Nahezu alle degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind mit einer chronischen Entzündung verbunden. Ein zentraler Schritt des Entzündungsgeschehens ist die Aktivierung von mononukleären phagozytären Zellen, den Mikroglia. Dies erfolgt beispielsweise bei der Alzheimerschen Krankheit durch die senilen Plaques, bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit durch ein Prion-Protein und beim ischämischen Schlaganfall durch abgestorbene Zellen. Die Mikroglia können über einen längeren Zeitraum in dem aktivierten Zustand bleiben, in dem sie verschiedene Entzündungsfaktoren, beispielsweise reaktive Sauerstoff/Stickstoff-Intermediate, Proteasen, Cytokine, Komplement- Faktoren und Neurotoxine produzieren und sekretieren. Diese wiederum bewirken neuronale Dysfunktion und Degeneration.

Zur Behandlung von Entzündungen und der Artheriosklerose sind u. a.

Benzimidazolderivate als Wirkstoffe vorgeschlagen worden : Beispielsweise sind in EP 0 104 727 A1 Benzimidazolderivate angegeben, die in 1-Stellung nicht substituiert sind und in 2-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen. Substituenten am Benzolring der Derivate sind u. a. Pyridyloxy-, Pyridylalkyl-, Pyridylalkyloxy-und Pyridyloxyalkandiyl-Reste.

In EP 0 520 200 A2 sind Benzimidazolderivate angegeben, die in 1-Stellung substituierte Arylreste und in 2-Stellung einfach-, zweifach-substituierte oder

unsubstituierte Aminogruppen aufweisen. Der Benzolring des Benzimidazolgrundgerüsts kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Cyano substituiert sein. Diese Verbindungen dienen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbunden sind.

In WO 01/21634 A1 sind ferner Benzimidazolderivate beschrieben, die in 1- Stellung eine Alkandiylamidogruppe, in 2-Stellung u. a. einen substituierten Phenyl-oder Heteroaryl-Rest und am anellierten Benzolring u. a. mindestens mit einem substituierten Alkoxy-, Alkylamino-, Alkylsulfonyl-und Alkylsulfoxid-Rest substituiert sein können. Es wird angegeben, dass diese Substanzen für eine Vielzahl möglicher Indikationen als Wirkstoff in Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden können.

In US-A-5,552, 426 sind substituierte Benzimidazole angegeben, die in 1- Stellung u. a. einen Alkylrest und in 2-Stellung u. a. einen Phenyl-oder Heteroarylrest aufweisen. Der anellierte Benzolring der Benzimidazole ist vorzugsweise mit einem Alkoxy-oder Aminoalkoxyrest substituiert. Derartigen Verbindungen wird eine Wirksamkeit gegen Erkrankungen zugeschrieben, die mit einem ß-Amyloid-Peptid assoziiert sind.

In WO 97/33873 A1 sind ebenfalls Benzimidazolderivate beschrieben, die zur Behandlung von Zystitis eingesetzt werden. Diese Verbindungen können in 1- Stellung u. a. Phenyl-, Naphthyl-und ungesättigte Heterocyclusreste aufweisen.

In 2-Stellung können die Derivate mit Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Naphthylalkoxy- Heterocyclusalkoxy-oder ungesättigten Heterocyclusalkoxyresten substituiert sein. Der Benzolring des Grundgerüstes der Derivate kann mit Nitro-, Alkanol-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, ungesättigten Heterocyclus-, Halogeno-, Alkylthio-, Hydroxyalkylidenyl-, Hydroxyalkylidenylamino-, Ami- noalkylidenyl-, Aminoalkoxy-, Hydroxyalkyl-, Heterocyclusalkoxy-, Aminoalkylidenyl-oder Trifluormethylresten substituiert sein.

In WO 97/12613 A1 sind verschiedene entzündungshemmende und Artheriosklerose verhindernde Mittel beschrieben. Beispielsweise werden Benzimidazolderivate als Wirkstoffe angegeben, die in 1-Stellung u. a. mit einem Alkylrest und in 2-Stellung u. a. mit einem Phenyl-, Naphthyl-oder Heteroarylrest substituiert sind. Der Substituent am Benzolring der Wirkstoffverbindungen kann u. a ein Alkoxy-oder Alkylthiorest sein.

In EP 0 531 883 A1 sind kondensierte fünfgliedrige Heterocyclen angegeben, beispielsweise substituierte Benzimidazolderivate, die in 1-Stellung beispielsweise mit einem Alkylrest und in 2-Stellung beispielsweise mit einem substituierten Phenylrest substituiert sind. Weiterhin können die beschriebenen Derivate am Benzolring des Benzimidazolgrundgerüstes weitere Substituenten aufweisen. Der anellierte Benzolring kann danach u. a. mit einer Alkylenoxy- oder Alkylenaminogruppe mit endständiger Carboxylgruppe substituiert sein. In den sehr zahlreichen Beispielen sind jedoch nur wenige Benzimidazolderivate ausdrücklich genannt, die in 1-Stellung mit einem Alkylrest, in 2-Stellung mit einem Aryl-oder Heteroarylrest und am anellierten Benzolring des Grundgerüstes mit der erwähnten Alkylenoxy-oder Alkylenaminogruppe substituiert sind. Die beschriebenen Verbindungen sollen antithrombische Wirksamkeit aufweisen.

In den vorstehend angegebenen Druckschriften wird ausschließlich darauf hingewiesen, dass die beschriebenen Wirkstoffe zur Behandlung von Thrombosen, der Artheriosklerose, der Zystitis und von mit einem ß-Amyloid- Peptid sowie von mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbundenen Erkrankungen geeignet sind. Ein Effekt der Benzimidazolderivate auf Mikroglia ist aus den Dokumenten dagegen nicht bekannt.

Für eine mögliche Therapie der Neuroinflammation sind bisher nicht-steroidale Entzündungshemmer (COX II Inhibitoren) [McGeer, P. L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L. McGeer, P. L., Kaszniak, A. W., Zalin-ski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P.,

Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A., Hoes, A. W., Breteler, M. M. B., Hofman, A., Neurology45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S., Gau, B. A. Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, M. J., Anthony, J. C., Neurology44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)], Cytokin-Modulatoren [McGeer, P. L., McGeer, E. G., Brain Res. Rev., 21 : 195-218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19,819-834 (1999) ] und Komplement-Kaskaden-Inhibitoren [Chen., S., Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G., McGeer, P. L, Drugs, 55 : 739-746 (1998)] beschrieben worden.

Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, dass die bekannten Substanzen die Synthese oder die Wirkung einzelner Entzündungsfaktoren hemmen, ohne dass jedoch das Entzündungsgeschehen in einem früheren Schritt gehemmt wird. Von daher besteht die Aufgabe, Substanzen zu finden, die einen früheren Schritt im Entzündungsgeschehen hemmen und damit die Entstehung oder Wirkung vieler Entzündungfaktoren verhindern.

Das Problem wird gelöst durch neue 1-Alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate nach Anspruch 1, ferner die Verwendung von Benzimidazolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Mikroglia assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen nach sowie pharmazeutische Präparate, die die neuen Benzimidazolderivate enthalten.

Die neuen Benzimidazolderivate weisen folgende allgemeine Formel 1 auf :

Darin sind R'eine Arylgruppe, eine fünf-oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl-oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C (NH) NR4R4', C (NR4) NH2, C (NR4) NHR4, C (NR4) NR4R', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C (NOH) R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R', N02, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 und R4, wobei X eine Bindung, CH2, (CH2) 2, oder CH (CH3) ist, wobei ferner die Reste R4 und R4'gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und

wobei zwei Reste an R', wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1, 2-diylbisoxy-, Propan-1, 3-diyl- oder Butan-1, 4-diylgruppe bilden, R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6Alkyl, (Co-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen gesättigten heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C02-Alkandiyl-OH, <BR> <BR> <BR> Co-2-Alkandiyl-OR',<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Co_2-Alkandiyl-NH2, Co. 2-Alkandiyl-NHR', Co_2-Alkandiyl-NR'R', C0-2Alkandiyl-NHCOR7, C0-2-Alkandiyl-NR7COR7', C0-2-Alkandiyl- NHSO2R7, C0-2-Alkandiyl-NR7SO2R7', C0-2-Alkandiyl-CO2H, C0-2- Alkandiyl-CO2R7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, C0-2-ALkandiyl-CONHR7, C0-2-Alkandiyl- CONR7R Phenyl und einen fünf-oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl-und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2Hs, OH, OCHs, OC2H5, N02, N (CH3) 2, CFs, C2F5 und S02NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR'oder SO2R'substituiert sein kann,

wobei R7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können, R 3 ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend : Wasserstoff, F, Cl, Br, OH, OR4, COR4, OCONHR4, COR4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR, SR4, SOR4, Soir4, SOsNHz, S02NHR4, S02NR4R4, N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHS02R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4S02R6, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 und R4, wobei die Reste R4, R4'und R6 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden, A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-10- Alkandiyl, C2-10-Akendiyl, C2-10-ALkindiyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-C0-3-Alkandiyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs-oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder Ring-N-und/oder Ring-O- Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Ci-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C, 3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl-oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N (C1-3 Alkyl) 2,

N (C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), substituiert sein können, B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 und Tetrazolyl, jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5'unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden, Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, NR4, NCOR4, NS02R4 und NSO2R6, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, wobei in den vorstehenden Resten die Reste, R4, R4', R5, R5', R6, R7 und R7' die folgenden Bedeutungen haben ; darin sind : R4 und R4'unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, c2F5, Cl-4-AlkY1, C2-4-ALkenyl, c2-3-aLkinyl und (C03-Alkandiyl-C37-Cycloalkyl), wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können und wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs-oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N-und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N- Atome gegebenenfalls mit C13-Alkyl oder Ci-s-Atkanoy) substituiert sein können, R5 und R5'unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-5-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, S02, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-

Alkanol ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7- Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs-oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N-und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Ci-3-Alkyl oder C13-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C03-Alkandiyl-Aryl) und (Co-a-Atkandiyt- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl-und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C13-Alkyl, NH-C13-Alkanoyl, N (C1-3- Alkyl) 2, N (C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-CI-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCHs, OC2H5, NO2 N (CHs) 2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N-oder O-oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C02-Alkandiyl-C14-Alkoxy), C14-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl, R6 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C03-Alkandiyl- Aryl) und (C03-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3,

C2H5, OH, OCH3, OC2Hs, N02, N (CH3) 2, CF3, C2F5 und S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können, R7 und R7'unabhängig voneinander R4 oder R6.

In einer bevorzugten Ausführungsform können solche Derivate ausgeschlossen sein, bei denen R2 für C, 6-Alkyl, insbesondere Methyl, steht und R'mit CN oder mit C (NH) NH2 substituiert ist, wenn Yfür NR4 und B für COOH oder COOR5 stehen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch physiologisch verträgliche Salze sowie Ester der vorgenannten Verbindungen, insbesondere die Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate, ferner die Salze von Carbonsäuren der erfindungsgemäßen Derivate mit Basen sowie die Ester der Carbonsäuren der Derivate sowie von Carbonsäuren, die von Carbonsäure- Derivaten abgeleitet sind, etwa von Carbsonäureamiden.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass die Verbindungen in mehreren isomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel ! können auch als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren wie E-und Z- Isomere, S-und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen. Alle diese isomeren Verbindungen sind-auch wenn jeweils nicht ausdrücklich angegeben- Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

Die in den erfindungsgemäßen Benzimidazolverbindungen enthaltenen Heteroarylgruppen sind aus fünf oder sechs Gerüstatomen aufgebaut und können ein oder zwei Heteroatome enthalten. Heteroatome sind Sauerstoff (O), Stickstoff (N) und Schwefel (S). Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyf, Thiazolyl, tsothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl. Wenn die Heteroarylgruppen Teil von R1 oder R2 sind, wird die Gruppe über ein C-Atom an das jeweilige N- Atom des Benzimidazolgerüsts gebunden.

Als Arylreste kommen jeweils vor allem der Phenylrest, aber auch der Naphthylrest in Frage. Die Aryl-und Heteroarylreste können in beliebiger Weise an das Benzimidazol-Grundgerüst oder eine andere Gruppe gebunden sein, beispielsweise als 1-oder 2-Naphthyl, als 2-, 3-oder 4-Pyridinyl, 2- Benzothienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Indol-3-yl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrimidinyl oder Imidazol-1-yl.

Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, terf- Butyl, n-Pentyl, sek-Pentyl, tert-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, sek-Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Auch die höheren Homologen umfassen jeweils sowohl die linearen als auch die verzweigten Alkylgruppen, also beispielsweise 2- Ethylhexyl für Octyl und 3-Propyl-hexyl für Nonyl.

Perfluorierte Alkyle sind vorzugsweise CFs und C2F5.

Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise sind Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl und 3-Methyl-2-propenyl Akenylreste im erfindungsgemäßen Sinne.

Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl.

Unter Cycloalkylgruppen sind jeweils vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen (entspricht C37- Cycloalkyl).

Als gesättigter heterocyclischer Ring bzw. als Cycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen werden beispielsweise genannt : Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Morpholin, Piperazin, Hexahydroazepin sowie 2, 6-Dimethyl- morpholin, N-Phenyl-piperazin, Methoxymethyl-pyrrolidin, wobei die Verknüpfung mit einem dem Ring benachbarten C-Atom über gegebenenfalls vorhandene Ring-N-Atome erfolgen kann.

In der Erfindungsbeschreibung genannte Alkandiyl-, Alkendiyl-, Alkindiyl-und Cyloalkandiyl-Reste sind gleichbedeutend mit Alkylen, Alkenylen, Alkinylen bzw. Cycloalkylen. Soweit in den allgemeinen Formeln der Alkandiylreste die Anzahl der enthaltenen C-Atome angegeben ist und als untere Bereichsgrenze dieser Anzahl der Wert 0 angegeben ist, ist dieser Alkandiylrest im jeweiligen Falle nicht enthalten.

Als Alkane, Alkene und Alkine für A werden beispielsweise genannt : geradkettiges oder verzweiges Alkandiyl mit einem bis acht C-Atomen, beispielsweise Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, ferner 1-Methylethandiyl, 1-Ethylethandiyl, 1-Methylpropandiyl, 2- Methylpropandiyl, 1-Methylbutandiyl, 2-Methylbutandiyl, 1-Ethylbutan-diyl, 2- Ethylbutandiyl, 1-Methylpentandiyl, 2-Methylpentandiyl, 3-Methylpentandiyl sowie analoge Verbindungen. Geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl und Alkindiyl mit zwei bis acht C-Atomen sind Alkendiylgruppen bzw.

Alkindiylgruppen mit Doppel-und Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl-oder Ethylsubstitutionen. In diesen Resten können jeweils ein oder zwei C-Atome gegen O, NH, N-C, _3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein, wobei die ausgetauschte Gruppe durch mindestens zwei C-Atome von Y getrennt ist.

Wenn zwei Reste orthoständig stehen, können sie mit dem benachbarten Aromaten einen gemeinsamen Ring bilden. Verbindungen, in denen N-, O-oder S-Atome an olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen gebunden sind, oder in denen mehrere N-, O-, S-oder Halogenatome an das gleiche aliphatische C-Atom gebunden sind, oder in denen N-, O-oder S-Atome unmittelbar aneinander gebunden sind, sind ausgenommen, sofern diese Verknüpfungen nicht explizit, etwa in den im Anspruch genannten funktionellen Gruppen oder in Heteroaromaten definiert sind.

Die physiologisch verträglichen Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Malein-säure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Zur Salzbildung von Säuregruppen, insbesondere Carbonsäuregruppen, sind auch die an-organischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind, wie beispielsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium-und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, ferner Ammoniak, sowie Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Tris- (hydroxymethyl)-methylamin.

Zur Esterbildung sind alle niederen einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Alkohole geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, iso-Propanol und tert- Butanol sowie Ethylenglykol und Glycerin.

Besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen haben :

R'eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl-oder Benzothienylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend : F, CI, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C (NH) NR4R4', C (NR4) NH2, C (NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C (NOH) R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4 , CONHR4, CONHOH, Sur4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R', N02, NHz, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 und R4, wobei die Reste R4 und R4'gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2- diylbisoxy-, Propan-1, 3-diyl- oder Butan-1, 4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind, R2 dasselbe wie weiter oben angegeben, R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 und NHCOR4, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, A dasselbe wie weiter oben angegeben,

B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 und CONR5R5', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5'gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden, Y O wobei in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4', R5, R5', R6 und R7 die folgenden Bedeutungen haben ; darin bedeuten : R4 und R4'dasselbe wie weiter oben angegeben, R5 und R5'unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C16-Alkyl, C26-Alkenyl, C26-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO2, NH, N-C13-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C03-Alkandiyl-C37-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs-oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N-und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder C13-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C03-Alkandiyl-Phenyl) und (Co3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl-und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2Fs, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C13-Alkyl, NH-C13-Alkanoyl, N (C1-3-Alkyl) 2, N (C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, C (, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N (CH3) 2, CF3, C2F5 und

S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N-oder 0-oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C02-Alkandiyl-C14-Alkoxy), C, 4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl, R6 eine Phenyl-oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N (CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen können, R7 dasselbe wie weiter oben angegeben.

Ebenfalls besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen die folgenden Bedeutungen haben : R1 eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl- oder Benzothienylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend : F, Cl, Br, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C (NOH) R4, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4, CONHR4, CONHOH,

SR4, SOR4, S02R4, S02NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, R4, wobei die Reste R4 und R4'gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2- diylbisoxy-, Propan-1, 3-diyl- oder Butan-1, 4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind, R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C16Alkyl, (Co-3-Alkandiyl-C37-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, wobei die genannten Alkyl-und Alkenylreste substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend-OH,-OR', -NH2, -NHR7, -NR7R7', -NHCOR7, -NR7COR7', -NHSO2R7, - NR'SO2R',-C02H,-C02R', -CONH2, -CONHR7, -CONR7R7', einen gesättigten heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, der über das N-Atom gebunden ist, Phenyl und einen fünf-oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der He- teroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N (CH3) 2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR7 oder SO2R7 substituiert sein kann, wobei R'und R''unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,

R3 Wasserstoff, A geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit bis zu 6 C-Atomen, B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOL, CONH2, CONHR5 und CONH5,, jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5'gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden, Y O wobei in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4', R5, R5'und R7 die folgenden Bedeutungen haben ; darin bedeuten : R4 und R4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C14-Alkyl, C24-Alkenyl, C23-Alkinyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können, R5 und R5'unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, (C0-3- Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und (C0-3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl-und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3- Alkyl, NH2, NH-C13-Alkyl, NH-C, 3-Alkanoyl, N (C13-Alkyl) 2, N (C1-3- Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C 3-Alkyl, und alle

zuvor genannten Phenyl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2Hs, NO2, N (CH3) 2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N-oder O-oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (Co-2-Alkandiyl-C, 4-Alkoxy), C-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl, R7 und R7' unabhängig voneinander R4 oder R, R6 eine Phenyl-oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf-oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl-und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, CI, Br, CH3, C2Hs, OH, OCHs, OC2H5, N02, N (CH3) 2, CF3, C2Fs und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy-oder Ethan-1, 2-diylbisoxygruppe tragen können.

Die Gruppierung Y-A wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch eine n- Pentandiyloxy-Gruppe (-C5H, 0-O-) wiedergegeben, die über das O-Atom an das Benzimidazolgerüst gebunden ist. Alternativ können auch Gruppierungen mit kürzeren oder längeren Alkandiylresten eingesetzt werden, beispielsweise n- Butandiyloxy oder n-Hexandiyloxy. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Die Endgruppe B steht vorzugsweise für COOH, COOR, wobei R insbesondere C1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert. Butyl sein kann, oder eine Amidgruppe, beispielsweise eine Ci-s-Alkylamidogruppe, wobei Alkyl

insbesondere iso-Propyl oder iso-Butyl sein kann, eine Dialkylamidogruppe, wobei Alkyl insbesondere Methyl sein kann, oder eine 3-Alkoxy-propandiyl- aminogruppe, wobei Alkoxy eine Methyloxy, iso-Butyloxy oder iso- Pentyloxygruppe sein kann.

Vorzugsweise steht der Substituent B-A-Y-in 5-oder 6-Stellung am Benzimidazolgrundgerüst.

Besonders bevorzugte Benzimidazolderivate sind in Tabelle 1 angegeben.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate hemmen die Aktivierung der Mikroglia. Unter Mikroglia werden hier die Makrophagen des Gehirns verstanden. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit einer Mikroglia- Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen. Dabei ist auch eine entsprechende Verwendung von solchen Derivaten mit der allgemeinen Formel 1 eingeschlossen, bei denen B auch für Wasserstoff und Y auch für eine Bindung stehen können.

Die Verbindungen der Formel 1 inhibieren die Aktivierung der Mikroglia und die Produktion von Interleukin 12 (IL 12) und Interferon y (IFNy). Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I, sowie deren optischer oder geometrischer Isomere oder deren Tautomere oder physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prevention einer mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankung sowie einer durch Überproduktion von IL 12 und IFNy ausgelösten Erkrankung und zur Induktion von Interleukin 10 (IL-10).

Auf Grund ihrer Fähigkeit, die Aktivierung der Mikroglia zu inhibieren und die Produktion von IL 12 und TNFa in Monozyten/Makrophagen und die INFy Produktion in T-Zellen und NK-Zellen zu unterbrechen und die Induktion der IL- 10-Produktion zu erhöhen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur

Behandlung zahlreicher Erkrankungen geeignet, die durch die verstärkte Produktion von Cytokinen, wie z. B. TNFa, ß, tFNy,) IL 2 und IL 12 ausgelöst werden, wie inflammatorische Erkrankungen, Autoimmun-Erkrankungen, allergische und infektiöse Erkrankungen, Toxin-induzierte Entzündungen, pharmakologisch ausgelöste Entzündungsreaktionen sowie pathophysiologisch relevante Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese.

Beispiele für inflammatorische und autoimmune Erkrankungen sind : chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, Ulcerative Colitis), Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Multiple Sklerose, Diabetes, Typ-) Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen, Graves'Disease, Hashimoto's Disease,"Graft-versus-host- Disease"und Transplantatabstoßung.

Beispiele für allergische, infektiöse und Toxin-ausgelöste und Ischämie- ausgelöste Erkrankungen sind : Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes Atemnot-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen (z. B. Mononukleose, fulminante Hepatitis), Organschädigung nach Reperfusion.

Ein Beispiel für eine pharmakologisch ausgelöste Entzündung mit pathophysiologischer Relevanz ist die"first dose response"nach Gabe von Anti-T-Zellantikörpern wie OKT3.

Ein Beispiel für systemische Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese ist die Eklampsie.

Beispiele für neuroinflammatorische Erkrankungen, die mit einer Mikroglia- Aktivierung assoziiert sind, sind AIDS-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down"s Syndrome, diffuse Lewy Body Krankheit,

Huntington's Krankheit, Leukencephalopathy, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit, Picksche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Schlaganfall, temporäre Lobe-Epilepsie und Tumore. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung der angegebenen Benzimidazolderivate zur Behandlung dieser Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate bei der Behandlung und Prophylaxe von mit einer Mikroglia assoziierten Erkrankungen ist überraschend, da bisher Benzimidazolderivate nur für die Behandlung von Thrombosen und Artheriosklerose [EP 0 531 883 A1, EP 0 104 727 A1, WO 97/12613 A1], Zystitis [WO 97/33873 A1] und Erkrankungen, die mit einem ß- Amyloid-Peptid [US-A-5,552, 426] sowie einer verstärkten Aktivierung von Ca- Kanälen [EP 0 520 200 A2] assoziiert sind, beschrieben worden sind, aber ein Effekt auf Mikroglia nicht bekannt ist.

In Beispiel 114 ist beschrieben, wie die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung gemessen werden kann. Die Mikroglia können dabei durch verschiedene Stimuli aktiviert werden, wie bei-spielsweise mit Aß-Peptid [ß-Amyloid, Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992) ], mit Prion-Protein, Zytokinen oder durch Zellfragmente [Combs, C. K. et al. (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P. L. (1998) Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press].

Die Stimulierung mit dem Aß-Peptid entspricht der pathophysiologischen Situation bei der Alzheimerschen Krankheit. In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Substanzen bei Stimulierung mit dem Aß-Peptid eine Hemmung der Mikroglia-Aktvierung. Die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung durch die erfindungsgemäßen Substanzen führt zu einer starken Reduktion der Cytokinproduktion und-sekretion, beispielsweise von 111 ß und TNFa (gemessen durch ELISA und mRNA-Expressionsanalyse), und zu einer verminderten Sekretion von reaktiven Sauerstoff/Stickstoff-Intermediaten. Es werden also gleich mehrere Entzündungsfaktoren gehemmt.

Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird in einem MCAO-Modell in Ratten gezeigt. Dieses Modell simuliert den Zustand eines Schlaganfalls. Die erfindungsgemäßen Substanzen reduzieren die Mikroglia- Aktivierung, die bei akuten Hirnlesionen in den Gehirnen der Tiere auftritt.

Die Inhibition der Zytokin-Produktion wird beispielsweise durch Messung von TNFa und Interleukin 12 in Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten THP-1 Zellen dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die TNFa und Interleukin 12 Produktion in Lipopolysanharid (LPS) stimulierten THP-1 Zellen. Zur Darstellung des Einflusses der Substanzen auf die T-Zell-Aktivierung wird beispielsweise die Messung der INFy Sekretion eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die INFy Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen.

Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie einen oder mehrere Trägerstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel bzw.

Zusammensetzungen der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischen und technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Bevorzugte Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen, enteralen oder parenteralen, beispielsweise i. p. (intraperitonealen), i. v. (intravenösen), i. m. (intramuskulären), oder perkutanen, Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injzierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i. p., i. v., i. m., oder per-

kutanen Injektion usw. Weiterhin sind auch Depotformen, wie implantierbare Zubereitungen, sowie Suppositorien geeignet. Dabei geben die einzelnen Zubereitungen die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper ab.

Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, dass sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so dass eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem mindestens einen Benzimidazolderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die

Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven Benzimidazolderivat als Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Ver-bindungen mit a-, ß-oder y-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.

Falls Cremes, Salben, Lotionen und äusserlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt wer-den sollen, müssen diese so beschaffen sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39 ; J. Pharm. Sci., 52,918 ff. (1963) ; H. v. Czetsch-

Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. lnd., 2, 72 ff (1961) ; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].

Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch in geeigneten Lösungen, wie beispielsweise physiologischer Kochsalzlösung, als Infusions-oder Injektionslösung zur Anwendung kommen. Für die parenterale Applikation können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den Benzimidazolderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Hierzu werden die Benzimidazolderivate in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, angewendet. Derartige Präparate können so formuliert sein, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk, enthalten. Die

Benzimidazolderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt unter anderem von der verabreichten Substanz, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und von der Schwere der Erkrankung ab. Die tägliche Dosis beträgt nicht mehr als 1000 mg, vorzugsweise nicht mehr als 100 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate werden analog zu bekannten Verfahren hergestellt : Verfahren zu deren Herstellung sind beispielsweise in EP 0 531 883 A1 beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert. Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen bedient man sich beispielsweise folgender Verfahren : Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt : 1. Durch Reaktion von Alkylaminen (B) mit ortho-abgangsgruppen- substituierten (bevorzugt halogensubstituierten) Nitrobenzolderivaten können N-Aryl-2-nitrobenzole (C) unter diversen Reaktionsbedingungen erzeugt werden, wie zum Beispiel durch Erwärmen der Reaktanden ohne oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Alkyl-oder Halogenbenzolen.

Auch kann das als Reaktand verwendete Amin im Überschuss als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzungen werden sowohl ohne als

auch mit Basen (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid) durchgeführt.

Auch finden weitere Hilfsstoffe wie z. B. Kupfersalze Verwendung. Beispiele für die hier angegebene Vorgehensweise finden sich in zahlreichen Arbeiten wie etwa in : D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575,162 (1952) CAS, 53 (2138) ; R-A. Abramovitch, Can. J Chem., 38, 2273, 1960).

SCHEMA 1 NO2 N02 R-H-. I + HaN-Aikyl -R/ - HX NH Alkyl (A) (B) (C) X = Abgangsgruppe R = Substitueut (en) oder H

Die so erhaltenen N-Alkylnitroanilinderivate lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1,2-disubstituierte Benzimidazole (E) überführen : SCHEMA 2 Reduktion NH2 Derivat einer aromatischen C R _ Carbonsäure oder Aldehyd R'N Ar NH (D) Alkyl (E) Alkyl Derivat einer aromatischen NO 2 Reduktion NH2 Carbonsäure R >.-R NCOAr NCOAr F) Alkyl (G) Alkyl

Die Nitrogruppe (C + D bzw. F i G) wird bevorzugt durch Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, niederen Alkoholen oder Essigester unter Zugabe von Katalysatoren, wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische Reduktion beispielsweise mit Zinn in Salzsäure, SnC ! z [F. D. Bellamy, Tet. Lett., (1984) ] oder Fe/Essigsäure [D. C. Owslly, J. J.

Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)] reduziert.

Aus den Diaminen vom Typ D sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie Orthoestern, Iminoestern, Säureanhydriden, Aldehyden oder auch freien Carbonsäuren mit oder ohne saure Katalyse und/oder wasserentziehenden Mitteln Benzimidazole vom Typ E erhältlich. Als Beispiel sei hier die Darstellung von 1, 2-Diphenylbenzimidazol aus Benzoesäure und N-Phenyl-o- phenylendiamin unter Verwendung von Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid angeführt [J. B. Hendrickson, M. S. Hussoin, J. Org. Chem., 52,4137 (1987) ].

Die Verbindungen vom Typ C werden nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Säurederivate, wie beispielsweise mit Säureanhydriden oder Säurechloriden, in geeigneten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, mit oder ohne Zusatz von Hilfsbasen wie etwa Triethylamin oder Pyridin in die Amide F überführt. Der Ringschluss der Verbindungen vom Typ G zu E erfolgt nach an sich bekannten Verfahren beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, oder mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosporoxychlorid oder ähnlichen, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie beispielweise aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 10°C bis 120°C. Bei Verwendung von aroma- tischen Aldehyden ist Nitrobenzol das bevorzugte Lösungsmittel, um die Oxidation des primär gebildeten Benzimidazolins in situ durchführen zu können.

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Substituenten R mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und

Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gegebenenfalls können die Substituenten später modifiziert werden.

2. Ein zweiter Zugang bedient sich einer direkten N-Alkylierung von vorgefertigten Benzimidazolen, beispielsweise nach Roth et al. ; J. Med. Chem., 40,4199-4207 (1997). Hierzu wird ein 1 H-Benzimidazol zunächst mit einer Base wie Natriumhydrid deprotoniert und anschliessend mit der Elektrophilkomponente wie Alkylhalogeniden umgesetzt.

Wird das Strukturelement B-A-Y (Formel I) in geschützter oder ungeschützter Form wegen Unverträglichkeit mit den Reaktionsbedingungen während der jeweiligen Benzimidazolsynthese oder aus sonstigen synthetischen Gründen erst nach abgeschlossener Benzimidazolsynthese etabliert, so sind je nach mitgebrachten Substituenten R3 am Benzolring des Benzimidazoles verschiedene Vorgehensweisen zur Etablierung des B-A-Y-Strukturelementes Formel I) möglich, wobei, was dem Fachmann selbstverständlich ist, eine Ver- träglichkeit der verwendeten Methoden mit den Arylsubstituenten und weiteren Resten R3 berücksichtigt werden muss.

Im folgenden sind einige Möglichkeiten zur Etablierung des B-A-Y- Strukturelements aufgezeigt : Sauerstoff kann in freier Form (z. B. R = OH in Formel (A)) oder auch in geschützter Form, beispielsweise als Alkylether [vgl. beispielsweise B. D.

Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) ] von vornherein als Substituent in eine Benzimidazolsynthese mitgebracht werden. Durch Alkyletherspaltung mit z. B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter eventueller Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder auch mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan lässt sich die Hydroxylgruppe freisetzen. Die Hydroxylfunktion lässt sich nach bekannten Methoden mit gegebenenfalls eine endständige Gruppe B (Formel I), oder eine Vorstufe davon enthaltenden Alkyl-

, Allyl-und Benzylhalogeniden zu den Ethern umsetzen, wobei die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie etwa Di- methylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran oder auch niederen Ketonen, wie Aceton oder Methylethylketon, unter Zugabe von Basen, wie Alkali-und Erdalkalihydriden, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, oder unter Zugabe von Alkalicarbonaten, wie Kalium-oder Cäsiumcarbonat, durchgeführt wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C. Des weiteren kann eine Umsetzung in einem Zweiphasensystem unter Phasentransferkatalyse erfolgen, wobei die Reaktanden in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden wie beispielsweise in Halogenalkanen, bevorzugt jedoch in Dichlormethan. Die andere Phase ist ein festes Alkalihydroxid, bevorzugt Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder auch eine konzentrierte wässrige Lösung des betreffenden Hydroxids. Als Phasentransferkatalysatoren werden beispielsweise quartäre Ammoniumsalze verwendet. Reaktionen unter Phasentransferkatalyse werden bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.

Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel A (mit R = OH) in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Cäsiumcarbonat mit 6- Bromhexansäuremethylester bei Temperaturen von 0°C bis 50°C zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Spaltung des Esters durch saure oder alkalische Hydrolyse lässt sich nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführen, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie beispielsweise mit Alkali-oder Erdalkalicarbonaten oder-hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Auch wässrige Lösungen von Ethern wie Tetrahydrofuran finden Verwendung. Als Alkalicarbonate und-hydroxide seien Lithium-, Natrium-und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium-und Natriumsalze. Als Erdalkalicarbonate und-hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei-10°C bis 70°C, vorzugsweise jedoch bei 25°C. Die Esterspaltung kann jedoch auch unter sauren Bedingungen, wie etwa in wässriger Salzsäure,

gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsvermittlers, wie etwa einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, erfolgen.

Statt Carbonsäuregruppen können die Alkylierungsreagenzien auch Phosphon- bzw. Sulfonsäuregruppen in geschützter Form tragen, aus welchen sich dann die entsprechenden Sulfon-bzw. Phosphonsäuren freisetzen lassen. Des weiteren können die Alkylierungsreagenzien neben dem Halogenatom als weitere funktionelle Gruppe ein Tetrazol in geschützter Form, beispielsweise trityliert, tragen, woraus dann nach der Alkylierung das Tetrazol freigesetzt wird.

Aus einem im Alkylierungsreagenz vorhandenen oder auch nachträglich generierten Nitril lässt sich später ebenfalls ein Teträzol herstellen. Hierzu wird das Alkylierungsprodukt mit einem Azid, wie etwa Tributylzinnazid oder Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Erwärmung zur Reaktion gebracht.

Auch lässt sich ein Nitril durch Hydrolyse in eine Carbonsäurefunktion überführen. Die Alkylierungsreagenzien können auch funktionelle Gruppen wie etwa Hydroxylfunktionen in freier oder geschützter Form enthalten, welche sich nach Überführung in Abgangsgruppen, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat, Bromid oder Jodid, beispielsweise gegen Phosphonsäurebausteine, Cyanide, Amine, Alkyl-, Aryl-, oder Heteroarylbausteine austauschen lassen. Auch können die Alkylierungsreagenzien funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Halogene oder gegebenenfalls geschützte Amino-oder Mercaptogruppen, enthalten.

Die Etablierung von B-A-Y-Fragmenten (Formel I) kann beispielsweise auch auf einem der im folgenden genannten Wege durchgeführt werden.

Mit Hilfe von Übergangsmetalikatalysatoren wie etwa Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium, Nickelanaloga oder anderen Übergangsmetallkomplexen mit oder ohne Hilfsbasen wie etwa Alkalicarbonaten oder Alkalihydrogen- carbonaten in fester Form oder aber als wässrige Lösung oder auch mit tertiären Aminen lassen sich in geeigneten Lösungsmitteln wie etwa

aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie Tetrahydrofuran oder auch anderen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid im Temperaturbereich von 0°C bis 120°C Halogensubstituenten (Y= Br, t) oder die daraus erhältlichen Zinnorganyle an Benzimidazolen der Struktur (H) : und Hydroxylgruppen via deren Perfluoralkansulfonsäureestern (Y= OSO2CnF2n+1) beispielsweise gegen Alken-, Alkin-, Allyl-, Benzyl-oder auch Cyanosubstituenten aus-tauschen ; vgl. hierzu beispielsweise F. J. McQuillin et al,"Transition metal organometallics for organic synthesis", Cambridge University Press 1991, und dort zitierte Literatur, Chem Rev., 1989, 43 (89) und dort zitierte Literatur, Adv. Chem. ser., 1974, 252 (132) oder auch Tet. Lett., 1986, 1171 (27).

Je nach angestrebter Substitution sind die Substituenten R3 von vornherein in den Synthesebausteinen enthalten oder werden nach Bedarf an geeigneter Stelle der betreffenden Synthesesequenz etabliert beziehungsweise aus mitgebrachten geeigneten Vorläufern generiert. So lassen sich mitgebrachte Nitrogruppen zu den entsprechenden Aminen nach bereits oben beschriebenen Verfahren reduzieren und in Carboxiaminogruppen überführen.

Sulfonylaminogruppen sind aus den Aminoverbindungen nach Standardverfahren zugänglich. So wird zum Beispiel ein Amin oder sein Hydrochlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff beispielsweise Toluol oder einem Halogenalkan beispielsweise Dichlormethan unter Zuhilfenahme einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, mit einem Sulfonsäurehalogenid bei 0°C bis 120°C umgesetzt. Nitrile können zum Beispiel mit Grignardreagenzien oder Lithiumorganylen in Ketone überführt werden oder zu Säuren beziehungsweise Amiden hydrolysiert werden. Für den Fachmann ist selbstverständlich, dass die hier verwendeten Reaktionsbedingungen mit den restlichen im Molekül befindlichen Gruppierungen verträglich sein müssen.

Die freien Säurederivate der Formel I können nach diversen, literaturbekannten Verfahren in Amidderivate oder Esterderivate der Formel I überführt werden.

Die Carbonsäureesterderivate der Formel 1 können nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den Alkoholderivaten der Formel I reduziert werden, die ihrerseits nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den acylierten Alkoholderivaten oder zu Urethan-oder Thiourethanderivaten der Formel I umgesetzt werden können.

Die freien Säurederivate der Formel 1 lassen sich auch mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführen. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste Salz.

Die Aminsalze können in üblicher Weise hergestellt werden. Dazu löst man die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol, und setzt ein bis fünf Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Clathrate mit a-oder y-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO-A-87/05294 erhalten. Bevorzugt wird ß-Cyclodextrin verwendet. Liposomen werden nach dem in Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die besonders bevorzugten Verbindungen lassen sich der Tabelle 1 entnehmen : Tabelle 1 : Benzimidazolderivate Nr. Benzimidazolderivat 1 1-Benzyl-6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 2 1-Benzyl-2-phenyl-6- [ (5- (iso-propyloxycarbonyl) pentyl) oxy]-benzimidazol 3 1-Benzyl-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 4 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1-methyl-2-phenyl-benzimidazol 5 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl1-n-propyl-benzimidazol 6 5- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl1-n-propyl-benzimidazol 7 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol 8 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(2-methoxy-ethyl)-2-phe nyl- benzimidazol 9 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol 10 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (2-methoxy-ethyl)-2-phenyl-benzimidazol 11 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1-iso-propyl-benzimidazol 12 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 13 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol 14 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-1-iso-propyl-benzimidazol 15 1-Allyl-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 16 1-Allyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 17 1-Allyl-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 18 1-Allyl-5-l (5-carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 19 5- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1- (3-phenyl-prop-2-enyl)- benzimidazol 20 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1- (3-phenyl-prop-2-enyl)- benzimidazol 21 1- [3- (4-Fluor-phenyl)-prop-2-enyl]-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy] -2- phenyl-benzimidazol 22 1-[(EthOxyCarbonyl) methyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 23 1- [ (Ethoxycarbonyl) methyl]-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 24 1-CycloheXyl-6-[(5-((3-methyl-butyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 25 1-Cyclohexyl-2-phenyl-6- [ (5- (iso-propylaminocarbonyl) pentyl) oxy] - benzimidazol 26 1-CycloheXyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 27 1-Cyclohexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]- 2-phenyl- benzimidazol 28 1-Cyclohexylmethyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 29 1-Cyclohexylmethyl-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 30 1- [ (N, N-Dimethylamino) carbonylmethyl]-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]- 2-phenyl-benzimidazol 31 1-[(N,N-Dimethylamino)carbonylmethyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl )pentyl) oxy] - 2-phenyl-benzimidazol 32 6-[(5-Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-2-(4-m ethyl- phenyl)-bezimidazol 33 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxypropyl)-2- (4-nitro-phenyl)- benzimidazol 34 2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol 35 2-(4-Fluoro-phenyl)-6-[5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol 36 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (4-trifluormethyl- phenyl)-benzimidazol 37 2- [4- (N, N-Dimethylamino) phenyl]-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3- methoxy-propyl)-benzimidazol 38 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3-methoxy- propyl)-benzimidazol 39 2- (4-tert-Butyl-phenyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy- propyl)-benzimidazol 40 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (4- trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol 41 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-3-yl)- benzimidazol 42 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-4-yl)- benzimidazol 43 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-2-yl)- benzimidazol 44 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-3-yl)- benzimidazol 45 2- (Indol-3-yl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 46 2- (Fur-2-yl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 47 2- (Fur-3-yl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 48 1-((N, N-Diethylamino) carbonylmethyl)-5-[(5-(methoxyCarbonyl) pentyl) oxy]- 2-phenyl-benzimidazol 49 1- ( (N, N-Diethylamino) carbonylmethyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]- 2-phenyl-benzimidazol 50 6-[(5-(methoxycarbonyl0pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[2 - (methyl) benzothien-3-yl]-benzimidazol 51 2- (4-Hydroxy-phenyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy- propyl)-benzimidazol 52 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (4-nitro-phenyl)- benzimidazol 53 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (4-cyano-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 54 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (4-fluor-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 55 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (4-trifluormethyl-phenyl)- benzimidazol 56 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl]-1- (3-methoxy- propyl)-benzimidazol 57 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 58 2-(4-tert-Butyl-penyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methox y-propyl)- benzimidazol 59 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (4-trifluormethyloxy- phenyl)-benzimidazol 60 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-3-yl)-benzimidazol 61 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-4-yl)-benzimidazol 62 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-2-yl)-benzimidazol 63 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-3-yl)-benzimidazol 64 2- (Indol-3-yl)-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-benzimidazol 65 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (fur-3-yl)-1- (3-methoxy-propyl)-benzimidazol 66 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (fur-2-yl)-1- (3-methoxy-propyl)-benzimidazol 67 1-Carboxymethyl-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 68 1-Carboxymethyl-5- [ (5-carboxy-pentyl) oxyj-2-phenyl-benzimidazol 69 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-1- (3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol 70 5- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-1- (3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol 71 1-Cyclohexyl-6- [ (5- « 3, 3-dimethyl-ethyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 72 5- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1-j ( (N, N-dimethylamino) carbonyl) methyl]-2- phenyl-benzimidazol 73 6-[(5-Carboxy-pentyl) oxy]-1-[((N, N-dimethylamino) carbonyl) methyl]-2- phenyl-benzimidazol 74 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-methyl-p henyl)- benzimidazol 75 5-[(5-Carboxy-pentyl) oxy]-1-[((N, N-diethylamino) carbonyl) methyl]-2-phenyl- benzimidazol 76 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- [3-methyl-benzothien-2- yl]-benzimidazol 77 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (4-hydroxy-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol 78 1- (3-Methoxy-propyl)-6- [ (5- « 3-methoxy-propyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-nitro-phenyl)-benzimidazol 79 2- (4-Cyano-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)-6- [ (5- « 3-methoxy- propyl) aminocarbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol 80 2- (4-Fluoro-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)-6- [ (5- « 3-methoxy- propyl) aminocarbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol 81 1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-trifluoromethyl-phenyl)-benzimidazol 82 2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-( (3-methoxy- propyl) amino-carbonyl) pentyl) oxy]-benzimidazol 83 2-(4-Methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl) aminocarbonyl) pentyl)-oxy]-benzimidazol 84 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-metho xy- propyl) aminocarbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol 85 1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol 86 1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-methyl-phenyl)-benzimidazol 87 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3-morpholin-4- yl-propyl]-benzimidazol 88 1- (3-Hydroxy-propyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy- phenyl)-benzimidazol 89 1- (3-Carboxy-ethyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy- phenyl)-benzimidazol 90 1- (3-Methoxycarbonyl-ethyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4- methoxy-phenyl)-benzimidazol 91 1- (3- (N, N-Diethylamino) propyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4- methoxy-phenyl)-benzimidazol 92 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3-pyrrolidin-1- yl-propyl]-benzimidazol 93 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3-piperidin-1- yl-propyl]-benzimidazol 94 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- [3- (N, N-bis (2-methoxyethyl) amino) - propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-benzimidazol 95 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (4-pyrid-2-yl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 96 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (4-phenyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 97 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 98 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (4-pyrimid-2- yl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 99 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (3-imidazol- 1-yl-propylamino) propyl]-benzimidazol 100 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (4- (fur-2- ylcarbonyl)-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 101 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (2-hydroxyl- ethyl) amino-propyl]-benzimidazol 102 1- [3- (4- (2-Hydroxyethyl) piperazin-1-yl) propyl]-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-benzimidazol 103 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3-imidazol-1-yl- propyl]-benzimidazol 104 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (methylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 105 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3- [N-methyl-N- (trifluormethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 106 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino) propyl]-benzimidazol 107 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- ((2-methylthio-ethyl) carbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 108 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3- [N-methyl-N- (trimethylmethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 109 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (ethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 110 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (fur-2-yl-carbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 111 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (dimethylmethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 112 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (methoxymethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol 113 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (pyrid-3-yl-carbonyl) amino) propyl]-benzimidazol

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 : Nucleophile aromatische Substitution an Fluor/Nitro-Aromaten : Ein Gemisch aus 20 mmo eines 3-Fluor-4-nitro-phenolderivats wird mit 80 mmol eines primären Amins ohne Lösungsmittel vier Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf ein Ethylacetat/Wasser Gemisch

gegossen. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsufat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 : Alkylierung von Hydroxybenzimidazolderivaten und Phenolderivaten mit Alkylhalogeniden Eine Lösung von 1,85 mmol des Phenolderivats in 12 ml N, N-Dimethylformamid wird mit 1,85 mmol Caesiumcarbonat, und 2,24 mmol Alkylbromid oder Alkyljodid versetzt. Bei Verwendung der Alkylbromide werden optional 1,85 mmol Natriumjodid zugesetzt. Man rührt 12 bis 96 Stunden lang, gießt dann auf Wasser, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Alternativ zu dieser wässrigen Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mit Di- chlormethan versetzen, von den ausfallenden Salzen durch Filtration trennen und das Filtrat im Vakuum einengen. Unabhängig von der Aufarbeitungsmethode wird der Rückstand durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 : Reduktion Nitrogruppen, Hydrierung olefinischer Doppelbindungen und hydrogenolytische Spaltung von Benzylethern Die zu reduzierende Verbindung wird in Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol oder Gemischen der Lösungsmittel gelöst und an 2 bis 5% (bezogen auf die Nitroverbindung) Palladium auf Kohle (10%) bei normalem Druck hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird abgesaugt, der Rückstand mit Ethylacetat oder Methanol oder Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in der Regel ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 : Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Aldehyden 1 mmol eines 1, 2-Diaminobenzolderivats wird in 3 mi Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 1 mmol eines Aryl-bzw. Heteroarylaldehyds. Man erhitzt 2 bis 6 Stunden lang auf 150 °C und lässt erkalten. Der Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung direkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 : Verseifung von Carbonsäurealkylestern 0,77 mmol des Carbonsäurealkylesters werden in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml einer 0.5 N wässrigen Lithium-oder Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 bis 12 Stunden langem Rühren wird im Vakuum weitestgehend eingeengt, durch Zusatz von wässriger Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird falls erforderlich durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 6 : Basenkatalysierte N-Substitution von Benzimidazolen 5 mmol eines N-unsubstituierten Benzimidazolderivats werden in 20 mi Dimethylacetamid gelöst. Man gibt 25 mmo ! Natriumhydrid und 20 mmol eines elektronenarmen Alkyl-Halogenids zu und rührt 4 bis 72 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur, setzt dann Kieselgel zu, engt im Vakuum zur Trockene ein und reinigt das zurückbleibende Pulver durch Chromatographie an Kieselgel. Regioisomere N-Alkylierungsprodukte werden falls erforderlich mittels HPLC getrennt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 7 : Durch Lewissäure katalysierte Amidbildung aus Estern Zu einer Lösung von 0,22 mmol eines primären oder sekundären Amins in 2 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 0,11 ml einer 2 normalen Trimethylaluminium-Lösung [2 N in Toluol] getropft. Man lässt 15 Minuten nachrühren und tropft anschließend eine Lösung von 0,2 mmol des entsprechenden Esters in 2 ml Toluol zu. Man erhitzt 3 bis 8 Stunden lang (je nach Umsatz) auf 95 °C. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 8 : Reduktive Aminierung von Aldehyden Zu einer Lösung von 0,23 mmol eines Aldehyds und 0,26 mmof eines primären oder sekundären Amins in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0,35 mmol Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Man lässt 8 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 9 : Acylierung von Aminen Zu einer Lösung von 0,14 mmol eines primären oder sekundären Amins und 0,42 mmol Triethylamin in 3 ml Dichlormethan werden bei 0°C 0,15 mmol eines Säurechlorids bzw. Anhydrids gegeben. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere

Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 10 : Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Orthoestern 10 mmol eines 1, 2-Diaminobenzolderivats werden in 25 ml Ethanol gelöst. Dazu tropft man 47 ml einer 0,8 M etherischen HCI-Lösung, rührt 30 min lang und engt dann im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 230 ml Methanol aufgenommen und mit 6 mi Trimethylorthobenzoat oder der entsprechenden Menge eines anderen Orthoesters versetzt. Man erhitzt 2 bis 8 Stunden lang zum Rückfluss, giesst nach dem Erkalten auf ges. Natriumhydrogencarbonat- lösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Detaillierte Ausführungsbeschreibungen für ausgewählte Verbindungen : Beispielverbindung 1 1-Benzyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol a) 50 g 3, 4-Dinitrochlorbenzol werden in 250 mi Ethanol gelöst. In die Lösung rührt man 82 ml Benzylamin ein, lässt 24 Stunden lang stehen, saugt das kristalline Produkt ab, wäscht dreimal mit 2 N wässriger Salzsäure und trocknet im Vakuum. Man erhält N-Benzyl-5-chloro-2-nitroanilin als orangefarbenen Feststoff. b) Man löst 11 g Natrium in 850 mi Methanol, fügt 49 g N-Benzyl-5-chloro-2- nitroanilin zu und erhitzt 72 Stunden lang zum Rückfluss. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Kristallisat mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält N-Benzyl-5-methoxy-2-ni-troanilin als orangefarbenen Feststoff.

c) N-Benzyl-5-methoxy-2-nitroanilin wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1, 2-diamin als schwarzes Öl erhalten. d) N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1, 2-diamin wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allge-meinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazol als Feststoff. e) 170 mg 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazol werden in 5,5 ml 43 Gew.-% iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man ab, nimmt mit Ethylacetat und ges.

Natriumhydrogen-carbonatlösung auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1-Benzyl-6-hydroxy-2- phenylbenzimidazol als Feststoff. f) 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-6- [ (5- (methoxycar-bonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Harz.

'H-NMR (CDCI3) : ö = 1, 43-1,55 ppm m (2H) ; 1,63-1, 85 m (4H) ; 2, 36 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 92 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,41 s (2H) ; 6,63 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,12 dd (J = 8, 2 Hz, 2H) ; 7,30-7, 48 m (6H) ; 7,62-7, 69 m (2H) ; 7, 75d (J=8Hz, 1H).

Beispielverbindung 2 <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Benzyl-2-phenyl-6- [ (5- (iso-propyloxycarbonyl) pentyl) oxy]- benzimidazol 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäureisopropylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-2-phenyl-6- [ (5- (iso-propyl-oxycarbonyl) pentyl) oxy]-benzimidazol als Harz.

'H-NMR (CDC13) : ö = 1,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1,42-1, 55 ppm m (2H) ; 1,62- 1,84 m (4H) ; 2, 30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3, 93 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,01 sp (J = 8 Hz,

1H) ; 5, 43 s (2H) ; 6, 66 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6, 94 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7, 10 dd (J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,32-7, 48 m (6H) ; 7,62-7, 70 m (2H) ; 7,75 d (J = 8 Hz, 1 H).

Beispielverbindung 3 1-Benzyl-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol 1-Benzyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 1-Benzyl-6- [ (5-carboxy- pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

Fp. 94-98°C Beispielverbindung 7 6- 5-(Methoxywarbonyl) pentyl) oxyl-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3- (3-Methoxypropylamino)-4- nitrophenol als rötliches Öl, welches roh weiter verarbeitet wird. b) 3- (3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3- (3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenoxy] hexansäuremethylester als gelbes ÖL c) 6- [3- (3-Methoxypropylamino)-4-nitro-phenoxy] hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6- [3- (3- Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxythexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten. d) 6- [3- (3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester wird mit Tri-methylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3- methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

Fp. 68-70°C

Beispielverbindung 9 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol<BR> <BR> 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

Fp. 128-130°C Beispielverbindung 12 1-CycloheXyl-6-1 (5-(methoxywarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol a) 3-Fluor-4-nitropheno wird mit Cyclohexylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenol als Feststoff. b) 3- (Cyclohexylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3- (Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy] hexansäuremethylester als gelbes Öl. c) 6- [3- (Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy] hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6- [3- (Cyclohexylamino)- 4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten. d) 6- [3- (Cyclohexylamino)-4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

Fp. 88°C

Beispielverbindung 13 6- [ (5- (Carboxy-pentyl) oxy]-l-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6- [ (5- (Carboxy- pentyl) oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

Fp. 185-188°C <BR> <BR> Beispielverbindung 15<BR> 1-Allyl-5- (5-(methoxywarbonylXpentyl) oxyl-2-phenyl-benzimidazol a) 3, 4-Dinitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom- hexan-säuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3, 4-Dinitro- phenoxy] hexansäuremethylester als gelbes Öl. b) 6- [3, 4-Dinitrophenoxy] hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6- (3, 4-Diamino-phenoxy) hexan- säuremethylester als schwarzes Öl erhalten. c) 6- (3, 4-Diamino-phenoxy) hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy] -2- phenyl-1 H-benzimidazol als Feststoff. d) 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1 H-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 mit Allylbromid umgesetzt. Nach HPLC- Trennung erhält man 1-Allyl-5- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol als weissen Feststoff.

MS (EI) : 378 (Molekülionpeak)

Beispielverbindung 16 1-Allyl-6-[(5-methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimida zol wird analog zu Beispielverbindung 15 hergestellt.

MS (EI) : 378 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 24 1-Cyclohexyl-6- [(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimi-dazol 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isoamylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexy-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy] -2-phenyl- benzimidazol als Feststoff.

'H-NMR (CDCI3) : ö = 0,90 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,24-1, 45 m (5H) ; 1,50-2, 02 m (12H) ; 2, 20 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,20-2, 38 m (2H) ; 3,28 dt (J = 7,5, 8 Hz, 2H) ; 4, 03 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,25-4, 40 m (1 H) ; 5,38-5, 49 m (1 H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,48-7, 55 m (3H) ; 7,59-7, 67 m (2H) ; 7,68 d (J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 25 1-Cyclohexyl-2-phenyl-6- [ (5- (iso-propylaminocarbonyl) pentyl) oxy] - benzimidazot<BR> <BR> 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-2-phe-nyl-6- [ (5- (iso-propylaminocarbonyl) pentyl) oxy] - benzimidazol als Feststoff.

1H-NMR (CDC) s) : ö = 1,12 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,24-1, 43 m (4H) ; 1, 52-2,00 m (10H) ; 2, 20 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2, 20-2, 40 m (2H) ; 4, 04 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,10 sp (J = 7,5 Hz, 1 H) ; 4,25-4, 40 m (1 H) ; 5,25-5, 40 m (1 H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,48-7, 57 m (3H) ; 7,59-7, 65 m (2H) ; 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 26 1-CycloheXyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy] -2- phenyl-benzimidazol 1-Cyclohexyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit 3-Methoxypropylamin umgesetzt.

Man erhält 1-Cyclohe-xyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl) aminocarbonyl) pentyl) oxy]-2- phenyl-benzimidazol als Fest-stoff.

'H-NMR (CDC13) : ö = 1,25-1, 40 ppm m (4H) ; 1,52-2, 00 m (12H) ; 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,25-2, 40 m (2H) ; 3,35 s (3H) ; 3,40 dt (J = 8,8 Hz, 2H) ; 3, 49 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4, 02 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,24-4, 40 m (1H) ; 5,98-6, 10 m (1H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,47-7, 56 m (3H) ; 7,58-7, 65 m (2H) ; 7,70 d (J = 8 Hz, 1H).

Beispiel 27 1-Cyclohexyl-6- (5-((N, N-dimethylamino) carbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-ben zimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Dimethylaminhydrochlorid umgesetzt. Man erhält 1-Cyclo-hexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.

1H-NMR (CDC13) : 5 = 1,22-1, 43 ppm m (4H) ; 1, 54-2, 00 m (10H) ; 2,22-2, 45 m (2H) ; 2, 38 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 s (3H) ; 3,03 s (3H) ; 4, 05 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,25-4, 40 m (1H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,45-7, 56 m (3H) ; 7,57-7, 64 m (2H) ; 7,68 d (J = 8 Hz, 1 H).

Beispielverbindung 28 1-Cyclohexylmethyl-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl- benzimidazol wird durch Umsetzung von 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1 H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten.

MS (EI) : 434 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 29 1-Cyclohexylmethyl-5-[(5-methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-pheny l- benzimidazol wird durch Umsetzung von 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2-phenyl-1 H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten.

MS (EI) : 434 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 41 6- (5-(Methoxywarbonyl) pentyl) oxyl-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol 6- [3- (3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester wird mit 3-Pyridyl-carbaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum

Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3- methoxy-propyl)-2- (pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff.

MS (EI) : 411 (Molekülionpeak) Die folgenden Beispielverbindungen 34,39, 42,43, 44,45 und 47 werden mit den entsprechenden Carbaldehyden analog zu Beispiel 41 erhalten : Beispielverbindung 34 2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxywarbonyl) pentyl) oxyl-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol MS (EI) : 435 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 39 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1 -(3-methoxy- propyl)-benzimidazol MS (EI) : 466 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 42 <BR> <BR> <BR> <BR> 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-4-yl)- benzimidazol MS (EI) : 411 (Molekülionpeak)

Beispielverbindung 43 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-2-yl)- benzimidazol MS (EI) : 416 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 44 6- [(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thi en-3-yl)- benzimidazol MS (EI) : 416 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 45 2-(lndol-3-yl)-6-« 5-(methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol MS (EI) : 449 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 47 2- (Fur-3-yl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol MS (EI) : 400 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 60 <BR> <BR> <BR> 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-3-yl)-benzimidazol

6-[(5-(Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff.

MS (EI) : 397 (Molekülionpeak) Die folgenden Beispiele 53,58, 61,62, 63,64 und 65 werden aus den entsprechenden Methylestern analog zu Beispiel 60 erhalten : Beispielverbindung 53 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-2- (4-cyano-phenyl)-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol MS (EI) : 421 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 58 2- (4-tert-Butyl-phenyl)-6- [ (5-carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)- benzimidazol MS (EI) : 452 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 61 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (pyrid-4-yl)-benzimidazol MS (EI) : 397 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 62

6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl )-benzimidazol MS (EI) : 402 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 63 <BR> <BR> <BR> <BR> 6- [ (5-Carboxy-pentyl) oxy]-1- (3-methoxy-propyl)-2- (thien-3-yl)-benzimidazol MS (EI) : 402 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 64 2-(Indol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl )-benzimidazol MS (EI) : 435 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 65 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol MS (EI) : 386 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 79 2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl) aminocarbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Cyano-phenyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxypropyl)- benzimidazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2- (4-Cyano-phenyl)-1- (3-methoxy- propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]- benzimidazol als gelben Feststoff.

MS (EI) : 492 (Molekülionpeak)

Beispielverbindung 84 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-metho xy-pro- pyl) aminocarbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol 2- (4-tert-Butyl-phenyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy- propyl)-benzimi-dazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-3-(3-methoxy- propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl) amino-carbonyl)-pentyl) oxy]-benzimidazol als gelben Feststoff.

MS (EI) : 523 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 87 6- (5-(Methoxywarbonyl) pentyl) oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-t3-morpholin- 4-yl-propyl]-benzimidazol a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3, 3-Diethoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3- (3, 3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol als rotes Öl, welches roh weiter verarbeitet wird. b) 3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3- (3, 3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy] hexansäuremethylester als gelbes Öl. c) 6- [3- (3, 3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy] hexansäuremethylester wird nach der allge-meinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6- [3- (3, 3- Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten. d) 6- [3- (3, 3-Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy] hexansäuremethylester wird mit 4-Methoxybenzaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1- (3, 3-Diethoxy-propyl)-6- [ (5- (methoxy- carbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-benzimidazol als braunes Öl.

e) 1- (3, 3-Diethoxy-propyl)-6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy- phenyi)-benzimidazol (13 mmol) werden in 600 mi Aceton gelöst. Dazu tropft man bei Raumtemperatur 33 ml 6 N Salzsäure. Man lässt eine Stunde rühren, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und entfernt das Aceton im Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert ab, engt anschliessend ein und erhält 6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4- methoxy-phenyl)-1- (3-oxo-propyl)-benzimidazol. f) 6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit Morpholin umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy- phenyl)-1- [3-morpholin-4-yl-propyl]-benzimidazol als gelbes Öl.

MS (EI) : 495 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 96 6- [(5-(Methoxycarbonyl0pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-( 4-phenyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol 6- [ (5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit N-Phenyl- piperazin umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4- <BR> <BR> <BR> methoxy-phenyl)-1- [3- (4-phenyl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol als gelbes<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Öl.

MS (EI) : 570 (Molekülionpeak) Die folgenden Beispielverbindungen 91,95, 98 und 102 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 96 hergestellt :

Beispielverbindung 91 1-(3-(N,N-Diethylamino)propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl )oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol MS (EI) : 481 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 95 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3- (4-pyrid-2- yl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol MS (EI) : 571 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 98 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3- (4-pyrrimid- 2-yl-piper-azin-1-yl)-propyll-benzimidazol MS (EI) : 572 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 102 1- [3- (4- (2-Hydroxyethyl) piperazin-1-yl) propyll-6- [ (5-<BR> (methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-benzimidazol MS (EI) : 538 (Molekülionpeak)

Beispielverbindung 104 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (methyl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol a) 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- (3-oxo-propyl)- benz-imidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit wässriger Methylamin-Lösung umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl- amino) propyl]-benzimidazol als gelbes Öl. b) 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl- amino) propyl]-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 9 mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4- meth-oxy-phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (methylcarbonyl) amino) propyl]- benzimidazol als gelbes Öl.

MS (EI) : 481 (Molekülionpeak) Die folgenden Beispiele 105,106, 107,108, 110 und 112 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 22 hergestellt : Beispielverbindung 105 6- (5-(Methoxycarbonyl) pentylXoxyl-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N-<BR> (trifluor-methylcarbonyl) amino) propytj-benzimidazol MS (EI) : 535 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 106 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3- [N-methyl-N- (methyl-sulfonyl) amino) propyl]-benzimidazol

MS (EI) : 517 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 107 6- [(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N -methyl-N- ((2-methylthio-ethyl) carbonyl) amino) propyl]-benzimidazol MS (EI) : 541 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 108 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3- [N-methyl-N- (tri-methylmethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol MS (EI) : 523 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 110 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3- (N-methyl-N- (fur-2-yl-carbonyl) amino) propyl]-benzimidazol MS (EI) : 533 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 112 6- [(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N -methyl-N- (methoxymethylcarbonyl) amino) propyl]-benzimidazol MS (EI) : 511 (Molekülionpeak)

Beispiel 114 : Biologische Testung : Hemmung der Mikroglia-Aktivierung Zur in vitro Darstellung von Aß-aktivierten Mikroglia werden primäre Ratten- Mikroglia mit synthetischem Aß Peptid inkubiert : Zur Simulierung von Aß-Ablagerungen wird synthetisches Aß Peptid auf 96- Loch Gewebekulturplatten eingetrocknet. Dazu wird eine Peptidstammlösung von 2mg/ml H20 1 : 50 in H20 verdünnt. Zur Beschichtung der 96-Loch Platten werden 30 uL dieser verdünnten Peptidlösung/Loch eingesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur eingetrocknet.

Primäre Rattenmikroglia werden von gemischten Gliakulturen geerntet, die von P3 Rattenhirnen gewonnen wurden. Zu Herstellung von gemischten Gliakulturen werden die Hirne von 3 Tage alten Ratten entnommen und von Hirnhäuten befreit. Die Zellvereinzelung wird durch Trypsinisierung erreicht (0,25 % Trypsinlösung, 15 Min 370C)). Nach Abtrennung von nicht-verdauten Gewebefragmenten mit Hilfe eines 40 um Nylonnetzes werden die isolierten Zellen abzentrifugiert (800 Umdrehungen/Min 110 Min). Das Zellpellet wird in Kulturmedium resuspendiert und in 100moi Gewebekulturflaschen überführt. (1 Hirn/Gewebekulturflasche). Die Zellen werden über einen Zeitraum von 5 bis 7 Tagen in Dulbeccos modified Eagle Medium (DMEM, mit Glutamin) kultiviert, supplementiert mit Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 ug/ml) und 10 % (v/v) fötalem Kälber Serum (FCS) bei 37°C und 5% C02. Während dieser Inkubation wird ein adhäsiver Zellrasen gebildet, der hauptsächlich aus Astrozyten besteht. Mikroglia proliferieren als nicht-oder schwach-adhäsive Zellen auf diesem und werden über Schüttelinkubation abgeerntet (420 Umdrehungen/Min, 1 Std).

Zur Aktivierung der Mikroglia durch Aß-Peptid werden 2,5 mal 104 Mikroglia/Loch auf Aß-beschichtete Gewebekulturplatten ausgesät und über

einen Zeitraum von 7 Tagen in DMEM (mit Glutamin), supplementiert mit Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 ug/ml) und 10 % (v/v) fötalem Kälber Serum (FCS) bei 37°C und 5% C02 inkubiert. Am Tag 5 wird eine erfindungsgemäße Verbindung in verschiedenen Konzentrationen (0,1, 0,3, 1,3, und 10 uM) zugegeben.

Zur Quantifizierung der Mikroglia-Reaktivität wird am Kultivierungstag 7 die metabolische Aktivität über die Reduktion von MTS (3- (4, 5-dimethylthiazol-2- yl)-5- (3carboxymethoxyphenyl)-2- (sulfophenyl)-2H-tetrazolium), Owen's Reagenz, Baltrop, J. A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1, 6111 (1991)) gemessen. Die Prozent Inhibition bezieht sich auf eine nur mit DMSO behandelte Kontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Mikroglia-Aktivierung.

Beispiele für die Inhibition der Microglia-Aktivierung nach dem oben beschriebenen Testverfahren : Testverbindung IC50 im Microgliahemmtest (in pM) 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-1- (3-methoxy- 0. 65 n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol 6- [ (5- (Methoxycarbonyl) pentyl) oxy]-2- (4-methoxy- phenyl)-1- [3- (N-methyl-N- (methylcarbo- 0. 39 nyl) amino) propyl]-benzimidazol