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Title:
1-ALKYL-4-AMINO-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/078432
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a 1-alkyl-4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamide compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a medicinal agent having an antagonistic activity on metabotropic glutamate receptor type-5. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the prevention or treatment of diseases including anxiety disorders, mood disorders, schizophrenia, pain, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, memory disorders, dementia, epilepsy, sleep disorders, drug dependence, obesity, appetite and eating disorders, functional gastrointestinal disorders (FGIDs), urologic diseases and genital diseases.

Inventors:
KANUMA KOSUKE (JP)
TAMITA TOMOKO (JP)
IMURA KOREAKI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/072965
Publication Date:
June 25, 2009
Filing Date:
December 17, 2008
Export Citation:
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Assignee:
TAISHO PHARMACEUTICAL CO LTD (JP)
KANUMA KOSUKE (JP)
TAMITA TOMOKO (JP)
IMURA KOREAKI (JP)
International Classes:
C07D231/38; A61K31/415; A61K31/4155; A61K31/427; A61K31/4439; A61K31/444; A61P1/00; A61P3/00; A61P3/04; A61P13/00; A61P15/00; A61P25/08; A61P25/16; A61P25/20; A61P25/22; A61P25/28; A61P25/30; A61P29/00; C07D401/12; C07D401/14; C07D417/12
Domestic Patent References:
WO2005030128A22005-04-07
WO2005079802A12005-09-01
WO2006094639A12006-09-14
WO2006094691A12006-09-14
WO2006074884A12006-07-20
Attorney, Agent or Firm:
SATORI, Soichi (LTD. INTELLECTUAL PROPERTY DIVISION 24-1 Takada 3-chom, Toshima-kuTokyo 33, JP)
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Claims:
式(I)
[式(I)中、
R 1 はC 1-6 アルキル基(該C 1-6 アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい。)であり、
R 2 、R 3 及びR 4 は、同一又は異なって、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
Cy 1 及びCy 2 は、同一又は異なって、C 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原子に置換されていてもよい。)、アリール基又はヘテロアリール基{ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C 1-6 アルキル基(ここで、該C 1-6 アルキル基はハロゲン原子又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はハロゲン原子、C 3-6 シクロアルキル基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 3-6 シクロアルコキシ基(ここで、該C 3-6 シクロアルコキシ基の一つの炭素原子は酸素原子に置換されていてもよい。)、モノ-C 1-6 アルキルアミノ基、ジ-C 1-6 アルキルアミノ基、C 2-7 アルカノイル基、C 1-6 アルコキシカルボニル基、モノ-C 1-6 アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、ジ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、C 1-6 アルキルスルホニル基、及びC 1-6 アルキルチオ基からなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。}である。]
で表される1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩。
式(I)中、
R 1 がメチル基又はエチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がC 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原子に置換されていてもよい。)、アリール基又はヘテロアリール基{ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基(ここで、該C 1-6 アルキル基はハロゲン原子又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 3-6 シクロアルコキシ基、及びC 1-6 アルキルチオ基からなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。}であり、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基、及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1から2個の置換基で置換されていてもよい。)である、
請求項1記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩。
式(I)中、
R 1 がメチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がアリール基又はヘテロアリール基{ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。)からなる群から選ばれる1から2個の置換基で置換されていてもよい。}であり、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよい。)である、
請求項1記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩。
式(I)中、
R 1 がC 1-6 アルキル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が同一又は異なって、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
Cy 1 及びCy 2 が同一又は異なって、アリール基又はヘテロアリール基(ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノ基、ジ-C 1-6 アルキルアミノ基、C 2-7 アルカノイル基、C 1-6 アルコキシカルボニル基、モノ-C 1-6 アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、ジ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、及びC 1-6 アルキルスルホニル基からなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。)である、
請求項1記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩。
式(I)中、
R 1 がメチル基又はエチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されていてもよい。)であり、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、及びC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれる1から2個の置換基で置換されていてもよい。)である、
請求項1記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩。
請求項1~5のいずれか1項に記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
代謝調節型グルタミン酸5型受容体拮抗剤である請求項6に記載の医薬。
請求項1~5のいずれか1項に記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、不安障害、気分障害、統合失調症、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、記憶障害、認知症、てんかん、睡眠障害、薬物依存、肥満症、食欲及び摂食障害、機能性胃腸疾患(FGIDs)、泌尿器疾患、及び生殖器疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
       
       
       
Description:
1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物

 本発明は、代謝調節型グルタミン酸5型受容 体(mGlu 5 )拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許 される塩を有効成分として含有する医薬組 物、特に不安障害、気分障害、統合失調症 疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病 認知機能障害、記憶障害、認知症、てんか 、睡眠障害、薬物依存、肥満症、食欲及び 食障害、機能性胃腸疾患(FGIDs)、泌尿器疾患 及び生殖器疾患からなる群から選択される 患の予防又は治療用医薬組成物に関する。

 グルタミン酸は中枢神経系において主要 神経伝達物質の1つであり、てんかん、発達 障害、神経変性疾患、疼痛及び精神疾患など の中枢系疾患における関与が臨床及び前臨床 試験において明らかになっている。近年、不 安障害、気分障害及び統合失調症などの精神 疾患の患者にグルタミン酸神経伝達の異常が 認められる事が報告されている。以上の事実 より、精神疾患におけるグルタミン酸神経の 役割が注目を集めている。

 グルタミン酸受容体はイオンチャネル型グ タミン酸受容体(ionotropic glutamate receptor; iG lu)と代謝調節型グルタミン酸受容体(metabotropi c glutamate receptor; mGlu)の2種類に分類される iGluは異なるサブユニットタンパクの複合体 ら成り、リガンドの結合により開閉される オンチャネルであり、NMDA受容体、AMPA受容 及びカイニン酸受容体の3種類に分類される 一方、mGluはGタンパク質共役型受容体(GPCR) あり、8種類のサブタイプ(mGlu 1~8 )に分類される。また、mGluはアミノ酸配列の 同性、共役するシグナル伝達系及び薬理学 特性により3つのグループ(グループI~III)に 類される。細胞内シグナル伝達に対して、 ループI(mGlu 1 及びmGlu 5 )はホスホリパーゼCを活性化することにより グループII(mGlu 2 及びmGlu 3 )及びグループIII(mGlu 4 、mGlu 6 、mGlu 7 及びmGlu 8 )はアデニレートシクラーゼ活性を抑制する とにより、サイクリックアデノシン1リン酸( cAMP)のホルスコリン刺激による蓄積を抑制す 。

 mGlu 5 はヒト及びラットの大脳皮質、海馬、線条体 、側坐核及び扁桃体に主に発現しており(非 許文献1及び2参照)、mGlu 5 の機能変化と不安障害及び気分障害との関係 が報告されている(非特許文献3参照)。また、 mGlu 5 拮抗薬が、動物モデル及び臨床において抗う つ・抗不安作用を示す(非特許文献4及び5参照 )ことから、新規抗うつ・抗不安薬になる可 性が示唆される。さらに、mGlu 5 の機能変化が、疼痛、パーキンソン病及び胃 食道逆流症(逆流性食道炎)などの疾患に関連 ることも報告されている(非特許文献1、5、6 及び7参照)。

 最近、ジアリールアミン構造を有するmGlu 5 拮抗剤が特許文献1及び2並びに非特許文献8に 開示されている。しかしながら、これら文献 には、ピラゾール骨格を有する化合物が、mGl u 5 拮抗作用を有することについてはなんら開示 も示唆もない。

国際公開第2005/079802号パンフレット

国際公開第2006/074884号パンフレット トレンド イン ファーマコロジカル サ イエンス(Trends in Pharmacological Sciences) 2001年 、第22巻、p.331-357 ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology ) 1995年、第22巻、p.871-886 ファーマコロジー バイオケミストリー アンド ビヘイビアー(Pharmacology Biochemistry a nd Behavior) 2005年、81巻、p.901-906 ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology ) 2002年、43巻、p.181-187 ヨーロピアン ジャーナル オブ ファー マコロジー(European Journal of Pharmacology) 2002 、435巻、p.161-170 ヨーロピアン ジャーナル オブ ファー マコロジー(European Journal of Pharmacology) 2005 、519巻、p.154-157 サイコファーマコロジー(Psychopharmacology) 2005年、179巻、p.240-246 バイオオーガニック アンド メディシ ル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Me dicinal Chemistry Letters) 2005年、第15巻、p.1197-12 00

 本発明は、mGlu 5 拮抗作用に基づいた、不安障害、気分障害、 統合失調症、疼痛、パーキンソン病、アルツ ハイマー病、認知機能障害、記憶障害、認知 症、てんかん、睡眠障害、薬物依存、肥満症 、食欲及び摂食障害、機能性胃腸疾患(FGIDs) 泌尿器疾患、生殖器疾患などの疾患の予防 は治療に有用な新規化合物又はその医薬上 容される塩を提供することを目的とする。

 本発明者らはピラゾール骨格を有する新規 合物につき鋭意検討を重ねた結果、下記、 (I)で表される1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミド化合物が優れたmGlu 5 拮抗作用を有することを見出し、この知見に 基づいて本発明を完成するに到った。

 即ち、本発明は、
1)式(I)

[式(I)中、
R 1 はC 1-6 アルキル基(該C 1-6 アルキル基はフェニル基で置換されていても よい。)であり、
R 2 、R 3 及びR 4 は、同一又は異なって、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
Cy 1 及びCy 2 は、同一又は異なって、C 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原 子に置換されていてもよい。)、アリール基 はヘテロアリール基{ここで、該アリール基 は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、 酸基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基 カルバモイル基、C 1-6 アルキル基(ここで、該C 1-6 アルキル基はハロゲン原子又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はハロゲン原子、C 3-6 シクロアルキル基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 3-6 シクロアルコキシ基(ここで、該C 3-6 シクロアルコキシ基の一つの炭素原子は酸素 原子に置換されていてもよい。)、モノ-C 1-6 アルキルアミノ基、ジ-C 1-6 アルキルアミノ基、C 2-7 アルカノイル基、C 1-6 アルコキシカルボニル基、モノ-C 1-6 アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、ジ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、C 1-6 アルキルスルホニル基、及びC 1-6 アルキルチオ基からなる群から選ばれる1か 3個の置換基で置換されていてもよい。}であ る。]
で表される1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾール -3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許容 される塩、

2)式(I)中、
R 1 がメチル基又はエチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がC 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原 子に置換されていてもよい。)、アリール基 はヘテロアリール基{ここで、該アリール基 は該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、 アノ基、C 1-6 アルキル基(ここで、該C 1-6 アルキル基はハロゲン原子又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 3-6 シクロアルコキシ基、及びC 1-6 アルキルチオ基からなる群から選ばれる1か 3個の置換基で置換されていてもよい。}であ り、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基、及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1から2 の置換基で置換されていてもよい。)である 、
上記1)記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許 される塩、

3)式(I)中、
R 1 がメチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がアリール基又はヘテロアリール基{ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。 )からなる群から選ばれる1から2個の置換基で 置換されていてもよい。}であり、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の 換基で置換されていてもよい。)である、
上記1)記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許 される塩、

4)式(I)中、
R 1 がC 1-6 アルキル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が同一又は異なって、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
Cy 1 及びCy 2 が同一又は異なって、アリール基又はヘテロ アリール基(ここで、該アリール基又は該ヘ ロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、 ミノ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバ イル基、ハロゲン原子で置換されていても いC 1-6 アルキル基、ハロゲン原子で置換されていて もよいC 1-6 アルコキシ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノ基、ジ-C 1-6 アルキルアミノ基、C 2-7 アルカノイル基、C 1-6 アルコキシカルボニル基、モノ-C 1-6 アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、ジ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基、及びC 1-6 アルキルスルホニル基からなる群から選ばれ る1から3個の置換基で置換されていてもよい )である、
上記1)記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許 される塩、

5)式(I)中、
R 1 がメチル基又はエチル基であり、
R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、
Cy 1 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、シアノ基、及びハロゲン原子 置換されていてもよいC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれる1から3個 置換基で置換されていてもよい。)であり、
Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、及びC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれる1から2個 置換基で置換されていてもよい。)である、
上記1)記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物又はその医薬上許 される塩、

6)上記1)~5)のいずれか1項に記載の1-アルキ -4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化 物又はその医薬上許容される塩を有効成分 して含有する医薬、

7)mGlu 5 拮抗剤である上記6)に記載の医薬、及び

8)上記1)~5)のいずれか1項に記載の1-アルキ -4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化 物又はその医薬上許容される塩を有効成分 して含有する、不安障害、気分障害、統合 調症、疼痛、パーキンソン病、アルツハイ ー病、認知機能障害、記憶障害、認知症、 んかん、睡眠障害、薬物依存、肥満症、食 及び摂食障害、機能性胃腸疾患(FGIDs)、泌尿 器疾患、及び生殖器疾患からなる群から選択 される疾患の予防又は治療剤である。

 本発明化合物は、mGlu 5 拮抗作用を有することが明らかになった。

 本明細書中で用いられる用語は以下に定 される通りである。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素 子、臭素原子、ヨウ素原子である。
 「C 1-6 アルキル基」とは、炭素原子を1から6個有す 直鎖状アルキル基又は炭素原子を3から6個 する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状ア キル基とは、メチル基、エチル基、プロピ 基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基で る。分岐鎖状アルキル基とは、例えば、イ プロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、 イソペンチル基、1-エチルプロピル基、イソ キシル基などである。

「C 3-7 シクロアルキル基」とは、炭素原子を3から7 有する環状アルキル基を示し、シクロプロ ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 シクロヘキシル基、シクロヘプチル基であ 。

 「C 1-6 アルコキシ基」とは、炭素原子を1から6個有 る直鎖状アルコキシ基又は炭素原子を3から 6個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直 状アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキ 基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチル キシ基、ヘキシルオキシ基である。分岐鎖 アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキ 基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、イソ ペンチルオキシ基、1-エチルプロポキシ基、 ソヘキシルオキシ基などである。
「C 3-6 シクロアルコキシ基」とは、炭素原子を3か 6個有する環状アルコキシ基を示し、シクロ ロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペ チルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基で る。
「C 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原 子に置換されていてもよい)」とは、C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原 子に置換されていてもよいことを示し、テト ラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル 基などである。

 「モノ-C 1-6 アルキルアミノ基」とは、C 1-6 アルキル基を1個有するアミノ基を示し、例 ば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プ ピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチル ミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピル ミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルア ミノ基、イソペンチルアミノ基、1-エチルプ ピルアミノ基、イソヘキシルアミノ基など ある。

 「ジ-C 1-6 アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した C 1-6 アルキル基を2個有するアミノ基を示し、例 ば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基 ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、 ペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、 チルメチルアミノ基、ジイソプロピルアミ 基、ジイソブチルアミノ基、ジ-tert-ブチル ミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ-(1-エ ルプロピル)アミノ基、ジイソヘキシルアミ ノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブ チルイソプロピルアミノ基などである。

 「モノ-C 1-6 アルキルカルボニルアミノ基」とは、例えば 、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボ ニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基 、ブチルカルボニルアミノ基、ペンチルカル ボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ 基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソ ブチルカルボニルアミノ基、tert-ブチルカル ニルアミノ基、イソペンチルカルボニルア ノ基、1-エチルプロピルカルボニルアミノ 、イソヘキシルカルボニルアミノ基などで る。

 「C 2-7 アルカノイル基」とは、C 1-6 アルキル基を有するカルボニル基を示し、例 えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニ ル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボ ニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカ ルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イ ソブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニ 基、イソペンチルカルボニル基、1-エチル ロピルカルボニル基、イソヘキシルカルボ ル基などである。

 「C 1-6 アルコキシカルボニル基」とは、C 1-6 アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブト キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニ ル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソプ ロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボ ニル基、tert-ブトキシカルボニル基、イソペ チルオキシカルボニル基、1-エチルプロポ シカルボニル基、イソヘキシルオキシカル ニル基などである。

 「モノ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原 子上に1個のC 1-6 アルキル基を有するカルバモイル基を示し、 例えば、メチルカルバモイル基、エチルカル バモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチ ルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基 、ヘキシルカルバモイル基、イソプロピルカ ルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、 tert-ブチルカルバモイル基、イソペンチルカ バモイル基、1-エチルプロピルカルバモイ 基、イソヘキシルカルバモイル基などであ 。

 「ジ-C 1-6 アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原 子上にそれぞれ独立したC 1-6 アルキル基を2個有するカルバモイル基を示 、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエ ルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイ 基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチル ルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基 エチルメチルカルバモイル基、ジイソプロ ルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモ ル基、ジ-tert-ブチルカルバモイル基、ジイ ペンチルカルバモイル基、ジ-(1-エチルプロ ル)カルバモイル基、ジイソヘキシルカルバ モイル基、イソプロピルメチルカルバモイル 基、イソブチルイソプロピルカルバモイル基 などである。

「C 1-6 アルキルチオ基」とは、炭素原子を1から6個 する直鎖状アルキルチオ基又は炭素原子を3 から6個有する分岐鎖状アルキルチオ基を示 、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、 ロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチ 基、ヘキシルチオ基、イソプロピルチオ基 イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、イソ ペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、 ソヘキシルチオ基などである。

 「C 1-6 アルキルスルホニル基」とは、C 1-6 アルキル基を有するスルホニル基を示し、例 えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニ ル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホ ニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルス ルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イ ソブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニ 基、イソペンチルスルホニル基、1-エチル ロピルスルホニル基、イソヘキシルスルホ ル基などである。

 「アリール基」とは、炭素原子を6から14 有する芳香族炭素環式基を示し、例えば、 ェニル基、ナフチル基、アントラセニル基 どである。

 「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以 に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選 れる1から3個のヘテロ原子を含有する5から1 0員の芳香族複素環基を示し、例えば、ピロ ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フ ル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基 チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリ 基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダ ニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベ ゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイ ダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベン チアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベン イソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル 、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリ ル基、キノキサリニル基、フタラジニル基 シンノリニル基などである。

 本発明化合物の一態様は、式(I)

(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Cy 1 及びCy 2 は前記と同意義である)で表される1-アルキル -4-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド化 物及びその医薬上許容される塩に関する。

 他の好ましい本発明化合物の一態様は、R 1 がメチル基又はエチル基であり、R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、Cy 1 がC 3-7 シクロアルキル基(ここで、該C 3-7 シクロアルキル基の一つの炭素原子は酸素原 子に置換されていてもよい)、アリール基又 ヘテロアリール基{ここで、該アリール基又 該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シ ノ基、C 1-6 アルキル基(ここで、該C 1-6 アルキル基はハロゲン原子又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよい。)、C 3-6 シクロアルコキシ基、及びC 1-6 アルキルチオ基からなる群から選ばれる1か 3個の置換基で置換されていてもよい。}であ り、Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基、及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1から2 の置換基で置換されていてもよい。)である 上記態様に記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラ ゾール-3-カルボキサミド化合物及びその医薬 上許容される塩に関する。

 他の好ましい本発明化合物の一態様は、R 1 がメチル基であり、R 2 、R 3 及びR 4 が水素原子であり、Cy 1 がアリール基又はヘテロアリール基{ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。 )からなる群から選ばれる1から2個の置換基で 置換されていてもよい。}であり、Cy 2 がアリール基又はヘテロアリール基(ここで 該アリール基又は該ヘテロアリール基は、 ロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の 換基で置換されていてもよい。)である上記 様に記載の1-アルキル-4-アミノ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド化合物及びその医薬上許 される塩に関する。

 本発明化合物の上記態様において、好まし Cy 1 は、フェニル基、ピリジル基又はピリミジル 基{ここで、該フェニル基又は該ピリジル基 、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。 )からなる群から選ばれる1から2個の置換基で 置換されていてもよい。}である。
 Cy 1 がフェニル基の場合、下式のような態様がさ らに好ましい。

{ここで、Ra及びRbは、同一又は異なって、ハ ゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。 )である。}
 Cy 1 がピリジル基の場合、下式のような態様がさ らに好ましい。

{ここで、Rcは、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基(ここで、該C 1-6 アルコキシ基はC 3-6 シクロアルキル基で置換されていてもよい。 )である。}

 本発明化合物の上記態様において、好まし Cy 2 は、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基 又はチアゾリル基(ここで、該フェニル基、 ピリジル基、該ピラゾリル基又は該チアゾ ル基は、ハロゲン原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の 換基で置換されていてもよい。)である。
  Cy 2 がフェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基又 はチアゾリル基の場合、下式のような態様が さらに好ましい。

(ここで、Rd、Re、Rf、Rg、Rh又はRiは、ハロゲ 原子、アミノ基、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 アルコキシ基である。)である。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載 の少なくとも1つの化合物又はその医薬上許 される塩を有効成分として含有する医薬に する。

 他の好ましい本発明化合物の一態様は、本 細書中に記載の少なくとも1つの化合物又は その医薬上許容される塩を有効成分として含 有するmGlu 5 拮抗剤である医薬に関する。

 本発明化合物の一態様は、本明細書中に 載の少なくとも1つの化合物又はその医薬上 許容される塩を有効成分として含有する、不 安障害、気分障害、統合失調症、疼痛、パー キンソン病、アルツハイマー病、認知機能障 害、記憶障害、認知症、てんかん、睡眠障害 、薬物依存、肥満症、食欲及び摂食障害、機 能性胃腸疾患(FGIDs)、及び泌尿器疾患、生殖 疾患からなる群から選択される疾患の予防 は治療剤に関する。

 本発明化合物の医薬としての有用性を判断 るには、その薬理作用のみでなく、薬物動 学的性質や安全性等も評価する必要がある 本発明の好ましい化合物は、優れたmGlu 5 拮抗作用を有するだけでなく、肝代謝に対し て安定であり、さらに薬物代謝酵素P450によ 分解を受けにくい性質を有する。上記の性 は、公知の手法によりin vitro試験で評価す ことが可能である。

 本発明化合物(I)、(I-I)及びその医薬上許容 れる塩は、当業者に公知である種々の有機 成手法を用いて合成することができる。例 ば、以下に製造法を示すが本合成法に限ら たものではない。また、以下の反応式中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Cy 1 及びCy 2 は前記と同意義である。

 「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、 ルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族 溶媒;ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン などの炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ク ロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素 どのハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキ エタン、1,4-ジオキサンなどのエーテル系溶 ;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系 溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピ アルコール、tert-ブチルアルコール、エチレ ングリコールなどのアルコール系溶媒;アセ ン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶 ;N、N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロ ドン、N、N-ジメチルアセトアミドなどのア ド系溶媒;ジメチルスルホキシドなどのスル キシド系溶媒;アセトニトリル、プロピオニ トリルなどのニトリル系溶媒及び水であり、 並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒 などである。これらの不活性溶媒は当業者に 公知である種々の反応条件に応じて適宜選択 される。

 「塩基」とは例えば、水素化リチウム、 素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化 ルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ 類金属の水素化物;リチウムアミド、ナトリ ウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド 、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウ ムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキ サメチルジシラジド、カリウムヘキサメチル ジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ 土類金属のアミド;ナトリウムメトキシド、 トリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキ ドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金 の低級アルコキシド;ブチルリチウム、sec- チルリチウム、tert-ブチルリチウム、メチル リチウムなどのアルキルリチウム;水酸化ナ リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はア カリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、 酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ 属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカ リ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩; リエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N- イソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシ ロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシ クロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、N,N-ジメチルアニ ンなどのアミン;ピリジン、イミダゾール、2 ,6-ルチジンなどの塩基性複素環化合物などで ある。これらの塩基は当業者に公知である種 々の反応条件に応じて適宜選択される。

 「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、 酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びp-トル ンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ オロ酢酸、蟻酸、酢酸などの有機酸である これらの酸は当業者に公知である種々の反 条件に応じて適宜選択される。

〔製造法1〕
 本発明化合物(I-I)は、アミン化合物(4)と式(5 )で示される化合物をカップリング反応に供 ることにより製造することができる。また 本発明化合物(I)は、式(I-I)と式(6)で示される 化合物のアルキル化反応に供することにより 製造することができる。

R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Cy 1 及びCy 2 は前記と同意義である。
X 1 はハロゲン原子、水酸基又はアルコキシ基、 X 2 はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基 、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又 はp-トルエンスルホニルオキシ基などの脱離 を示す。

 工程1:不活性溶媒中、塩基存在下又は非 在下、市販又は公知の化合物(1)と市販又は 知の化合物(2)を当業者に公知である種々の ミド化反応に供することにより、化合物(3) 得ることができる。ここでアミド化反応と 、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非 在下、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミ 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カ ボジイミド塩酸塩、O-(7-アザベンゾトリア ール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニ ム ヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニル スホリルアジド又はカルボニルジイミダゾ ルなどの縮合剤を用いたアミド化反応、ク ロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又は バロイルクロリドなどを用いた混合酸無水 経由のアミド化反応などである(ペプチド合 の基礎と実験、1985年、丸善株式会社 参照) 。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、 必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾー などの添加剤を使用することができる。

 工程2:化合物(3)のニトロ基を当業者に公 である種々の還元反応に供することにより アミン化合物(4)を得ることができる。ここ 還元反応とは、例えば不活性溶媒中、ラネ ニッケル、パラジウム活性炭素又は酸化白 などを触媒とした水素添加反応、スズ、塩 スズ、亜鉛、鉄などを用いた還元反応など ある[コンプリヘンシブ オーガニック トラ ンスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Tr ansformations) 1989年、ブイシーエイチ パブリ シャーズ(VCH Publishers, INC.)参照]。

 工程3:不活性溶媒中、塩基存在下又は非 在下、アミン化合物(4)と市販又は公知の化 物(5)をカップリング反応に供することによ 、本発明化合物(I-I)を得ることができる。こ こでカップリング反応とは、例えば不活性溶 媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン) ラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム又は酢酸パラジウムなどを触 にし、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジ メチルキサンテン、トリ-o-トリルホスフィン 又は2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’- ナフチルなどをリガンドに用いた炭素-窒素 結合形成反応である[アカウンツ オブ ケミ ル リサーチ(Accounts of Chemical Research) 1998 、31巻、p.805-818、エイシーエス パブリケー ションズ(ACS Publications)又はオーガニック レ ターズ(Organic Letters) 2002年、4巻、No.20、p.3481 -3484、エイシーエス パブリケーションズ(ACS Publications)参照]。

 工程4:不活性溶媒中、塩基存在下又は非 在下、アミン化合物(I-I)と市販又は公知の化 合物(6)をアルキル化反応に供することにより 、本発明化合物(I)を得ることができる[コン リヘンシブ オーガニック トランスフォー ーションズ(Comprehensive Organic Transformations)  1989年、ブイシーエイチ パブリッシャーズ(VC H Publishers, INC.)参照]。また、アルキル化反 の際、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨ 化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤 使用することができる。

 また、例えば、化合物(3)は下記の方法に いても製造することができる。

式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Cy 1 、Cy 2 、X 1 及びX 2 は前記と同意義である。

 工程5:製造法1中の工程1と同様の手法によ り、市販又は公知のアミン化合物(2)と市販又 は公知の化合物(7)をアミド化反応に供するこ とにより化合物(8)を得ることができる。

 工程6:製造法1中の工程4と同様の手法によ り、化合物(8)と市販又は公知の化合物(9)をア ルキル化反応に供することにより、化合物(3) を得ることができる。

〔製造法2〕
 本発明化合物(I)は、カルボン酸誘導体(13)と アミン化合物(2)をアミド化反応に供すること により製造することができる。

式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、Cy 1 、Cy 2 、X 1 及びX 2 は前記と同意義である。
Pは、メチル基、エチル基、tert-ブチル基又は ベンジル基などのカルボン酸に対する保護基 を示す。

 工程7:当業者に公知である種々の有機合成 法を用いて化合物(1)のX 1 をOPに変換することにより、化合物(10)を得る ことができる[プロテクティブ グループズ  ン オーガニック シンセシス(Protective Group s in Organic Synthesis)第3版、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons, INC.)参照 ]

 工程8:製造法1中の工程2と同様の手法によ り、ニトロ化合物(10)からアミン化合物(11)を ることができる。

 工程9及び工程10:製造法1中の工程3と同様の 法により、アミン化合物(11)と市販又は公知 の化合物(5)からカップリング反応に供するこ とにより化合物(12)を得ることができる。R 3 が水素原子以外の場合、製造法1中の工程4と 様の手法でアルキル化反応に供することに り目的の化合物(12)を得ることができる。

 工程11:化合物(12)のカルボン酸の保護基P 当業者に公知である種々の有機合成手法[プ テクティブ グループズ イン オーガニッ  シンセシス(Protective Groups in Organic Synthes is)第3版、ジョン ウィリー アンド サンズ(J ohn Wiley & Sons, INC.)参照]を用いて除去す ことにより、化合物(13)を得ることができる 。

 工程12:製造法1中の工程1と同様の手法に り、アミン化合物(2)と化合物(13)をアミド化 応に供することにより本発明化合物(I)を得 ことができる。

 本発明化合物(I)が塩を形成し、それが医 品として用いられる場合、それは医薬上許 される塩が好ましい。医薬上許容される塩 しては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水 酸塩、硝酸塩及びリン酸塩の様な無機酸と 塩又は酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、クエ 酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸 、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホ 酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩の様な 機酸との塩が用いられるが、これらの塩に 定されるものではない。

 また、医薬的に許容される塩としては、 機塩基との塩及び有機塩基との塩などが挙 られる。無機塩基との塩の好適な例として 、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリ ウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金 塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩 バリウム塩など)、アルミニウム塩及びアン モニウム塩などが挙げられる。有機塩基との 塩の好適な例としては、例えば、トリメチル アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ リン、エタノールアミン、ジエタノールアミ ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ ルアミン及びN,N-ジベンジルエチレンジアミ などが挙げられる。

 本発明化合物(I)が光学異性体、立体異性体 位置異性体、回転異性体を含む場合は、単 の化合物及びその混合物が本発明の化合物 して含まれる。また、本発明化合物(I)が水 物又は溶媒和物を形成する場合、これらも 発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明 合物(I)は同位元素(例えば、D、 3 H、 13 C、 14 C、 15 N、 35 S、 125 Iなど)で標識されていてもよい。

 本発明の化合物(I)又は医薬上許容される は、そのまま或いは薬理学的に許容される 体とともに、公知の手段に従って製剤化す ことによって製造される。薬理学的に許容 れる担体としては、製剤素材として慣用の 種有機或いは無機担体物質、例えば、固形 剤における賦形剤(例えば、乳糖、白糖、D- ンニトール、デンプン、コーンスターチ、 晶セルロース、軽質無水ケイ酸など)、滑沢 剤(例えば、ステアリング酸マグネシウム、 テアリング酸カルシウム、タルク、コロイ シリカなど)、結合剤(例えば、結晶セルロー ス、白糖、D-マンニトール、デキストリン、 ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチ セルロース、カルボキシメチルセルロース トリウムなど)、崩壊剤(例えば、デンプン カルボキシメチルセルロース、カルボキシ チルセルロースカルシウム、クロスカルメ ースナトリウム、カルボキシメチルスター ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピル ルロースなど)又は液状製剤における溶剤(例 えば、注射用水、アルコール、プロピレング リコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロ コシ油など)、溶解補助剤(例えば、ポリエチ ングリコール、プロピレングリコール、D- ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー 、トリスアミノメタン、コレステロール、 リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク ン酸ナトリウムなど)、懸濁化剤(例えば、ス テアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸 、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン などの界面活性剤、若しくは例えば、ポリビ ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カ ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水 性高分子など)、等張化剤(例えば、ブドウ糖 D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ ン、D-マンニトールなど)、緩衝剤(例えば、 ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など) 、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコールな )などが挙げられる。また、製剤化の際に、 要に応じて、防腐剤(例えば、パラオキシ安 息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン ジルアルコール、フェネチルアルコール、デ ヒドロ酢酸、ソルビン酸など)、抗酸化剤(例 ば、亜硫酸塩、アスコルビン酸など)、着色 剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などを用いるこ ともできる。

 本発明の化合物(I)又は医薬上許容される は、経口的又は非経口的(例えば、静脈、局 所、直腸投与など)に投与することができる その投与剤型は、例えば、錠剤(糖衣錠、フ ルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤 、粉剤、トローチ剤、カプセル剤(ソフトカ セルを含む)、液剤、注射剤(例えば、皮下注 射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内 注射剤など)、外用剤(例えば、経鼻投与製剤 経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤など)、坐剤 (例えば、直腸坐剤、膣坐剤など)、徐放剤(例 えば、徐放性マイクロカプセルなど)、ペレ ト、点滴剤などであり、いずれも慣用の製 技術(例えば、第15改正日本薬局方に記載す 方法など)によって製造することができる。

 本発明の化合物(I)又は医薬上許容される は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年 、体重及び症状によって適宜選択される。 えば、成人患者を治療する場合、その投与 は1日1~2000 mgであり、この量を1日1回又は数 回に分けて投与する。

 本発明は下記の実施例によって更に詳細に 明されるが、これら実施例は本発明を限定 るものではなく、また、本発明の範囲を逸 しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で言及する「室温」とは、0℃~40℃ 温度を示すことを意味する。カラムクロマ グラフィーを使用して精製した際の「シリ ゲル」及び「NHシリカゲル」は関東化学及び Fuji Silysiaにてそれぞれ市販されているもの 使用した。PTLCを用いて精製した際のTLCには ルク社にて市販されているSilica gel 60 F 254 を使用した。

 実施例中記載の各機器データは以下の測定 器にて測定した。
MSスペクトル:島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform  LC
NMRスペクトル:600 MHz(JNM-ECA600, 日本電子)又は 200 MHz(GEMINI2000/200, Varian Inc.)
実施例中の化合物名はACD/Name(ACD/Labs 10.01, Adv anced Chemistry Development Inc.)により命名した。

 実施例中で使用した略語を以下に示す。
APCI(大気圧化学イオン化)、BINAP(2,2'-ビス(ジフ ェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)、Bn(ベン ル基)、brs(広幅1重線)、CDCl 3 (重水素化クロロホルム)、CHCl 3 (クロロホルム)、CI(化学イオン化)、d(2重線) dd(2重2重線)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド) DMSO-d 6 (重水素化ジメチルスルホキシド)、dt(2重3重 )、EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイ ン化)、Et(エチル基)、H(プロトン)、HATU(O-(7- ザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テト メチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸 )、HCl(塩化水素又は塩酸)、H 2 O(水)、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール) Hz(ヘルツ)、iPr 2 NEt(N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-ア ン)、J(カップリング定数)、KOtBu(カリウム te rt-ブトキシド)、m(多重線)、Me(メチル基)、MeOH (メタノール)、MS(質量分析)、m/z(質量電荷比) NaOtBu(ナトリウム tert-ブトキシド)、NMR(核磁 気共鳴分光法)、Pd/C(パラジウム活性炭素)、q( 4重線)、s(1重線)、t(3重線)、td(3重2重線)、THF( トラヒドロフラン)、v/v(容量/容量)、Xantphos( 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル サンテン)

 実施例1: 1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2- ル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール -3-カルボキサミドの合成

 工程1-1: 窒素雰囲気下、1-メチル-4-ニトロ-1 H-ピラゾール-3-カルボン酸(3.00 g)のDMF溶液(30 mL)に6-メチルピリジン-2-アミン(2.28 g)、トリ エチルアミン(4.26 g)、EDC・HCl(4.03 g)、HOBt・H 2 O(4.03 g)を室温にて加え2.5時間攪拌した。混 物に水を加え酢酸エチルにて3回抽出した。 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル ロマトグラフィー(シリカゲル、移動相; CHC l 3 /MeOH = 100/0 ~ 90/10; v/v)にて粗精製し、さら 得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラ ィー(NHシリカゲル、移動相; ヘキサン/酢酸 エチル = 80/20 ~ 0/100; v/v)にて精製し、1-メ ル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H- ラゾール-3-カルボキサミド(442 mg、白色固体 )を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 2.42 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.05 (d, J =  7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d,  J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 262(M+H) + .

 工程1-2: 窒素雰囲気下、1-メチル-N-(6-メチ ピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カ ルボキサミド(420 mg)にメタノール(21 mL)、10% Pd/C(84 mg)を室温にて加えた。水素雰囲気下 室温にて2時間攪拌した後、セライト濾過し 。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ ルクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相 ; CHCl 3 /MeOH = 100/0 ~ 90/10; v/v)にて精製し4-アミノ-1 -メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ ール-3-カルボキサミド(309 mg、無色固体)を得 た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.47 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (brs, 2H),  6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.58 (t , J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9. 07 (d, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 232(M +H) + .

 工程1-3: 窒素雰囲気下、4-アミノ-1-メチル-N -(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カ ルボキサミド(200 mg)のトルエン懸濁液(4 mL) 3-ブロモピリジン(205 mg)、トリス(ジベンジ デンアセトン)ジパラジウム(79 mg)、BINAP(108  mg)、NaOtBu(166 mg)を室温にて加え、封管140℃に て1時間加熱攪拌した。混合物を冷却後、不 物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮 た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (シリカゲル、移動相; CHCl 3 /MeOH = 90/10; v/v)にて粗精製し、さらに得ら た粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー(N Hシリカゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 80/20 ~ 20/80; v/v)にて精製し、1-メチル-N-(6 -メチルピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-3-イルア ミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(73.0 mg 白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.48 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (d, J =  7.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.27  (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.12 (dd,  J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 30 9(M+H) + .

 実施例2: 1-エチル-N-(6-メチルピリジン-2- ル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール -3-カルボキサミドの合成

工程2-1: 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (7.00 g)のDMF溶液(70 mL)に 6-メチルピリジン-2- アミン(19.3 g)、iPr 2 NEt(23.0 g)、HATU(25.4 g)を室温にて加え24時間攪 拌した。混合物に水を加えクロロホルムにて 7回抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ ル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 2/1、C HCl 3 /MeOH = 10/1; v/v)にて精製し、N-(6-メチルピリ ン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボ サミド(2.01 g、無色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 2.42 (s, 3H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7 .75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.24 (brs, 1H),  MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 248(M+H) + .

 工程2-2: 窒素雰囲気下、N-(6-メチルピリジ -2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサ ミド(1.00 g)のDMF溶液(10 mL)に炭酸セシウム(1.9 8 g)、ヨウ化エチル(694 mg)を加え60℃にて7時 攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル て2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ウムにて乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NHシリ カゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 90/ 10 ~ 50/50; v/v)にて粗精製し、さらに得られ 粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー(シ カゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 9 0/10 ~ 1/2; v/v)にて精製し、1-エチル-N-(6-メチ ルピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3- ルボキサミド(442 mg、無色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 4 .28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4  Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.49 (brs, 1H), MS (ESI/APCI  Dual) (Positive) m/z; 276(M+H) + .

 工程2-3: 工程1-2と同様な手法を用いて、工 2-2で得られた化合物(420 mg)より4-アミノ-1- チル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾー ル-3-カルボキサミド(343 mg、無色固体)を得た 。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4 .05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 (brs, 2H), 6.87 (d,  J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7. 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.09 (brs,  1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 246(M+H) + .

 工程2-4: 工程1-3と同様な手法を用いて、工 2-3で得られた化合物(300 mg)と3-ブロモピリ ン(290 mg)より1-エチル-N-(6-メチルピリジン-2- イル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド(317 mg、無色固体)を得た
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 4 .17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 10.0, 1.5, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9 .14 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 323( M+H) + .

 実施例3: N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1- メチル-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾー ル-3-カルボキサミドの合成

工程3-1: 工程2-1と同様な手法を用いて、1-メ ル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(500  mg)と5-フルオロピリジン-2-アミン(982 mg)よりN -(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-4-ニト -1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(613 mg、白 固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.95 (s, 3H), 7.83 (td, J = 8.6, 3.1 Hz,  1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J  = 2.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.28 (s, 1H),  MS  (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 266(M+H) + .

 工程3-2: 工程1-2と同様な手法を用いて、N-(5 -フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-4-ニトロ- 1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド(263 mg)より 4-アミノ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチ ル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(230 mg、無 色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.82 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.79 (td, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), MS (ES I/APCI Dual) (Positive) m/z; 236(M+H) + .

 工程3-3: 窒素雰囲気下、4-アミノ-N-(5-フル ロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3- カルボキサミド(200 mg)のトルエン懸濁液(4 mL )に3-ブロモピリジン(148 mg)、NaOtBu(123 mg)、ト リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム( 15.6 mg)、Xantphos(29.5 mg)を室温にて加えた後、 100℃にて一晩攪拌した。工程1-3と同様な手法 で処理・精製を行い、N-(5-フルオロピリジン- 2-イル)-1-メチル-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H- ピラゾール-3-カルボキサミド(46.7 mg、白色固 体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.94 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz,  1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H),  8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), MS (ESI/A PCI Dual) (Positive) m/z; 313(M+H) + .

 実施例4: 1-メチル-4-(ピリジン-3-イルアミノ )-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1 H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成
実施例3と同様な手法を用いて、実施例4の化 物を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.95 (s, 3H), 7.20 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz,  1H), 7.28 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42 ( d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.89 (t, J =  7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 4.6, 1.4  Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J  = 8.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (P ositive) m/z; 363(M+H) + .

 実施例5: 4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-N-( 5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラ ール-3-カルボキサミドの合成
工程3-2で得られる4-アミノ-N-(5-フルオロピリ ン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボ サミド(230 mg)のトルエン懸濁液(4 mL)に1-ブ モ-3-フルオロベンゼン(256 mg)、NaOtBu(187 mg) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ ム(179 mg)、BINAP(243 mg)を室温にて加えた後、1 00℃にて30分間攪拌した。工程1-3と同様な手 で処理・精製を行い、4-[(3-フルオロフェニ )アミノ]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メ ル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(69.0 mg、 色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.95 (s, 3H), 6.57 (td, J = 8.2, 2.9 Hz,  1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 7.16-7.32 (m, 1H), 7.82 (ddd , J = 9.2, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 8.06-8.25 (m, 3H), 8 .37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), MS (ESI/AP CI Dual) (Positive) m/z; 330 (M+H) + .

実施例5と同様な手法を用いて、表1-1~表1-4 記載した実施例6~27の化合物を得た。

 

 

 実施例28: N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル )-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-1-メチル-1H- ラゾール-3-カルボキサミドの合成

 工程28-1: 工程2-1と同様な手法を用いて、4- トロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(500 mg)と3- ロロ-2-フルオロアニリン(1.28 g)よりN-(3-ク ロ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-4-ニトロ-1H- ピラゾール-3-カルボキサミド(443 mg、白色固 )を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 4.07 (s, 3H), 7.06-7.24 (m, 2H), 8.29 (s, 1 H), 8.40-8.53 (m, 1H), 9.94 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 299(M+H) + .

 工程28-2: 窒素雰囲気下、N-(3-クロロ-2-フル ロフェニル)-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド(411 mg)のDMF溶液(4.1 mL)に 化スズ(857 mg)を加え、80℃にて2.5時間攪拌し た。室温まで冷却後、酢酸エチルにて希釈し て飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とセライト を加えた。室温にて2時間攪拌後、混合物を 過し、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト ラフィー(シリカゲル、移動相; ヘキサン/ 酸エチル = 50/50; v/v)にて精製し4-アミノ-N-( 3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピ ゾール-3-カルボキサミド(123 mg、白色固体) 得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 3.85 (s, 3H), 4.19 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6 .96 (s, 1H), 7.01-7.18 (m, 2H), 8.30-8.44 (m, 1H),  8.77 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 2 69(M+H) + .

 工程28-3: 実施例5と同様な手法を用いて、4- アミノ-N-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-メ ル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100 mg)と1 -ブロモ-3-フルオロベンゼン(103 mg)よりN-(3-ク ロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(3-フルオロフェ ル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボ サミド(79.5 mg、白黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.95 (s, 3H), 6.52-6.60 (m, 1H), 6.70 (ddd, J = 11.1, 2.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7. 07-7.14 (m, 2H), 7.20 (td, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H),  7.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 14.7, 2 .3 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Neg ative) m/z; 361(M-H) - .

実施例28と同様な手法を用いて、表2に記載 した実施例29及び30の化合物を得た。

 

 実施例31: 4-[(3,5-ジフルオロフェニル)(メチ )アミノ]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メ ル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成
実施例12 の化合物(100 mg)のTHF懸濁液(5 mL)に 温で水素化ナトリウム(11 mg)を加え、氷浴 却下、ヨウ化メチル(43 mg)を滴下した。30分 拌後、さらに水素化ナトリウム(10 mg)、ヨ 化メチル(46 mg)を加え、室温で2時間攪拌し 。水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有 層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減 下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ フィー(シリカゲル、移動相; ヘキサン/酢 エチル = 3/1; v/v)にて粗精製し、さらに得 れた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィ (シリカゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル  = 3/1; v/v)にて精製し、4-[(3,5-ジフルオロフ ニル)(メチル)アミノ]-N-(5-フルオロピリジン -2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサ ド(13 mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.24 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.13-6.20 (m, 3 H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 9.3 1 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 362(M+ H) + .

 実施例32: 4-[(3-カルバモイルフェニル)ア ノ]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1 H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成

 工程32-1: 実施例26の化合物(273 mg)のメタノ ル-THF(1/1; v/v)溶液(54.6 mL)に 1 M 水酸化ナ リウム水溶液(2.2 mL)を室温にて加え1時間攪 拌した。さらに5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL)を加え1時間攪拌した。1 M 水酸化ナ リウム水溶液(10 mL)を加え1時間攪拌した。2 M 塩酸にてpH 7に調製した後、減圧下濃縮し た。残渣に水(15 mL)を加え、90℃にて1時間攪 した。懸濁液を濾過し、得られた固体を少 の水で洗浄し、3-({3-[(5-フルオロピリジン-2- イル)カルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル}アミノ)安息香酸(194 mg、白色固体)を得 。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.93 (s, 3H), 7.21 (ddd, J = 7.7, 2.4, 1.4  Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.7 8 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.03  (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d,  J = 3.2 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.87 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 356(M+H) + .

 工程32-2: 3-({3-[(5-フルオロピリジン-2-イル) ルバモイル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル} ミノ)安息香酸(150 mg)のDMF溶液(1.5 mL)にHOBt H 2 O(77.1 mg)、EDC・HCl(97.0 mg)を0~5℃にて加え、室 温にて20分攪拌した。25% アンモニア水(101 mg )を室温にて加え一晩攪拌した。炭酸水素ナ リウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽 した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水 液で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣を リカゲルクロマトグラフィー(NHシリカゲル 移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 75/25 ~ 50/ 50、CHCl 3 /MeOH = 95/5; v/v)にて精製し、4-[(3-カルバモイ ルフェニル)アミノ]-N-(5-フルオロピリジン-2- ル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (98.2 mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.93 (s, 3H), 7.14 (ddd, J = 6.8, 2.4, 2.3  Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.7 9 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 8.03  (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 4.1 H z, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H),  MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 355(M+H) + .

 実施例33: 4-[(3,5-ジフルオロフェニル)ア ノ]-1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H- ラゾール-3-カルボキサミドの合成

工程33-1:4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸( 10.0 g)のジオキサン(65 mL)に塩化チオニル(65  mL)を室温にて加え、2時間加熱還流した。減 下濃縮後、残渣にジオキサン(65 mL)、KOtBu(7.1 5 g)を室温にて加え、30℃~40℃にて2時間攪拌 た。混合物をセライト濾過し、ジエチルエ テルにて不溶物を洗浄後、減圧下濃縮した 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリ カゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 50/ 50 ~ 0/100; v/v)にて精製し、4-ニトロ-1H-ピラ ール-3-カルボン酸 tert-ブチル(4.21 g、淡黄 固体)を得た。この固体(4.16 g)にアセトン(15 mL)、炭酸カリウム(4.06 g)、ジメチル硫酸(2.71  g)を室温にて加え、40℃にて30分間攪拌した 混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ ゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 90/10 ~ 50/50; v/v)にて精製し、1-メチル-4-ニトロ-1H -ピラゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル(1.35 g 黄色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.61 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 8.08 (s, 1H).

 工程33-2: 工程1-2と同様な手法を用いて、1- チル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 t ert-ブチル(9.15 g)より4-アミノ-1-メチル-1H-ピ ゾール-3-カルボン酸 tert-ブチル(7.95 g、褐 固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.62 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.03 (brs, 2H),  6.93 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 1 98(M+H) + .

 工程33-3: 実施例5と同様な手法を用いて、4- アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸  tert-ブチル(4.00 g)と1-ブロモ-3,5-ジフルオロベ ンゼン(5.89 g)より4-(3,5-ジフルオロフェニル ミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 t ert-ブチル(1.82 g、黄色油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.64 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 6.21-6.37 (m, 1 H), 6.38-6.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 310(M+H) + .

 工程33-4: 窒素雰囲気下、4-(3,5-ジフルオロ ェニルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カル ボン酸 tert-ブチル(1.82 g)のクロロホルム溶 (273 mL)に室温にて4 M HCl酢酸エチル溶液(44  mL)を加え、一晩攪拌した。懸濁液を減圧下濃 縮した後、クロロホルム(20 mL)を加え、室温 て30分間攪拌した。濾過後、得られた固体 少量のクロロホルムにて洗浄し、4-(3,5-ジフ オロフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾー -3-カルボン酸(1.06 g、白色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.88 (s, 3H), 6.41-6.55 (m, 1H), 6.56-6.76 ( m, 2H), 8.06 (s, 2H), 12.82 (brs, 1H), MS (ESI/APCI  Dual) (Negative) m/z; 252(M-H) - .

 工程33-5: 工程2-1と同様な手法を用いて4-(3,5 -ジフルオロフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ピラ ゾール-3-カルボン酸(80 mg)と6-メチルピリジ -2-アミン(103 mg)より、4-[(3,5-ジフルオロフェ ニル)アミノ]-1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2- ル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(64.7 mg 白色固体)を得た。
1 H NMR  (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.94 (s, 3H), 6.26-6.32 (m, 1H), 6.45-6.51 ( m, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),  7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz,  1H), 8.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual)  (Positive) m/z; 344(M+H) + .

実施例33と同様な手法を用いて、表3-1及び 3-2に記載した実施例34~41の化合物を得た。

 実施例42: 4-[(3-シアノ-5-メトキシフェニ )アミノ]-1-メチル-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラ ール-3-カルボキサミドの合成

工程42-1: 工程2-1と同様な手法を用いて、1-メ チル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(23.8  g)とピリジン-2-アミン(14.5 g)より1-メチル-4- ニトロ-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カ ボキサミド(6.21 g、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.91 (s, 3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.81-7.86 ( m, 1H), 8.09-8.19 (m, 1H), 8.29-8.37 (m, 1H), 8.86  (s, 1H), 11.11 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive ) m/z; 248(M+H) + .

工程42-2: 工程1-2と同様な手法を用いて、1-メ チル-4-ニトロ-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド(1.89 g)より4-アミノ-1-メチ ル-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボ サミド(1.58 g、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.78 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 1 H), 7.17 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.11-8.14 (m,  1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), MS (ESI/APCI  Dual) (Positive) m/z; 218(M+H) + .

工程42-3: 実施例5と同様な手法を用いて、4- ミノ-1-メチル-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾー -3-カルボキサミド(230 mg)と3-ブロモ-5-メト シベンゾニトリル(237 mg)より4-[(3-シアノ-5- トキシフェニル)アミノ]-1-メチル-N-ピリジン -2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(326 mg 、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 6.83-6.86 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.49 (s,  1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (d, J =  8.3 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 349(M+H) + .

実施例42と同様な手法を用いて、表4に記載 した実施例43~46の化合物を得た。

実施例5と同様な手法を用いて、表5-1~表5-3 記載した実施例47~60の化合物を得た。

 実施例61:4-{[5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3 -イル]アミノ}-1-メチル-N-(ピリジン-2-イル)-1H- ピラゾール-3-カルボキサミドの合成

工程61-1:窒素雰囲気下、5-ブロモピリジン-3- ミン(1.00 g)のクロロホルム溶液に、酢酸(1.00  mL)、37% ホルムアルデヒド水溶液(0.95 mL)を 温にて加えた。15分攪拌後、水素化トリア トキシホウ素ナトリウム(3.06 g)を加え、1時 室温にて攪拌した。2 M 水酸化ナトリウム 溶液、クロロホルムを加え、クロロロホル にて3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー(NHシリカゲル、 移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 90/10; v/v)に て粗精製し、さらに得られた粗結晶をシリカ ゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、移動 ; ヘキサン/酢酸エチル = 75/25 ~ 50/50; v/v) て精製し、5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3- アミン(200 mg、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 2.98 (s, 6H), 6.94-7.19 (m, 1H), 7.82-8.21 ( m, 2H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 201(M+H) + .

工程61-2:工程1-3と同様な手法を用いて 工程3- 2と同様な手法で合成できる4-アミノ-1-メチル -N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキ ミド(180 mg)と5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン- 3-アミン(200 mg)より4-{[5-(ジメチルアミノ)ピ ジン-3-イル]アミノ}-1-メチル-N-(ピリジン-2- ル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(138 mg、 色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.98 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.53 (t, J =  2.5 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.71- 7.76 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.29  (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 9.20 (s,  1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 338(M+H) + .

 実施例62:4-[(5-アセチルピリジン-3-イル)ア ミノ]-1-メチル-N-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミドの合成

 工程62-1: 工程1-3と同様な手法を用いて、工 程3-2と同様な手法で合成できる4-アミノ-1-メ ル-N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボ キサミド(200 mg)と3-ブロモ-5-(2-メチル-1,3-ジ キソラン-2-イル)ピリジン(270 mg)より1-メチ -4-{[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリ ン-3-イル]アミノ}-N-(ピリジン-2-イル)-1H-ピ ゾール-3-カルボキサミド(258 mg、淡橙色固体 )を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.69 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.96 (s, 3 H), 4.05-4.10 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 7.3, 5.0, 0. 9 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72-7. 78 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H),  8.33-8.36 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 381(M+H) + .

工程62-2:工程62-1で得られる化合物(200 mg)のTHF 溶液(2.0 mL)に3M 塩酸を加え、室温で15分、80 で2時間攪拌した。濃塩酸(1.0 mL)、THF(5.0 mL) 、水(2.0 mL)を加え、80℃で1時間攪拌した。混 合物を減圧留去して飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出し 。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカ ルクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相;  CHCl 3 /MeOH = 95/5; v/v)にて粗精製し、さらに得られ た粗結晶を酢酸エチル洗浄し、4-[(5-アセチル ピリジン-3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(ピリジン -2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(134 m g、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.66 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.05-7.09 (m, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78-7.80 (m,  1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 9.21  (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 337(M +H) + .

 実施例63:1-メチル-N-(ピリジン-2-イル)-4-{[5 -(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ピリ ン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキ ミドの合成

 工程63-1:5-ブロモピリジン-3-オール(500 mg)、 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(290 mg)、p-トルエンス ホン酸・1水和物(55 mg)、クロロホルム(5.0 mL )を室温にて4時間攪拌後、2時間加熱還流させ た。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、クロロホルムにて3回抽出 た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過 、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ トグラフィー(シリカゲル、移動相; CHCl 3 /MeOH = 95/5; v/v)にて精製し、3-ブロモ-5-(テト ラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ピリジン(503  mg、無色油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.48-2.00 (m, 6H), 3.40-4.00 (m, 2H), 5.35-5. 52 (m, 1H), 7.52-7.65 (m, 1H), 8.27-8.38 (m, 2H), M S (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 258(M+H) + .

工程63-2:工程1-3と同様な手法を用いて 工程3- 2と同様な手法で合成できる4-アミノ-1-メチル -N-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキ ミド(200 mg)と3-ブロモ-5-(テトラヒドロ-2H-ピ ン-2-イルオキシ)ピリジン(357 mg)より1-メチ -N-(ピリジン-2-イル)-4-{[5-(テトラヒドロ-2H- ラン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}-1 H-ピラゾール-3-カルボキサミド(233 mg、淡黄 固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.61-1.77 (m, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.97-2. 06 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3 .94 (s, 3H), 5.44 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02-7.08  (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07  (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m,  1H), 9.19 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m /z; 395(M+H) + .

実施例64:4-[(5-ヒドロキシピリジン-3-イル) ミノ]-1-メチル-N-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミドの合成

 工程64-1:実施例63で得られた1-メチル-N-(ピリ ジン-2-イル)-4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2- ルオキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミド(150 mg)のメタノール懸 液(3.0 mL)にp-トルエンスルホン酸・1水和物( 15 mg)を加え、1.5時間加熱還流した。再び、p- トルエンスルホン酸・1水和物(100 mg)を加え 3時間加熱還流し、室温に冷却した。水、飽 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ ルムにて6回抽出した。有機層を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲ 、移動相; CHCl 3 /MeOH = 95/5; v/v)にて粗精製し、さらに得られ た粗結晶を酢酸エチルにて洗浄し、4-[(5-ヒド ロキシピリジン-3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(ピ リジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (95 mg、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.95 (s, 3H), 6.79 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7 .15-7.19 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83-7 .87 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 9.40 (s, 1H),  9.71 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 3 11(M+H) + .

実施例65:1-メチル-4-[(5-プロポキシピリジン -3-イル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミドの合成

 工程65-1:実施例64で得られた4-[(5-ヒドロキシ ピリジン-3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(ピリジン -2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(85 mg )のDMF(1.0 mL)に炭酸カリウム(45 mg)、1-ヨード ロパン(56 mg)を加え、80℃にて2時間攪拌し 。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチル て3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ 水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリ ゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、移動 相; ヘキサン/酢酸エチル = 67:33; v/v)にて精 製し、1-メチル-4-[(5-プロポキシピリジン-3-イ ル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール- 3-カルボキサミド(32 mg、黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H ), 3.95 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.80-6 .83 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71- 7.77 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32-8.36  (m, 1H), 9.19 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positiv e) m/z; 353(M+H) + .

実施例66:4-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-3- ル]アミノ}-1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2- ル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成

 工程66-1:5-ブロモニコチン酸(6.0 g)のTHF溶液( 150 mL)にN-メチルモルホリン(3.3 mL)とエチル ロロホルメート(2.84 mL)を-10℃にて加えた。1 0分間攪拌後、混合物を-78℃まで冷却し、水 化ホウ素ナトリウム(3.4 g)を加え、メタノー ル(200 mL)を30分間かけて滴下した。滴下終了 、0℃にて30分間攪拌した。水を加え、減圧 濃縮した。混合物を酢酸エチルにて3回抽出 した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(シリカゲル、移動相; ヘキ ン/酢酸エチル = 80/20 ~ 0/100 ;v/v)にて精製 、(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(2.76 g、黄色油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 2.45 (brs, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H),  8.30-8.75 (m, 2H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/ z; 188(M+H) + .

 工程66-2:(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノー (1.0 g)のTHF溶液(30 mL)に水素化ナトリウム(23 4 mg)を0℃にて加え、30分間攪拌した。ヨウ化 メチル(840 mg)のTHF溶液(5 mL)を滴下し、室温 て2.5時間攪拌した。混合物を氷水(約10 mL)に 注ぎ、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (シリカゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル  = 80/20 ~ 50/50 ;v/v)にて精製し、3-ブロモ-5-( メトキシメチル)ピリジン(979 mg、黄色油状) 得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 3.42 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.78-7.89 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6  Hz, 1H).

工程66-3: 工程1-3と同様な手法を用いて、工 1-2で得られる4-アミノ-1-メチル-N-(6-メチルピ リジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (250 mg)と3-ブロモ-5-(メトキシメチル)ピリジ ン(327 mg)より4-{[5-(メトキシメチル)ピリジン- 3-イル]アミノ}-1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2 -イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(158 mg 淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.49 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),  4.47 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0 7 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.13 ( s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 353(M+H) + .

実施例67:1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イ )-4-{[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イ ル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの 合成

 工程67-1:工程65-1と同様な手法を用いて、5- ロモピリジン-3-オール(1.00 g)と2-ヨードプロ パン(1.47 g)より3-ブロモ-5-(プロパン-2-イルオ キシ)ピリジン(752 mg、無色油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 4.46-4.67 (m, 1H ), 7.30-7.39 (m, 1H),  8.17-8.27 (m, 2H), MS (ESI/A PCI Dual) (Positive) m/z; 216(M+H) + .

 工程67-2:工程1-3と同様な手法を用いて、工 1-2で得られる4-アミノ-1-メチル-N-(6-メチルピ リジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (250 mg)と3-ブロモ-5-(プロパン-2-イルオキシ) ピリジン(374 mg)より1-メチル-N-(6-メチルピリ ン-2-イル)-4-{[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリ ジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキ サミド(258 mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.49 (s, 3H), 3 .93 (s, 3H), 4.56-4.61 (m, 1H), 6.79 (t, J = 2.3  Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H),  9.13 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 3 67(M+H) + .

実施例67と同様な手法を用いて、表6に記載 した実施例68、69の化合物を得た。

実施例70:1-メチル-4-{[5-(2-メチルプロポキシ )ピリジン-3-イル]アミノ}-N-(6-メチルピリジン -2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合

 工程70-1:2-メチルプロパン-1-オール(1.88 g)の DMF溶液(50 mL)に水素化ナトリウム(1.17g)を室温 にて加え、30分間攪拌した。3,5-ジブロモピリ ジン(5.00 g)を加え、80℃にて8時間攪拌した。 室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、酢 酸エチルにて3回抽出した。有機層を水、飽 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 トリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮し 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シ カゲル、移動相; ヘキサン/酢酸エチル = 9 1/9 ~ 83/17 ;v/v)にて精製し、3-ブロモ-5-(2-メ ルプロポキシ)ピリジン(2.30 g、無色油状)を た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.00-2.20 (m, 1H ), 3.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 8 .10-8.36 (m, 2H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 230(M+H) + .

 工程70-2:工程1-3と同様な手法を用いて、工 1-2で得られる4-アミノ-1-メチル-N-(6-メチルピ リジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (250 mg)と3-ブロモ-5-(2-メチルプロポキシ)ピ ジン(299 mg)より1-メチル-4-{[5-(2-メチルプロ キシ)ピリジン-3-イル]アミノ}-N-(6-メチルピ ジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ (290 mg、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.07-2.15 (m, 1H ), 2.49 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94  (s, 3H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz,  1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 -7.86 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H),  9.13 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 3 81(M+H) + .

実施例70と同様な手法を用いて、表7に記載 した実施例71~76の化合物を得た。

実施例77:4-[(5-フルオロピリジン-3-イル)ア ノ]-1-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ ル-3-カルボキサミドの合成

 工程77-1:1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3- ルボン酸(500 mg)のジオキサン溶液(5.0 mL)に 化チオニル(3.47 g)を加え、4時間加熱還流し 。室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残 にピリジン(4.0 mL)、N,N-ジメチルピリジン-4- アミン(3.0 mg)、ピリミジン-4-アミン(417 mg)を 加え、一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル-2 M 塩酸(1:1)に注ぎ、酢酸エチルにて6回抽出 た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、減圧 濃縮した。残渣をクロロホルムにて洗浄し 1-メチル-4-ニトロ-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピ ラゾール-3-カルボキサミド(309 mg、白色固体) を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.96 (s, 3H), 8.16 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz,  1H), 8.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.86-9.02 (m, 2H), 11.62 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 2 49(M+H) + .

 工程77-2:工程1-2と同様な手法を用いて、1-メ チル-4-ニトロ-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ ール-3-カルボキサミド(266 mg)より4-アミノ-1- チル-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3- ルボキサミド(260 mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 3.84 (s, 3H), 4.87 (brs, 2H), 7.22 (s, 1H),  8.13 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5 .7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 219(M+H) + .

 工程77-3:工程1-3と同様な手法を用いて、4-ア ミノ-1-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ ール-3-カルボキサミド(250 mg)と3-ブロモ-5-フ オロピリジン(304 mg)より4-[(5-フルオロピリ ン-3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(ピリミジン-4- ル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(105 mg、 淡桃色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , δ):  3.96 (s, 3H), 7.27 (dt, J = 11.8, 2.3 Hz , 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J =  5.7, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H ), 8.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H), MS  (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 314(M+H) + .

実施例78:4-[(5-クロロピリジン-3-イル)アミ ]-1-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾー -3-カルボキサミドの合成

工程78-1:実施例77と同様な手法を用いて、4-ア ミノ-1-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾ ール-3-カルボキサミド(327 mg)と3-ブロモ-5-ク ロピリジン(433 mg)より4-[(5-クロロピリジン- 3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(ピリミジン-4-イル) -1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(54 mg、淡黄 固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 3.98 (s, 3H), 7.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7 .48-7.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.8  Hz, 1H), 8.22-8.29 (m, 2H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz,  1H), 8.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), MS  (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 330(M+H) + .

実施例79:4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチ -N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3- カルボキサミドの合成

工程79-1:工程1-2で得られた4-アミノ-1-メチル-N -(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カ ルボキサミド(200 mg)とシクロヘキサノン(93 m g)のクロロホルム溶液(10 mL)にモレキュラー ーブス3A(1 g)を室温にて加えた後、水素化ト リアセトキシホウ素ナトリウム(276 mg)を加え 一晩攪拌した。セライト濾過後、酢酸エチル を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄 した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過 し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(シリカゲル、移動相; ヘキサ /酢酸エチル = 80/20 ~ 50/50; v/v)にて精製し 4-(シクロヘキシルアミノ)-1-メチル-N-(6-メチ ルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキ ミド(273 mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 1.17-1.39 (m, 5H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.71-1. 82 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.82-2 .94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (brs, 1H), 6.82 (s , 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7 .8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.05 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 314(M+H) + .

実施例79と同様な手法を用いて、表8に記載 した実施例80~83の化合物を得た。

実施例84:4-[(5-フルオロピリジン-3-イル)ア ノ]-1-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H- ラゾール-3-カルボキサミドの合成

工程84-1:工程2-1と同様な手法を用いて、1-メ ル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.0 g )とピペリジン(995 mg)より(1-メチル-4-ニトロ-1 H-ピラゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル)メタ ン(863 mg、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.43-1.78 (m, 6H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.70-3. 85 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), MS (ESI/AP CI Dual) (Positive) m/z; 239(M+H) + .

工程84-2:工程1-2と同様な手法を用いて、(1-メ ル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)(ピペリジ -1-イル)メタノン(862 mg)より(4-アミノ-1-メチ ル-1H-ピラゾール-3-イル)(ピペリジン-1-イル) タノン(692 mg、紫色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.47-1.83 (m, 6H), 3.79 (s, 9 H), 6.92 (s, 1H), MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 209(M+H) + .

工程84-3:工程1-3と同様な手法を用いて、(4-ア ノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(ピペリジ -1-イル)メタノン(14.8 g)と3-ブロモ-5-フルオ ピリジン(15.0 g)より{4-[(5-フルオロピリジン -3-イル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル }(ピペリジン-1-イル)メタノン(15.4 g、無色固 )を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 1.56-1.75 (m, 6H), 3.70 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 11 .0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6  Hz, 1H), 8.04-8.24 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).

工程84-4:{4-[(5-フルオロピリジン-3-イル)アミ ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}(ピペリジン- 1-イル)メタノン(15.4 g)のメタノール溶液(508  mL)に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(508 mL)を 室温にて加え、3日加熱還流した。室温まで 却した後、メタノールを減圧下留去した。2 M 塩酸を0℃にて加えpHを3.5に調製した。濾 後、得られた固体を少量の水で洗い、60℃に て減圧乾燥し、4-[(5-フルオロピリジン-3-イル )アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (11.7 g、淡黄色固体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 3 , δ): 3.89 (s, 3H), 7.23 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05-8.16 (m, 2H),  8.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 12.87 (brs, 1H), MS ( ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 237(M+H) + .

工程84-5:工程2-1と同様な手法を用いて、4-[(5- ルオロピリジン-3-イル)アミノ]-1-メチル-1H- ラゾール-3-カルボン酸(200 mg)と6-メチルピ ジン-2-アミン(183 mg)より4-[(5-フルオロピリ ン-3-イル)アミノ]-1-メチル-N-(6-メチルピリジ ン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(162  mg、白色固体)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.50 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.93 (d, J =  7.3 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 7.4 8 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20 ( s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), MS (ESI/APCI D ual) (Positive) m/z; 327(M+H) + .

実施例84と同様な手法を用いて、表9-1及び 9-2に記載した実施例85~94の化合物を得た。

実施例95:1-ベンジル-4-[(5-メトキシピリジン -3-イル)アミノ]-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H -ピラゾール-3-カルボキサミドの合成

工程95-1:メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カ ボキシラート(1.0 g)のアセトン溶液に炭酸カ リウム(1.32 g)と臭化ベンジル(0.83 mL)を0℃に 加え、室温で一晩攪拌した。セライト濾過 、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相;  ヘキサン/酢酸エチル = 80/20 ~ 70/30; v/v)に 精製し、メチル 1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラ ゾール-3-カルボキシラート(1.11 g、淡黄色固 )を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 4.00 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 2 H), 7.38-7.51 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), MS (ESI/APCI D ual) (Positive) m/z; 262(M+H) + .

工程95-2:メチル 1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラ ール-3-カルボキシラート(1.05 g)のメタノー 溶液(10 mL)に 1 M 水酸化ナトリウム(4.4 mL) 室温にて加え、室温にて2時間攪拌した。0 まで冷却後、2 M 塩酸でpHを3.5に調製し、ク ロロホルムにて3回抽出した。有機層を減圧 濃縮し、得られた残渣を50℃減圧乾燥し、1- ンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (1.04 g、無色油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 , δ): 5.37 (s, 2H), 7.13-7.56 (m, 5H), 8.99 (s, 1 H), MS (ESI/APCI Dual) (Negative) m/z; 246(M-H) - .

工程95-3:工程2-1と同様な手法を用いて、1-ベ ジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.0 3 g)と6-メチルピリジン-2-アミン(677 mg)より1- ベンジル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-ニト -1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(1.09 g、黄 油状)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 2.49 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.95 (d, J =  7.5 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H),  7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H), MS (ESI/APCI Dua l) (Positive) m/z; 338(M+H) + .

工程95-4:工程28-2と同様な手法を用いて、1-ベ ジル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H -ピラゾール-3-カルボキサミド(1.09 g)より4-ア ミノ-1-ベンジル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1 H-ピラゾール-3-カルボキサミド(76 mg、無色固 体)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 , δ): 2.47 (s, 3H), 4.20 (brs, 2H), 5.19 (s, 2H),  6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.14-7.2 8 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.52-7.68 (m, 1H), 8. 11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (brs, 1H).

工程95-5:工程1-3と同様な手法を用いて、4-ア ノ-1-ベンジル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H- ピラゾール-3-カルボキサミド(76 mg)と3-ブロ -5-メトキシピリジン(70 mg)より1-ベンジル-4-[ (5-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]-N-(6-メチ ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキ ミド(96 mg、淡緑色油状)を得た。
1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 , δ): 2.50 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.30 (s, 2H),  6.75 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz,  1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8  Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J  = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), MS (ES I/APCI Dual) (Positive) m/z; 415(M+H) + .

表10-1~表10-8に実施例化合物の構造式を記載 する。

 

実施例96(細胞内カルシウム濃度測定)
ヒト型mGlu 5 を発現させたCHO細胞を96well plateで培養し、 験薬物を添加して室温で1時間静置した。FDS6 000(浜松ホトニクス)で各wellに終濃度10μMとな グルタミン酸を添加して測定した。10μMの ルタミン酸のみの細胞内カルシウム濃度変 を最大反応(100%)、グルタミン酸無添加の細 内カルシウム濃度変化を非特異的反応とし 様々な濃度の各試験薬物を添加することに り阻害曲線を得た。阻害曲線から上述の最 反応が50%阻害される試験薬物濃度(IC 50 )を求めた。

 本発明化合物の評価結果について表11に示 。なお、評価結果はIC 50 値を以下に定義するクラスに分類し明示する 。

 クラス A: IC 50  < 20 nM 
 クラス B: 20 nM ≦ IC 50  < 100 nM
 クラス C: 100 nM ≦ IC 50  < 1000 nM

さらに、本発明化合物のIC 50 値を表12に例示する。

 本発明化合物は、mGlu 5 拮抗作用を有し、mGlu 5 に関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的 には、不安障害、気分障害、統合失調症、疼 痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、認 知機能障害、記憶障害、認知症、てんかん、 睡眠障害、薬物依存、肥満症、食欲及び摂食 障害、機能性胃腸疾患(FGIDs)、泌尿器疾患、 殖器疾患などの予防又は治療剤として利用 きる可能性がある。
       
       
       




 
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