以下、実施例に基づき、本発明化合物の� ��造法をさらに詳細に説明する。なお、本発� ��は、下記実施例に限定されるものではない� ��また、原料化合物の製法を製造例に示す。� ��た、本発明化合物の製造法は、以下に示さ� ��る具体的実施例の製造法のみに限定される� ��のではなく、本発明化合物はこれらの製造� ��の組み合わせ、あるいは当業者に自明であ� ��方法によっても製造されうる。

 また、実施例、製造例及び後記表中におい� ��、以下の略号を用いることがある。
Rex:製造例番号、Ex:実施例番号、No:化合物番� �、STRUCTURE:化学構造式、Data:物理化学的デー� �(FAB:FAB-MS[M+H] ⁺ 、FAN:FAB-MS[M-H] ^- 、FA1:FAB-MS[M] ⁺ 、FA2:FAB-MS[M+2H] ⁺ 、ES:ESI-MS[M+H] ⁺ 、ES1:ESI-MS[M] ⁺ 、ES2:ESI-MS[M+2H] ⁺ 、ESNa:ESI-MS[M+Na] ⁺ 、AP:APCI-MS[M+H] ⁺ 、AP1:APCI-MS[M] ⁺ 、CI:CI[M+H] ⁺ 、CIN:CI[M-H] ^- 、CI1:CI[M] ⁺ 、EI:EI[M+H] ⁺ 、EIN:EI[M-H] ^- 、EI1:EI[M] ⁺ 、EIBr:EI[M-Br] ^- 、NMR:DMSO-d ₆ 中の ¹ H-NMRにおけるピークのδ(ppm))、N/D:未測定、salt :塩(空欄又は欄のないもの:その化合物がフリ ー体であることを示す、CL:塩酸塩、BR:臭化水 素酸塩、OX:シュウ酸塩、FM:フマル酸塩、MD:D-� ��ンデル酸塩、ML:L-マンデル酸、LL:N-アセチル -L-ロイシン塩、T1:L-酒石酸塩、T2:D-酒石酸塩� �TX:ジベンゾイル-D-酒石酸塩、TY:ジベンゾイ� �-L-酒石酸塩、TP:ジパラトルイル-D-酒石酸塩� �TQ:ジパラトルオイル-L-酒石酸塩、MA:L-リンゴ 酸、MB:D-リンゴ酸)、Me:メチル、Et:エチル、nPr :ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、tBu:ter t-ブチル、cPr:シクロプロピル、cBu:シクロブ� �ル、cPen:シクロペンチル、cHex:シクロヘキシ� ��、Admt:アダマンチル、Ph:フェニル、Bn:ベン� �ル、Thp:テトラヒドロピラニル、pipe:ピペリ� �ニル、pipa:ピペラジニル、CN:シアノ、boc:tert- ブチルオキシカルボニル、Ac:アセチル、MOM:� �トキシメチル、TMS:トリメチルシリル、di:ジ� ��THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N-ジメチルホ� ��ムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド。置� �基の前の数字は置換位置を示し、例えば6-Cl- 2-Pyは6-クロロピリジン-2-イルを、3,3-diF-cHexは 3,3-ジフルオロシクロヘキシルを示す。Rsyn及� ��Syn:製造方法(数字は、当該化合物が、その� �号を製造例番号又は実施例番号として有す� �化合物と同様の方法により、対応する原料� �用いて製造されたことを示す。)。なお、製� ��例若しくは実施例の表中の化合物において� ��テトラヒドロイソキノリン1位の置換基の立 体配置が未決定ではあるが、どちらか一方の 単一の立体配置を示す化合物には、仮にどち らか一方の立体配置の表示をした上で、製造 例番号若しくは実施例番号に*を付した。一� �、テトラヒドロイソキノリン1位の置換基の� ��体配置が決定された化合物、若しくはキラ� ��カラムクロマトグラフィーにおける挙動やN 型Ca2+阻害試験の活性挙動等から、合理的に� �の立体配置が類推された化合物には、該立� �配置の表示のみをした。
また、*の後に同じ数字が付されている化合� �は、該化合物がその同じ数字が付された、� �トラヒドロイソキノリン1位の置換基の立体� ��置が未決定ではあるが、どちらか一方の単� ��の立体配置を示す化合物を原料として製造� ��れたことを示す。

製造例1
 N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-2-(1-� ��クロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H )-イル)-2-オキソエタナミン431 mgをクロロホ� �ム12 mLに溶解させ、氷冷下、トリフルオロ� �酸無水物0.3 mLを加えた。室温下、10時間攪� �後、60 ℃にて2時間攪拌した。溶媒を留去し 、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出 した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシ ウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製(クロロホルム)して、N-(2-シクロヘ� �サ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-(1-シクロヘキシ� ��-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキ ソエチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド419 mg を得た。

製造例2
 N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-( 1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2 (1H)-イル)-2-オキソエチル]-2,2,2-トリフルオロ� ��セタミド408 mgをアセトン-水(3:1)混合液8 mL� ��溶解させ、4-メチルモルホリン4-オキシド200  mg、2.5%四酸化オスミウムのtert-ブチルアル� �ール溶液2.68 mLを加えた。室温下、18時間攪� ��後、反応溶媒を減圧留去し、水を加えクロ� ��ホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄� ��、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を� ��去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク� ��マトグラフィーにて精製(クロロホルム-MeOH) して、N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイ� �キノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-N-{2-[シ� ��-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-2, 2,2-トリフルオロアセタミド276 mgを得た。

製造例3
 2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-7-メト キシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン700 mg� �アセトニトリル15 mLに溶解させ、炭酸カリ� �ム2.1 g、2-シクロペンタ-1-エン-1-イルエタナ ミン 塩酸塩1.6 g、テトラ-n-ブチルアンモニ� ��ムヨージド80 mgを加えた。70 ℃にて、5時� �攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、EtOAcにて 抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにて精製(クロロホルム-MeOH)した。
 得られた化合物をクロロホルム10 mLに溶解� ��せ、無水トリフルオロ酢酸0.34 mLを加えた� �室温下、14時間攪拌後、溶媒を留去し、シリ カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(� �キサン-EtOAc)し、N-[2-(1-シクロヘキシル-7-メ� �キシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-� ��キソエチル]-N-(2-シクロペンタ-1-エン-1-イル エチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド450 mgを 得た。

製造例4
 (1R)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイ ソキノリン (L)-酒石酸塩520 mgをEtOAc 10 mLに� ��解させた後、飽和重曹水10 mLを加えた。氷� ��下、クロロアセチルクロリド0.14 mLのEtOAc溶 液5 mLを5分間かけて滴下し、室温下1時間攪� �した。EtOAcにて抽出後、硫酸マグネシウムに て乾燥し、(1R)-2-(クロロアセチル)-1-シクロヘ キシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン415 m gを得た。

製造例5
 7-クロロ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒ� �ロイソキノリン 塩酸塩899 mgを飽和重曹水15  mLに加え、さらにEtOAc 10 mLを加えた。この� ��応液にクロロアセチルクロリド390 mgのEtOAc� ��液5 mLを5分間かけて滴下した。1時間攪拌後 、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾� ��し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ� ��ルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキ サン-EtOAc)して、7-クロロ-2-(クロロアセチル)- 1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ� ��リン888 mgを得た。

製造例6
 (1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン1.58 g、炭酸水素ナトリウム960 mg、水25  mL、及びEtOAc 25 mLの混合物に、攪拌下、クロ ロアセチルクロリド1.03 g及びEtOAc 5 mLの混� �物を滴下し、2時間室温で攪拌した。反応液� ��EtOAcで抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和� �塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾� �させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ� �ゲルカラムで精製し(ヘキサン-AcOEt 4:1)、(1S) -2-(クロロアセチル)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラ� ��ドロイソキノリン2.14gを得た。

製造例7
 1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ� �ノリン 塩酸塩800 mgを塩化メチレン12 mLに� �解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.1 mL、� ��化アクリロイル0.28 mLを加えた。氷冷下30分 攪拌後、室温で14時間攪拌した。反応液に水� ��加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食� ��水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥� ��た。溶媒を留去し、2-アクリロイル-1-シク� �ヘキシルl-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン8 56 mgを得た。

製造例8
 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カル� �ン酸951 mgをDMF 25 mLに溶解させ、N,N'-カルボ ニルジイミダゾール720 mgを加えた。室温下� �18時間攪拌後、N,N-ジイソプロピルエチルア� �ン784 mg、1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒ� �ロイソキノリン 塩酸塩1.22 gを加え、60 ℃� ��て18時間攪拌した。溶媒を留去し、水、EtOAc を加え、生じた不溶物をセライトを用いてろ 別後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムに� ��乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製( クロロホルム-MeOH)し、1,4-ジオキサン12 mLに� �解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボナート1.3 g を加え、室温下、1時間攪拌した。溶媒を留� �し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAcの後、� ��ロロホルム-MeOH)して、1-ベンジル-4-[(1-シク� ��ヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イ� ��)カルボニル]ピペリジン-4-オール115 mgを得� ��。

製造例9
 1-ベンジル-4-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� �イソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピペリ� �ン-4-オール220 mgをMeOH 12 mLに溶解させ、20%� ��酸化パラジウム担持活性炭素360 mgを加えた 。水素雰囲気下、常温常圧にて15時間攪拌後� ��セライトを用いて触媒をろ別した。溶媒を� ��去して、4-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ� �ソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピペリジ� �-4-オール154 mgを得た。

製造例10
 氷冷下、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロ� ��ン1.28 gの1,2-ジクロロエタン溶液10 mLに、N- メチルモルホリン0.873 mLを加え、さらに塩化 ピバロイル0.734 mLを加えた。反応液を1時間� �拌した後、N-メチルモルホリン1.09 mLと1-シ� �ロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ� � 塩酸塩1.00 gを加えた。この混合物を室温� �て15時間撹拌した。反応溶液にEtOAcと1M HCl水 溶液を加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸 マグネシウムにて乾燥、濾過したのち、濾液 を減圧濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-[(1-シクロヘ キシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)� �ルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート1.79  gを得た。

製造例11
 1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ� �ノリン 塩酸塩1.00 gを塩化メチレン20 mLに� �解させ、氷冷下、塩化ピバロイル0.98 mL、4-� ��チルモルホリン2.2 mLを加えた。室温にて、 30分間攪拌後、再び氷冷し、[(tert-ブトキシカ ルボニル)アミノ]酢酸1.54 gを加えた。室温に て14時間攪拌後、水を加え、クロロホルムに� ��抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ� ��ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィーにて精製(クロロホルム-MeOH)して、tert-� ��チル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ キノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カルバマ ート1.49 gを得た。

製造例12
 tert-ブチル (2S)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジ� �ドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピ� �リジン-1-カルボキシラート1.79 gのEtOAc溶液4� �mLに、4M HCl/EtOAc 4 mLを加えた。この混合物� ��室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し 、残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水に て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過 し、濃縮して、1-シクロヘキシル-2-L-プロリ� �-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.26 gを得� ��。

製造例13
 tert-ブチル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カ� ��バマート1.5 gをEtOAc 20 mLに溶解させ、氷冷 下4M HCl/EtOAc 3 mLを加えた。50 ℃にて、5時� �攪拌後、反応溶媒を留去した。飽和重曹水� �加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食� �水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥� �た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ� �ルカラムクロマトグラフィーにて精製(クロ� ��ホルム-MeOH)して、2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジ ヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタ� ��ミン1.09 gを得た。

製造例14
 2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン695 mgを塩化 メチレン12 mLに溶解させ、チタンテトライソ プロポキシド1.1 mL、1-シクロヘキセン-1-カル ボアルデヒド309 mgを加えた。室温下、3時間� ��拌後、溶媒を留去し、MeOH 15 mLを加え、シ� ��ノトリヒドロほう酸ナトリウム190 mgを加え て14時間攪拌した。溶媒を留去し、水、EtOAc� �加え、セライトを用いてろ過した後、EtOAcに て抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ グネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにて精製(クロロホルム-MeOH)して、N-(� �クロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-2-(1-シクロ� ��キシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル) -2-オキソエタナミン585 mgを得た。
 得られた化合物525 mgを1,4-ジオキサン10 mL� �溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボナート312  mgを加えた。室温下、4時間攪拌後、溶媒を� ��去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク� ��マトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し� �、tert-ブチル N-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル� ��チル)-N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイ� ��キノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カルバ� ��ート564 mgを得た。

製造例15
 1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ リン339 mgとp-トルエンスルホン酸一水和物11. 3 mgのトルエン溶液5 mLに、クロロアセチル� �ロリド0.151 mLを加えた。この混合物を3時間� ��熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にEtOA cと1M HCl水溶液を加えた。有機層を水、飽和� ��酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて� ��浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した� ��ち、濾液を減圧濃縮して、2-(クロロアセチ� ��)-1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ� ��リン452 mgを得た。

製造例16
 2-ベンジル-1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン1.81 gのTHF-MeOH(2:1)混合溶液30  mLに10% Pd担持炭素900 mgを加えた。この混合� �を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。 さらに10% Pd担持炭素900 mgを添加したのち、8 時間撹拌を行った。この反応混合物をセライ トを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製(ヘキサン-EtOAc)して、1,1-ジフェニル-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン339 mgを得た。

製造例17
 アルゴン気流下、氷浴中、2-ベンジル-1-フ� �ニル-3,4-ジヒドロイソキノリン 臭化水素塩8 .95 gのTHF溶液80 mLに、1.07 M フェニルマグネ シウムブロミドのTHF溶液 33.2 mLを1時間かけ� ��滴下した。この混合物を室温にて1時間撹拌 した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、 EtOAcにて抽出した。この抽出液を水、飽和食� ��水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し� ��、濾過したのち、濾液を減圧濃縮した。シ� ��カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製( ヘキサン-EtOAc)して、2-ベンジル-1,1-ジフェニ� ��-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.81 gを得 た。

製造例18
 6,8-ジメトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソ� ��ノリン1.96 gのEtOH 50 mL溶液に、水素化ホウ 素ナトリウム450 mgを攪拌しながら5分間で加� ��た。反応混合物を2時間室温で攪拌した後、 さらに60 ℃で1時間半攪拌した。室温まで冷� ��し、減圧濃縮し得られた残渣に3M HCl水溶液 60 mLを加え、3分間加熱還流させた。冷却後� �20% NaOH水溶液を加えて強アルカリ性とし、� �ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩� �で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、� �圧濃縮し、6,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-� ��トラヒドロイソキノリン1.88 gを得た。

製造例19
 1-シクロヘキシル-6-メチル-3,4-ジヒドロイソ キノリン4.84 gをMeOH 100 mLに溶解させた後、� ��素化ホウ素ナトリウム966 mgを加えた。室温 下3時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水を� �え、クロロホルムにて抽出した。硫酸マグ� �シウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。
 得られた残渣をEtOAc 100 mLに溶解させ、氷� �下4 M HCl/EtOAc溶液8 mLを加えた。室温下で攪 拌し、この際生じた不溶物をろ取し、EtOAcに� ��洗浄し、1-シクロヘキシル-6-メチル-1,2,3,4-� �トラヒドロイソキノリン 塩酸塩3.6 gを得た 。

製造例20
 1-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒ� �ロイソキノリン 塩酸塩86 gに、炭酸カリウ� ��92 g、水500 mLを加え、EtOAcにて抽出し、硫� �マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。� �られた残渣にiPrOH 1100 mL、(+)-マンデル酸50  gを加え、95 ℃の加熱下で攪拌し溶解させた� ��放冷し室温にて終夜で攪拌し、この際に得� ��れた固体をろ取した。得られた固体をiPrOH� �用いた再結晶を3回繰り返すことにより、1-� �ソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ� �ソキノリン (+)-マンデル酸塩43 gを単一のエ ナンチオマーとして得た。

製造例21
 1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ� �ノリン31.1 gをEtOH 1.26 Lに80 ℃にて溶解さ� �た後、(D)-酒石酸10.83 gを加えた。放冷し室� �にて終夜で攪拌し、この際に得られた不溶� �16.64 gをろ取し乾燥した。
 この固体を、同様の方法にて得た固体と混� ��し、この混合物33.26 gをEtOH 1 Lに溶解させ� ��加熱還流下2時間攪拌し、80 ℃にて5時間攪� ��した。室温にて終夜で攪拌した後、不溶物� ��ろ取し、(1S)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン (D)-酒石酸塩30.8 gを得� �。

製造例22
 アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノ-2-インダ ノール8.17 gとジエチルエーテル200 mLの混合� ��に、1.0 Mボラン-THF錯体溶液110 mLを、内温5� �℃以下で攪拌しながら加えた。この混合物� �室温下、1時間半さらに攪拌した。この混合� ��を内温4 ℃に冷却し、1-(2-メトキシフェニ� �)-3,4-ジヒドロイソキノリン10 gを、内温5 ℃ 以下で少しずつ加え、30分間同温で攪拌した� ��この混合物を室温下3日間攪拌し、反応混合 物にトリフルオロ酢酸61 mLを加えて過剰の試 薬を分解させ、さらに3時間加熱還流した。� �却後、ジエチルエーテルを減圧下溜去し、10 分間加熱還流した。残渣をクロロホルムで希 釈し、濃アンモニア水で塩基性として抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製(クロロホルム-EtOH-アンモニア水)し、1 -(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイ� ��キノリン8.23 gを得た。
 1-(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ� ��ソキノリン8.227 gと(2S,3S)-2,3-bis[(4-メチルベ� ��ゾイル)オキシ]コハク酸13.282 gをアセトニ� �リル246 mLに70 ℃で攪拌し溶解させた。攪拌 下ゆっくり冷却させ、生じた結晶を濾取し、 アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させ、 (1S)-1-(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒド� ��イソキノリン (2S,3S)-2,3-bis[(4-メチルベンゾ� ��ル)オキシ]コハク酸塩16.193 gを得た。

製造例23
 ドライアイス-アセトン浴で冷却下、リチウ ムアルミニウムヒドリド1.03 gにTHF 30 mLを加 えて懸濁液とし、これに1-[2-(トリフルオロメ チル)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン6.22� �gのTHF溶液30 mLをアルゴン雰囲気下で滴下し� ��。この反応溶液を室温にて15時間攪拌した� �反応液を氷冷したのち、飽和ロッシェル塩� �溶液1.5 mLを加え反応をとめた。室温にて1時 間攪拌した後、硫酸マグネシウム及びセライ トを加えた。この混合物をセライトにて濾過 し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)� ��、1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン5.42 gを得た。

製造例24
 N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]シクロヘキサ ンカルボキサミド2.03 gを1,2-ジクロロエタン1 5 mLに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル0.8� �mLを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に 冷却し塩化第二鉄1.49 gを加え、室温下で16時 間攪拌した。1M HCl水溶液を加え室温下で30分 攪拌し、クロロホルムにて抽出した。水およ び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥した。溶媒を留去し乾燥して、9-ク� ��ロ-10b-シクロヘキシル-6,10b-ジヒドロ-5H-[1,3]� ��キサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオン2.38 g を得た。

製造例25
 9-クロロ-10b-シクロヘキシル-6,10b-ジヒドロ-5 H-[1,3]オキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオ� �2.37 gをMeOH 16 mLに溶解させ、硫酸 8 mLのMeO H溶液24 mLを加えた。加熱還流下で18時間攪拌 し、放冷後、溶媒を留去して1M 水酸化ナト� �ウム水溶液にて中和した。クロロホルムに� �抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ� �ウムにて乾燥した。溶媒を留去後、乾燥し� �7-クロロ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ� ��ノリン1.78 gを得た。

製造例26
 N-[2-(2-クロロフェニル)エチル]シクロヘキサ ンカルボキサミド2.55 gを1,2-ジクロロエタン2 5 mLに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル1.0� �mLを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に 冷却し塩化鉄1.87 gを加え室温下で16時間攪拌 した。1M HCl水溶液を加え、室温下で30分攪拌 し、クロロホルムにて抽出した。水および飽 和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて 乾燥後、溶媒を留去した。
 得られた残渣2.55 gを1,2-ジクロロエタン25 m Lに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル 1.0 m Lを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に� �却し塩化鉄1.87 gを加え、室温下で16時間攪� �した。1M HCl水溶液を加え、室温下で30分攪� �し、クロロホルムにて抽出した。水及び飽� �食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて� �燥した。溶媒を留去し得られた残渣をMeOH 16  mLに溶解させ、硫酸8 mLのMeOH溶液24 mLを加� �た。加熱還流下で18時間攪拌し、放冷後、溶 媒を留去して1M水酸化ナトリウム水溶液にて� ��和した。クロロホルムにて抽出し飽和食塩� ��にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し� ��。溶媒を留去後、乾燥し、5-クロロ-1-シク� �ヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン2.22 gを� �た。

製造例27
 N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキ サンカルボキサミド5.56 gをトルエン120 mLに� ��解させ、五酸化二リン3.0 g及びオキシ塩化� ��ン6.0 mLを順次加えた。加熱還流下で5.5時間 攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得ら れた残渣に8M水酸化カリウム水溶液、水、ク� ��ロホルムを加え、不溶物を完全に溶解させ� ��pH 8程度とし、クロロホルムにて抽出した� �飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム� �て乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて� �製(クロロホルム-MeOH)して、1-シクロヘキシ� �-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン1.87 g� �得た。

製造例28
 五酸化二リン20.0 gにリン酸11.9 mLを5分かけ て加えた。この混合物を150 ℃にて0.5時間撹� ��した。ここに、3-フルオロ-N-(2-フェニルエ� �ル)ベンズアミド5.00 gを加え、160 ℃にて2.5� ��間撹拌した。冷却後、この反応溶液に水を� ��え、28% アンモニア水を加えて塩基性にし� �。EtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後、 濾液を減圧濃縮し、1-(3-フルオロフェニルl)-3 ,4-ジヒドロイソキノリン4.87 gを得た。

製造例29
 3,3-ジフルオロ-N-(2-フェニルエチル)シクロ� �キサンカルボキサミド6.4gに、ポリリン酸エ� ��ル50 mLを加え、120 ℃加熱下で2時間攪拌し� ��。反応液を氷水150 mLに加え、クロロホルム にて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、1-(3,3-ジフルオロシクロヘキ� �ル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.1 gを得た。

製造例30
 トランス-4-メチル-N-(2-フェニルエチル)シク ロヘキサンカルボキサミド2 gに、ポリリン� �エチル 10 mLを加え、120 ℃加熱下2時間攪拌 した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出し、有� ��層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ� ��シウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ� ��残渣にEtOH 10 mLを加え、氷冷下で水素化ホ� ��素ナトリウム0.31 gを加え、そのまま2時間� �拌した。反応液に水を加え、EtOAcにて抽出し 、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1,2,3,4-� �トラヒドロイソキノリン2 gを得た。

製造例31
 N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ブタナミド4.5 8 gをキシレン30 mLに溶解させた後、五酸化� �リン10 gを加えた。140 ℃にて4時間攪拌した 。放冷後、溶媒を減圧留去し、8M 水酸化カ� �ウム水溶液、水、クロロホルムを用いて不� �物を完全に溶解させpH 8程度とし、クロロホ ルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製(ヘキサン-EtOAc)し、5-メチル-1-プロピル-3 ,4-ジヒドロイソキノリン2.14 gを得た。

製造例32
 N-[2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エチル]-2- メトキシアセタミド7.8 gをキシレン80 mLに溶 解させ、五酸化二リン11 gを加えた。140 ℃� �て、4時間攪拌後、溶媒を留去し、6M水酸化� �トリウム水溶液を加え、pH 8程度とし、クロ ロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄 後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し� ��。
 得られた化合物をEtOH 30 mLに溶解させ、N,N- ジイソプロピルエチルアミン、20%水酸化パラ ジウム担持活性炭素400 mgを加えた。水素雰� �気下の常圧常温にて、3時間攪拌後、セライ� ��を用いたろ過により触媒をろ別後、溶媒を� ��去した。
 得られた残渣に飽和重曹水30 mLを加えた後� ��EtOAc 20 mLを加えた。この反応液へクロロア セチルクロリド1.17 mLのEtOAc溶液10 mLを5分か� ��て滴下した。5時間攪拌後、EtOAcにて抽出し� ��硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留� ��し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ� ��トグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2- (クロロアセチル)-8-メトキシ-1-(メトキシメチ ル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン367 mgを� ��た。

製造例33
 [2-(4-クロロフェニル)エチル]アミン3.5 gをEt OAc-飽和重曹水(1:2)の混合溶液 45 mLに溶解さ� ��、この反応液へシクロヘキサンカルボニル� ��ロリド3.35 mLのEtOAc溶液18 mLを5分かけて滴� �した。1.5時間攪拌後、反応液をEtOAcにて抽出 し、1M水酸化ナトリウム水溶液および水にて� ��浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒� ��留去し乾燥して、N-[2-(4-クロロフェニル)エ� ��ル]シクロヘキサンカルボキサミド5.69 gを� �た。

製造例34
 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸1.4 8 gを塩化メチレン20 mLに溶解させ、1-(3-ジメ チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ� �1.68 g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.21� �g、(2-フェニルエチル)アミン1.2 mLを順次加� �た。室温下、18時間攪拌後、飽和重曹水を加 えクロロホルムにて抽出した。水にて洗浄し 、さらに飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウ ムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製(ヘキサン-EtOAc)して、4,4-ジフルオロ-N- (2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキ� �ミド1.96 gを得た。

製造例35
 2-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラ� �ドロイソキノリン3.0 g、テトラメチルエチ� �ンジアミン2.2 ml、及びTHF 40 mLの混合物に� �-78 ℃で1.64 M tert-ブチルリチウムのn-ペン� �ン溶液12 mLを加えた。反応液を-78 ℃で10分� ��攪拌した後、さらに-78 ℃でアセトン1.8 mL� ��加え、-78 ℃で1時間攪拌した。反応液に酢� ��2 mLを加え、室温まで昇温した。反応液を� �圧留去し、EtOAcと水を加え、分液操作を行い 、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素� ��トリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後� ��硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに� ��精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-[2-(2,2-ジメチルプ� ��パノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -1-イル]プロパン-2-オール2.62 gを得た。

製造例36
 2-[2-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,2,3,4-テト� �ヒドロイソキノリン-1-イル]プロパン-2-オー� ��2.79 gにトリフルオロ酢酸 27 mLを加えた。� ��温下、4時間攪拌後、溶媒を留去し、得られ た残渣に飽和重曹水を加えEtOAcにて抽出した� ��水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し� ��。溶媒を留去し、1-メチル-1-(1,2,3,4-テトラ� �ドロイソキノリン-1-イル)エチル ピバラー� �を得た。
 1-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ� �-1-イル)エチル ピバラート2.79 gをEtOAc-飽和� ��曹水の混合溶媒(1:4)30 mLに溶解させ、氷冷� �でクロロアセチルクロリド0.9 mLのEtOAc溶液6� �mLを滴下した。室温下、2時間攪拌後、EtOAcに て抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ グネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)して、1-[2-(ク� ��ロアセチル)-1,2,3,4-テトラドロイソキノリン -1-イル]-1-メチルエチル ピバラート3.01 gを� �た。

製造例37
 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒ� �ロイソキノリン 塩酸塩1.00 gの1,2-ジクロロ� ��タン溶液5 mLに水5 mLと炭酸カリウム1.04 g� �加えた。ここにジ-tert-ブチル ジカーボナー ト 726 mgを加え、続いてジメチルアミノピリ ジン36.9 mgを加えた。この混合物を室温にて4 時間撹拌した。クロロホルムにて抽出し、そ の抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウム で乾燥させ、濾過したのち減圧濃縮させ、ter t-ブチル 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒ� ��ロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1.11  gを得た。

製造例38
 tert-ブチル 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-� �ヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1 .41 g、シアン化亜鉛848 mg、及び塩化[1,1'-ビ� �(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジ� �ム535 mgにDMF 20 mLを加え、アルゴンガスに� �パージした。続いて、これにトリスジベン� �リデンアセトンジパラジウム458 mgを加え、� ��の混合物をアルゴン雰囲気下、120 ℃で10時 間攪拌した。さらにトリスジベンジリデンア セトンジパラジウム200 mgを加え、10時間攪拌 した。反応物をセライトを用いてろ過し、濾 液にEtOAcと水を加えた。有機層をとり、水、� ��和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾� ��させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘ キサン-EtOAc)し、tert-ブチル 6-シアノ-1-シク� �ヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カ� �ボキシラート361 mgを得た。

製造例39
 tert-ブチル 6-シアノ-1-シクロヘキシル-3,4-� �ヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート3 61 mgのEtOAc溶液1 mLに4M HCl/EtOAc 2 mLを加えた 。この混合物を室温で1時間攪拌した。析出� �た結晶とともに、反応混合物をジエチルエ� �テル5 mLで希釈し、結晶を濾取、ジエチルエ ーテルで洗浄した後、風乾させ、1-シクロヘ� ��シル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カ� ��ボニトリル 塩酸塩259 mgを得た。

製造例40
 tert-ブチル 7-(アセタミドメチル)-1-シクロ� �キシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カル� �キシラート 861 mgをEtOAc-MeOH(1:1)混合溶液 8ml に溶解させ、4M HCl/EtOAc 2.8 mLを加えた。50 � ��にて、6時間攪拌後、溶媒を留去した。
 得られた残渣に飽和重曹水15 mLを加えた後� ��EtOAc 10 mLを加えた。この反応液にクロロア セチルクロリド0.2 mLのEtOAc溶液5 mLを5分かけ て滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、乾燥して、N-{[2-(クロロアセチル)-1-シク� ��ヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 7-イル]メチル}アセタミド655 mgを得た。

製造例41
 7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ キノリン 9.47 gをN-メチル-2-ピロリドン 150  mLに溶解させ、トリスジベンジリデンアセト� ��ジパラジウム2.97 g、1,1'-ビス(ジフェニルホ スフィノ)フェロセン7.19 g、シアン化亜鉛11.5  gを加えた。120 ℃にて、18時間攪拌後、水� �加え、セライトを用いたろ過により不溶物� �ろ別し、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて 洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOA c)し、1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノ リン-7-カルボニトリル7.19 gを得た。

製造例42
 7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ キノリン4.01 gを1,4-ジオキサン100 mLに溶解さ せ、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ7.43 g� ��フッ化カリウム2.39 g、テトラキストリフェ ニルホスフィンパラジウム1.58 gを加えた。80  ℃にて5時間攪拌後、さらにトリブチル(1-エ トキシビニル)スズ2.47 g、テトラキストリフ� ��ニルホスフィンパラジウム1.58 gを加えた。 14時間攪拌後、セライトを用いてろ過し、不� ��物をろ別した後、4 M HCl/ジオキサン20 mLを 加えて、60 ℃にて30分攪拌した。溶媒を留去 し、水を加えEtOAcにて抽出した。飽和食塩水� ��て洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した� ��溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト� ��ラフィーにて精製(クロロホルム-MeOH)して、 1-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリ� �-7-イル)エタノン2.24 gを得た。

製造例43
 1-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-7-イル)エタノン600 mgをTHF 6mLに溶解させ� �氷冷下、0.5 M Tebbe試薬のトルエン溶液4.7 mL を加えた。室温下で45分間攪拌後、ジエチル� ��ーテル、1 M NaOH水溶液10滴を順次加えた。� ��応液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、セライ� ��を用いてろ過した。
 得られた溶液にEtOH8 mL、20%水酸化パラジウ� ��担持活性炭素900 mgを加えた。水素雰囲気下 、常温常圧にて、13時間攪拌後、セライトを� ��いたろ過により触媒をろ別後、溶媒を留去� ��た。
 得られた残渣へ飽和重曹水15 mLを加えた後� ��EtOAc 10 mLを加えた。この反応液へクロロア セチルクロリド265 mgのEtOAc溶液5 mLを5分かけ て滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-(� ��ロロアセチル)-1-シクロヘキシル-7-イソプロ ピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン186 mg� �得た。

製造例44
 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒ� �ロイソキノリン 塩酸塩1.0 gをTHF 20 mLに溶� ��させ、-78 ℃にて1.6 M n-ブチルリチウムのn -ヘキサン溶液6 mLを加えた。-78 ℃で0.5時間� ��拌後、アセトン20 mLを加え、さらに2時間攪 拌した。溶媒を留去し、水を加え、クロロホ ルムにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。
 得られた残渣へ飽和重曹水15 mLを加えた後� ��EtOAc 10 mLを加えた。この反応液にクロロア セチルクロリド0.24 mLのEtOAc溶液5 mLを5分か� �て滴下した。18時間攪拌後、EtOAcにて抽出し� ��硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去� ��、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-[2- (クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テ� ��ラヒドロイソキノリン-6-イル]プロパン-2-オ ール646 mgを得た。

製造例45
 5-ブロモ-1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-� �トラヒドロイソキノリン 塩酸塩3.0 gに、EtO H 30 mL、トリエチルアミン1.3 mL、10%パラジ� �ム担持炭素0.30 gを加え、水素雰囲気下で2時 間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過 後、溶媒を留去し、1M NaOH水溶液を加え、EtOA cにて抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マ� �ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得� �れた残渣をEtOAc 30 mLに溶解し、4M HCl/EtOAc 5  mLを加え、析出した固体をろ取することに� �り、1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン 塩酸塩2.2 gを得た。

製造例46
 (2-ブロモ-5-メチルフェニル)アセトニトリル 8.2 gをTHF 60 mLに溶解し、ボラン-ジメチルス ルフィド錯体5 mLを加え、80 ℃加熱下で4時� �攪拌した。反応液を氷冷し、MeOH 15 mLを加� �、しばらく攪拌した後、溶媒を留去した。� �渣に4M HCl/ジオキサン30 mLを加え、50 ℃加� �下で1時間攪拌し、放冷後トルエン100 mLを加 え、析出した固体をろ取することにより、2-( 2-ブロモ-5-メチルフェニル)エタンアミン 塩� ��塩5.5 gを得た。

製造例47
 (2-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノール9.2 g 、ジクロロメタン100 mL、トリエチルアミン8� �mLの混合物を、氷冷下メタンスルホニルクロ リド3.9 mLを加え室温で5時間攪拌した。反応� ��に1M HCl水溶液を加えクロロホルムにて抽出 し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過した後に、溶媒を留去した。
 得られた残渣11 gにEtOH 60 mL、水40 mL、シ� �ン化ナトリウム2.1 gを加え、80 ℃で5時間攪 拌した。反応液に水を加え、EtOAcにて抽出し� ��有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。� ��媒を留去し、(2-ブロモ-5-メチルフェニル)ア セトニトリル8.3 gを得た。

製造例48
 塩化アルミニウム30 gをベンゼン60 mLに加� �、氷冷下で攪拌中に2,6-ジメチル安息香酸10  gを徐々に加えて30分攪拌し、室温に戻し、さ らに1時間攪拌し、続いて加熱還流下で4時間� ��拌した。反応液を氷水300 mLに注ぎ、セライ トを用いたろ過後、クロロホルムにて抽出し た。1M NaOH水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシ� ��ムにて乾燥し、溶媒を留去した。
 得られた残渣13 gを四塩化炭素150 mLに溶解� ��せ、加熱還流下で攪拌中にN-ブロモスクシ� �イミド10 g、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリ ル)0.20 gを加え、加熱還流下で7時間攪拌した 。反応液を放冷後、ろ過した。得られたろ液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸 ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウ ムにて乾燥し、溶媒を留去した。
 得られた残渣15 gにEtOH 60 mL、水40 mL、シ� �ン化ナトリウム1.5 gを加え80 ℃加熱下で5時 間攪拌した。反応液に水200 mLを加えEtOAcにて 抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン:ク� ��ロホルム)して、(2-ベンゾイル-3-メチルフェ ニル)アセトニトリル4.7 gを得た。

製造例49
 (2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)アセトニト リル3.3 gに、EtOH 40 mL、4M HCl/EtOAc 5 mL、酸� ��白金(IV) 0.53 gを加え、水素雰囲気下で5時� �攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過� �濃縮し、トルエンを加え1M HCl水溶液にて抽� ��し、水層に28%アンモニア水溶液を加え、ト� ��エンにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾� ��した。溶媒を留去し、残渣をトルエンに溶� ��し4M HCl/EtOAc 5 mLを加え濃縮した。得られ� �残渣にiPrOHおよびジイソプロピルエーテルを 加え、析出した固体をろ取することにより、 8-メチル-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリ� � 塩酸塩1.5 gを得た。

製造例50
 (2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)アセトニト リル4.6 gに、EtOH 70mL、4M HCl/EtOAc溶液15 mL、� ��化白金(IV) 0.40 gを加え水素雰囲気下で3日� �拌した。反応液をセライトを用いてろ過後� �縮し、トルエンを加えて1M HCl水溶液にて抽� ��し、水層に28%アンモニア水溶液を加え、ト� ��エンにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾� ��した。溶媒を留去し、残渣をトルエンに溶� ��して、4M HCl/EtOAc 7 mLを加えた後、減圧濃� �した。得られた残渣にiPrOH及びジイソプロピ ルエーテルを加え、析出した固体をろ取する ことにより、1-シクロヘキシル-8-メチル-3,4-� �ヒドロイソキノリン 塩酸塩2.2 gを得た。

製造例51
 テトラロン1.50 g、3-メトキシフェネチルア� ��ン1.86 gとチタニウムテトライソプロポキシ ド4.55 mLの混合物をアルゴン雰囲気下、80 ℃ で1時間攪拌した。反応混合物を氷-MeOH浴で冷 却し、ギ酸39 mLと無水酢酸97 mLの混合物を内 温0 ℃以下で攪拌しながら加えた。添加後、 80 ℃で2時間攪拌し、これにトリフルオロ酢� ��158 mLを加え、内温70 ℃で3時間攪拌した。� ��応後室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣� ��飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカ� ��性とし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食� �水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ� �減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィーで精製(ヘキサン-EtOAc)し、6-� ��トキシ-3,3',4,4'-テトラヒドロ-2H,2'H-スピロ[� �ソキノリン-1,1'-ナフタレン]-2-カルバデヒド1 .86 gを得た。
 得られた化合物1.86 g、ジオキサン15 mLと濃 塩酸3 mLの混合物を2時間還流した。反応液を 冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を飽和重 曹水で塩基性とし、クロロホルムで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られ た残渣をEtOAc 40 mLに溶解させ、これに飽和� �曹水40 mLを加えた。この混合物にクロロア� �チルクロリド700 mgのEtOAc溶液10 mLを攪拌し� �がら滴下し、1時間室温で攪拌した。反応混� ��物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重曹水、� �和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾� �させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘ� ��サン-EtOAc)し、2-(クロロアセチル)-6-メトキ� �-3,3',4,4'-テトラヒドロ-2H,2'H-スピロ[イソキノ リン-1,1'-ナフタレン] 1.28 gを得た。

製造例52
 80%リン酸25 gと五酸化二リン25 gから生成さ せたポリリン酸に、3-メトキシフェネチルア� ��ン5.2 gと テトラヒドロ-4H-4-ピロン4.13 gの� ��合物を内温90 ℃で5分間かけ加えた。反応� �合物をさらに40分間攪拌し、室温まで冷却し て、氷水500 mLに注ぎ、濃アンモニア水を加� �て強アルカリ性とし、EtOAcで抽出した。抽出 物を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製(クロロホルム-EtOH-アンモニア水)し、6-� �トキシ-2',3,3',4,5',6'-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[� ��ソキノリン-1,4'-ピラン] 2.36 gを得た。

製造例53
 氷-MeOH浴で冷却下、リチウムアルミニウム� �ドリド3.03 gにTHF 80 mLを加えて懸濁液とし� �この懸濁液にジシクロプロピル[(トリメチル シリル)オキシ]アセトニトリル8.36 gを加えた 。この混合物を室温にて20時間攪拌した。氷� ��にて冷却し、ここにフッ化ナトリウム3.35 g を加え、続いて水4.23 mLを加えた。室温にて1 時間攪拌した後、セライトを用いて濾過した 。濾液を減圧濃縮し、油状物4.38 gを得た。� �こにEtOAc 80 mLを加え氷冷し、4M HCl/EtOAc 8 m Lを加え、析出した固体とともに室温にて1時� ��攪拌したのち、固体を濾取し、EtAOcで洗浄� �、減圧下90 ℃にて乾燥させ、2-アミノ-1,1-ジ シクロプロピルエタノール 塩酸塩3.68 gを得 た。

製造例54
 アルゴン雰囲気下で氷浴中、ジシクロプロ� ��ルメタノン5.00 gの1,2-ジクロロエタン溶液50  mLにヨウ化亜鉛290 mgを加え、続いてシアン� ��トリメチルシリル6.84 mLを10分かけて滴下し た。この混合物を室温にて4時間撹拌し、さ� �にシアン化トリメチルシリル1.71 mLを加え、 室温にて、20時間撹拌した。この反応混合物� ��飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOA cにて抽出した。この抽出物を飽和炭酸水素� �トリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、� �酸マグネシウムにて乾燥させ、ここに活性� �を加えセライトを用いて濾過した。濾液を� �圧濃縮し、ジシクロプロピル[(トリメチルシ リル)オキシ]アセトニトリル8.36 gを得た。

製造例55
 2-ベンジル-1-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1,2 ,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.17 gのMeOH溶� �12 mLに10%パラジウム担持炭素300 mgを加えた� ��この反応物を水素雰囲気下、室温にて8時間 撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過し 、濾液を減圧濃縮させて、1-(1-メトキシ-1-メ� ��ルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 770 mgを得た。

製造例56
 アルゴン雰囲気下、氷-MeOH浴で冷却下で水� �化ナトリウム(60%) 199 mgのTHF溶液5 mLに2-(2-� �ンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-� �ル)プロパン-2-オール1.27 gのTHF溶液7 mLを滴� ��した。室温にて0.5時間撹拌した後、反応液� ��氷冷し、ここにヨウ化メチル0.42 mLを加え� �。この混合物を室温にて8時間撹拌した。水� ��化ナトリウム(60%) 199 mgとヨウ化メチル0.42� �mLを加え、室温にてさらに12時間撹拌した。� ��応溶液に水を加え、EtOAcにて抽出した。こ� �抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグ� �シウムにて乾燥し、濾過した後、減圧濃縮� �た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(� ��キサン-EtOAc)により、2-ベンジル-1-(1-メトキ� ��-1-メチルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン1.17 gを得た。

製造例57
 アルゴン雰囲気下、ドライアイス-アセトン 浴中にて、エチル 2-ベンジル-1,2,3,4-テトラ� �ドロイソキノリン-1-カルボキシラート1.99 g� ��THF溶液20 mLに、1.0 Mメチルリチウムのジエ� ��ルエーテル溶液16.2 mLを15分間かけて滴下し た。これをドライアイス-アセトン浴中、0.5� �間撹拌したのち、氷浴中でさらに1時間撹拌� ��た。この反応液を再びドライアイス-アセト ン浴中にて冷却し、ここに1.04 Mメチルリチ� �ムのジエチルエーテル溶液3.24 mLを加えた。 これをドライアイス-アセトン浴中0.5時間撹� �したのち、氷浴中1時間撹拌した。反応液に� ��を加え、EtOAcにて抽出した。抽出物を飽和� �塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾� �、濾過した後、減圧濃縮した。シリカゲル� �ラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン- EtOAc)し、2-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイ� ��キノリン-1-イル)プロパン-2-オール1.27 gを� �た。

製造例58
 氷浴中、エチル 1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン-1-カルボキシラート 塩酸塩4.98 gとベ ンズアルデヒド2.72 gの酢酸溶液50 mLに、ナ� �リウムトリアセトキシボロヒドリド6.11 gを� ��えた。この混合物を室温にて15時間撹拌し� �。この反応液に1 M NaOH水溶液を加えクロル� ��ルムにて抽出した。この抽出物を水、飽和� ��塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾� ��、濾過した後、減圧濃縮した。シリカゲル� ��ラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン -EtOAc)し、エチル 2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒ� ��ロイソキノリン-1-カルボキシラート1.99 gを 得た。

製造例59
 5-ブロモ-7,8-ジメトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒ� ��ロイソキノリン450 mg、EtOH 30 mL、10%パラジ ウム担持炭素80 mg及び28%ナトリウムメトキシ ドのMeOH溶液0.1 mLの混合物を水素雰囲気下、� ��温で1晩攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を 濃縮し、7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テ� �ラヒドロイソキノリン350 mgを得た。
 7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン350 mg、飽和炭酸水素ナトリ� �ム水溶液50 mL及びEtOAc 50 mLの混合物に、攪� ��下でクロロアセチルクロリド177 mgのEtOAc溶� ��12 mLを滴下した。滴下後2時間攪拌し、EtOAc� ��抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ� ��水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ� ��ネシウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。� ��られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� ��フィーで精製(クロロホルム-EtOH)し、2-(クロ ロアセチルl)-7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン349 mgを得た。

製造例60
 1-シクロヘキシル-N-イソブチル-3,4-ジヒドロ イソキノリン-7-カルボキサミド689 mgをMeOH 12  mLに溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウ� �100 mgを加えた。室温下で5時間攪拌し、溶媒 を減圧留去し、得られた残渣に水とクロロホ ルムを加えた。クロロホルムにて抽出し、硫 酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去 し、1-シクロヘキシル-N-イソブチル-1,2,3,4-テ� ��ラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミドを� ��た。
 得られた残渣へ飽和重曹水10 mLを加えた後� ��EtOAc 5 mLを加えた。この反応液にクロロア� ��チルクロリド0.19 mLのEtOAc溶液5 mLを5分間か けて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、2-(クロロアセチルl)-1-シクロヘキシル-N-� ��ソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 7-カルボキサミド410 mgを得た。

製造例61
 5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロ� ��ソキノリン1.7 gをMeOH 15 mLに溶解させた後� ��水素化ホウ素ナトリウム376 mgを加えた。室 温下で5時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、水� �クロロホルムを加えた。クロロホルムにて� �出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒� �減圧留去した。
 得られた残渣に飽和重曹水20 mLを加えた後� ��EtOAc 15 mLを加えた。この反応液にクロロア セチルクロリド0.66 mLのEtOAc溶液5 mLを5分か� �て滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し� �硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-(ク ロロアセチル)-5-メトキシ-1-(メトキシメチル) -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを550 mgを� �た。

製造例62
 5-ブロモ-8-メトキシ-1-プロピル-1,2,3,4-ジヒ� �ロイソキノリン5.5 gをEtOH 30 mLに溶解させ� �DMF 3.4 mL、10%パラジウム担持炭素 500 mgを� �えた。水素雰囲気下、常圧常温にて、3時間� ��拌後、セライトを用いたろ過により触媒を� ��別後、水素化ホウ素ナトリウム740 mgを加え た。室温下2時間攪拌し、溶媒を減圧留去し� �得られた残渣へ水とクロロホルムを加えた� �クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウ� �にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。
 得られた残渣をEtOAc 10 mLに溶解させ、氷冷 下で4M HCl/EtOAc 15 mLを加えた。室温下で攪拌 し、この際生じた不溶物をろ取し、EtOAcにて� ��浄して、8-メトキシ-1-プロピル-1,2,3,4-テト� �ヒドロイソキノリン3.67 gを得た。

製造例63
 7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ キノリンン24.45 gをMeOH 400 mLに溶解させ、0  ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム4.8 gを 加えた。室温にて2時間攪拌した後、溶媒を� �圧留去した。残渣に水を加えてクロロホル� �にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムに� �乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残� �をEtOAc 200 mLに溶解させ、4M HCl/EtOAc 21 mLを 加え、得られた固体をろ取した。
 得られた残渣1 gをTHF 30 mLに溶解させ、-78� �℃に冷却し、2.6M n-ブチルリチウムのn-ヘキ� ��ン溶液3.7 mLを加えて30分間攪拌した。-78 � �にてアセトン30 mLを加え、室温まで昇温し� �1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得� ��れた残渣に水を加えてクロロホルムにて抽� ��し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し� ��後、溶媒を減圧留去した。
 得られた残渣をEtOAc 10 mLと飽和重曹水15 mL の混合溶液に溶解させ、クロロアセチルクロ リド683 mgのEtOAc 5 mL溶液を滴下した。室温� �て二日間攪拌した後、水を加えた。EtOAcにて 抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製(ヘキサン-EtOAc)し� ��2-[2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]プロパ� �-2-オール606 mgを得た。

製造例64
 1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン -7-カルボニトリル1.01 gをEtOH 15 mLに溶解さ� �、6M NaOH水溶液7.0 mLを加えた。加熱還流下� �6時間攪拌後、水を加えEtOAcにて洗浄した。1M  HCl水溶液を加えpH 3程度とした後、飽和硫� �ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-iPrO H(4:1)混合溶液にて抽出した。飽和食塩水にて 洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶 媒を留去して1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ� �ソキノリン-7-カルボン酸を1.09 g得た。

製造例65
 1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン -7-カルボン酸1.15 gを塩化メチレン15 mLに溶� �させ、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N' -テトラヘチルウロニウムヘキサフルオロ リ ン酸塩2.03 g、N,N-ジイソプロピルエチルアミ� ��1.55 mL、2-メチル-1-プロパナミン0.87 mLを加� ��た。室温下で18時間攪拌後、水を加えクロ� �ホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄� �、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を� �去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ� �にて精製(クロロホルム-MeOH)して、1-シクロ� �キシル-N-イソブチル-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-7-カルボキサミド700 mgを得た。

製造例66
 氷冷下で10b-(クロロメチル)-9-エチル-6,10b-ジ ヒドロ-5H-[1,3]オキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2 ,3-ジオン14.0 mLのMeOH懸濁液140 mLにナトリウ� �メトキシド9.46 gを加えた。この混合物を室� ��にて0.5時間撹拌した後、3時間加熱還流した 。これにEtOAcと水を加え、濾過した。濾液の� ��機層をとり、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸� ��グネシウムで乾燥させ、ここに活性炭とシ� ��カゲルを加えた後、濾過した。濾液を減圧� ��縮し、7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒ� ��ロイソキノリン4.75 gを得た。

製造例67
 5,8-ジメトキシ-1-フェニル-2-トリフルオロア セチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.21  gのTHF溶液30 mLとEtOH 100 mLの混合溶液に、攪� ��下、室温で水素化ホウ素ナトリウム900 mgを 加えた。室温で3時間攪拌した後、40 ℃で30� �間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣に3M  HCl水溶液30 mLを加え5分間還流した。冷却後 、20%NaOH水溶液で強塩基性とし、クロロホル� �で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し� �硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し� �5,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド� ��イソキノリン3.05 gを得た。

製造例68
 アルゴン雰囲気下、ベンズアルデヒド1.86 g 、硫酸マグネシウム3.89 g及びベンゼン10 mL� �懸濁液に、2,5-ジメトキシフェネチルアミン3 .175 gのベンゼン溶液4 mLを攪拌しながら加え た。発熱反応が起き、さらに1晩攪拌した。� �応後、濾過し、濾液を減圧濃縮して、2-(2,5-� ��メトキシフェニル)-N-[(1E)-フェニルメチレン ]エタンアミン4.72 gを得た。

製造例69
 2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-[(1E)-フェニル� �チレン]エタンアミン4.719 gをトリフルオロ� �酸140 mLに溶解させ、2日間還流した。室温ま で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物55 mLをゆ っくり加えた。この混合物を3日間還流した� �室温まで冷却させ、減圧濃縮した。得られ� �残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とク� �ロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水� �ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、� �酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した� �得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト� �ラフィーで精製(ヘキサン-EtOAc)し、5,8-ジメ� �キシ-1-フェニルl-2-(トリフルオロアセチル)-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.168 gを得た 。

製造例70
 tert-ブチル 7-シアノ-1-シクロヘキシル-3,4-� �ヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート2 .38 gを塩化メチレン40 mLに溶解させ、0.99M水� ��化イソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶� �7.8 mLを加えた。-78 ℃にて4時間攪拌後、更� ��0.99M水素化イソブチルアルミニウムのn-ヘキ サン溶液28 mLを加えた。飽和ロッシェル塩水 溶液を加え、反応を停止後、終夜攪拌した。 EtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫� ��マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて� ��製(ベンゼン-EtOAc)した。
 得られた残渣をEtOH-水混合溶媒(8:1)90 mLに溶 解させ、ヒドロキシルアミン 塩酸塩812 mg、 酢酸ナトリウム930 mgを加えた。室温下で28時 間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えてクロロ ホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後 、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留 去し、tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒド� ��キシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-2(1H)-カルボキシラート2.03 gを得た。

製造例71
 tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒドロキ� �イミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1 H)-カルボキシラート1.04 gをEtOH-酢酸-水(8:1:1)� ��合溶媒20 mLに溶解させ、10%パラジウム担持� ��性炭素500 mgを加えた。水素雰囲気下、常温 常圧にて、4時間攪拌後、セライトを用いて� �過し、溶媒を留去した。
 得られた残渣を塩化メチレン12 mLに溶解さ� ��、トリエチルアミン880 mg、無水酢酸385 mg� �4-ジメチルアミノピリジン70 mgを加えた。室 温下で16時間攪拌後、水を加えクロロホルム� ��て抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸� ��グネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、� ��リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精� ��(クロロホルム)し、tert-ブチル 7-(アセタミ� ��メチル)-1-シクロヘキシルl-3,4-ジヒドロイソ キノリン-2(1H)-カルボキシラート875 mgを得た� ��

製造例72
 tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒドロキ� �イミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1 H)-カルボキシラート995 mgをEtOH-酢酸-水(8:1:1)2 0 mLに溶解させ、10%パラジウム担持炭素480 mg を加えた。水素雰囲気下、常温常圧にて、4� �間攪拌後、セライトを用いてろ過し、溶媒� �留去し、tert-ブチル 7-(アミノメチル)-1-シク ロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カ ルボキシラート956 mgを得た。

製造例73
 tert-ブチル 7-(アミノメチル)-1-シクロヘキ� �ル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキ� �ラート999 mgを塩化メチレンに溶解させ、イ� ��酪酸0.33 mL、トリエチルアミン1.2 mL、O-(ベ� ��ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチ� ��ウロニウムヘキサフルオロ りん酸塩1.32 g� ��加えた。室温下で18時間攪拌後、水を加え� �クロロホルムにて抽出した。1M NaOH水溶液及 び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム にて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにて精製してtert-ブ� ��ル 1-シクロヘキシル-7-[(イソブチルアミノ) メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カル� �キシラート468 mgを得た。

製造例74
 1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン -7-オール2 gをMeOH 40 mLに溶解させ、水素化� �ウ素ナトリウム396 mgを加えた。室温下で4時 間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、クロロ ホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し た。
 得られた残渣をジオキサン40 mLに溶解させ� ��ジ-tert-ブチル ジカルボナート2.28 gを加え� ��。室温下で2日間攪拌後、溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、tert-ブチ� � 1-シクロヘキシル-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒド� �イソキノリン-2(1H)-カルボキシラート2.66 gを 得た。

製造例75
 tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-ヒドロキシ- 3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラ� ��ト700 mgをアセトニトリル12 mLに溶解させ、 1-クロロアセトン0.2 mL、炭酸カリウム438 mg� �テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド78 mg� �加えた。60 ℃にて16時間攪拌後、水を加え� �EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製(ヘキサン-EtOAc)し、tert-ブチル 1-シク� ��ヘキシル-7-(2-オキソプロポキシ)-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-カルボキシラート818 mg� �得た。

製造例76
 tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-(2-オキソプ� ��ポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カル ボキシラート808 mgを塩化メチレン15 mLに溶� �させ、-78 ℃にて、ビス(2-メトキシエチル)� �ミノサルファートリフルオリド0.65 mLの塩化 メチレン溶液5 mLを滴下した。室温で14時間� �拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムに� �抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ� �ネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シ� �カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(� ��キサン-EtOAc)して、tert-ブチル 1-シクロヘキ シル-7-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-カルボキシラート747 mg� �得た。

製造例77
 (1S)-1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン 塩酸塩808 mgに1M NaOH水� ��液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機� ��を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減� ��留去した。1M 三臭化ホウ素のジクロロメタ ン溶液13.4 mLとジクロロメタン10 mLの混合溶� ��を-78 ℃に冷却し、抽出により得られた残� �のジクロロメタン10 mL溶液を滴下した。徐� �に昇温し、室温にて24時間攪拌した後、飽和 重曹水とクロロホルムを加えた。分液し、水 層を次の反応に用いた。
 得られた水層にジ-tert-ブチル ジカルボナ� �トを加え、室温にて5時間攪拌した。1M HCl水 溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出した 。有機層を水にて洗浄、硫酸マグネシウムに て乾燥した後、溶媒を減圧留去し、tert-ブチ� ��-(1S)-8-ヒドロキシ-1-イソプロピル-3,4-ジヒド ロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート973 mg� ��得た。

製造例78
 tert-ブチル (1S)-8-ヒドロキシ-1-イソプロピ� �-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カーボキシ� �ート973 mgをiPrOH 6 mLと30%水酸化カリウム水� ��液3 mLの混合溶液に溶解させ、クロロジフ� �オロメタンを反応混合物に通気させること� �より加えた。70 ℃にて20時間攪拌した後、� �を加え、クロロホルムにて抽出した。有機� �を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減� �留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)した。
 得られた残渣790 mgをEtOAcに溶解させ、4M HCl /EtOAc 5.8 mLを加えた。60 ℃にて18時間攪拌し た後、溶媒を減圧留去し、(1S)-8-(ジフルオロ� ��トキシ)-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン 塩酸塩642 mgを得た。

製造例79
 (1S)-8-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン 塩酸塩1.81 gに1M NaOH水溶液� ��加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を� ��酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留� ��した。1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶 液26.3 mLとジクロロメタン30 mLの混合溶液を- 78 ℃に冷却し、抽出により得た残渣のジク� �ロメタン溶液10 mLを滴下した。徐々に昇温� �、室温にて24時間攪拌した後、飽和重曹水と クロロホルムを加えた。分液し、有機層を硫 酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧 留去した。
 得られた残渣1.48 gをTHF 50 mLに溶解させ、1 M NaOH水溶液8 mL、ジ-tert-ブチル ジカルボナ� ��ト2.87 gを加えた。室温にて5時間攪拌した� �、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水� �1M HCl水溶液を加え、クロロホルムにて抽出� ��た。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシ� ��ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シ� ��カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製( ヘキサン-EtOAc)した。
 得られた残渣1.24 gをiPrOH 20 mLと50%水酸化� �リウム水溶液10 mLの混合溶液に溶解させ、� �ロロジフルオロメタンを反応混合物に通気� �せることにより加えた。70 ℃にて14時間攪� �した後、水を加え、クロロホルムにて抽出� �た。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し� �溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラム� �ロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し た。
 得られた残渣927 mgをEtOAc 25 mLに溶解させ� �4M HCl/EtOAc 6.2 mLを加えた。60 ℃にて18時間� ��拌した後、溶媒を減圧留去し、(1S)-8-(ジフ� �オロメトキシ)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド� ��イソキノリン 塩酸塩770 mgを得た。

製造例80
 1-オキシラン-2-イルシクロヘキサノールに28 %アンモニア水を加え、11時間攪拌した。溶媒 を減圧留去後、トルエンとの共沸により水を 除去した。
 得られた残渣をEtOH-ジエチルエーテル混合� �液に溶解させ、シュウ酸を加えた。しばら� �攪拌し、その際に生じた不溶物をろ取し、1- (2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサ� �ール シュウ酸塩853 mgを得た。

製造例81
 (1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール511 mgをトル� �ン60 mLに溶解させ、氷冷下、1M ボラン-THF錯 体のTHF溶液8.16 mLを加えた。室温下、1時間攪 拌後、7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� �イソキノリン1 gを加え室温下3日間攪拌した 。トリフルオロ酢酸にて反応を停止し、さら に60 ℃にて1時間攪拌した。溶媒を留去し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ ルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク� �ロホルム-MeOH)にて精製し、粗製の(1S)-7-ブロ� ��-1-シクロヘキシル-3,4-テトラヒドロイソキ� �リン1.06 gを得た。得られた粗生成物203 mgを EtOH 9 mLに溶解させ、80℃にてD-(-)-酒石酸104  mgを加えた。徐々に室温へと冷却し、12時間� �拌した。その際生じた不溶物をろ取し、(1S)- 7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-テトラヒドロ� �ソキノリン72 mgを得た。

製造例82
 アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノインダン -2-オール3.04 gのトルエン懸濁液60 mLに、氷� �下、1.09M ボラン-THF溶液18.7 mLを加えた。室� ��にて1時間撹拌した後、氷冷下、1-[2-(トリフ ルオロメチル)ベンジル]-3,4-ジヒドロイソキ� �リン4.00 gのトルエン溶液20 mLを加えた。こ� ��混合物を4 ℃にて45時間撹拌した。反応を� �リフルオロ酢酸20 mLを加えることにより停� �させた。この混合物を1時間加熱還流させた� ��ち、冷却させ、28%アンモニア水30 mLを加え� ��アルカリ性にした。この混合物をEtOAcにて� �出し、この抽出物を3回水洗し、さらに飽和� ��塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥� ��、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物4.11 g を得た。この油状物をアセトニトリル80 mLに 溶解させ、N-アセチル-L-ロイシン2.39 gを80 � �にて加えた。この混合物をゆっくりと冷却� �、60℃で2時間、室温にて12時間撹拌した。結 晶が析出したので、濾集し、氷冷したアセト ニトリルにて洗浄後、風乾し、結晶2.48 gを� �た。この結晶をアセトニトリル50 mLにて再� �晶させ、1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル] -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-アセチ� �-L-ロイシン塩1.72 gを得た。

製造例83
 アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノインダン -2-オール3.79 gのトルエン60 mL懸濁液に、氷� �下、1.09M ボラン-THF溶液48.8 mLを加えた。室� ��にて1時間撹拌した後、氷冷下、7-エチル-1-( メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.7 0 gのTHF 40 mL溶液を加えた。この混合物を4  ℃にて8時間撹拌した。反応をトリフルオロ� �酸15 mLを加えることにより停止させた。こ� �混合物を1時間加熱還流させたのち、クロロ� ��ルムと28%アンモニア水を加えた。有機層を3 回水洗し、5%酢酸水溶液にて抽出した。この� ��出物を28% アンモニア水にて塩基性とし、Et OAcにて抽出した。この抽出物を2回水洗し、� �らに飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウ� �にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、� �色油状物3.15 gを得た。この油状物をiPrOH 63� �mLに溶解させ、(2S,3S)-2,3-ビス(ベンゾイルオ� �シ)コハク酸4.14 gを90 ℃にて徐々に加えた� �この混合物を1時間加熱還流したのち、ゆっ� ��りと室温に冷却し、室温にて3時間撹拌した 。結晶が析出したので、濾集し、iPrOH及びエ� ��テルで洗浄後、減圧乾燥させ、(7-エチル-1-( メトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ� �リン (2S,3S)-2,3-ビス(ベンゾイルオキシ)コハ� ��酸塩5.54 gを得た。

製造例84
 2-クロロ-N-[2-(4-エチルフェニル)エチル]アセ トアミド7.87 gのキシレン140 mL溶液に、90 ℃ で攪拌しながら五酸化リン15.85 gを5分間かけ て加えた。反応混合物を120 ℃に加熱し2時間 攪拌した。室温まで冷却し、上澄みを除去し て残渣をトルエン、エーテルで順次洗浄した 。これに砕氷150 gを加えて攪拌し、更に20%水 酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 10以上とし 、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ て水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥させた。これに4M HCl/EtOAc溶液15  mLを加えて減圧濃縮して、1-(クロロメチル)- 7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン 塩酸塩8.5  gを得た。

製造例85
 tert-ブチル (1S)-8-ヒドロキシ-1-フェニル-3,4- ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラー� �1.53 gをジクロロメタン20 mLに溶解させ、-78� �℃にて、2,6-ルチジン1.1 mL、トリフルオロメ タンスルホン酸無水物0.9 mLを加えた。室温� �、16時間攪拌後、飽和重曹水を加えクロロホ ルムにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した 。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製(酢酸エ� �ル:ヘキサン)して、tert-ブチル (1S)-1-フェニ� ��-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキ� �}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシ� ��ート 2.08 gを得た。

製造例86
 N-[2-(2-ブロモ-5-メチルフェニル)エチル]-2-メ トキシアセタミド3.9 gにキシレン50 mLを加え 60 ℃加熱攪拌中に五酸化二リン7.0 gを加え14 0 ℃で3時間攪拌した。放冷後、反応混合物� �上澄みを捨て、水、トルエン、水酸化ナト� �ウム水溶液を用いて溶解させ、トルエンに� �抽出した。抽出液をさらに1M HCl水溶液で抽� ��し、回収した水層を中和後、トルエンにて� ��出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ� ��後、4M HCl/EtOAc溶液 5 mLを加え溶媒を減圧� �去し、得られた残渣にEtOH 50 mL、トルエン10  mL、水素化ホウ素ナトリウム 1.0 gを加え4� �攪拌した。反応混合物に1M HCl水溶液を加え5 時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を 加えクロロホルムにて抽出した。溶媒を留去 し、得られた残渣に氷冷下炭酸ナトリウム1.0  g、水30 mL、トルエン30 mL、クロロアセチル クロリド0.3 mLを加え室温にて17時間攪拌した 。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出し た。1M HCl水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシ� �ムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた� �渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精� �し、5-ブロモ-2-(クロロアセチル)-1-(メトキシ メチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ� �リン0.323 gを得た。

製造例87
 8-エチル-5-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テト� �ヒドロイソキノリン 塩酸塩 2.06 gを塩化メ チレン40 mLに溶解させ、-78 ℃にて三臭化ホ� ��素のジクロロメタン溶液 13.6 mLを加えた。 室温下、16時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリ� ��ム水溶液を加えて塩基性にした後、この反� ��溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート2.96 g� ��加え、室温下3時間攪拌した。クロロホルム にて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて 洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を 留去した。得られた残渣をジクロロメタン20� �mLに溶解させ2,6-ルチジン1.8 mL、トリフルオ� ��メタンスルホン酸無水物 1.55 mLを加えた。 室温下、18時間攪拌後、水を加えクロロホル� ��にて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液� ��て洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した� ��溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト� ��ラフィーにて精製(EtOAc:ヘキサン)した。得� �れた残渣をDMF 30 mLに溶解させ、酢酸パラジ ウム(II) 305 mg、トリエチルシラン 5.4 mL、1, 1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン 75 0 mgを加えた。70 ℃にて、20時間攪拌後、水� ��加えてセライトを用いてろ過した後、ジエ� ��ルエーテルにて抽出した。飽和塩化ナトリ� ��ム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムに� ��乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ� ��クロマトグラフィーにて精製(EtOAc:ヘキサン )して、tert-ブチル 8-エチル-1-フェニル-3,4-ジ ヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート  2.29 gを得た。

製造例88
 氷浴にて冷却下、メトキシエタノール100 mL に、水素化ナトリウム(8gの鉱油懸濁物(60%)を� ��キサンで洗浄したもの)のTHF混合物10 mLを20� ��間かけて攪拌下加えて、ナトリウム 2-メト キシエトキシドを調製した。更に2時間攪拌� �た。1-(クロロメチル)-7-エチル-3,4-ジヒドロ� �ソキノリン 塩酸 8.5 gのメトキシエタノー� ��溶液50 mLに、ナトリウム 2-メトキシエトキ シドの2-メトキシエタノール溶液 55 mLを氷� �冷却下、攪拌しながら5分間で加えた。これ� ��60 ℃に加温しアルゴン雰囲気下3時間攪拌� �た。室温まで冷却しTHF 150 mLで希釈し濾過� �た。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽� �塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出 した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精� ��して、7-エチル-1-[(2-メトキシエチル)メチル ]-3,4-ジヒドロイソキノリン2.13 gを得た。

製造例89
 tert-ブチル (1S)-1-フェニル-8-{[(トリフルオ� �メチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソ キノリン-2(1H)-カルボキシラート3.75 gをN,N-ジ メチルアセトアミド40 mLに溶解させ、亜鉛537  mg、シアン化亜鉛1.15 g、トリフルオロ酢酸� ��ラジウム(II) 682 mg、ビフェニル-2-イル(ジ-t ert-ブチル)ホスフィン1.22 gを加えた。室温か ら95 ℃へと45分かけて昇温させた後、95 ℃� �て18時間攪拌した。水を加えてセライトを用 いてろ過した後、ジエチルエーテルにて抽出 した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後 、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留 去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製(EtOAc:ヘキサン)して、tert-ブチル (1S )-8-シアノ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-2(1H)-カルボキシラート796 mgを得た。

製造例90
 1-(メトキシメチル)-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン 3.07 gのTHF溶液60 mLに、1.5 5M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液10.94 mLを アルゴン雰囲気下、約8分かけて-70 ℃以下で 攪拌しながら加え、更に30分間攪拌した。(1R, 2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロへキシル  4-メチルベンゼンンスルフィネート3.375 gの THF溶液25mlを5分間かけて-70 ℃以下で攪拌し� �がら加え、更に1時間攪拌した後、同温度で� ��和リン酸二ナトリウムを加えて、室温まで� ��昇させた。混合物をエーテルで抽出し、有� ��層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、� ��酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留� ��した。得られた残渣をシリカゲルカラムク� ��マトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製し、(1 R)-1-(メトキシメチル)-5-メチル-2-[(R)-(4-メチル フェニル)スルフィニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ� ��ソキノリン2.144 g(Rf値=0.14)を得た。

製造例91
 (1R)-1-(メトキシメチル)-5-メチル-2-[(R)-(4-メ� �ルフェニル)スルフィニル]-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン2.47 gのEtOH 45 mLとTHF 10mLの� �合溶液に、濃塩酸3.1 mL を0 ℃で攪拌しな� �ら加え、更に10分間攪拌した。飽和炭酸ナト リウム水50 mLを加え、EtOAcで抽出した。有機� ��を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ� �リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム� �乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク� ��ロホルム:EtOH:アンモニア水)で精製して、(1R )-1-(メトキシメチル)-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン1.276 gを得た。

 上記製造例で製造した化合物の化学構造� ��、表6~表12に示す。また、上記製造例の方法 と同様にして、表13~表35に示す製造例化合物� ��、それぞれ対応する原料を使用して製造し� ��。また、これら製造例化合物の機器分析デ� ��タを表36~表42に示す。

実施例1
 (1S)-2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2 ,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.496 gをアセ� �ニトリル100 mLに溶解させ、炭酸カリウム6.25  g、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド679  mg、1-(アミノメチル)シクロヘキサノール � �酸塩4.50 gを加えた。60 ℃にて、6時間攪拌� �、溶媒を留去し、水を加えクロロホルムに� �抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ� �シウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリ� �ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し� �1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソ キノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)� �チル]シクロヘキサノール3.02 gを得た。
 得られた化合物3.02 gをEtOHに溶解させ、シ� �ウ酸777 mgを加えた。完全に溶解させた後、� ��ばらく攪拌し、その際に生じた不溶物をろ� ��し、1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� �イソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}ア� �ノ)メチル]シクロヘキサノール シュウ酸塩2 .985 gを得た。

実施例2
 2-アクリロイル-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テ� �ラヒドロイソキノリン516 mgをiPrOH 15 mLに溶 解させ、1-(アミノメチル)シクロヘキサノー� � 塩酸塩635 mg、トリエチルアミン0.59 mLを加 えた。加熱還流下16時間攪拌後、溶媒を留去� ��、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽� ��食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて� ��燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ� ��カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製( クロロホルム-MeOH)後、更に塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製(クロロ� �ルム)し、1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]� ��ミノ}メチル)シクロヘキサノール214 mgを得� ��。
 得られた化合物214 mgをEtOH 8 mLに溶解させ� ��シュウ酸51 mgを加え、1-({[3-(1-シクロヘキシ ル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オ� �ソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノ� �ル シュウ酸塩229 mgを得た。

実施例3
 1-シクロヘキシル-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒ ドロイソキノリン245 mgをMeOH 6 mLに溶解させ た後、水素化ホウ素ナトリウム40 mgを加えた 。室温下4時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、� �とクロロホルムを加えた。クロロホルムに� �抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶� �を減圧留去した。
 得られた残渣へ飽和重曹水6 mLを加えた後� �EtOAc 3 mLを加えた。この反応液にクロロア� �チルクロリド(102 mg)のEtOAc溶液3 mLを5分間か けて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し 硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。
 得られた残渣を1,4-ジオキサン8 mLに溶解さ� ��、(2R)-1-アミノ-2-プロパノール180 mg、1,8-ジ� ��ザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン146 mgを加� �た。50 ℃にて3時間攪拌後、溶媒を留去し、 水を加えEtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて� ��浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶� ��を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィーにて精製(クロロホルム -MeOH)した。
 得られた残渣211 mgをiPrOH-ジエチルエーテル (1:4)混合溶液に溶解させ、シュウ酸49 mgを加� ��、(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-イソプロポ� �シ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オ� ��ソエチル]アミノ}プロパン-2-オール シュウ 酸塩223 mgを得た。

実施例4
 N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-( 1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2 (1H)-イル)-2-オキソエチル]-2,2,2-トリフルオロ� ��セタミド210 mgを塩化メチレン5 mLに溶解さ� ��、75% 3-クロロ過安息香酸152 mgを加えた。� �温下、18時間攪拌後、反応液へ飽和亜硫酸ナ トリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。ク ロロホルムにて抽出後、1M NaOH水溶液にて洗� ��、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ� ��ムにて乾燥した。
 溶媒を留去後、得られた残渣をTHF-1.5%硫酸� �溶液(4:1)7.5 mLの混合溶媒に溶解させ、加熱� �流下、5時間攪拌した。反応液に水を加えEtOA cにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸� �グネシウムにて乾燥した。
 溶媒を留去して得られた残渣をMeOH 6 mLに� �解させ、炭酸カリウム304 mgを加えた。60 ℃ にて、5時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加� �、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水� �浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶� �を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ� �クロマトグラフィーにて精製(クロロホルム- MeOH)して、トランス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル -3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキ� �エチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジ オール93 mgを得た。
 得られた化合物93 mgをクロロホルム-EtOH混� �溶媒に溶解させ、シュウ酸22 mgを加え、ト� �ンス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ� �ソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミ� �}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール シュ� �酸塩66 mgを得た。

実施例5
 2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリ ン-2(1H)-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-2-オ� �ソエタナミン296 mgをアセトニトリル10 mLに� ��解させ、2-ブロモエタノール400 mg、炭酸カ� ��ウム555 mg、ヨウ化カリウム133 mgを加えた� �加熱還流下16時間攪拌後、溶媒を留去し、水 を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食 塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ク� �ロホルム-MeOH)して、2-{[2-(1-シクロヘキシル-3 ,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソ� ��チル](シクロヘキシルメチル)アミノ}エタノ ール155 mgを得た。
 得られた化合物155 mgをEtOHに溶解させ、シ� �ウ酸36 mgを加え、2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4- ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエ� ��ル](シクロヘキシルメチル)アミノ}エタノー ル シュウ酸塩159 mgを得た。

実施例6
 1-({[2-(5-ブロモ-1-イソプロピル-8-メチル-3,4-� ��ヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエ� �ル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール0.14 g� ��EtOH 10 mL、トリエチルアミン0.05 mL、10%パ� �ジウム担持炭素10 mgの混合物を水素雰囲気� �6時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留� ��した。得られた残渣に1M NaOH水溶液を加え� �クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マ� �ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。� �られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィー(クロロホルム-MeOH)にて精製した。得� ��れた残渣を2-プロパノール0.8 mLに溶解し、� ��ュウ酸23 mg、ジエチルエーテル5 mLを加え� �析出した固体をろ取、乾燥することにより� �1-({[2-(1-イソプロピル-8-メチル-3,4-ジヒドロ� �ソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミ� �}メチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩0.06 6 gを得た。

実施例7
 2-(1-シクロヘキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン -2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン400 mgをEtOH 10� �mLに溶解させ、2-メチル-1-オキサスピロ[2.5]� �クタン555 mg、水5 mLを加えた。加熱還流下� �2日間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えク� ��ロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗� ��後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒� ��留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィーにて精製(クロロホルム-Me OH)して、1-(1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]ア� ��ノ}エチル)シクロヘキサノール585 mgを得た� ��
 得られた化合物325 mgをEtOH-アセトニトリル� ��合溶液に溶解させ、シュウ酸80 mgを加え、1 -(1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキ� �リン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチ� ��)シクロヘキサノール シュウ酸塩292 mgを得 た。

実施例8
 2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキ� �リン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エタ� ��ール342 mgをEtOH 5 mLに溶解させ、1-オキサ� �ピロ[2.5]オクタン363 mg、水5 mLを加えた。加 熱還流下、2日間攪拌した。溶媒を留去し、� �を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和� �塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し� �。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィーにて精製(クロロ� ��ルム-MeOH)して、1-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-� ��ヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエ� �ル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}メチル)シク� ��ヘキサノール346 mgを得た。
 得られた化合物346 mgをEtOH 10 mLに溶解させ 、シュウ酸76 mgを加え、1-({[2-(1-シクロヘキ� �ル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オ� ��ソエチル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}メチ� ��)シクロヘキサノール シュウ酸塩210 mgを得 た。

実施例9
 N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノ リン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-N-{2-[シス-1,2- ジヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-2,2,2-ト リフルオロアセタミド255 mgをMeOH 10 mLに溶� �させ、炭酸カリウム345 mgを加えた。60 ℃に て、4時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え� �ロロホルムにて抽出した。飽和食塩水洗浄� �、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を� �去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィーにて精製(クロロホルム-MeOH)� ��て、シス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒ� ��ロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]� ��ミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール212  mgを得た。
 得られた化合物212 mgをEtOHに溶解させ、シ� �ウ酸46 mgを加え、シス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキ� ��ル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オ キソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1, 2-ジオール シュウ酸塩170 mgを得た。

実施例10
 tert-ブチル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒド� ��イソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチルl]{[( シス-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メチル }カルバマート92 mgをEtOAc 4 mLに溶解させ、4M  HCl/EtOAc 0.45 mLを加えた。室温下、14時間攪� ��後、溶媒を留去し、得られた残渣に1M NaOH� �溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。� �和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム� �て乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣� �シリカゲルルカラムクロマトグラフィー(ク� ��ロホルム)で精製し、シス-1-({[2-(1-シクロヘ� ��シル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2- オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサン -1,2-ジオール174 mgを得た。
 得られた化合物174 mgをiPrOHに溶解させ、シ� ��ウ酸43 mgを加え、シス-1-({[2-(1-シクロヘキ� �ルl-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オ キソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサン-1, 2-ジオール シュウ酸塩88 mgを得た。

実施例11
 tert-ブチル [2-(6-カルバモイルl-1-シクロヘ� �シル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-� ��キソエチル][(1-ヒドロキシシクロヘキシル)� ��チル]カルバマート357 mgをEtOAc 8 mLに溶解� �せ氷冷下4M HCl/EtOAc 0.85 mLを加えた。60 ℃� �て5時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られ� ��残渣に水を加え、クロロホルムにて洗浄し� ��。水層へ飽和重曹水を加えpHを8程度とした� ��、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水に� ��洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、1-� �クロヘキシル-2-{N-[(1-ヒドロキシシクロヘキ� ��ル)メチル]グリシル}-1,2,3,4-テトラヒドロイ� ��キノリン-6-カルボキサミド116 mgを得た。
 得られた化合物116 mgをiPrOH-ジエチルエーテ ル混合溶液に溶解させ、シュウ酸24 mgを加え 、1-シクロヘキシル-2-{N-[(1-ヒドロキシシクロ ヘキシル)メチル]グリシル}-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン-6-カルボキサミド シュウ酸� ��70 mgを得た。

実施例12
 1-[2-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイ ソキノリン-1-イル]-1-メチルエチル ピバラー ト1.2 gをアセトニトリル20 mLに溶解させ、炭 酸カリウム2.36 g、1-(アミノメチル)シクロヘ� ��サノール 塩酸塩2.26 g、テトラ-n-ブチルア� ��モニウムヨージド126 mgを加えた。60 ℃に� �、5時間攪拌後、水を加え、EtOAcにて抽出し� �。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウ� �にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ク� ��ロホルム-MeOH)した。
 得られた残渣1.43 gを塩化メチレン20 mLに溶 解させ、-78 ℃にて1.01M ジイソブチルアルミ ニウムヒドリド/n-ヘキサン溶液9.55 mLを加え� ��。-78 ℃にて、5時間攪拌し、さらに2時間か けて0 ℃に昇温した。ロッシェル塩の飽和水 溶液を加え20分攪拌した後、反応液へセライ� ��を加え、これをろ過によりろ別した。クロ� ��ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後� ��硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留� ��し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー� ��て精製(クロロホルム-MeOH)して、1-[({2-[1-(1-� �ドロキシ-1-メチルエチル)-3,4-ジヒドロイソ� �ノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メ� ��ル]シクロヘキサノール118 mgを得た。
 得られた化合物150 mgをアセトニトリルに溶 解させ、シュウ酸41 mgを加え、1-[({2-[1-(1-ヒ� �ロキシ-1-メチルエチル)-3,4-ジヒドロイソキ� �リン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチ� ��]シクロヘキサノール シュウ酸塩151 mgを得 た。

実施例13
 2-(1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ イソキノリン-2(1H)-イル)-N-(2-{[シス-2-(メトキ� ��メトキシ)シクロペンチル]オキシ}エチル)-2- オキソエタナミン500 mgをMeOH 8 mLに溶解させ 氷冷下4M HCl/AcOEt 0.8 mLを加えた。60 ℃にて5 時間攪拌し、溶媒を留去し、得られた残渣に 飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し 、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム にて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製(クロロホルム-MeOH)し、シス-2-(2-{[2-(1-シ� ��ロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキ� �リン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エト� ��シ)シクロペンタノール380 mgを得た。
 得られた化合物380 mgをiPrOHに溶解させ、シ� ��ウ酸80 mgを加え、シス-2-(2-{[2-(1-シクロヘキ シル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1 H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エトキシ)シ� �ロペンタノール シュウ酸塩384 mgを得た。

実施例14
 氷冷下、1-(4-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-� ��トラヒドロイソキノリン 塩酸塩200 mgと炭� ��カリウム344 mgをEtOAc-水(1:1)4 mLに溶解し、� �ロロアセチルクロリド0.85 mLとベンジルトリ エチルアミン 臭化水素酸塩9.2 mgを加えた。 室温にて1時間攪拌した後、この混合物に2-ア ミノ-1,1-ジシクロプロピルエタノール 塩酸� �190 mgと炭酸カリウム246 mgを加えた。この混 合物を50 ℃にて8時間攪拌した。有機層をと� ��、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム� ��て乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。� ��リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ ホルム-MeOH)にて2-({2-[1-(4-クロロピリジン-2-イ ル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル-2-オ� �ソエチル}アミノ)-1,1-ジシクロプロピルエタ� ��ール143 mgを黄色油状物として得た。この油 状物をジエチルエーテル-iPrOH(3:1)混合液4 mL� �溶解させ、これにシュウ酸30.2 mgを加えて、 2-({2-[1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ イソキノリン-2(1H)-イル-2-オキソエチル}アミ� ��)-1,1-ジシクロプロピルエタノール シュウ� �塩128 mgを得た。

実施例15
 8-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イ ソキノリニル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル )-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール324 mg のTHF 2 mL溶液に水1 mLと濃塩酸1 mLを加え、� ��応混合物を5時間還流した。室温まで冷却し 、炭酸水素ナトリウムを加え塩基性としクロ ロホルムで抽出した。抽出物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)� �精製し目的のアミン176 mgを得た。
 これをiPrOH 3 mLに溶解させ、シュウ酸41.7 m gを加え室温で2時間攪拌した。生成した結晶� ��濾取し、エーテルで洗浄し90℃で減圧乾燥� �せ、4-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイ� �キノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}� ��チル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン シュ� ��酸塩139 mgを得た。

実施例16
 2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン12 mgのアセトニト リル0.5 mL溶液に炭酸カリウム3 mg、(S)-(+)-2-� �ミノ-3-シクロヘキシル-1-プロパノール 塩酸 塩15 mgを加えた。80 ℃にて4時間攪拌後、反� ��液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、� ��ロロホルムにて抽出した。溶媒を留去し、� ��られた残渣を分取HPLCにて精製し、(2S)-3-シ� �ロヘキシル-2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒ� �ロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]� �ミノ}プロパン-1-オール4.1 mgを得た。

実施例17
 2-アクリロイル-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テ� �ラヒドロイソキノリン7 mgのiPrOH 0.1 mL溶液� ��2-(イソペンチルアミノ)-エタノール26 mgを� �えた。90 ℃にて10時間攪拌後、反応液を分� �HPLCにて精製し、2-[[3-(1-シクロヘキシル-3,4-� �ヒドロイソキノリン-2(1H)-yl)-3-オキソプロピ� ��](3-メチルブチル)アミノ]エタノール3 mgを� �た。

 上記実施例で製造した化合物の化学構造� ��、表43~表44に示す。また、上記実施例の方� �と同様にして、表45~表110に示す実施例化合� �を、それぞれ対応する原料を使用して製造� �た。また、これら実施例化合物の機器分析� �ータを表111~表125に示す。

 また、本発明の別の化合物の構造を表126~表 127に示す。これらは、上記の製造法や実施例 に記載の方法、及び当業者にとって自明であ る方法、又はこれらの変法を用いることによ り、容易に製造することができる。
 なお、表中、Noは化合物番号を示す。

 いくつかの製造例化合物のキラルカラムク� ��マトグラフィーによる分析結果を表128~表129 に示す。
 なお、表中、RTは保持時間(分)を、OPは光学� ��度(%ee)を示す。