Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue 11ß-Phenyl-4 ,9, 15-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I charakterisiert

worin

X für ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppierung N OH,

R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

2 . . . .

R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Acylrest mit jeweils

1 bis 10 Kohlenstoffatomen

3 R für ein Wasserstoffatom, eine Cyanmethylgruppe, -(CH„) CH_Z oder

2 n 2

R für ein Wasserstoffatom, eine Cyanmethylgruppe, -(CH ) CH„Z, wobei

5 " 5 n die Ziffern 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, Z = -H oder -OR mit R in der Bedeu¬ tung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils

1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder für -(CH„) C≡C-Y, wobei m = 0-2 und Y

2 m ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Bromatom, eine Alkyl-, Hydro¬ xyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten, R für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der die Gruppierung X

- ICI- mit X in der oben genannten Bedeutung enthält, stehen.

2 5

Die in R enthaltenen Alkyl- und Acyl- bzw. die in R und Y enthaltenen Alky

Acyl- bzw. Äl.koxygruppen sollen jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatome haben, wobe die Methyl, Ethyl-, Propyl-, For yl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl, Benzoyl-,

Methoxy-und Ethoxygruppe bevorzugt sind.

Die in R der allgemeinen Formel I enthaltenen Kohlenwasserstoffgruppen solle bis zu 8, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Im Falle der gesätti

X

II ten Alkylreste sind Substitutionen, bei denen die -C-Gruppe direkt an den

Phenylring gebunden ist, bevorzugt, das heißt also die Formyl-, Acetyl-, Prop onyl- und Butyrylgruppe bzw. deren Hydroxyimino-Derivate. Im Falle der ungesä

X tigten Kohlenwasserstoffreste sind α,ß-ungesättigte -C II- Gruppierungen, bei

4 denen die C-Atome 2 und 3 der Kette die Doppelbindung tragen, bevorzugt. R

4 soll auch für einen Benzoylrest stehen. R befindet sich bevorzugt in 3- oder

4-Stellung des Phenylrings.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

17-Ethinyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-acetylphenyl)-4,9, 15-estratrien-3-on,

17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß-(4-acetylphenyl)-4,9 , 15-estratrien-3-on,

17-(Prop-2-inyL)-1 ß-hydroxy-11 -( -acetylphenyl)-4 _r 9 , 15-estratrieπ-3-on,

17-Ethinyl-t7ß-hydroxy- 1ß-(4=aeetylphenyX)-18-methyl-4, 9, 15-estratrien-3-

17-{Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß-(4-acetylphenyl)-18-me thyl-4,9,15-estrat en-3-on,

17- (Prop-2-inyl)-17ß-hydroxy-11 -(4-acetylphenylJ-18-methyl- ,9, 15-estrat en-3-on,

17-Methyl-17ß-hydroxy-11ß- (4-acetylphenyl)- ,9 , 15-estratrien-3-on _r

17-Butyl-1 ß-hydroxy-11 -(4-acetylphenyl)-4 „9 , 15-estratrien-3-on,

17-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-1Tß-(4-acetylphenyl)-4 ,9, 15-estratrien-3

17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß-(4-propionylphenyl)-4, 9, 15-estratrien-3-

T7-(Prop-2-inyl)-17ß-hydroxy-11ß-(4-propionylphenyl}-4, 9 , 15-estratrien-3-

17-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-acetylphenyl)-4,9, 15-estratrien-3-on.-

Die neuen 11ß-Phenyl-4,9, 15-estratriene der allgemeinen Formel I werden erfi dungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 hergestellt.

Die Herstellung der Edukte der allgemeinen Formel II geht aus von 17-Keto-St roiden der allgemeinen Formel III

(Europäische Patentanmeldung 86101548.5, Publikations-Nr.190759) , worin K ein sauer hydrolysierbare Ketoschutzgruppe bedeutet und R die gleiche Bedeutung

₁ X K wie R hat, jedoch anstelle der -CH- eine -C n- Gruppierung entha.lt, wobei K1 fü.. K oder gemeinsam für ein Wasserstoffatom und eine geschützte Hydroxygruppe st ht. Insbesondere stellt K eine in Form des Ketals, Thioketals, Oxims oder Met yloxims blockierte Ketogruppe dar.

Durch zum Beispiel modifizierte Saegusa-Oxidation [Tetrahedron .42, (1986)2971] der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons wird die C-15-Doppelbindung in den D-Ring eingeführt. Der hierzu beispielsweise benötigte Trimethylsilyl- enolether ist durch Überführung des 17-Ketons mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in das korrespondierende Enolat und Abfangen durch Trimethyl- chlorsilan darstellbar (Synthesis 1983■ 1).

Die - nach Umwandlung der C-17-Ketogruppe in das C-17-Substitutionsmuster der

2 3 letztlich gewünschten Bedeutung von R und R im Endprodukt der allgemeinen

Formel I - erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II

1 4 2' 3 . worin R . R und K die oben angegebene Bedeutung haben, R und R d e glei-

2 3 ehe Bedeutung haben w e R und R , wobei vorhandene Hydroxy- und/oder Acyl- und/oder Alkingruppen gegebenenfalls geschützt sind, werden anschließend zur selektiven Wasserabspaltung unter Ausbildung der (5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Entfernung vorhandener Schutzgruppen mit Säure oder einem saure Ionenaustauscher behandelt. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel II in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, Löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral-oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organi sche Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis Wasser abgespalten is und Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0°C bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen wer den. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Sind auβerdem nur im basischen Milieu abspaltbare Schutzgruppen vorhanden, wi vor oder nach der sauren Behandlung noch ein basisches Agens einwirken gelas¬ sen.

2 ' 3 ' Die in den allgemeinen Formeln II und III von K, R und R umfaßten Schutz¬ gruppen sind im sauren Milieu

leicht abspaltbare Gruppen. z.B. die Ethylendioxyketal-, Ethylendithioketal-, 2,2-Dimethyltrimethylendioκyketal-, Hydroxyimino-, Methoxyimino- , Tetrahydro- pyranyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe. Zum Schutz terminaler Aeetyl engruppen werden beispielsweise die Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsi lylgruppe verwendet, die im basischen Milieu abzuspalten sind. Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt, deren K eine ge¬ schützte Hydroxygruppe enthält, so wird diese anschlieβend mit einem der für die Oxidation allylischer Hydroxygruppen üblichen Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Chromsäure, Pyridin, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Braunstein, Silbercarbonat auf Celite, in die Oxofunktion überführt. Bevorzugt ist die bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C durchgeführte Umsetzung mit Braunstein.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroκyla- minhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyimino gruppierung N OH. wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N.N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen- (DBN) und 1 ,5-Diazabicyclo[5„4.0]undecen-5 (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.

2 3 Die Einführung der Substituenten R und R erfolgt nach den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das 17-Keton und

Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The

Chemical Society, London, Vol. 1-12).

Die nucleophile Addition von HCsCU, in der U eine Schutzgruppe wie zum Beispie Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl oder Y bedeutet, erfolgt mit Hilf einer Verbindung der allgemeinen Formel MC=CU, in der U die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall darstellt.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keto zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in ei¬ nem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kali¬ um, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von

Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbe¬ sondere Dialkylether. Tetrahydrofuran. Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.

Zur Herstellung der 17-Chlorethinylverbindung wird die metallorganische Chlor- ethinylverbindung in situ aus 1 ,2-Dichlorethylen und einer etherischen Alkali¬ metall-Lösung, wie z.B. Methyl-oder Butyllithiumlösung, gebildet und mit dem 17-Keton in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, umgesetzt.

17-Halogenethinylverbindungen können auch durch Halogenierung des entsprechen¬ den Ethinyl-Edukts hergestellt werden (Angew. Chem. UL, ~ ^~ - ^~ (1984)).

Die Einführung von 3-Hydroxypropin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroκypropin) , zum Beispie dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxy prop-1-inyl)-17ß-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxy- propins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-in-1id zum 1 -[3-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-inyl]-17 -hydroxyderivat.

Die Einführung der homologen Hydroκyalkin-Gruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.

Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogenpropanolen, wobei die Hydro- xygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978. 3013 oder als geschützte Funktion vorliegt, zu der 17-(3-Hydroκypropyl)-17ß-hydroxy verbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung. Es kommen die gleichen Schutzgruppen, die oben genannt worden sind, infrage.

Die Einführung der homologen Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Wei se mit Homologen der 3-Halogenpropanole.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus ddeemm 1177--KKeettoonn zzuumm BBeeiissppiieell üübbeerr eeiinnee AAddedition von MCH CN mit M in der Bedeutung eines Alkalimetalls, bevorzugt Lithium.

y-

Freie Hydroκygruppen in 17-Stellung und in den für R stehenden Resten können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.

Im übrigen wird auf die EP-A 0 190 759 verwiesen, in der zahlreiche Verbindun gen mit den hier beanspruchten Substituenten beschrieben sind, mit der Abwei-

15 chung, daß die dort beschriebenen Verbindungen keine Λ -Doppelbindung besit¬ zen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst ge- stagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progeste rons (Anti-Gestagene) , da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind zur postcoitalen Fertilitätskontrolle und zur Auslösung von Aborten geeignet.

Sie können auch gegen hormoneile Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösu und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen einge¬ setzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftret (Cushing-Syndrom) , eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die In somnie zu bekämpfen.

Es wurde auch gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht nur sehr gute antigestagene und antiglucocorticoide Wirkungen zeigen, sondern daß bei ihnen auch eine Trennung beider Effekte zu beobachten ist.

Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die abortive Wirkung bestimmt.

Die Versuche wurden an weiblichen Ratten im Gewicht von ca. 200 g durchgeführ Nach erfolgter Anpaarung wurde der Schwangerschaftsbeginn durch Nachweis von Spermien in Vaginalabstrichen gesichert. Der Tag des Sper iennachweises gilt als Tag 1 der Gravidität (= dl p.c.).

Die Behandlung der Tiere mit der jeweils zu testenden Substanz bzw. dem Lö¬ sungsmittel erfolgte nach der Nidation der Blastocysten von d5 p.c. bis d7 p. An d9 p.c. wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantate und Resorpti onsstellen hin untersucht. Von allen Uteri wurden Fotos angefertigt. Das Fehl von Implantaten wurde als Abort gewertet.

Die Testsubstanzen wurden in einem Benzylbenzoat-Rizinusöl-Gemisch (Verhältni 1:4) gelöst. Das Vehikelvolumen pro Einzeldosis betrug 0,2 ml. Die Behandlung erfolgte subcutan (s.c).

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen soll durch Vergleich der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen

11 -(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9, 15-estratrien-3-on (A) 1ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-2-inyl)-4,9, 15-estratrien-3-on (B) dem in EP-A 0 057 115 beschriebenen

11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroκy-17o:-(prop-1-i nyl)-4.,9( 0)-estradien-3 on RU 486 (C) und dem aus der EP-A 0 190 759 hervorgehenden

11 -(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9-estrad ien-3-on (D) gezeigt werden:

TABELLE 1

ABORTIVTEST BEI DER GRAVIDEN RATTE

Dosis Abortrate

Substanz mg/Tier/Tag n-Abort-positiv/n Gesamt

3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4

3,0 4/4 1,0 4/4 0.3 4M

3,0 4/4 1.0 2/4 0.3 0/4

3,0 4/4 1,0 4/4 0.3 4/4

Aus der Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (A) und (B) bei einer Dosis von 0,3 mg abortiv voll wirksam sind, das heißt, sie sind um den Faktor 10 wirksamer als die bekannte Verbindung RU 486 (C), einer Substanz, die als Standard anzusehen ist (7th Int. Congress. of Endocrinologiy July 1-7, 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-OxfordPrince- ton).

Es wurde auch die abortive Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen (A) und (B) unter Verwendung von Meerschweinchen als Versuchstiere bestimmt.

Dabei wurde gefunden, daß (A) und (B) überraschenderweise eine deutlich höhere abortive Wirksamkeit als die strukturell verwandte Verbindung (D) besitzen.

Testergebnisse die mit Meerschweinchen gewonnen wurden, lassen eine noch zuve lässigere Voraussage auf die beim Menschen zu erwartende abortive Wirksamkeit der getesteten Verbindung(en) zu, als dies die mit Ratten gewonnenen Daten gestatten.

Zur Kennzeichnung der antiglucocorticoiden Wirkung wurde der Einfluß der erfi dungsgemäßen Substanzen auf die Tyrosin-Aminotransferase bestimmt. Das Test- System basiert auf einer Messung der Aktivität des Leberenzyms Tyrosin Amino- transferase (TAT) in Kulturen von RHC (Rat Hepatoma Cells) Zellen. Das Enzym katalysiert den ersten Schritt in der Verstoffwechselung von Tyrosin und ist sowohl in der Leber als auch in Hepatomzellen durch Glucocorticoide induzier¬ bar. Die Aktivität ist in Rohextrakten leicht meßbar (Granner und Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. J_5, 633). Das Enzym überführt die Aminogruppe von Tyros auf 2-0xoglutarsaure. Dabei entstehen Glutaminsäure und p-Hydroxy-phenylpyru- vat. In alkalischer Lösung wird aus p-Hydroxyphenylpyruvat der stabilere p-Hy droxybenzaldehyd gebildet, dessen Absorbtion bei 331 nm gemessen wird. Die TA Aktivität in RHC-Zellen zeigt eine dosisabhängige Induktion mit Cortisol ( ax

—6 —7

Akt. bei 10 M) oder Dexa ethason (max. Akt. bei 10 M). Die Aktivität läßt sich um den Faktor 4-6 über den Basalwert stimulieren. Gleichzeitige Behandlu mit Corticoid und Antiglucocorticoid führt zu einer Abπahame der TAT-Aktivitä

Die erfindungsgemäße Verbindung (A) zeigt in diesem Test 20-50'/ und die erfin dungsgemäβe Verbindung (B) weniger als ^' 7. der Aktivität der Standardverbindun RU 486 (C).

Im Gestagen-Rezeptor-Bindungstest wird die Affinität der erfinduπgsge äßen Ve bindungen zum Gestagenrezeptor untersucht. Gemessen wird dabei die Verdrängun des Agonisten durch den Antagonisten.

Man verwendet Cytosol aus Kaninchenuterushompoenat, das das Rezeptormolekül - ein Protein - enthält. Dieses bindet mit hoher Affinität und geringer Kapazit

3 Progesteron. Wenn diese Rezeptoren mit H-Progesteron in Gegenwart der zu pru

fenden, unmarkierten Substanz beladen werden, so hängt es von der Konzentrati und von der Bindungsaffinität der zu untersuchenden Verbindung ab, wie stark 3

H-Progesteron vom Rezeptor verdrängt wird. Nach Trennung des Rezeptor-gebun¬ denen Progesterons vom nichtgebundenen kann man die Bindung in Prozent ermit¬ teln und diesen Wert gegen den Logarithmus der molaren Konzentration der Prüf substanz auftragen. Man erhält charakteristische dosisabhängige Verdrängungs¬ kurven und kann nun die Konzentration der Prüfsubstanz ermitteln, die erforde lich ist, um die Referenzsubstanz vollständig vom Rezeptor zu verdrängen. Der Kompetitionsfaktor K als Maß für die Bindungsstärke ist definiert als das Ver hältnis der Konzentration der Prüfsubstanz zur Konzentration der Referenzsub¬ stanz (Progesteron), bei der beide Verbindungen eine gleich große Verdrängung

3 3 vvoonn HH--PPrrooggeesstteerroonn vvoomm PPrrooggeesstteerroonn--RReezzeeppttoorr„ _^ oommpplleexx zzeeigen, so daß ein niedrig

K-Wert große Bindungsstärke (hohe Affinität) anzeigt.

TABELLE 2

GESTAGEN-REZEPTOR-BINDUNGSTEST

Verbindung Kaninchenuterus K (gestaαen)

1.9 2.9 2.9 1.0

Die Tabelle zeigt, daß von den stellvertretend genannten erfindungsgemiβen Ve binduπgen (A ⁾ und (B) die Verbindung fA) im Gestagen-Re∑eptor-Binduπgstest w sentlich stärker wirksam als und die Verbindung (B) ungefähr gleich stark wirksam wie die Standardverbindung (C) ist.

Zusammenfassend kann also festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen sowohl untereinander als auch gegenüber αer Standardverbindung (C) RU486 und der strukturell ähnlichen Verbindung (D) eine deutliche Dissoziati der antiglucocorticoiden und antigestagenen Eigenschaften aufweisen.

Eine weitere hervorstechende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ihre im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik hohe metabolis

Stabilität.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen d allgemeinen Formel I und gegebenenfalls der üblichen Hil s- und Trägerstoffe

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden de Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenter oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizier¬ baren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsst fen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose,

(R) (R)

Tensiden wie Tweens oder Myrj , Magnesiu stearat, wäßrigen oder nicht-w rigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservie¬ rungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäβe Verbindung enthalten.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 1 - 100 mg Wirkstoff(e) . Die Dosierung der e findungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1 - 1000 mg pro T

BEISPIEL 1

17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-Hß-(4-acetylphenyl)-4,9, 15-estratrien-3-on

6,1 g 17-(Prop-1-inyl)-11ß-|4-[1 , 1- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-phen- yl)3 ,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-9, 15-estradien-5α, 17ß-diol werden in 100 ml 70Ziger wäßriger Essigsäure gelöst und 2,5 Stunden bei 50°C unter Schutzgas gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, neutralisiert durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigte organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum einge¬ engt. Den Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch aus Hexan/Essig¬ ester an Kieselgel. Es werden 3,5 g der Titelverbindung als weißer Schaum iso¬ liert.

Kristallisation aus Essigester/Aceton führt zu 3,25 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 162-164°C ; lal l° = 14,8° (CHC1 ;c=0, 505) .

Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem Wege:

a) Unter Schutzgas werden 10 ml Diisopropylamin in 290 ml absolutem Tetrahydro¬ furan bei -10°C vorgelegt und mit 50 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hex¬ an) versetzt. Es wird eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt, dann wieder auf -10°C gekühlt und 13,6 g 11ß- {4-[1.1- (2, 2-dimethyltrimethylendioκy)-ethyl]- phenyl)-5α-hydroκy-3 ,3- (2, 2-dimethyltrimethylendioκy)-9-estren-17-on (Herstel¬ lung nach Europäische Patentanmeldung 86101548.5, Publikations-Nr. 190759, Bei¬ spiel 6) gelöst in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt man 15 Minuten nach und tropft dann 17,2 ml Trimethylchlorsilan zu. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriu hy- drogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit gesättigter Ammonium¬ chloridlösung gewaschen und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus 50 ml Acetonitril. Es werden 13,2 g 17-Trimethylsilyloxy-11ß- (4-[ 1 , 1- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-phenyl)-3,3-(2,2-dimet hyltrimethylendi- oxy)-9, 16-estradien-5α-ol erhalten.

¹ H-NMR ⁽ CD ₂ C1 ₂ ) 5 : 4,47 ppm MH.m.H-16); 4,27 (IH.d J=7,5 Hz.H-11);

1,48 ppm (3H,s, H-CH ₃ ) 1,21 (3H,s, H-CH ₃ ); 1,01 ppm (3H,s, H-CH ₃ )

0,83 (3H,s, H-CH ₃ ); 0,54 ppm (3H,s, H-CH ₃ ) 0.5 (3H.S.H-18);

0,15 ppm (9H,s,3 x H-CH Si ).

b) In 150 ml absolutem Acetonitril werden 4,27 g PalladiumdD-acetat vorgeleg und mit 12,12 g der unter a) hergestellten Verbindung versetzt. Das Reaktions¬ gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über Kieselge filtriert und der Filterrückstand gut mit Methylenchlorid gewaschen. Die orga¬ nische Phase wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chro ato- graphiert. Es werden 10 g 11ß-(4-[1.1-(2, 2-di ethyltrimethylendioxy)-ethyl]- phenyl ⁾ -5o-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9, 15-estradien-1 -on als weißer Schaum isoliert.

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) δ : 7,57 ppm (1H,d .3=5.5 Hz,H-15); 7,18-7,37ppm (4H,m,H-aroma- tisch) 6,03 ppm (1H,m,H-16); 4.38 ppmdH.d J=7,5 Hz.H-1 ); 1.52ppm (3H.S.HCH ) 1,25 ppm(3H,s,H-CH ₃ ) ; 1,04ppm (3H, s.H-CH ₃ ) ; 0,86 ppm (3H, s,H-CH ₃ ) ; 0,75ppm- (3H,s.H-CH ₃ ); 0,55ppm (3H.S.H-18).

c) 500 ml absolutes Tetrahydrofuran werden durch 30-minütiges Einleiten von Methylacetylen bei 0°C gesättigt. Anschließend tropft man bei 0 bis 5°C 42,2 m einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu, rührt nach Zugabe 15 Minute nach und gibt dann eine Lösung von 9,5 g der unter b) hergestellten Verbindung in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Zugabe 60 Minuten nachgerührt, auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phase engt man am Vakuum ein, nachdem man sie über Natriumsulfat getrocknet hatte. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Essigester/Heκan chromatographiert. Es werden 9,6 g 17-(Prop-1-inyl)-11ß-(4- [1,1-(2»2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyll-phenylJ-3,3- (2,2-dimethyltrimethy- lendioxy)-9.15-estradien-5α, 7ß-diol als weißer Schaum erhalten.

'H-NMR (CDC1 ₃ ) δ : 7,2-7,4 ppm (4H,m,H-aromatisch) ; 5,95 ppmMH.d J=6HZ,H-15); 5,7 ppm (1H,dd J=6 und J=2 Hz,H-16); 4.4 ppm (1H,d breit J=8 Hz.H-11); 1,92 pp (3H,s,H-CH ₃ -C≡C-) ; 1,52 ppm (3H,s ,H-CH ₃ ) ; 1,25 ppm (3H, s,H-CH ₃ ) ; 1,03 ppm(3H, _r s,H-CH ₃ ); 0.88 ppm (3H, s ,H-CH ₃ ) ; 0,56 ppm (3H,s .H-CH ₃ ) ; 0,52 ppm (3H,s,H 18).

BEISPIEL 2

1 7 - ( PrθD- 2-invl ) - 178-hvdroxv- 1 1 B- ( 4-acetvlDhenvl ) -4 . 9 . 1 5-estratrien-3-on

350 mg 17- (3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-17ß-hydroxy-11ß- (4-acetylphenyl)-4 ,9, 15-estratrien-3-on werden in Methanol gelöst und nach Zugabe von 387 mg Kaliu carbonat 1.5 Stunden bei 23°C gerührt. Man gießt auf Wasser und extrahiert mi Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man mit ein Gemisch aus Hexan/Essigester an Kieselgel. Es werden 205 mg der Titelverbindu als weißer Schaum isoliert. Kristallisation aus Ether führt zu 176 mg der Ti¬ telverbindung. Schmelzpunkt: 152-154°C; [α] ° = 156,8° (CHC1 ₃ ; c = 0,500)

Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt auf folgendem Wege:

a) Unter Schutzgas werden 1,17 g 1-(Trimethylsilyl)-1-propin in 500 ml absolu tem Tetrahydrofuran bei -5°C vorgelegt und mit 6, 8 ml einer 1,6 m n-8utyl- lithiumlösung (Hexan) versetzt. Es wird eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt, dann auf -78°C gekühlt und 1,5 g der unter Beispiel 1b) herge stellten Verbindung gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach er¬ folgter Zugabe rührt man 15 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wird auf kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden erst mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung dann mit gesättigter Kochsalzlö sung gewaschen und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert ma mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester an neutralem Aluminiumoxid (Aktivit 3). Es werden 1,22 g 17- (3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-11ß-(4-[1 , 1- (2, 2-di- methyltrimethylendioxy)-ethyl]-phenyl ⁾ -3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioκy)- 9 , 15-estradien-5 α,17ß-diol erhalten.

¹ H-NMR(CD Cl„)δ: 7.23 ppm, 7.29 ppm ( H.AA ^' BB ^' -System, J=9 Hz,H-aromatisch 5.93 ppm (1H,d J = 6 Hz. H-16); 5.69 ppm MH.dd J=6 und 4HZ.H-15); 4.38 pp MH.d breit J = 8 HZ, H-11); 4.27 ppm (1H.S.0H); 2.45 ppm (2H, s .CH^C≡C- ) ; 1.49 ppm (3H,s,H-CH ₃ ) ; 1.22 ppm (3H, s .H-CH ₃ ) ; 1.04 ppm (3H,s, H-CH ₃ > 0,86 ppm (3H.S.H-CH ); 0.58 ppm (6H,s,H-18 und H-CH- _j ); 0.18 ppm (9H, s,3xH-CH.-Si

1,2 g der unter a) hergestellten Verbindung werden in 15 ml 707.iger wäßrig Essigsäure gelöst und 15 Minuten bei 50°C unter Schutzgas gerührt. Nach de Abkühlen gießt man in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extra¬ hiert mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natri umsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographie man mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester an Kieselgel. Nach Kristallisat on aus Ether werden 582 mg 17-(3rTrimethylsilylprop-2-inyl)-17ß-hydroκy- 1 (4-acetylphenyl)- ,9, 15-estratrien-3-on als weiße Kristalle erhalten.

20 Schmelzpunkt: 186-189°C; Tα]^ = 123,6° (CHC1 ; c = 0.500)