Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11 ß-langkettig-substituierte 19-Nor-17a- pregna-1,3, 5 (10)-trien-17ß-ole mit einem 21, 16a-Laktonring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Estrogene üben ihre physiologische Wirkung über Rezeptorproteine, den Estrogen- rezeptoren (ERs) aus. Es handelt sich dabei um kernständige, durch Liganden aktivierbare Transkriptionsfaktoren. Bis vor wenigen Jahren wurde angenommen, dass Estrogene ihre Wirkung über einen einzigen Rezeptor ausüben.

Erst seit 1996 ist bekannt, dass zwei Subtypen des Estrogenrezeptors existieren (ERa und ERß) (Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, 5925-5930). Beide unterscheiden sich in ihrem Expressionsmuster in unterschiedlichen Geweben. So überwiegt beispielsweise ERß gegenüber ERa in der Rattenprostata, während ERa im Rattenuterus überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al., Steroids 61, 7996, 678- 681 ; Li et al., Neuroendocrinology 66, 1997, 63-67). In Knochen (Kuiper et al., Frontiers in Neuroendocrinology 1998, 19 : 253-286), Blutgefäßen (lafrati et al., Nature Med. 1997, 3 : 545-48) und normalem Brustgewebe (Gustafsson und Warner, J.

Steroid Biochem. Mol. Biol. 74,2000, 245-248) werden sowohl ERa und als auch ERß exprimiert.

In maligne entartetem Brustgewebe wurde in mehreren unabhängigen Arbeiten eine Aufregulierung der ERa Expression sowie eine verminderte ERß Expression beobachtet (Leygue et al., Cancer Res. 58, 1998, 3197-3201 ; Iwao et al., Int. J.

Cancer 88, 2000,733-736 ; Lacennec et al., Endocrinology 142, 2001, 4120-4130 ; Roger et al., Cancer Res. 61, 2001, 2537-2541). ERß-Knockout-Mäuse (fehlender ERß) weisen ein abnormales epitheliales Wachstum der Brust und eine Überexpression des Proliferationsmarkers Ki67 auf (Gustafsson and Warner, 2000).

Auch beim Menschen wurde eine inverse Korrelation zwischen ERß Expression und Ki67 nachgewiesen (Roger et al., 2001). ERß fungiert außerdem als Hemmer der

ERa transkriptionalen Aktivität und senkt die zelluläre Ansprechbarkeit gegenüber Estradiol (Hall und McDonnell, Endocrinology 140, 1999, 5566-5578). Diese Daten stützen die Hypothese, dass ERß unter anderem einen schützenden Faktor gegen die durch ERa vermittelte mitogene Aktivität von Estrogenen darstellt. ERß kann daher als ein endogener Gegenspieler des ERa angesehen werden.

In Patenschriften von Katzenellenbogen et al. (WO 00/19994) und Loozen et al. (WO 00/31112) werden subtypspezifische Estrogenrezeptorliganden, u. a. ERa selektive Verbindungen, beschrieben.

WO 01/00652 offenbart 11 ß-langkettig-substituierte Estratriene der allgemeinen Formel I, worin R11 ein langkettiger, ein Stickstoff-sowie gegebenenfalls ein Schwefelatom aufweisender Rest ist, der außerdem endständig mit einer Perfluoralkylgruppe oder einem gegebenenfalls substituierten Arylrest funktionalisiert sein kann. Die Verbindungen verfügen über antiestrogene oder gewebeselektive estrogene Eigenschaften und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

In der nicht vorveröffentlichten Anmeldung DE 100 48 634 werden 19-Nor-17a- pregna-1,3, 5 (10)-trien-17ß-ole mit einem 21,16a-Laktonring als selektive Estrogene beschrieben, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen wie Estradiol Präferenz zugunsten des Estrogenrezeptors a aufweisen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich ihrer Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen und in vivo über die präferenzielle Antagonisierung des ERa, ohne die positiven Eigenschaften des ERß zu unterbinden, eine antiproliferative Wirkung. Dies schließt

auch eine präferenzielle Unterdrückung der Expression von ERa ohne Reduktion der ERß Expression mit ein.

Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung von neuartigen 19-Nor-17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-17ß-olen mit einem 21,16a-Laktonring mit einem langkettigen Substituenten in 11ß-Stelung der allgemeinen Formel II worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C14-Alkyl, C26-Acyl-oder Tri (C14-alkyl) silylgruppe oder eine Gruppe R'8S02-, wobei R13 eine Gruppe R19R20N-, worin R19 und R° unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Ci-5-Alkylrest, eine Gruppe C (O) R21 sind und worin R21 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, einen Aralkyl-oder einen Alkylarylrest darstellt, und R11 einen Rest der Formel-B-Z-R22, wobei B für eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und Z für-NR23-und R23 für eine d-Cs-AtkyJgruppe und

R22 für ein Wasserstoffatom, eine gerad-oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppierung-D-CnF2n+1, wobei D eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-oder Alkinylengruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen und n einen ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und R13 für eine Methyl-oder Ethylgruppe stehen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 oder deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren enthalten.

Wenn nicht näher definiert, handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung bei einem Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, um einen Phenyl-, 1-oder 2-Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3-oder 4-Pyridinyl-, der 2-oder 3-Furyl, der 2-oder 3- Thienyl, der 2-oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4-oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-oder 3-oder 4-Pyridazinylrest.

Als Substituenten für einen Aryl-, Heteroaryl oder Aralkylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono (C18- alkyl)-oder Di (C1-8-alkyl) amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di (aralkyl) amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.

Als Vertreter für Alkylreste bzw. gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Sinne von R3, R19 und R20 bzw. R21sind beispielsweise <BR> <BR> <BR> <BR> Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl zu nennen. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.

Unter Alkylen-, Alkenylen-bzw. Alkinylenresten im Bereich von 3 bis 11 Kohlenstoffatomen im Sinne von B bzw. R22 sind beispielsweise Propylen, Butylen, Isobutylen, Pentylen, Methyl-butylen, Hexylen, Heptylen, Octylen bzw. Butenylen, 2- Butenylen, 3-Butenylen, 1-Ethyl-ethenylen, 2-Ethylethenylen, 1-Methyl (1-propenylen), 1-Methyl (2-propenylen), 2, 3-Dimethyl-1-butenylen, 2, 3-Dimethyl-2-butenylen, 3- Dimethyl-1-butenylen, 2-Methyl-2-butenylen, Hexenylen, 4-Methyl-1-pentenylen, Heptenylen, 1-Octenylen, trans-2-Octenylen bzw. 1-Butinylen, 2-Butinylen, 3- Butinylen, 3-Methyl (1-butinlyen), 1-Methyl (3-butinylen), 1-Pentinylen, 2-Pentinylen, 2- Hexinylen, 3-Hexinylen, Heptinylen, 1-Octinylen, 4-Octinylen zu verstehen.

Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, beispielsweise Fluoratome.

Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl und Pentafluorethyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2, 2- Trifluorethyl, 5,5, 5,4, 4-Pentafluorpentyl etc.

C26-Acylresten bedeuten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl, Isovaleroyl, Pivaloyl, Hexanoyl.

Vertreter für die vorstehend genannte C37-Cycloalkylgruppe können beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl sein.

Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 kann mit einer aliphatischen, gerad-oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C-Carbonsäure verestert sein. Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht : Essig- säure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure oder Pivalinsäure.

Als Beispiele für eine Tri (C14-alkyl) gruppe seien eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylgruppe genannt.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie R13 eine Methylgruppe bedeuten und R11 aus der Gruppe der folgenden Seitenketten ausgewählt sein kann <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3C2F5<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C2F5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 6C2F5 -(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 8C2F5 -(CH205N(CH3)(CH2)2C3F7 <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 6C3F7<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2C4F9 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9 - (CH2)5N(CH3)(CH2)2C5F11 -(CH205N(CH30(CH2)6C5F11 -(CH2)5N(CH3) H -(CH2) 5N (CH3) (CH2) 3H -(CH2)5N(CH3)(CH2)6H - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 7H - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 9H - (CH2) 5N (CH3) CH2CH=CH-C2F5 Besonders bevorzugte 11ß-langkettig substituierte 19-Nor-17a-pregna-1, 3,5 (10) - triene mit einem 21, 16a-Laktonring sind beispielsweise : 3, 17a-Dihydroxy-11 ß-{5-[methyl-(4, 4,5, 5, 5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-19-nor- 17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21, 16a-lakton

3, 17a-Dihydroxy-11 ß- {5- [methyl- (7, 7,8, 8, 8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-19-nor- 17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21,16α-lakton 3, 17a-Dihydroxy-1 ß-{5-[methyl-(8, 8,9, 9, 9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-19-nor- 17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-[5-[methy-(9, 9, 10, 10, 10-pentafluor-decyl)-amino]-pentyl}-19- nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17a-Dihydroxy-1 ß-{6-[methyl-(7, 7,8, 8, 8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-19-nor- 17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{6-[methyl-(8, 8,9, 9, 9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-19-nor- 17a-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{6-[methyl-(9, 9,10, 10, 10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-19-nor- 17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{5-[methyl-(3, 3,4, 4,5, 5, 5-heptafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-19- nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17a-Dihydroxy-11 ß-{5-[methyl-(7, 7,8, 8,9, 9, 9-heptafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-19- nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17a-Dihydroxy-1 ß-{5-[metyyl-(3, 3,4, 4,5, 5,6, 6, 6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-19- nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-dihydroxy-11ß-{5-[methyl-(7, 7,8, 8,9, 9,10, 10, 10-nonafluor-decyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{5-[methyl-(3, 3,4, 4,5, 5,6, 6,7, 7, 7-undecafluor-heptyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{5-[methyl-(7, 7,8, 8,9, 9,10, 10,11, 11, 11-undecafluor-undecyl)- amino]-pentyl}-19-nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16a-lakton 3, 17a-Dihydroxy-11 ß-{5-[methyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10)-trien- 21, 16α-lakton 3, 17a-Dihydroxy-11 ß- {5- [methyl-propyl-amino]-pentyl}-19-nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)- trien-21, 16α-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{5-[methyl-hexyl-amino]-pentyl}-19-nor-1 7α+-pregnha-1, 3,5 (10)- trien-21, 16α-lakton 3, 17α-Dihydroxy-11ß-{5-[methyl-heptyl-amino]-pentyl}-19-nor- 17α-pregna-1, 3,5 (10)- trien-21, 16α-lakton

3, 17a-Dihydroxy-11 ß-{5-[methyl-nonyi-amino]-pentyl}-19-nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)- trien-21, 16a-lakton Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicyläure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Substanzen gemäß allgemeiner Formel II stellen Verbindungen dar, die sich gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen mit ! angkettigen Hß-Seitenketten durch ein neues Strukturelement, einen 21,16a-Laktonring unterscheiden. Es wurde gefunden, dass erfindungsgemäße 11ß-substituierte 19-Nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-17ß-ole mit einem 21,16a- Laktonring selektiv am ERa in überraschender Weise eine antagonistische Wirkung zeigen. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen gelingt es präferenziell den ERa zu antagonisieren, ohne die positiven Eigenschaften des ERß zu unterbinden. Dies schließt auch eine präferenzielle Unterdrückung der Expression von ERa ohne Reduktion der ERß Expression mit ein.

Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel II wurden in verschiedenen Modellen getestet. Die erfindungsgemäßen Substanzen üben neben dem Brustgewebe auch in anderen hormonmodulierten Tumoren über die selektive Hemmung des ERa eine antiproliferative Wirkung aus.

Pharmazeutische Präparate und Indikationen Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen Verbindungen mit antiestrogener Wirksamkeit nach peroraler oder parenteraler Applikation dar.

Darüber hinaus handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um reine Antiestrogene.

Die vorliegende Erfindung umfasst die neuartigen Substanzen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und die pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten. Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale ERa-selektive Antagonisten.

Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuen selektiven ERa-Antagonisten können als Einzelkomponente oder in Kombination insbesondere mit Estrogenen oder Antigestagenen in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. Die neuartigen selektiven ERa-Antagonisten eignen sich sowohl zur Behandlung von estrogen-abhängigen Erkrankungen, wie zum Beispiel Endometriose, von Mammakarzinomen, Endometriumskarzinomen, antiovulatorischer Infertilität als auch zur Behandlung von Prostatakarzinomen, Prostatahyperplasien, Melanomen sowie Lungenkarzinomen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Komponente in den in der EP 346014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten Verwendung für die selektive Estrogentherapie peri-oder postmeno- pausaler Frauen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitive Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet werden (EP 310 542 A).

Weitere Indikationen, in denen Verbindungen der allgemeinen Formel II zum Einsatz kommen können, sind der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (H. -S. Oh, R. C.

Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1996, 12525-12530).

Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff mindestens einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen bzw. pharmazeutischen Hilfsstoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger-und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind : Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, 4, 1953, 1-39 ; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 ff ; H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 ff ; Dr. H. P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 können oral oder parenteral, z. B. intraperitoneal, intramuskulär, subkutan und perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.

Dosierung Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht betragen. Beim Menschen entspricht das einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg. Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg.

Zur oralen Verabreichungen kommen Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen infrage. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose,

Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit a-, ß-oder y-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP 95/02656).

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-oder Emulgiermittels verwendet.

Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der aktiven Verbindung der allgemeinen Formel 11 enthält ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel.

Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21440 verwiesen.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräpats anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsysteme (z. B. Pessare, Spiralen) eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.

Die Herstellung der 11 (3-substituierten 19-Nor-17a-pregna-1, 3,5 (10)-trien-17ß-ole mit einem 21, 16a-Laktonring kann in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden 17-Oxo-verbindungen bzw. den 17a-cyanomethylierten Estra-1,3, 5 (10)-trienderivaten erfolgen (nicht vorveröffentlichte DE 100 48 634). Die Ausbildung des Iminoethers und damit auch des Laktons ist an das Vorhandensein eines 17a- Cyanomethylsubstituenten gebunden. Ausgangsstoffe für die Synthese der 11 ß-alkylsubstituierten 17ß-Hydroxy-19-nor-17a- pregna-1,3, 5 (10)-trien-21, 16a-laktone sind Verbindungen der allgemeinen Formel 111

R3 eine Cl-4-Alkyl, C2-6-Acyl-oder Tri (C14-alkyl) silylgruppe R11 einen Rest der Formel-B-Y-R24, wobei B für eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoff- atomen, Y für ein Sauerstoffatom und R24 C26-Acyl-oder Tri (C1-4-alkyl)silylgruppe stehen, R13 eine Methyl-oder Ethylgruppe R16 eine Acetyl-oder Trimethylsilylgruppe bedeuten, Die Einführung der 11 ß-Seitenkette wird nach literaturbekannten Methoden durchgeführt. Ausgangsmaterial ist ein analog der W001/00652 und nach dort zitierter Literatur hergestelltes 11ß-Halogenalkyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-ol-17-on, welches nach Schutz der in 11 ß enthaltenen endständigen Hydroxyfunktion sowie der 3-Hydroxylgruppe in herkömmlicher Weise in eine 16a-Bromverbindung überführt wird. Durch alkalische Hydrolyse und Schutz der erhaltenen 16a-Hydroxyfunktion erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel i) i.

Alternativ dazu kann die Einführung der 16-Hydroxyfunktion durch Umsetzung von 17- Silyl-oder 17-Acylenolethern mit Persäuren und anschließender Hydrolyse durch- geführt werden.

Durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel it mit in situ hergestelltem Lithiumacetonitril entsteht intermediär ein 17a-Cyanomethyl-16a-Hydroxylat. Durch

Addition des 16a-Alkoholates an die Nitrilgruppe und anschließende Hydrolyse des gebildeten Iminoethers wird das Lakton gebildet.

Durch die Verwendung von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel 111, worin R16 Trimethylsilyl oder Acetyl bedeutet, kann in einem Eintopfverfahren ein Anteil von ca. 60 % 17a-cyanomethyliertem Produkt in situ zum 21, 16a-Lakton umgesetzt werden.

Nach Einführung der Aminfunktion in die 11 ß-hydroxyalkylierte Seitenkette wird die sekundäre Aminfunktion alkyliert und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 11.

Die Verseifung von Estergruppierungen sowie Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxylgruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie.

Die erfindungsgemäßen Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchioriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15,270-272 (1975) ; Steroids 61,710- 717 (1996)).

Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl) sulfamaten (vgl. DE 195 40 233 A1).

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 lassen sich ebenfalls nach gängigen Verfahren aus den freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einzuschränken : Allgemeines Herstellungsverfahren 8 ml (20 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Toluol) werden in einem inertisierten Reaktionsgefäß unter Rühren auf-25°C bis-35°C abkühlt. Anschließend verdünnt man die Lösung durch Zugabe von 8 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen und setzt mit 1,15 ml (22 mmol) Acetonitril im genannten Temperaturbereich um. Es entsteht eine weiße bis gelbliche Suspension an Lithiumacetonitril.

Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 2,5 mmol des Steroids (z. B. 1,14 g 11ß-Hexyl-17-oxo-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 16a-diyl-diacetat) in 8 ml Tetrahydrofuran unter Einhalten der Reaktionstemperatur von-25°C bis-35°C.

Nach einer Stunde Reaktionszeit im genannten Temperaturbereich wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und das Rohproduktgemisch durch Extraktion mit Essigester isoliert.

Durch Chromatografie über Kieselgel kann das Produkt getrennt und isoliert werden.

Beispiel 1 3, 17-Dihydroxys {5-lmethyl-(6, 6,7, 7,8, 8, 8-heptafluor-octyl)-amino]-pentyl}- 19-nor-17-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16-lakton a) 11- (5-Chlorpentyl)-3, 3- (2, 2-dimenthyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-estr-9- en-17-on Eine Lösung von 34,5 g 3, 3-(2, 2-Dimethyltrimethylendioxy)-5a-epoxy-estr-9 (11)-en- 17-on [Rohde, Ralph ; Neef, Guenter ; Sauer, Gerhard ; Wiechert, Rudolf ; Tetrahedron Lett. 26 ; 17 ; 1985 ; 2069-2072] in 276 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 4.864g Kupfer-1-chlorid versetzt, eine Stunde gerührt, auf 3'C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 1.25 1 einer-durch die Reaktion einer Suspension von 13.48 g Magnesiumspänen in 132 mi Tetrahydrofuran mit 73.28 ml 1-Brom-5-clorpentan in 1.11 I Tetrahydrofuran vorbereiteten-Lösung langsam versetzt. Zur Aufarbeitung werden 250 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugetropft, mit Essigester

verdünnt, mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 129 g rohes 11- (5-Chlorpentyl)-3, 3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-<BR> estr-9-en-17-on. b) 11- (5-Chlorpentyl)-estra-4, 9-dien-3,17-dion Eine Lösung von 129 g rohem 11- (5-Chlorpentyl)-3, 3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)- 5a-hydroxy-estr-9-en-17-on in 350 ml Eisessig wird mit 175 ml Wasser versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit 1. 51 Essig-ester verdünnt, mit Natronlauge, Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 58 g rohes und nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton 26 g reines 11- (5-Chlorpentyl)-estra-4, 9-dien-3,17-dion. c) 11- (5-Chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10) -trien-17-on Eine Lösung von 6 g 11- (5-Chlorpentyl)-estra-4, 9-dien-3,17-dion in 100 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur mit 1 g Palladium auf Kohle versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre 0,5 Stunden refluxiert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 6.2 g 11- (5-Chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on. d) 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-diacetoxy-estra-1, 3,5 (10), 16-tetraen Eine Lösung von 6 g 11 (5-Chlorpentyl)-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10) -trien-17-on in 136 ml Isopropenylacetat wird mit 1.9g Toluolsulfonsäure versetzt und 24 Stunden refluxiert. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 6.2 g 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-diacetoxy-estra-1,3, 5 (10), 16-tetraen.

e) 3-Acetoxy-16-brom-11- (5-Chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10) -trien-17-on Eine Lösung von 6.2 g 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-diacetoxy-estra-1,3, 5 (10), 16-tetraen in 95 mi Dimethylformamid wird bei 0 °C zuerst mit 9.05 mi Natriumacetatlösung (10% ig) und anschließend mit 2.6 g N-Bromsuccinimid versetzt und eine Stunde gerührt. Dann wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert mit Natriumsulfat-sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 15. 3 g rohes 3-Acetoxy-16-brom-11- (5-chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on. f) 11- (5-Chlorpentyl)-3, 16-dihydroxy-estra-1,3, 5 (10)-trien-17-on Eine Lösung von 15.3 g rohem 3-Acetoxy-16-brom-11- (5-chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10)- trien-17-on in 237 ml Pyridin wird mit 79 ml Wasser und danach mit 50 mi Natronlauge (1-normal) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Salzsäure (2-normal) zugegeben, im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit 1 I Essigester verdünnt, mit Salzsäure (2-normal) gewaschen, mit Wasser neutralgewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 4.2 g rohes und nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester 2.5 g reines 11- (5-Chlorpentyl)-3, 16-dihydroxy-estra-1,3, 5 (10)-trien-17-on. g) 3, 16-Diacetoxy-11- (5-chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on Eine Lösung von 2. 4 g 11- (5-Chlorpentyl)-3, 16-dihydrosy-estra-1,3, 5 (10)-trien-17-on in 30 ml Pyridin wird mit 15 ml Acetanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 150 ml Salzsäure (2-normal) zugegeben, mit 300 ml Essigester extrahiert, mit Salzsäure (2-normal) gewaschen, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.1 g rohes und nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton 2.6 g reines 3, 16-Diacetoxy-11- (5-chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on.

h) 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-dihydroxy-19-nor-17-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16-lakton Zu 14.2 ml einer Butyllithiumlösung (2. 5-molar in Toluol) werden bei-25°C 14.2 mi Tetrahydrofuran sowie 2.05 ml Acetonitril zugegeben und 10 Minuten gerührt.

Anschließend tropft man eine Lösung von 2.1 g 3, 16-Diacetoxy-11- (5-chlorpentyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on in 14.1 mi Tetrahydrofuran hinzu und rührt eine weitere Stunde bei-35 bis-25°C. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser versetzt, mit 2N Salzsäure schwach angesäuert, mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.3 g rohes und nach Chromatograpie an Kieseigel mit Dichlormethan/Aceton 0.8 g reines 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-dihydroxy-19-nor-17-pregna-1, 3,5 (10) -trien-21, 16-lakton als Kristalle vom Schmelzpunkt 181. 7 °C, [a] D = +53. 8° in Chloroform. i) 3, 17-Dihydroxy-11-{5-Emethyl-(6, 6,7, 7,8, 8, 8-heptafluor-octyl)-amino]-pentyl}- 19-nor-17-pregna-1, 3,5 (10)-trien-21, 16-lakton Eine Lösung von 100 mg 11- (5-Chlorpentyl)-3, 17-dihydroxy-19-nor-17-pregna- 1,3, 5 (10)-trien-21, 16-lakton in 2 mi Dimethylformamid wird mit 93 mg 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octyl-methylamin, 103 mg Natriumiodid und 48 mg Natriumhydrogencarbonat 24 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 0. 13 g Rohprodukt. Eine Lösung von 130 mg dieses Rohproduktes in 5 ml Aceton wird mit 7 Tropfen Perchlorsäure (70% ig) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Dann wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Essigester extrahiert, mit Wasser sowie Kochsalziösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 0.2 g rohes und nach Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester 55 mg reines 3, 17-Dihydroxy-11-{5-[methyl-(6, 6,7, 7,8, 8, 8-heptafluor-octyl)-amino]-pentyl}-19-nor-1 7-pregna-1,3, 5 (10)-trien-21. 16-lakkton, [a] D = +30. 0° in Chloroform.

Herstellung der Ausgangsverbindung : 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octyl-methylamin a) 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octylmethansulfonat Eine Lösung von 37.2 g 6,6, 7,7, 8, 8, 8-Heptafluor-octanol [Kuwamura, Tsunehiko ; Ohshima, Masataka ; Kameyama, Eiichi. Nippon Kagaku Kaishi (1974), (3), 545-551] in 364 ml Methyltertiärbutylether und 32.5 ml Triethylamin wird mit einer Lösung von 17. 4 ml Mesylchlorid in 100 ml Methyltertiärbutylether langsam versetzt und eine Stunde bei 5°C gerührt. Dann wird mit 182 ml Natriumhydrogencarbonatlösuöng neutralisiert, mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 44.7 g 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octylmethansulfonat als Öl. b) 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octyl-methylamin In eine Lösung von 44. 7 g 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octylmethansulfonat in 134 ml Tetrahydrofuran werden bei-78°C 41. 5 g Methylamin einkondensiert und 24 Stunden bei Raumtemperatur im Druckreaktor gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 34.9 g rohes und nach Destillation 21 g reines 6,6, 7,7, 8,8, 8-Heptafluor-octyl-methlamin von Siedepunkt 89-93°C bei 69 mbar.