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Patent Searching and Data


Title:
1,2-DITHIOLE-3-THIONE DERIVATIVE-BASED THERAPEUTICAL COMPOSITIONS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1992/019613
Kind Code:
A2
Abstract:
Therapeutical compositions based on compounds selected from formulas (I) and (Ia), wherein X is selected from =S, =O, =SO, =N-OH, =N-R5, =N-NH-CONH2, =N-NH-CSNH2 and (a); A is selected from group (b), a group having formula (c), a C=O group, a C=N-R4 group and a CHOH group; and pharmaceutically acceptable salts thereof, may be used as free radical captors.

Inventors:
Christen
Marie-odile, Burgot
Jean-louis
Application Number:
PCT/FR1992/000392
Publication Date:
November 12, 1992
Filing Date:
April 30, 1992
Export Citation:
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Assignee:
Laboratoires, Therapeutique Moderne Christen DE.
Marie-odile, Burgot
Jean-louis
International Classes:
A61K31/385; A61K31/41; A61P9/10; A61P9/12; A61P25/00; A61P25/02; A61P29/00; A61P35/00; A61P37/08; A61P39/00; C07D339/04; C07D495/04; C07D515/04; C07D519/00; (IPC1-7): A61K31/385; C07D339/04; C07D409/06; C07D515/04
Foreign References:
US4190727A1980-02-26
Other References:
Chemical Abstracts, vol. 113, 1990, (Columbus, Ohio, US), B.A. TEICHER et al.: "1,2-Dithiol-3-thione and dithioester analogs: potential radioprotectors", voir page 348, abrégé no. 207595v, & BR. J. CANCER 1990, 62(1), 17-22, voir abrégé
Chemical Abstracts, vol. 114, 1991, (Columbus, Ohio, US), H.D. STACHEL et al.: "Ogston's color test", voir page 762, colonne 2, abrégé no. 164073z, & ARCH. PHARM. (WEINHEIM, GER.) 1991, 324(2), 131-2, voir abrégé (citée dans la demande)
Chemical Abstracts, vol. 67, 1967, (Columbus, Ohio, US), J. FAUST et al.: "Organic sulfur compounds. LXXXVI. 1,2-Dithiol-3-one-5-carboxylic acid chloride and its derivatives", voir page 7745, colonne 1, abrégé no. 82141s, & Z. CHEM. 7(7), 275-6(1967), voir abrégé (citée dans la demande)
Chemical Abstracts, vol. 66, 1967, (Columbus, Ohio, US), J. FABIAN et al.: "Infrared absorptions of 3H-1,2-dithiol-3-thiones (trithiones)", voir page 2269, colonne 2, abrégé no. 23919h, & CHEM. IND. (LONDON) 1966(47), 1962-3, voir abrégé
Bulletin de la Société Chimique de France, vol. 2, no. 2, 1973, (Paris, FR), C. TREBAUL: "XI. Synthèse de quelques dérivés carbonylés en 5 de la phényl-4 dithiole-1,2 one-3", pages 721-723, voir pages 721-723 (citée dans la demande)
See also references of EP 0576619A1
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé choisi parmi des composés de formules: dans lesquelles : X est choisi parmi =S, =0, =N0H, =NR5, R5 étant un groupe alkyle en et =NNHCS Z NH2, et =C , Z et Z r étant des groupes attracteurs d'électrons, Z' A est choisi parmi le groupe ^.C=N0H, un groupe de formule~~"~C=N0R3 (où R3 est choisi parmi un groupe alkyle en CxC6, un groupe alkyle en C^Cg substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en C^ ,, un groupe aryl(alkyle en C^Cg), un groupe (alkyl en carbonyle et un groupe aryl(alkyl en CiC8) carbonyle), un groupe ~~"~C=0, un groupe^ ~ C=NR4, R4 étant un groupe alkyle en C C6 ou un groupe aryle, et un groupe CHOH, R. et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe thiocyano, un groupe alkyle en un groupe alcenyle en C2C6, un groupe aryle, un groupe aryl(alkyle en CxCg), un groupe aryl(alcenyle en C2C6), un groupe carboxy, un groupe (alkyl en carbonyle, un groupe arylcarbonyle, un groupe (alcoxy en ClC6) carbony¬ le, un groupe (alkoxy en C1C6) carbonyl(alkyle en C.C6), un groupe alcoxy en CjCg, un groupe trifluoromethyle, un groupe amino, un groupe di(alkyl en C.Cg) amino(alkyl en CiCg), un groupe acylamino de formule NHC0CnH2n+1 avec n de 0 à 6, un groupe NHCSnH2n+1 avec n de 0 à 6, un groupe terpényle, un groupe cyano, un groupe alcynyle en C2C6, un groupe alcynyle en C2C6 substitué par un groupe alkyle en CiCg ou aryle, un groupe hydroxy(alkyle en C^Cg), un groupe (acyl en C^Cg) oxy(alkyle en C^Cg), un groupe (alkyl en CxC6)thio, un groupe arylthio, ou bien Rλ et R2 forment ensemble un groupe alkylène mono ou polycylique en C2C20 comprenant éventuellement un ou plusieurs heteroatomes, à l'exception du groupe 2,2dimé thyltriméthylène, ou un groupe cycloalkylène en C3C12. R est choisi parmi un groupe alkyle en ^Cg, Y" est un anion pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique comprenant, à titre d'ingrédient actif, un composé choisi parmi les composés de formules : dans lesquelles : X est choisi parmi S et 0, A est choisi parmi le groupe C=N0H, un groupe de formule_^__C=N0R3 (où R3 est choisi parmi un groupe alkyle en C1C6, un groupe alkyle en CxC6 substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en CxC4, un groupe aryl(alkyle en un groupe (alkyl en C1C6) carbonyle et un groupe aryl(alkyl en C.C6) carbonyle), un groupe C=0, un groupe C=NR4, R4 étant un groupe alkyle en C^Cô ou un groupe aryle, et un groupe CHOH, R. et R2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CxCg , un groupe aryle, un groupe aryl(alkyle en j.Cg), un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, et un groupe alcoxy en C Cg, un groupe trifluoromethyle, un groupe di(alkyl en C.Cg ) amino(alkyl en C^Cg) et un groupe acylamino de formule NHC0CnH2n+1 avec n de 0 à 6, ou bien R. et R2 forment ensemble un groupe alkylène en C,C12 , à l'exception du groupe 2,2diméthyltriméthylène, ou un groupe cycloalkylène en C^C^, R est choisi parmi un groupe alkyle en Cj^C , et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1. Composition selon la revendication 1 com prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1. Composition selon la revendication 1 com prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle R^ et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et R'3 est choisi parmi un groupe alkyle en C.C6, un groupe alkyle en CλC6 substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en C^C^ et un groupe aryl(alkyle .
3. Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et R'3 est choisi parmi un groupe alkyle en CxC6, un groupe alkyle en C^Cg substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en C^^ et un groupe aryl(alkyle en CiCg). Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: (IX) dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et R"3 est choisi parmi un atome d'hy¬ drogène, un groupe alkyle en CjCg, un groupe alkyle en CxC6 substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en CxC4 et un groupe aryl(alkyle en CiCg). Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée a la revendication 1. Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et R4 représente un groupe alkyle en C^Cg ou un groupe aryle. Composition selon la revendication 1 comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule : dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1.
4. Composition selon la revendication 1 com¬ prenant, à titre de principe actif, un composé de formule: dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1. Composés de formule dans laquelle R. et R2 ont la signification donnée à la revendication 1. Composés de formule 2 κχ dans laquelle R. et R2 ont la signification donnée à la revendication 1 et R'3 est choisi parmi un groupe alkyle en CxC6, un groupe alkyle en C^Cg substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en CxC4 et un groupe aryl(alkyle en C.C6).
5. Composés de formule dans laquelle Rx et R2 ont la singification donnée à la revendication 1 et R'3 est choisi parmi un groupe alkyle en C1C6, un groupe alkyle en C1C6 substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en CiC* et un groupe aryl(alkyle .
6. Composés de formule dans laquelle Rx et R2 ont la singification donnée à la revendication 1 et R"3 est choisi parmi un atome d'hydro¬ gène, un groupe alkyle en C1C6, un groupe alkyle en CiCg substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en C^C^ et un groupe aryl(alkyle en C C6). Composés de formile (X) dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1. Composés de formule dans laquelle Rx et R2 ont la singification donnée à la revendication 1. Procédé de préparation de composés selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un composé de formule dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1, de l'acide nitreux ou du nitrite d'isoamyle.
7. Composés de formule dans laquelle Rx et R2 ont la signification donnée à la revendication 1.
8. Composés choisis parmi la 5éthyl4phé nyll,2dithiole3thione, la 4méthoxy5méthyll,2 dithiole3thione, la 5isobutyl4méthyll,2dithiole 3thione, la 4phényl5(2phényl éthyl)l,2dithiole 3thione, la 5benzyl4éthoxycarbonyll,2dithiole 3thione, la 5αthiénylméthyll,2dithiole3thione, la 4benzyl5éthyll,2dithiole3thione, et la 5propyl— 1,2dithiole3thione. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un composé selon la revendication 20.
Description:
Compositions thérapeutiques à base de dérivés de l,2-dithiole^3-thione.

La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à base de dérivés de l,2-dithiole-3-thione.

Comme état de la technique, on peut mentionner l'anéthole trithione ou 5-(p-méthoxyphényl)-3H-l,2-di- thiole-3-thione utilisée en thérapeutique comme choléré- tique (US-A-2 556 963) et des composés de formule :

décrits par Ebel et al, Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 161, le composé A étant obtenu par réaction du soufre sur 1'iso- phorone et le composé B étant obtenu à partir du composé A par réaction avec NH 2 0H.

La présente invention a pour objet des compo¬ sitions thérapeutiques contenant, à titre de principe actif, un composé choisi parmi des composés de formules:

dans lesquelles :

- X est choisi parmi =S, =0, =N-0H, =N-R 5 , R 5 étant un groupe alkyle en C.-C 6 ou aryle, =N-NH-C0-NH 2 et =N-NH-CS- ^Z

NH 2 , et ≈ C , Z et Z' étant des groupes attracteurs

Z' d'électrons tels que des groupes ester ou cyano,

- A est choisi parmi le groupe C=N-OH, un groupe de formule

(où R 3 est choisi parmi un groupe alkyle en C 1 -C 6 , un groupe alkyle en substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, amino, chloro et alkoxy en C 1 -C 4 , un groupe aryl(alkyle en C x -Cg), un groupe (alkyl en C^-Cg) carbonyle et un groupe aryl(alkyl en Ci-Cg) carbonyle), un groupe ~^__C=0, un groupe ^.C=N-R 4 , R 4 étant un groupe alkyle en C x -C 6 ou un groupe aryle, et un groupe CHOH,

- R x et R 2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe nitroso, un groupe thiocyano, un groupe alkyle en C x -C 8 , un groupe alcenyle en C 2 -C 6 , un groupe aryle, un groupe aryl(alkyle en un groupe aryl(alcenyle en C 2 -C 6 ), un groupe carboxy, un groupe (alkyl en carbonyle, un groupe arylcarbonyle, un groupe (alcoxy en C 1 -C 6 ) carbony¬ le, un groupe (alkoxy en carbonyl(alkyle en C.-Cg), un groupe alcoxy en C x -C 6 , un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe di(alkyl en C^-Cg) amino(alkyl en Ci-C 8 ), un groupe acylamino de formule -NHC0C n H- n+1 avec n de 0 à 6, un groupe -NH-CSC n H 2n+1 avec n de 0 à 6, un groupe terpényle, un groupe cyano, un groupe alcynyle en C 2 -C 6 , un groupe alcynyle en C 2 -C 6 substitué par un groupe alkyle en C 2 -C 6 ou aryle, un groupe hydroxy(a * yle en (acyl en C--C 6 )oxy(alkyle en C--Cg), un groupe (alkyl en C- L -Cgjthio, un groupe arylthio, ou bien R t et R 2 forment ensemble un groupe alkylène mono ou polycyclique en C 2 -C 20 comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, à l'exception du groupe 2,2- diméthy1triméthylène, ou un groupe cycloalkylène en C 3 -C 12 ,

- R est choisi parmi un groupe alkyle en C.-C 6 ,

- Y" est un anion pharmaceutiquement acceptable, tel que halogénure ou sulfate, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans la définition qui précède, par groupe aryle

ou fraction aryle d'un groupe arylalkyle, on désigne un groupe carboné aromatique tel qu'un groupe phényle ou naphtyle ou un groupe hétérocyclique aromatique tel qu'un groupe thienyle ou furyle, groupes qui peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogè¬ ne, un groupe alkyle en C 1 -C 4 , un groupe alcoxy en C x -C 4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro et un groupe hydroxy.

Parmi les composés de formule I, certains sont connus.

C'est ainsi que Stachel et al. (Arch. Pharm. 1991, 324, 2, 131) décrivent des 1,2-dithiole-3-thiones de formule I dans laquelle A = C0, X = S, R x = 0CH 3 et R 2 = 0CH 3 ou NH 2 . Faust et al. (Z Chem. , 1967, 7, 7, 275) décri¬ vent des composés de formule I dans laquelle A = CO, R. = H, X = S et R 2 = Cl, OC 2 H 5 , NH 2 ou X = 0 et R 2 = Cl, OC 2 H 5 , NH 2 , NHC 6 H 5 .

Trebaul (Bul. Soc. Chim. , 1973, 2, 2, 721) dé- crit des composés de formule I dans laquelle A = CO, R. = C 6 H 5 , X = S et R 2 = OC 2 H 5 NH 2 , N(C 6 H 5 ) 2 ou X = 0 et R 2 = OC 2 H 5 , Cl, pOCH 3 C 6 H 4 , NH 2 , NHC 6 H 5 , N(C 6 H 5 ) 2 .

Par ailleurs, quelques composés de formule I dans laquelle A = =N-Ar et X = S sont décrits par Quiniou (Bul. Soc. Chem., 1960, 5, 47) et dans US-A-4 190 727.

Un premier groupe de composés de formule I est formé par ceux dans lesquels A est un groupe ^ ^C=N-0H, c'est-à-dire des oximes de formule

Ces composés, qui sont nouveaux, peuvent être préparés selon l'invention à partir de l,2-dithiole-3-

thiones de formule

par action de l'acide ni reux ou du nitrite d'isoamyle. En pratique, on peut faire réagir sur un composé de formule III du nitrite de sodium en milieu acide acétique glacial à environ 40° C ou du nitrite d'isoamyle en présence d'ethylate de sodium en milieu éthanol à 0° C ou à température ambiante. Un certain nombre de composés de formule III sont connus. Les autres peuvent être préparés selon des procédés connus (voir notamment Thuillier A., Vialle J., Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2187, Legrand L., Lozach N., Bull. Soc. Chim. Fr., 1955, 79). II est à noter que la réaction de nitrite de sodium en milieu acide acétique glacial sur les composés de formule III conduit généralement à la formation non seulement des oximes de formule II mais également à la formation de composés de formule :

qui constituent des produits intermédiaires et qui conduisent aux oximes de formule II par action de la soude, ainsi qu'éventuellement des composés de formule

qui constituent des produits secondaires. II est à noter également que la réaction du nitrite d'isoamyle sur les composés de formule III ne conduit qu'à la formation d'oximes de formule II.

Un second groupe de composés de formule I est formé par ceux dans lesquels A est un groupe c'est-à-dire des aldéhydes ou cétones de formule

Ces composés de formule VI peuvent être préparés par réaction du formaldêhyde en milieu acide sur une oxime de formule II. Parmi les composés de formule VI, certains sont nouveaux. C'est le cas en particulier des composés Via répondant à la formule VI mais dans laquelle R. est un groupe alkykle ou arylalkyle ou un atome d'halogène, des composés VIb répondant à la formule VI mais dans laquelle R x est un groupe aryle et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et des composés Vie répondent à la formule VI mais dans laquelle R λ est un atome d'hydrogène et R 2 est un groupe alkyle.

Un troisième groupe de composés de formule I est formé par ceux dans lesquels A est un groupe

C=N-0R' 3 où R' 3 est un groupe alkyle en Ci-Cg, éven-

tuellement substitué ou un groupe aryl(alkyle en C 1 -C 6 ), c'est-à-dire des composés de formule

Ces composés peuvent être obtenus par alkylation d'une oxime de formule II à l'aide d'un halogénure R' 3 -Hal en présence d'ethylate de sodium.

On a par ailleurs découvert que si on effectue une alkylation d'une oxime de formule II avec un halogé¬ nure R' 3 -Hal mais en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on obtient non pas des composés de formule VII mais des composés de formule

dans laquelle R'3 a la signification donnée ci-dessus.

Il est possible d'expliquer cette obtention par le fait que les oximes de formule II possèdent une forme tautomèrethiol :

Un quatrième groupe de composés de formule I est formé par les composés dans lesquels A est un groupe

C=N-0-CO-R" 3 , R" 3 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C x -C6 éventuellement substitué, un groupe aryle et un groupe aryl(alkyle en C--C 6 ), c'es¬ t-à-dire des composés de formule

dans laquelle R" 3 demment.

Ces composés peuvent être obtenus par acylation d'une oxime de formule II par un chlorure d'acide R" 3 C0C1 en milieu toluénique en présence de pyridine.

Un cinquième groupe de composés de formule I est formé par les composés dans lesquels A est un groupe CH-OH, c'est-à-dire les composés de formule

Ces composés peuvent généralement être obtenus par réduction d'un composé de formule VI.

Un sixième groupe de composés de formule I est formé par les composés dans lesquels A est un groupe C=N-R 4 , R 4 étant un groupe alkyle en C x -C 6 ou aryle, c'est-à-dire des composés de formule

Ces composés peuvent être obtenus à partir des composés de formule VI par action d'une aminé de formule R 4 -NH 2 .

Un septième groupe de composés de formule I est formé par les composés dans lesquels A est un groupe C=0 et X est un atome d'oxygène, c'est-à-dire des composés de formule :

dans laquelle R x et R 2 ont la signification donnée ci- dessus. Ces composés peuvent être obtenus à partir des composés de formule VI par action de l'oxyde de benzoni- trile.

Plus généralement, les composés de formule I dans laquelle X = 0 peuvent être obtenus à partir des composés de formule I dans laquelle X = S par action de l'oxyde de benzoni rile.

Les oximes de formule VI peuvent en outre réagir à froid avec l'acétylène dicarboxylate de mêthyle en solution acétonique selon Davy et Decrouen (Bull. Soc. Chim., 1976, 115) pour donner des composés de formule

Les composés de formule la peuvent être obtenus à partir des composés de formule I par réaction avec un iodure d'alkyle de formule IR, R étant un groupe alkyle en C 1 -C 6 .

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

I - Préparation des oximes de formule II, des disulfures de formule V, des oxadithiazapentalènes de formule IV

1 - Utilisation de nitrite de sodium en milieu acide acétique glacial.

Exemple

Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'une agita¬ tion magnétique, on dissout 1 g de 4,5-diméthyl-l,2-di- thiole-3-thione dans 30 ml d'acide acétique glacial porté à ébullition. On laisse refroidir à 40° C. On ajoute par petites portions 2 g de nitrite de sodium à l'état solide. Il se forme immédiatement un précipité ocre. Après 30 mn, on étend la solution acétique avec de l'eau. On filtre le précipité abondant qui est constitué essentiellement par le disulfure de formule V et des traces de la 1,2- dithio- le-3-thione de départ. Le précipité est ajouté à une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %. Après agitation à 60° C durant 2 heures, il y a dissolution presque complète avec changement de coloration. La solution aqueuse devient marron foncé. Elle est extraite par du toluène puis est

acidifiée sous refroidissement. Il y a apparition d'un précipité de 1'oxime brute de coloration jaune orangé. Le reste d'oxime qui n'a pas précipité est extrait soit par une solution d'éther sulfurique soit par une solution de dichlorométhane contenant 5 % d'acétone.

D'autre part, on extrait la solution acétique obtenue après filtration de 1'oxime brute par une solution toluénique qui est regroupée avec celle ayant servi à l'extraction de la phase sodée. La solution toluénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, concentrée et chromatographiêe sur silicagel. L'oxadithiazapentalène est élue après le dithiolethione de départ avec du toluène.

La structure des oximes de formule II est déterminée d'après l'étude des spectres de RM^H, 13C, I.R., masse et d'après les microanalyses. L'attribution des structures syn et anti pour 1'oxime dont la prépara¬ tion est décrite ci-dessus est effectuée d'après les valeurs des constantes de couplage JHC-H) dans les en¬ chaînements ci-dessous :

isomère syn isomère anti

J X (C-H) = 175,4 Hz J X (C-H) = 185,7 Hz

On a rassemblé dans les tableaux I et II les caractéristiques des produits obtenus ainsi que celles d'autres produits de formules II, IV et V.

TABLEAU I

Oximes de Oxadithiaza- pentalènes formule II de formule IV

RI R2 Code Rdt% F°C Code Rdt% F°C

1 65syn( *) 174 21 30 117

+ anti

2 50syn(M*) 138 22

+ anti

2 20 143 23

4 30 165 24 5 30 108

H 20 142

(*) M : majoritaire

TABLEAU II

Oximes de Dimères de formule II formule V

R. R 2 Code Rdt% F°C Code Rdt% F°C

-(CH 2 ) 3 11 50 195 31 25 120-21

2 - Utilisation du nitrite d'isoamyle.

Exemple

A une solution éthanolique contenant deux équivalents d'ethylate de sodium, on ajoute en 1/2 heure une solution éthanolique de la 5-méthyl-l,2- dithio- le-3-thione (1 équivalent) avec la quantité équivalente ce nitrite d'isoamyle à température ambiante. On laisse sous agitation une nuit. On jette dans l'eau et extrait l'oxime (composé 3) par une solution d'éther éthylique. La solu¬ tion éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, concentrée et purifiée par chromatographie sur silicagel. 1 oxime est êluée après la dithiolethione de départ dont on récupère environ 40 % de la quantité

initiale .

II - Préparation des composés de formule VI.

Exemple

On met en présence 2 g de dithiolethione oxime de formule II, 25 ml d'une solution aqueuse de formaldé- hyde à 37 % acidifée par quelques gouttes d'acide chlor- hydrique concentré, 100 ml de toluène. On porte à reflux en agitant pendant 2 heures. La solution toluénique devient rouge foncé très vite.

Après refroidissement la phase toluénique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium, concentrée et chromatagraphiee sur silicagel. Les dithiolethione aldéhydes ou cétones de formule VI sont elués au mélange éther de pétrole/ toluène 60/40.

Leurs structures sont établies à partir des procédés classiques de 1'analyse structurale y compris à partir de l'analyse élémentaire. En particulier, en spectroscopie I.R. , ces composés présentent tous une bande

-( , c _ 0 . Leurs caractéristiques sont données dans le tableau

III.

TABLEAU III

III - Préparation des composés de formule VII.

A une solution éthanolique contenant 2 équiva¬ lents d'ethylate de sodium, on ajoute en 1/2 heure 1 équivalent de l'oxime II 1 en solution éthanolique, en refroidissant extérieurement par un bain d'eau glacée. On additionne alors 1,1 équivalent d'iodure de méthyle. On laisse agir à température ambiante une quinzaine d'heures. On étend alors la solution par de l'eau, extrait au toluène, sèche sur sulfate de soude et concentre la solution toluénique.

Le résidu est chromatographié sur silicagel. La 5-méthoxyiminométhyl 4-méthyl 1,2-dithiole 3-thione (VII 1) est éluée au mélange éther de pétrole/- toluène (90/10).

C'est un solide rouge F = 93-94° C.

R N 1 !. (300 MHz) (CDC1 3 ) δ ppm/TMS = H (s: 8, 30); OCH 3 (s: 4, 10); CH 3 (s: 2, 30).

IV - Préparation des composés de formule VIII.

On dissout 1'oxime II dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %; on ajoute un excès d'iodure de méthyle à froid et on laisse agiter à température ambiante pendant une nuit.

On extrait alors avec une solution toluénique qui est lavée à l'eau, séchée, concentrée et chormato- graphiée sur silicagel.

Les 5-(méthylthiooxadithiazapentalènes) VIII sont élues au mélange éther de pétole/toluène (60/40).

On a rassemblé dans le tableau IV les caracté¬ ristiques de composés de formule VIII.

TABLEAU IV

Code R, R, R' F°C δppm/CDCl 3 méthylthio

76 CH, H C 2 H 5 100-102 3,18 77 CH, H CH 2,C , ~6 fi H"ι_ 136 4,38

V - Préparation des composés de formule IX

A une solution toluénique contenant 1 équivalent de dithiolethione oxime II et quelques gouttes de pyridi- ne, on ajoute en refroidissant extérieurement par un bain d'eau glacée, 1,1 équivalent de chlorure d'acétyle. L'agitation est maintenue pendant 2 heures, on verse alors la solution précédente dans de l'eau et on extrait au toluène. La solution toluénique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée et le résidu chromatographié sur silicagel. Les o-acyldithiole- thione oximes IX sont élues au toluène.

On a rassemblé dans le tableau V les caracté¬ ristiques des composés de formule IX.

VI - Préparation des composés de formule X

On dissout 1 g de 5-acétyl-4-méthyl-l,2-di- thiole-3-thione dans 150 cm 3 d'éthanol absolu. On refroidit extérieurement par un bain d'eau glacée et on ajoute alors un excès de cyanoborohydrure. On lai s se revenir à tempéra¬ ture ambiante et on continue à agiter une dizaine d'heu- res.

On concentre à sec la solution. On reprend alors

après refroidissement par quelques ml d'une solution d'acide chlorhydrique dilué. On traite le précipité et la solution par du toluène. La dithiolethione alcool ne se dissout pas. On la purifie par chromatographie sur silica¬ gel. Elle est déposée sur la colonne après dissolution dans, le minimum d'acétate d'éthyle; elle est éluée au mélange acétate d'éthyle/ toluène (30/70). On obtient la 5-(1-hydroxyéthyl)-4-méthyl-l,2-dithiole-3-thione sous forme de cristaux jaune clair F = 79-80° C (benzène).

VII - Préparation des composés de formule XI

On porte à reflux pendant 3 heures dans 1'é- thanol absolu un mélange équimolaire d'aniline et de dithiolethioneoxime II 1. La solution noircit immédiate¬ ment. On concentre à sec la solution éthanolique. On chromatographie le résidu sur silicagel. La 5-phénylimi- nométhyl-4-méthyl-l,2-dithiole-3-thione se présente sous forme de cristaux noirs F = 124-125° C (éther de pétrole).

VIII - Préparation des composés de formule XII

On utilise le mode opératoire de BOBERG et KNOOP (LIEBIGS ANN. CHEM. 1967, 708, 148) :

On dissout 1 g de 5-formyl-4-méthyl-l,2 di¬ thiolethione et 1 g de chlorure de benzhydroxamoyle (GW Perold, AP Steyn et F.K.V. - Von Reiche, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 462) dans un minimum de toluène sec. On ajoute goutte à goutte sous agitation de la triethylamine jusqu'à fin de formation de chlorhydrate de triethylamine. Durant cette addition le mélange est maintenu à la température ambiante. La solution initialement rouge foncé devient incolore. On poursuit l'agitation pendant 3 h, on filtre alors le chlorhydrate et on concentre le filtrat à sec. On reprend le résidu par 100 ce de xylène et l'on porte à

reflux pendant 3 h. On concentre à sec; le résidu est cristallisé dans le méthanol. La 5-formyl-4-méthyl-l,2-di- thiole-3-one est un solide incolore, F = 84° C, Rdt = 65 % ( C = 0 Kbr 1640 cm-1).

IX - Préparation des composés de formule XIII

Dans le minimum d'acétone sèche on dissout des quantités équivalentes de l'oxime de la 5-formyl-4-mé- thyl-dithiolethione et d'acétylène dicarboxylate de méthyle. Après une vingtaine d'heures de repos le composé d'addition de formule XIII 3-/4,5 diméthoxycarbonyl-l,3-d- ithiole-2-ylidènes/-2-thioxo butanal-oxime cristallise; il est filtré et de nouveau cristallisé dans l'acétone F = 139° C, cristaux rouge foncé, IR : OH 3210 cm -1 bande large ; C=0 1720-1740 cm "1 . RMN X H (CH 3 D 6 0) ppm : 0H (s : 10,68) ; H(CH) (s : 8,42) CH 3 (s : 2,82) ; CH 3 (C00 CH 3 ) (s : 3,92 et 4).

X - Préparation des composés de formule la

Exemple : préparation de l'iodure de 5-for- myl-4-mêthyl-3 méthylthio-1,2-dithiolylium

On dissout de la 5-formyl-4-méthyl-l,2- di- thiole-3-thione dans un excès d'iodure de méthyle.

On laisse reposer pendant plusieurs jours ; l'ion dithiolylium cristallise.

On filtre et recristallise dans le benzène. On obtient ainsi l'iodure de 5-formyl-4-mé- thylthio-1,2-dithiolylium, F = 140-142° C.

XI - Préparation des composés de formule III

Exemple A :

Préparation de la 5 -éthyl-4-phényl-l,2 -dithiole- 3-th- ione :

Elle est obtenue à partir de la 1 -phényl-2 -butanone commerciale (Aldrich pureté 98%) en appliquant la méthode de Thuillier et Vialle (Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 2187).

La 1,1-bis méthylthio (2 -phényl-1 -pentène-3

-one) obtenue par condensation du sulfure de carbone avec la cétone précédente en présence de tertioamylate de sodium, suivie d'une méthylation par l'iodure de méthyle

(Rdt = 80%), est traitée par le pentasulfure de phosphore en solution xylénique. La dithiolethione est isolée suivant la méthode usuelle (refroidissement, lavage par solution de soude puis à l'eau jusqu'à neutralité, séchage sur sulfate de sodium, concentration et chromatographie).

Rendement de la sulfuration = 70%.

Ce sont des cristaux orangés ; F = 64°C (ben¬

RMN1H (CDC13, δ ppm/TMS) : 1,35 (t,3H) ; 2,65 (q, 2H) ; 7,25 à 7,65 (m, 5H).

Exemple B :

Préparation de la 5-propyl-l,2 -dithiole-3 - thione

Elle est obtenue par sulfuration du butyryl acétate d'éthyle (produit commercial Aldrich pureté 98%) suivant le procédé de L. Legrand et N Lozac'h (Bull. Soc.

Chim. Fr, 195, 79). On porte au reflux une suspension de 0,061 mole de pentasulfure de phosphore et 0,26 mole de soufre dans

250 cm 3 de xylene sec. On ajoute goutte à goutte la solution de 0,13 mole de butyrylacétate d'éthyle dissout dans 30 cm 3 de xylene sec. On laisse au reflux 15 à 30 minutes. Après refroidissement, la solution xylénique est lavée par une solution d'hydroxyde de sodium diluée, puis à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, la 5 -propyl-l,2-dithiole-3-thione est purifiée par chromatographie sur alumine neutre activée (Rdt = 70%) c'est un liquide rouge foncé. RMN X H (CDC1 3 , δ ppm/TMS : 1,10 (t, 3H) ; 1,87 (m,2H) 2,83 (t, 2H) ; 7,23 (s, 1H).

On donnera ci-après les caractéristiques de dithiolethiones de formule III.

Ul ω M ro O en o

* Liquides non distillés

On a trouvé que les composés de formule I possédaient des propriétés pharmacologiques intéressantes et pouvaient être utilisés en thérapeutique.

- Les composés de formule II et VI ont une activité antimicrobienne importante ;

- les composés de formule II ont une action notable sur les canaux calciques et potassiques et de ce fait pré¬ sentent entre autres une activité dans le domaine car- dio-vasculaire et en gastro-entérologie ainsi qu'une action au niveau du système nerveux central et du système respiratoire.

De plus, certains d'entre eux sontantά-hypertenseurs ou β-bloquants et sont actifs sur le système respiratoire, plus particulièrement au niveau de la trachée et ont des propriétés antiallergiques dues à leur action broncho- relaxante.

Les produits de l'invention possèdent, tous groupes confondus, des propriétés antiagrégantes pla- quettaires. De plus, les composés de formule I se sont révélés être des capteurs de radicaux libres. Ils peuvent de ce fait trouver des applications comme anti inflamma¬ toires, antiathéromes, antiischémiques, pour lutter contre le vieillissement, comme protecteur hépatique, radiopro- tecteur et agent anti-cancérigène, en gastro-entérologie, au niveau cardiovasculaire, respiratoire et central, et plus généralement comme antioxydants.

On donnera ci-après des résultats des études toxicologiques effectuées chez la souris. D'autre part, les composés de formule I exercent un effet sur le glutathion et les enzymes glutathion- dépendantes et entraînent les thérapeutiques afférentes (détoxification, pouvoir anticancérigène). De plus, les composés de formule I se sont révélés i munomodulateurs.

TOXICITE OXIMES DE FORMULE II

TOXICITE CETONE DE FORMULE VI

Les compositions thérapeutiques selon 1'inven¬ tion peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale.

Elles peuvent être sous la forme de prépara¬ tions solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente.

Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art.

La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'admi¬ nistration et de la sévérité de la maladie.