DERIVES DE 1, 2, 4-THIADIAZOLE UTILES COMME ANTIFONGIQUES, COMPOSITIONS CONTENANT CES COMPOSES ET LEURS UTILISATIONS

DOMAINE DE L'INVENTION La présente se rapporte au domaine de la prophylaxie et du traitement des infections fongiques chez l'homme ou l'animal.

L'invention concerne en particulier des composés antifongiques et des compositions pharmaceutiques préventives ou curatives pour une utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, ou encore dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.

ART ANTERIEUR

En général, les champignons ne provoquent pas de maladies chez l'homme ou l'animal en bonne santé. Cependant, une infection par un champignon peut requérir le recours à des traitements médicaux parfois longs, notamment chez des patients ayant subi une transplantation d'organe, un traitement par chimiothérapie, ainsi que chez les patients immunodéprimés tels que les patients infectés par un virus VIH.

On estime qu'environ 12 à 15 pour cent des maladies acquises dans les hôpitaux sont d'origine fongique. Les infections d'origine fongique sont très diverses et vont des allergies aux mycotoxicoses et aux mycoses. Les champignons sont les agents causals de nombreuses affections de gravité variable chez l'homme et les animaux, en particulier chez les mammifères. En particulier, selon les cas, les infections de l'homme ou l'animal par des champignons peuvent être superficielles, éventuellement locales, ou bien systémiques. Parmi les mycoses superficielles, on peut citer tinea capitis, tinea corporis, tinea pedis, onchomycose, perionychomycose, pityriasis versicolor, candidose buccale, ainsi que les autres candidoses telles que les candidoses vaginales, du tractus respiratoire, de l'œsophage et du tractus urinaire. Parmi les mycoses systémiques, on peut citer les candidoses

systémiques et mucocutanées, les cryptococcoses, les aspergilloses, les mucormycoses ou encore les paracoccidioidomycoses.

Les pathogènes fongiques les plus communs appartiennent à l'espèce Candida. La plupart des infections à Candida sont dues à Candida albicans bien que, dans les années récentes, plus de la moitié des infections à Candida soient dues à des souches autres que Candida albicans, comme par exemple Candida glabrata et Candida krusei. D'autres infections fongiques importantes sont les diverses aspergilloses provoquées par Aspergillus, et en particulier par Aspergillus fumigatus. Parmi les autres infections fongiques communément rencontrées, on peut citer aussi les infections par Fusarium et Trichosporon.

Les infections fongiques de la peau sont généralement traitées à l'aide de crèmes pour application topique. Cependant, les infections fongiques systémiques et les infections de la peau et des muqueuses qui ne sont pas résolues par des applications topiques sont traitées avec des compositions pharmaceutiques pour une administration systémique. On utilise par exemple des médicaments systémiques pour traiter des infections fongiques communes tels que tinea qui est localisée sur la peau ou encore des candidoses qui peuvent être localisées dans la gorge ou le vagin. Les médicaments systémiques sont aussi utilisés pour traiter les infections systémiques profondes telles que histoplasmoses, blastomycoses et aspergilloses qui peuvent affecter les poumons et d'autres organes.

Les médicaments antifongiques à large spectre qui sont utilisés en prophylaxie à l'hôpital possèdent souvent des effets indésirables susceptibles de mettre en cause la vie des patients, comme cela est connu par exemple pour l'amphotéricine.

On connaît aujourd'hui plusieurs grandes classes de principes actifs antifongiques, respectivement les azoles, les polyènes, les allylamines, la flucytosine et les echinocandines. Les azoles sont des inhibiteurs de la synthèse du composant de type stérol majoritaire des

membranes fongiques, l'ergostérol. Les echinocandines, telle que la Caspofungine, sont des inhibiteurs de la synthèse de 1 ,3-β-glucane, qui est un composant de la paroi des champignons.

L'incidence accrue des infections fongiques observée depuis plus de vingt ans et l'émergence de souches de champignons résistants aux médicaments connus rendent nécessaire l'identification de nouveaux principes actifs antifongiques.

Notamment, il existe un besoin dans l'état de la technique pour de nouveaux principes actifs antifongiques qui soient efficaces à rencontre d'une grande variété d'infections fongiques, qui soient pas ou peu toxiques pour l'homme ou l'animal.

En particulier, il existe un besoin pour la mise à disposition des malades de nouveaux principes actifs antifongiques qui soient efficaces à rencontre des souches de champignons résistantes aux principes actifs antifongiques connus.

RESUME DE L'INVENTION

L'invention fournit de nouveaux composés antifongiques de formule (I) telle que définie dans la présente description. L'invention fournit aussi des compositions pharmaceutiques antifongique pour l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, qui comprennent un composé de formule (I).

L'invention est aussi relative à un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, pour son utilisation en tant que médicament.

L'invention a également trait à l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique antifongique humaine ou vétérinaire.

DESCRIPTION DETAILLEE PE L'INVENTION

II est fournit selon l'invention une nouvelle famille de composés thiadiazole qui possèdent une activité antifongique à rencontre d'une grande diversité de champignons, y compris à rencontre des champignons des espèces Candida, Aspergillus, Scedosporium, Mucor, et Cryptococcus, c'est à dire les principales espèces de champignons qui provoquent les infections fongiques chez l'homme ou l'animal.

De plus, on a montré que la famille de nouveaux composés thiadiazole selon l'invention était active à faible dose à rencontre de souches de champignons résistantes à des principes actifs antifongiques utilisés à grande échelle, comme l'amphotéricine B.

On a également montré selon l'invention que les nouveaux composés thiadiazole selon l'invention ne sont pas toxiques in vivo, aux doses pour lesquelles ils possèdent une activité antifongique. L'invention a pour objet des composés ayant la formule (I) suivante :

dans laquelle : a) Ri représente : - un atome d'hydrogène,

- un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, (Ch^) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe -OR ₃ , avec R ₃ tel que défini en f) ci-dessous ;

- un groupe ~(CH ₂ )n-R3, où n est un entier allant de 1 à 6 et R ₃ est tel que défini en f) ci-dessous ;

- un groupe -NR ₄ Rs, avec R ₄ et R ₅ tels que définis en g) ci- dessous. R ₂ représente :

- un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, (CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, -(CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rs tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rs pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2)m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,

- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes R ₈ tels que définis en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R ₈ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à un aryle,

- un aryle fusionné à un hétéroaryle ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit aryle, ledit hétéroaryle, ou à la fois ledit aryle et ledit hétéroaryle étant

substitués par un ou plusieurs groupes R ₈ tels que définis en k) ci- dessous, identiques ou différents, deux groupes R ₈ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH2) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné à l'aryle, - un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R ₈ tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R ₈ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle aromatique ou non,

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupes R ₈ tel que défini en k) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes R ₈ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, c) X est un groupe choisi parmi -SO- et -SO ₂ -, d) Y représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbones, un cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ledit alkyle ou ledit cycloalkyle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, - (CH2) _n OH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, e) Q, lorsqu'il est présent, représente :

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - (CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe choisi parmi -CH ₂ -O-, -CH ₂ -S-, -CH ₂ -NR ₆ - et -CO-, avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ; f) R ₃ représente : - un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe -OR ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-O-R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ;

- un groupe -CH ₂ -C(O)O-R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci- dessous ;

- un groupe -C(O)-R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ; - un groupe -C(O)-NH-R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous

- un groupe choisi parmi -CH ₂ R ₇ , -OR ₇ et -SR ₇ , avec R ₇ tel que défini en j) ci-dessous ; g) R ₄ et R ₅ représentent, indépendamment l'un de l'autre :

- un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - (CH2) _n OH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , -C(O)NHR ₆ , -SO ₂ Re, -SO ₂ NHR ₆ , - CH ₂ -C(O)-O-R ₆ , -CH(CH ₃ )-CH ₂ -C(O)-OR ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ;

- un groupe R ₇ , avec R ₇ tel que défini en i) ci-dessous ; h) R ₄ et R ₅ peuvent former ensemble :

- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, le cycle étant non substitué ou le cycle étant substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R ₆ , -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , -C(O)NHR ₆ , -SO ₂ R ₆ , -SO ₂ NHR ₆ , - CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini en i) ci-dessous ; i) R ₆ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène j) R ₇ représente :

- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn tels que définis en n) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis en n) ci-dessous, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, k) R ₈ représente :

- un atome d'hydrogène ;

_

- un atome d'halogène,

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué, ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à

4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe choisi parmi -Rg, -OR ₉ , -C(O)-O-Rg, -C(O)NHR ₉ ou - OCH ₂ R ₉ , avec Rg tel que défini en I) ci-dessous ;

- un groupe Rio, avec Rio tel que défini en m) ci-dessous ; ₉ représente :

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2) _n OH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,

- un premier aryle fusionné avec un second aryle, l'un ou les deux aryles étant substitués par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Rio pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ )m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle,

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rio tels que définis en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux

groupes R ₁₀ pouvant former entre eux un groupe -0-(CH ₂ )m-0- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle,

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), ledit hétérocycle étant fusionné à un aryle, l'hétérocycle, l'aryle ou les deux cycles étant non substitués ou substitués parun ou plusieurs groupes Rio tel que défini en m) ci-dessous, identiques ou différents, deux groupes Ri ₀ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ )m-O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit cycle, m) Rio représente :

- un atome d'hydrogène ; - un atome d'halogène ;

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents,

- un groupe -O-(CH ₂ ) _P - où p est un entier de 0 à 1 ; - un groupe O-R ₁₂ , avec Ri ₂ tel que défini en o) ci-dessous ;

- un groupe -CN ;

- un groupe NO ₂ ;

- un groupe -NR ₁₃ R ₁₄ , avec R ₁₃ et R ₁₄ tels que définis en p) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-O-Ri ₂ , avec R ₁₂ tel que défini en o) ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-NH-Ri ₂ , avec R12 tel que défini en o) ci- dessous ;

- un groupe -C(O)-Ri ₂ , avec Ri ₂ tel que défini en o) ci-dessous ; n) Rn représente : - un atome d'hydrogène ;

- un atome d'halogène ;

- un groupe 0-R ₁₂ , avec R ₁₂ tel que défini en o) ci-dessous ;

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, - un groupe -O-(CH ₂ ) _P - où p est un entier de 0 à 1 ;

- un groupe -CN ;

- un groupe NO ₂ ;

- un groupe NR ₁₃ R ₁₄ , avec R ₁₃ et R ₁₄ tels que définis en p) ci- dessous ; - un groupe -C(O)-O-R ₁₂ , avec R ₁₂ tel que défini en o) ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-NH-Ri ₂ , avec R ₁₂ tel que défini en 0) ci- dessous ;

- un groupe -C(O)-Ri ₂ , avec R ₁₂ tel que défini en o) ci-dessous ; o) Ri ₂ représente : - un atome d'hydrogène ;

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, p) Ri ₃ et Ru représentent indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ;

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,

- le groupe -C(O)-CH ₃ ;

Par « halogène », on entend selon l'invention un atome d'halogène choisi parmi le brome, le chlore, l'iode et le fluor.

Par « aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone », on entend préférentiellement selon l'invention les aminoalkyles suivants :

Par « oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone », on entend préférentiellement selon l'invention les oxyalkyles suivants :

CH ₃ " ^' ^CH ₃ , ..'0>^CH, , ^A . ^v^cH,, -"^O-^CH ₃ , "'^°-CH ₃ , ""^^

Par « cycloalkyle », on entend selon l'invention un cycle non aromatique ayant 3, 4 5, 6 ou 7 atomes de carbone, ledit alkyle cyclique pouvant être partiellement insaturé. Un « cycloalkyle » englobe les cycles cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

Par « aryle », on entend selon l'invention un radical carbocyclique aromatique ayant 6 atomes de carbone.

Un aryle substitué par un ou plusieurs groupes R ₈ est substitué par 1 , 2, 3, 4 ou 5 groupes R ₈ identiques ou différents.

Par « hétérocycle », on entend selon l'invention un système cyclique de 5 à 6 chaînons, dans lequel de 1 à 3 atomes du ou des cycles est, indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S). Dans certains modes de réalisation d'un composé de formule (I) ci-dessus, le groupe Q est absent et le groupe Y est lié directement au groupe R ₂ par une liaison simple. Dans d'autres modes de réalisation d'un composé de formule (I), le groupe Q possède l'une des significations définies dans la présente description. Par deux groupes R ₈ , deux groupes R ₁ 0 ou deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle ou hétérocycle aromatique ou non aromatique, on entend respectivement (i) un groupe R ₈ , R1 ₀ ou Rn de formule -O-(CH ₂ ) _p i- où p1 est un entier de 0

à 1 et (ii) un groupe R ₈ , Rio ou Rn de formule -O-(CH ₂ ) _P2 - où p2 est un entier de 0 à 1 , à condition que p1 +p2=m avec m qui est un entier de l à 2.

Préférentiellement, les hétérocycles formés par deux groupes Rs, Rio ou Rn sont choisis parmi les hétérocycles suivants :

m=1 m=2 _f lesdits hétérocycles, dans un composé de formule (I), étant fusionnés audit aryle ou audit hétérocycle aromatique, comme décrit ci-dessus.

Les groupes Ri ₀ susceptibles d'être présents dans un composé de formule (I) selon l'invention peuvent être :

- (i) tous identiques,

- (ii) tous différents,

- (iii) certains identiques entre eux, les autres différents entre eux.

Les groupes Rn susceptibles d'être présents dans un composé de formule (I) selon l'invention peuvent être :

- (i) tous identiques,

- (ii) tous différents,

- (iii) certains identiques entre eux, les autres différents entre eux.

Une première famille préférée de composés de formule (I) consiste en Ia famille pour laquelle :

- Ri est un atome d'hydrogène

- X signifie -SO2-,

- Y signifie -CH ₂ -, - Q est absent,

- R ₂ a l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description ;

Une seconde famille préférée de composés de formule (I) selon l'invention consiste en la famille pour laquelle :

- Ri représente le groupe -NR ₄ R ₅ avec R ₄ et R5 tels que définis ci- dessous - X signifie -SO ₂ -,

- Y signifie -CH2-,

- Q est absent,

- R ₂ a l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description ; - R ₄ et R ₅ représentent, indépendamment l'un de l'autre :

- un atome d'hydrogène,

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2) _n OH avec n entier allant de 0 à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , -C(O)NHR ₆ , -SO ₂ R ₆ , -SO ₂ NHR ₆ , - CH ₂ -C(O)-O-R ₆ , -CH(CHa)-CH ₂ -C(O)-OR ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous ; et préférentiellement CH ₂ CO ₂ H ou -

CH(CHs)-CH ₂ -C(O)-OCH ₃

- un groupe R ₇ , avec R ₇ tel que défini ci-dessous ;

- R ₄ et R ₅ peuvent former ensemble :

- un cycle choisi parmi la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la pipérazine, et préférentiellement la pipérazine ou la morpholine, le cycle étant non substitué ou substitué par un à trois groupes représentant, indépendamment l'un de l'autre, -R ₆ , -C(O)R ₆ , - C(O)OR ₆ , -C(O)NHR ₆ , -SO ₂ R ₆ , -SO ₂ NHR ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou - SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous ; - R ₆ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, - R ₇ représente :

- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Ru, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyrimidine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessous, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle, - R-i ₁ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un atome d'halogène ;

- un groupe O-R ₁₂

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un méthyle ;

- un groupe -O-(CH2) _P - où p est un entier de 0 à 1 ;

- un groupe -CN ;

- un groupe NO ₂ ; - un groupe NRi ₃ Ru, avec Ri ₃ et R ₁₄ tels que définis ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-O-Ri ₂ , avec R12 tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-NH-Ri ₂ , avec Ri ₂ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-Ri ₂ , avec Ri ₂ tel que défini ci-dessous ;

- Ri ₂ représente :

- un atome d'hydrogène ; - un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ;

- Ri ₃ βt Ri ₄ représentent indépendamment l'un de l'autre : - un atome d'hydrogène ;

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,

- le groupe -C(O)-CH ₃ ;

Une troisième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle :

- Ri représente le groupe -OR ₃ avec R ₃ tel que défini ci-dessous

- X signifie -SO ₂ -,

- Y signifie -CH ₂ -, - Q est absent,

- R ₂ a l'une quelconque des significations spécifiées dans Ia présente description ;

- R ₃ représente :

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, -(CH2) _n OH avec n entier allant de O à 1 , un aminoalkyle primaire ou secondaire de 1 à 4 atomes de carbone, un oxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et préférentiellement un méthyle ou un isopropyle - un groupe -OR ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-O-R ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -CH ₂ -C(O)O-Re, avec R ₆ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-R ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-NH-R ₆ , avec R ₆ tel que défini ci-dessous

- un groupe choisi parmi -CH ₂ R ₇ , -OR ₇ et -SR ₇ , avec R ₇ tel que défini ci-dessous

- R ₆ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène,

- R ₇ représente :

- un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes R-i 1, identiques ou différents, deux groupes Rn pouvant former entre eux un groupe -0-(CH ₂ VrO- où m est un entier de 1 à 2, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit aryle, et préférentiellement un phényle

- un hétérocycle aromatique ou non ayant de 5 à 6 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote (N), l'oxygène (O) ou le soufre (S), et préférentiellement un thiazole ou une pyridine, ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes Rn identiques ou différents tels que définis ci-dessous, deux groupes R ₁₁ pouvant former entre eux un groupe -O-(CH ₂ ) _m -O- où m est un entier de 1 à 3, ledit groupe formant un hétérocycle fusionné audit hétérocycle,

- R-i ₁ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un atome d'halogène ; et préférentiellement un fluor - un groupe Q-Ri ₂ , avec Ri ₂ tel que défini ci-dessous,

- un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, et préférentiellement un trifluorométhyle ;

- un groupe -O-(CH ₂ ) _P - où p est un entier de 0 à 1 ; - un groupe -CN ;

- un groupe NO ₂ ;

- un groupe NR- ₁₃ R ₁₄ , avec R ₁₃ et Ru tels que définis ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-O-Ri ₂ , avec Ri ₂ tel que défini ci-dessous ;

- un groupe -C(O)-NH-Ri ₂ , avec R ₁₂ tel que défini ci-dessous ; - un groupe -C(O)-Ri ₂ , avec R ₁₂ tel que défini ci-dessous ;

- Ri ₂ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, préférentiellement un méthyle ;

- Ri ₃ et Ri ₄ représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un atome d'hydrogène ;

- un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,

- le groupe -C(O)-CH ₃ ;

Une quatrième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle : - R1 représente le groupe -OR ₃ , avec R ₃ tel que défini dans la présente description,

- X signifie -SO- ou -SO ₂ -,

- les autres groupes R ₂ , Y et Q, lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans le présente description.

Préférentiellement, les composés de formule (I) appartenant à la quatrième famille de composés ci-dessus possèdent un groupe X qui signifie -SO ₂ -.

Une cinquième famille préférée de composés de formule (I) consiste en la famille pour laquelle :

- R1 représente le groupe -NR ₄ R5, avec R ₄ et R ₅ tels que définis dans la présente description,

- X signifie -SO- ou -SO ₂ -,

- les autres groupes R ₂ , Y et Q ₁ lorsque ce dernier est présent, peuvent prendre l'une quelconque des significations respectives de ces groupes spécifiées dans le présente description.

Préférentiellement, les composés de formule (I) appartenant à la cinquième famille de composés ci-dessus possèdent un groupe X qui signifie -SO ₂ -. D'autres caractéristiques de divers modes de réalisation des composés de formule (I) selon l'invention sont spécifiés ci-après.

Préférentiellement, lorsque R ₄ et R ₅ forment ensemble un cycle pipéridine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2 ou 3 groupes identiques ou différents choisis parmi -R ₆ , -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , - SO ₂ R ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini dans le présente description.

Préférentiellement, lorsque R ₄ et R ₅ forment ensemble un cycle pyrrolidine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis -R ₆ , -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , -SO ₂ R ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini dans le présente description.

Préférentiellement, lorsque R ₄ et R ₅ forment ensemble un cycle morpholine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R ₆ , -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , - SO ₂ R ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini dans le présente description.

Préférentiellement, lorsque R ₄ et Informent ensemble un cycle pipérazine, ledit cycle est non substitué ou substitué par 1 , 2, 3 ou 4 groupes identiques ou différents choisis parmi -R ₆ , -C(O)R ₆ , -C(O)OR ₆ , -

SO ₂ R ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆ ou -SO ₂ R ₆ , avec R ₆ tel que défini dans le présente description.

Les significations préférentielles des groupes R ₁ à R ₁₄ d'un composé de formule (I) sont décrites ci-dessous. Le groupe Ri

Préférentiellement, Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, -OR ₃ , -NR ₄ R ₅ et -CH ₂ R ₃ . a) Lorsque Ri représente -OR ₃ , le groupe R ₃ est préférentiellement choisi parmi -CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ R ₇ , -CH ₂ -C(O)-O- R ₆₁ -OR ₆ , avec les groupes R ₆ et R ₇ ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Lorsque R ₃ signifie -CH ₂ R ₇ , le groupe R ₇ signifie préférentiellement un groupe choisi parmi les groupes suivants :

V=/ (2) qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH ₃ , -mCH ₃ , -0CH ₃ , -pCF ₃ , -mCF ₃ , -0CF ₃ , -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH ₂ , -mNH ₂ , -0NH ₂ , - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI b) Lorsque Ri représente un groupe - NR ₄ Rs, les groupes R ₄ et R ₅ représentent préférentiellement, indépendamment l'un de l'autre , H, - CH ₃ , -C(O)R ₆ , -CH ₂ -C(O)-O-R ₆₁ -CH(CHs)-C(O)-O-R ₆ R ₇ , ou bien R ₄ et R ₅

forment ensemble un cycle choisi parmi \ — / (5) et

(6), avec R6 et R7 ayant les significations spécifiées dans la présente description..

Le groupe R ₆ est préférentiellement choisi parmi H et -CH ₃ . Selon un premier aspect préférentiel, le groupe R ₇ est

préférentiellement choisi parmi qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes R-i ₁ , avec Rn ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH ₃ , -mCH ₃ , -oCH ₃ , -pCF ₃ , -mCF ₃ , -OCF ₃ , -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH ₂ , -mNH ₂ , -oNH ₂ , - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI

Selon un second aspect préférentiel, R ₇ est un groupe

présente description Le groupe Rn est préférentiellement choisi parmi H, -CH ₃ , -CF ₃ , -

NHAcétyl, F ou Cl. c) Lorsque Ri représente un groupe -CH ₂ R ₃ , R ₃ peut avoir l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.

Préférentiellement, le groupe R ₃ est choisi parmi - R ₇ , -SR ₇ , -OR ₇ et -OR ₆ , avec R ₇ et R ₆ ayant l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. y-y-

Préférentiellement, R ₇ est un groupe choisi parmi \≈/ qui comprend 1 , 2, 3, 4, ou 5 groupes Rn, préférentiellement 1 ou 2 groupes Rn, avec R11 ayant l'une des significations spécifiées dans la présente description.

Préférentiellement, le ou les groupes Rn ; identiques ou différents, est (sont) choisi(s) parmi -pCH ₃ , -mCH ₃ , -0CH ₃ , -pCF ₃ , -mCF ₃ , -oCF ₃₎ -pNHAcétyl, -mNHAcétyl, -oNHAcétyl, -pNH ₂ , -mNH ₂ , -oNH ₂ , - pF, -mF , -oF, -pCI, -mCI et -oCI Préférentiellement, Re est choisi parmi -CH ₃ et -CH ₂ CH ₃ .

Le groupe Y

Le groupe Y est préférentiellement choisi parmi les groupes -SO et -SO ₂ .

Le groupe X

Le groupe X est préférentiellement choisi parmi les groupes -CH ₂ - et -CH(CH ₃ )-.

Le groupe Q

Dans certains mode de réalisation d'un composé de formule (I) selon l'invention, le groupe Q est absent et le groupe X est lié directement au groupe R ₂ par une liaison chimique simple.

Dans d'autres modes de réalisation d'un composé de formule (I) selon l'invention, le groupe Q est présent et possède l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.

Préférentiellement, Q est choisi parmi les groupes -CH ₂ -O- et - CO-.

Le groupe R?

Le groupe R ₂ peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.

Selon un premier aspect préférentiel, le groupe R ₂ est choisi parmi les groupes suivants :

Le groupe R ₈ peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.

Préférentiellement, les groupes (8), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) et (17) ci-dessus possèdent un ou deux groupes R ₈ .

Préférentiellement, le groupe R ₈ est choisi parmi H, -OH, Cl, Rio, -rnORg, -pORg,-oOR ₉ , -ImC(O)-O-R ₉ et -oO-CH ₂ -R ₉ .

Lorsque R ₈ signifie Ri ₀ , le groupe Rio peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le groupe Ri ₀ est choisi parmi -pCH ₃ , -pOCH ₃ , - OCH ₂ O-, -mF, -pF, -pCN, -oCi, -pCI, -mCi, mCF ₃ et -ptBu. Lorsque le groupe R ₈ signifie un groupe choisi parmi -mORg, - pORg,-oOR ₉ , -ITiC(O)-O-Rg et -OO-CH ₂ -R ₉ , le groupe R ₉ peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, le groupe R ₉ est choisi parmi -CH ₃ , -

Dans les groupes (18) et (19), R ₁₀ peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description.

Dans les groupes (18) et (19), R ₁₀ est choisi préférentiellement parmi les groupes H, et pF.

Selon un second aspect préférentiel, le groupe R ₂ signifie -ORg.

Le groupe R ₉ peut prendre l'une quelconque des significations spécifiées dans la présente description. Préférentiellement, Rg signifie le groupe -

CH ₂ CH ₃ .

Une première série de composés préférés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants :

5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°1) ; 5-(4-Méthylphényl)-méthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°2) ;

3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°3) ;

3-Méthoxy-5-phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°4) ;

5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°5) ;

(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-amine (n°6) ; N-(5-Phénylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide(n ^o 7) ;

N~(5-Phénylméthanesulfinyl-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl)-acétamide (n°8) ;

[5-(Propane-1-sulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazol-3-yl]-amine (n°9);

5-(2-Phénoxy-éthanesulfonyI)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°10) ;

3-Méthoxy-5-(4-méthoxy-phénylmethanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°11 ) ;

3-Méthoxy-5-(4-phénoxy-phénylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°12) ;

3-Méthoxy-5-(2-phénoxy-éthanesuIfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°13) ;

5-(Benzo[1 ,3]dioxo-5-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°14) ;

3-Méthoxy-5-(1-phényl-éthanesulfonyl)-[1 ,2,43-thiadiazole (n°15) ;

5-Cyclohexylméthanesulfonyl-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°16) ;

3-Méthoxy-5-o-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°17) ;

3-Méthoxy-5-(2-méthoxy-éthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°18) ; 1 -(4-Fluorophényl)-2-(3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-éthanone

(n°19) ;

3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benzoate de méthyle

(n°20) ;

5-(4-Benzyloxyphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°21 ); 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole-5-sulfonyl)-propionate d'éthyle (n°22) ;

5-(3-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°23);

5-(4-Fluorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°24);

4-(3-Méthoxy-[1,2,4]-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-benz onitrile (n°25);

5-(3-Chlorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°26); 5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]- thiadiazole (n°27);

3-Méthoxy-5-(3-trifluorométhylphénylméthanesulfonyl)- [1 ,2,4]-thiadiazole

(n°28);

3-Méthoxy-5-p-tolylméthanesulfonyl-[1 ,2,4]-thiadiazole (n°29); 5-(2,4-dichlorophénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°30);

3-Méthoxy-5-(naphthaIèn-2-yiméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazolθ (n°31 );

5-(4-fe/f-Butylphénylméthanesulfonyl)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°32) ; 5-(3,5-Diméthylphénylméthanesulfony[)-3-méthoxy-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°33) ;

3-Méthoxy-5-(tétrahydropyran-2-ylméthanesulfonyl)-[1 ,2,4]-thiadiazole

(n°34) ;

5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°34- A) ;

{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phényiméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- amine (n°35) ;

{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}- méthylamiπe (n°36) ; 1 -{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-

4-méthylpipérazine (n°37) ;

Acide ({5-[3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-

3-yl}-méthylamino) acétique (n°38) ;

{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°39) ; {5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-(4- méthoxyphényl)-amine (n°40) ;

5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole

(n°41) ;

5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl-amine (n°42) ;

1 -[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-4-méthylpiperazine (n°43) ;

3-[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ₎ 4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 _> 2,4- thiadiazol-3-yl-amino]-butyroate de méthyle (n°44) ; [5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl-méthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-

3-yl]-(4-méthylthiazol-2-yl)-amine (n°45) ;

[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4,6-diméthyipyrimidin-2-yl)-amine (n°46) ;

[5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yiméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3- yl]-(4-méthoxyphényl)-amine (n°47) ;

(4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-{5-[3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl}-amine (n°48) ;

5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°49) ;

5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°50) ;

[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°51 ) ;

1-[5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-4- méthylpipérazine (n°52) ; Acide {[5-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamino}-acétique (n°53) ;

[5-(Bθnzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2 ₍ 4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthylthiazol-2-yl)-amine (n°54) ;

[5-(Bθnzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4- méthoxyphényl)-amine (n°55) ; [5-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4,6- diméthylpyrimidin-2-yl)-amine (n°56) ;

5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine (n°57) ;

4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-morpholinθ (n°58) ;

Acide {[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-méthylamino}- acétique (n°59) ;

[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthylthiazol-2-yi)- amine (n°60) ;

[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-(4-méthoxyphényl)- amine (n°61 ) ; (4,6-Diméthylpyrimidin-2-yl)-[5-(2-méthoxyéthanesulfonyl) -1 ,2,4- thiadiazol-3-yl]-amine (n°62) ;

3-lsopropoxy-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n°63) ;

3-(4-Fluorophénoxy)-5-(2-méthoxyéthanesulfonyl)-1 ₎ 2,4-thiadiazole

(n°64) ; 2-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-6-méthyl-4- trifluorométhylpyridine (n°65) ;

N-{4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-phényI}- acétamide (n°66) ;

4-[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxyméthyl]-pyridine (n°67) ;

[5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yloxy]-acétate d'éthyle

(n°68) ; δ^-MéthoxyéthanesulfonylJ-S-^-méthyphényO-sulfanylméth yl]-! ^^- thiadiazole (n°69) ; 5-(2-Méthoxyéthanesulfonyl)-3-[(4-méthyphényl)-oxyméthy l]-1 ,2,4- thiadiazole (n°70) ;

5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-(4-fl uorophénoxy)-

1 ,2,4-thiadiazolθ (n ^o 71 ) ;

N-{4-[5-(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy]-phényl}-acétamide (n°72) ; {5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3- yloxy}-acétate d'éthylθ (n°73) ;

5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyl]-3-isopr opoxy-1 ,2,4- thiadiazole (n°74) ;

5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesulfonyI]-3-[(4-m éthylphényl)- sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°75) ;

5-[(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)-méthanesu!fonyl]-3-[(4-m éthylphényl)- oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazolθ (n°76) ;

4-{5-[(2,3-Dihydro-bθnzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxyméthyl}-pyridine (n°77) ; {5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-

3-yl-oxy}-acétate d'éthyle (n°78) ;

N-(4-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-phényl)-acétamide (n°79) ;

5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-mθthanesulfonyl]-3-(4-fluoro- phénoxy)-1 ,2,4-thiadiazole (n°80) ;

2-{5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazol-3-yl-oxy}-6-méthyl-4-trifluorométhylpyridine (n°81 ) ;

5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanθsulfonyi]-3-[(4- méthylphényl)-sulfanylméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°82) ; 5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 _> 4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3-[(4- méthylphényl)-oxyméthyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°83) ;

5-[(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-yl)-méthanesulfonyl]-3- méthoxyméthyl-1 ,2,4-thiadiazole (n°84) ;

{5-[3-(4-F!uorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- oxy}-acétate de méthyle (n°85) ;

4-{5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiacliazol-3-yl- oxyméthyl}-pyridine (n°86) ;

5-[3-(4-Fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl]-3-métho xyméthyl-1 ,2,4- thiadiazolθ (n°87) ; 4-Fluoro-3-[4-(-5-sulfonylméthyl-1 ,2,4-thiadiazole)-phénoxy]-pyricline

(n°88) ;

4-Fluoro-3-[4-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-phénoxy]- pyridine (n°89) ;

5-[4-(4-Fluoropyridin-3-yl-oxy)-phénylméthanesulfonyl]- 1 ,2,4-thiadiazoI-3- yl-amine (n°90) ;

2-lsopropoxy-5-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-pyrazine (n°91 ) ;

2-lsopropoxy-5-(3-méthoxy-1 ,2,4-thiadiazolθ-5-sulfonylméthyl)-pyrazine

(n°92) ;

5-[5-(lsopropoxypyrazin-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl- aminé (n°93) ;

3-(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°94);

3-(3-Méthoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°95);

3-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazo!e-5-sulfonylméthyl)-chromèn-2-one (n°96);

1 -(1 ,2,4-Thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-isoquinoline (n°97); 1-(3-Methoxy-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-isoquinoline (n°98);

5-[(lsoquinolin-1-yl)-méthanθsulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylamine (n°99);

5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (n°100);

3-Méthoxy-5-[(4-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole

(n°101); 5-[(4-Phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-amine

(n°102);

5-Chloro-7-(1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-quinolin-8-ol (n°103); δ-Chloro-Z^S-méthoxy-i ^^-thiadiazole-δ-sulfonylmethyO-quinolin-δ-ol

(n°104); 7-(3-Amino-1 ,2,4-thiadiazole-5-sulfonylméthyl)-5-chloro-quinolin-8-ol

(n°105); et

5-Chloro-7-(3-méthoxyméthyl-1,2,4-thiadiazole-5-sulfony lméthyl)- quinolin-8-ol (n°106).

Une seconde série de composés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants, pour lesquels le groupe Ri signifie -OR ₃ et le groupe X siginifie -SO ₂ - :

3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3~méthylphényl)-méthanesulfo nyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-1 ) ;

3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(4-chlorophényl)-méthanesulfon yl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-2) ;

3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(4-méthoxyphényl)-méthanesulf onyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-3) ;

3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-trifluorométhylphényl)-mét hanesulfonyl]-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-4) ; 3-(2-Phénoxyéthoxy)-5-(4-fluorophényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4- thiadiazole (n°1-5) ; et

3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-(2-phénoxyéthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazole (n° 1 -

6).

Une troisième série de composés de formule (I) selon l'invention sont les composés suivants, pour lesquels le groupe Ri signifie -NR ₄ Rs et le groupe X siginifie -SO2- :

[5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- amine (n°2-1) ; [5-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-y!)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-

3-yl]-amine (n°2-2) ;

[5-(2-phénylthiazol-2-yl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine

(n°2-3) ;

Benzyl-[5-(3-fluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- méthylamine (n°2-4) ;et

[5-(3-trifluorométhylphényl)-méthanesulfonyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (n°2-5).

Procédé de préparation des composés de formule (I)

L'ensemble des composés de formule (I) selon l'invention peut être préparé selon le procédé qui est schématisé ci-dessous.

3

Dans une première étape, le dérivé amidine (intermédiaire 1) est mis à réagir avec du perchlorométhyl mercaptan dans un solvant approprié à température basse pendant une durée d'environ deux heures. Puis, la réaction est poursuivie jusqu'à la température ambiante pendant environ 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau et la phase organique est séchée, par exemple sur du sulfate de magnésium, avant filtration et concentration afin d'obtenir le produit final brut. Le produit brut est soumis à une étape de purification pour obtenir le 3-« R »-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 2). Dans une seconde étape, l'intermédiaire 2 est mélangé à de la thiourée dans un solvant approprié et chauffé à environ 65 ⁰ C pendant environ 1 heure, avant refroidissement, puis évaporation du solvant. Le résidu est dilué dans une phase aqueuse et on réalise une ou plusieurs étapes d'extraction de la phase organique. La phase organique obtenue

est lavée, séchée, puis concentrée afin d'obtenir le 3-« R »-5-mercapto- 1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 3).

Dans une troisième étape, l'intermédiaire 3 est mélangé avec un bromure du radical R choisi et du carbonate de potassium dans un solvant approprié et agité à température ambiante pendant environ 18

^" heures. Puis, le milieu réactionnel est dilué dans un solvant organique et lavé à l'eau. Puis, la phase organique est séchée, filtrée, puis concentrée afin de fournir le produit final brut. Puis, le produit final brut est purifié pour obtenir le 3-« R »-5-mercaptoéther-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 4).

Dans une quatrième étape, une solution de l'intermédiaire 4 dans le chloroforme est refroidie à environ O ⁰ C. Puis, on ajoute de l'acide m- chloroperoxybenzoïque (mCPBA) et le milieu réactionnel est porté jusqu'à température ambiante pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel résultant est ensuite dilué dans une solvant organique, puis soumis à plusieurs étapes de lavage. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée afin d'obtenir le produit final brut. Puis, le produit final brut est purifié afin d'obtenir le 3-« R »-5-sulfonyl-1 ,2,4-thiadiazole (intermédiaire 5). Des modes de réalisation particulier du procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention sont détaillés dans les exemples.

Les données analytiques (i) de spectre RMN et (ii) de spectre de masse de plusieurs composés de formule (I) sont présentées dans le Tableau 1 , à Ia fin de la présente description.

Compositions comprenant un composé de formule (I) selon l'invention

Comme cela a déjà été mentionné précédemment dans la présente description, les composés de formule (I) possèdent une activité antifongique et constituent donc des principes actifs utilisables dans tout

type de composition antifongique, notamment dans le domaine médical et dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.

En particulier, les composés de formule (I) sont utiles en tant que principes actifs dans des compositions pharmaceutiques pour usage humain ou vétérinaire, destinées à traiter des infections par des champignons.

Notamment, les composés de formule (I), au moins pour certains d'entre eux, sont actifs à rencontre de souches de champignons résistantes à d'autres principes actifs antifongiques tel que l'amphotéricine B, en particulier à rencontre de souches de Candida albicans résistantes à l'amphotéricine B.

L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire selon l'invention peut aussi comprendre un ou plusieurs autres principes actifs, y compris un ou plusieurs autres composés antifongiques. Comme autres principes actifs susceptibles d'être inclus dans une composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer notamment des agents anti-histaminiques, des agents anti-inflammatoires, des agents désinfectants ou encore des agents anesthésiques locaux.

Les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) sont adaptées pour une administration topique, orale, entérale, parentérale ou intraveineuse.

Pour traiter les infections fongiques systémiques, on a recours préférentiellement aux compositions qui sont adaptées pour une administration orale, entérale, parentérale ou intraveineuse.

Pour traiter les infections fongiques de la peau, on a recoures préférentiellement aux compositions qui sont adaptées pour une administration topique.

Pour une administration par voie orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut de présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou de nanosphères, de suspensions de vésicules lipidiques ou de vésicules à base de divers polymères.

Pour une administration orale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de comprimés qui peuvent être fabriqués à partir de compositions solides comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec divers excipients tels que la cellulose microcristalline, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, ou la glycine. On peut utiliser divers agents désintégrants tels que l'amidon (de maïs, de pommes de terre, de tapioca, etc.), de l'acide alginique ou encore un silicate. On peut utiliser des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, le sucrose, la gélatine, ou encore l'acacia. On peut utiliser des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium, ou encore le talc. De telles compositions solides, sous forme d'une poudre, peuvent être utilisées pour la fabrication de capsules de gélatine. Pour des compositions solides, on peut aussi utiliser du lactose ou encore un polyéthylène glycol de haut poids moléculaire.

Pour fabriquer des compositions liquides pour administration orale, le composé de formule (I) peut être combiné avec divers agents édulcorants, agents d'arôme, agents colorants, éventuellement avec également des agents émulsifiants ou des agents de suspension, en combinaison avec des agents diluants tels que l'eau, l'éthanol, un propylène glycol, de la glycérine ou toute combinaison de ces agents excipients.

Pour une administration par voie parentérale, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou injection.

Pour une administration par voie parentérale, on peut utiliser en particulier des solutions huileuses ou aqueuses ou encore des suspensions, des émulsions, ou des implants y compris des suppositoires. Par exemple, un composé de formule (I) peut être dispersé dans un véhicule liquide tel qu'un liquide salin physiologique ou encore une solution saline contenant 5% en poids de dextrose, qui sont classiquement utilisées pour la préparation de formulations pharmaceutiques injectables..

Pour une administration par voie entérale, on peut utiliser des compositions à libération contrôlée, par exemple des compositions dans lesquelles le composé de formule (I) est protégé du milieu extérieur par une pluralité de couches de revêtement qui se dégradent de manière différente, par exemple au contact d'un milieu neutre ou basique (couches de revêtement gastro-résitantes) ou au contact d'un milieu aqueux (couches de revêtement comprenant des polymères solubles ou qui se dégradent dans l'eau).

Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide. Elle peut notamment se présenter sous la forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de liquides de pains (« sticks »), de shampoings ou de bases lavantes, y compris de savons. Elle peut notamment se présenter sous la forme de liquides ou de poudres adaptés pour un administration par aérosol. Notamment, on peut combiner un composé de formule (I) avec des véhicules pharmaceutiques tels que de l'eau, du glycérol, de l'éthanol, du propylène glycol, des alcools gras, des triglycérides, des esters d'acides gras ou encore des huiles minérales. Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous forme de crèmes ou de pommades, y compris des pommades grasses, des pommades sous

forme d'émulsions et des pommades solubles dans l'eau. Une crème peut contenir une émulsion huile-dans-l'eau, une émulsion eau-dans- l'huile ou encore une émulsion exempte d'eau, par exemple à base de vaseline hydrophile. Pour une application par voie topique, une composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou de nanosphères, de suspensions de vésicules lipidiques ou de vésicules à base de divers polymères. Elle peut aussi se présenter sous la forme de timbres, aussi appelés « patches » permettant une libération contrôlée du principe actif.

Pour l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention sous forme d'un aérosol, le composé de formule (I), ou la composition comprenant le composé de formule (I), est introduit dans un conteneur aérosol sous pression avec un agent propulseur gazeux ou liquide, tel que du dichlorofluorométhane, du dioxyde de carbone, de l'azote ou encore du propane.

De préférence, une composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé de formule (I) dans une quantité adaptée à l'administration d'une dose quotidienne de 0,01 mg/kg de poids corporel du patient ou de l'animal, à 100 mg/kg de poids corporel du patient ou de l'animal, par exemple en vue d'une administration de Ia dose totale quotidienne en une à trois prises.

L'invention est également relative à un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description pour son utilisation en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.

L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description pour la fabrication d'un médicament antifongique.

Un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement d'infections fongiques provoquées par des champignons pathogènes, y compris les champignons pathogènes

choisis parmi Candida albicans, Candida glabrata et Cryptococcus neoformans.

De manière générale, un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement d'infections fongiques provoquées par des champignons de type filamenteux, y compris les champignons filamenteux choisis parmi Aspergillus fumigatυs,

Aspergillus niger, Scedosporium inflatum et Mucor circinelloides.

Un médicament antifongique selon l'invention peut être utilise notamment dans le traitement d'infections fongiques provoquées par les champignons appartenant aux espèces suivantes : Acremonium, Absidia

(p. ex. Absidia corymbifera), Aspergillus (p. ex. A. clavatus, A. flavυs, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, A. terreυs, A. versicoloή, Blastomyces

(p. ex. B. dermatitidis), Candida (p. ex. C. albicans, C. glabrata, C. guillermondii, C. kefyr, C. krusei, C. parapsilosis, C. Stellatoidea, C. tropicalis, C. utilis), Cladosporium (p. ex. C. trichoides), Coccidiuides (p. ex. C. immitis), Cryptococcus (p. ex. C. neoformans), Cunninghamella

(p. ex. C. elegans), Dermatophyte, Exophiala (p. ex. E. dermatitidis, E. spinifera), Epidermophyton (p. ex. E. floccosum), Fonsecaea (p. ex. F pedrosoi), Fusarium (p. ex. F. solani), Geotrichum (p. ex. (G. candiddum), Histoplasma (p. ex. H. capsulatum var. capsulatum),

Malassezia (p. ex. M. furfur), Microsporum (p. ex. m. canis, M. gypseum),

Mucor, Paracoccidioides (p. ex. P. brasiliensis), Pénicillium (p. ex. P. marneïïei), Phialophora, Pneumocystis (p. ex. P. carinii),

Pseudallescheria (p. ex. P. boydii), Rhizopus (p. ex. R. microsporus var. rhizopodiformis, R. oryzae), Saccharomyces (p. ex. S. cereviisae),

Scopulariopsis, Sporothrix (p. ex. S. schenckii), Trichophyton (p. ex. T. mentagrophytes, T. rubrum), Trichosporon (p. ex. T. asahii, T. cutaneum).

Un médicament antifongique selon l'invention est notamment destiné au traitement des dermatophytoses, du pityriasis versicolor, des candidoses, des cryptococcoses, des geotrichoses, des trichosporoses,

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des aspergilloses, des penicillioses, des fusarioses, des zygomycoses, des sporotrichoses, des chromomycoses, des coccidiomycoses, des histoplasmoses, des blastomycoses, des paracoccidioimycoses, des pseudallescherioses, des mycetomes, des kératites mycotiques, des otomycoses ou encore des pneumocytoses.

Il est utile notamment dans le traitement des cryptococcoses neuroméningées, des cryptococcoses pulmonaires et des cryptococcoses cutanées. Il est utile notamment dans le traitement des aspergilloses broncho-pulmonaires et des aspergilloses invasives de l'immunodéprimé.

Il est aussi utile notamment dans le traitement des candidoses digestives, les candidoses urinaires, les candidoses vaginales ou encore les candidoses cutanées,

De manière générale, un médicament antifongique selon l'invention peut être utile dans le traitement de l'homme ou de l'animal à rencontre de champignons provoquent des infections de diverses parties du corps, y compris la peau, les cheveux, les ongles, les muqueuses buccale et nasale, le tractus gastro-intestinal, les bronches, les poumons, l'endocarde, le cerveau, les méninges, le tractus urinaire, la muqueuse vaginale, les yeux, les reins, les canaux auditifs, les os, la rate, le foie, les articulations, les muscles ou encore les tendons.

L'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique d'un homme ou d'un animal, en particulier d'un mammifère non humain, qui comprend une étape au cours de laquelle on administre à l'homme ou l'animal un composé de formule (I) ou une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I).

Pour le traitement d'infections fongiques de la peau ou des muqueuses, on administre préférentiellement un composé de formule (I) ou une composition comprenant un composé de formule (I) par voie topique.

Pour le traitement d'infections fongiques systémiques, on administre préférentiellement un composé de formule (I) ou une composition comprenant un composé de formule (I) par voie orale, entérale, parentérale ou intraveineuse. L'invention est également relative à une composition antifongique comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans la présente description, destinée à un usage dans le domaine de l'agriculture ou de l'horticulture.

De telles compositions comprenant un composé de formule (I) peuvent être avantageusement utilisées sur les plantes et les semences, par exemple pour prévenir ou pour traiter le développement de champignons. Dans cette application particulière, une composition comprenant un composé de formule (I) peut se présenter sous la forme de poudres, de granules, de solutions aqueuses, de dispersions, d'émulsions, ou encore de formes en poudre ou liquides adaptées pour la dispersion par un dispositif aérosol. Notamment, de telles compositions peuvent se présenter sous la forme de poudres dispersibles, de granules, de grains ou de concentrés, en vue de leur dilution avant usage. De telles compositions pour l'agriculture peuvent contenir, en combinaison avec un composé de formule (I), divers véhicules liquides ou solides, et/ou divers diluants et adjuvants classiquement utilisés dans le domaine des compositions pour l'agriculture ou l'horticulture, de telles compositions sont fabriquées selon toute technique connue de préparation de compositions de traitement des semences ou des plantes pour l'agriculture ou l'horticulture.

De telles compositions pour l'agriculture ou pour l'horticulture peuvent comprendre aussi un ou plusieurs agents actifs, autres que le composé de formule (I), par exemple un ou plusieurs autres composés possédant une activité fongicide, une activité pesticide ou une activité insecticide.

De telles compositions pour l'agriculture ou l'horticulture peuvent être appliquées directement sur le feuillage, les tiges, les branches, les semences ou les racines. Alternativement, ces compositions peuvent appliquées sur le sol ou ajoutées à des milieux de traitement, par exemple des compositions pour la croissance, des engrais, etc. -

La présente invention est en outre illustrée, sans pour autant y être limitée, par les exemples suivants.

EXEMPLES Exemple 1 : Procédé de préparation des composés de formule (I)

Le procédé général de préparation des composés de formule (I) est illustré sur le schéma ci-dessous.

Les procédés de préparation des intermédiaires 1 , 2, 3, 4 et du produit final 5 est décrit ci-dessous, dans le mode de réalisation des composés de formule(l) dans lesquels le groupe « R » consiste en un groupe méthoxyle.

1. Intermédiaire 2 : 3-méthoxv-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole, 2

(69.7 g, 1.73 mol) d'hydroxyde de sodium sont ajoutés goutte à goutte à un mélange du sel sulfurique d'o-méthyl isourée (50 g, 0.24 mol) et de perchloromethyl mercaptan (28.6 ml, 0.261 mol) dans le dichlorométhane

(300 ml) à -1 O ⁰ C pendant 2 heures. Le mélange est laissé remonter jusqu'à température ambiante et agiter pendant 18h. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau (2x100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et concentré sous vide pour donner le produit brut. La purification est effectuée par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (95:5) pour fournir 10g de 3-methoxy-5-chloro~1 ,2,4-thiadiazole 2 sous forme d'une huile jaune pâle.

2. Intermédiaire 3 : 3-méthoxv-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole, 3

Un mélange de 3-méthoxy-5-chloro-1 ,2,4-thiadiazole 2 (1.5 g, 10 mmol), thiourée (0.76 g, 10 mmol), tétrahydrofurane (20 ml) et d'eau (5 ml) est chauffé à 65 ⁰ C pendant 1 heure. La réaction est laissée refroidir à température ambiante et le tétrahydrofurane est évaporé sous vide. Le résidu est dilué avec 30 ml d'eau, basifié jusqu'à pH 8 par une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis extrait par 2x50 ml d'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution d'HCl diluée puis de nouveau extraite à l'éther (3x50 ml). La phase organique est lavée par 50 ml d'une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide pour fournir (0.32 g, 22% rendement) de 3-méthoxy-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole 3 sous forme d'un solide jaune.

3. Intermédiaire 4 : 3-méthoxy-5-mercaptoéther-1 ,2,4-thiadiazoles, 4

Un mélange de 3-méthoxy-5-mercapto-1 ,2,4-thiadiazole 3 (1.0 mmol), carbonate de potassium , (0.207 g, 1.5 mmol), bromure d'alkyle (1.2 mmol) et de diméthylformamide (2 ml) est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 2x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour fournir le produit brut. La purification par chromatographie flash sur gel

de silice avec un mélange éther de pétrole/ acétate d'éthyle donne les composés 3~méthoxy-5-mercaptoéther-1 ,2,4~thiadiazoles 4 avec des rendements de 30 à 98%.

4. Produit final 5 : 3-méthoxv-5-sulfonvl-1 ,2,4-thiadiazoles, 5

Une solution de 3-méthoxy-5-mercaptoéther-1,2,4-thiadiazole 4 (0.167 mmol) et de chloroforme (5 ml) est refroidie à O ⁰ C. mCPBA (0.115 g, 0.66 mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante et agiter pendant 18 h. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml de dichlorométhane puis est lavé successivement avec 50 ml d'une solution à 10% de métabisulfite de sodium, 2x30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide pour donner le produit brut. Ce dernier est purifié par chromatographie flash sur gel de silice avec des mélanges de différentes proportions d'éther de pétrole / acétate d'éthyle pour fournir les 3-méthoxy-5-sulfonyl-1 ,2,4-thiadiazoles 5 avec des rendements de 21-78%.

Exemple 2 : Composés de formule (I) additionnels pour lesquels Ri représente le groupe -ORa

L'exemple 2 décrit la synthèse de composés de formule (I) dans lesquels le groupe Ri représente -OR ₃ , avec (i) le groupe R3 qui peut prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description et (ii) les groupes R2, X, Y et Q (lorsque Q est présent) qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description.

De manière générale, les composés de formule (I) objet de l'exemple 2 peuvent être préparés conformément au protocole décrit à l'exemple 1.

Egalement, les composés de formule (I) objet de l'exemple 2 peuvent être préparés conformément au protocole de synthèse spécifié ci-dessous, qui est illustré par la synthèse du composé 3-(2- Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadia2θle (n°1-1 ).

1. Intermédiaire 1 : chlorhydrate de 3-(2-methoxyéthoxy)-amidînium

Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 1 est décrit ci- dessous.

NH M S— NH, -f ^K0 \/\ ₀ / _* ~ ^V _/ «V JL "~~ ^α A B C

Protocole de synthèse

Une solution de Cyanamide (8,2 g, 0,20 mol) dans le 2- Méthoxyéthanol (200,60 g, 2,6362 mol) a été traitée par ajout au goutte- à-goutte, sous réfrigération par de la glace, d'une solution de HCI 4 M dans le dioxane (55,5 ml_, 0,22 M). Puis, le mélange a été agité à température du laboratoire pendant 48 heures. Puis, on a prélevé une fraction aliquote du mélange final et on a évaporé le solvant et le réactif sous vide poussé, afin d'obtenir des cristaux d'un solide blanc, qui ont ensuite été filtrés et lavés extensivement avec du diéthyl éther. Le spectre RMN était conforme à la structure attendue. Après 24 heures, le reste du mélange réactionnel a été évaporé sous vide sévère (« severe bumping ») et les cristaux blancs ont été lavés extensivement avec de l'éther, puis séchés dans un dispositif dessiccateur sous vide, sur du K ₂ CO ₃ anhydre (26,9 g, 89,5% de rendement). Le point de fusion était de 128-13O ⁰ C.

2. Intermédiaire 2 : 5-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-1,2 ,4-thiadazole

Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 2 est décrit ci- dessous.

A B

Conc: 9.14 IVl Conc: 9.14 M

Protocole de synthèse

Une solution de chlorure de Méthanesulfényl, trichloro- (4,24 ml_, 0,0388 mol) dans 20 mL de CHCI ₃ est ajoutée pendant 20 minutes à une solution d'hydrochlorure de 2-méthoxyéthyl imidocarbamate (6,00 g, 0,0388 mol) dans 50 mL de CHCI ₃ qui est refroidi dans un bains de glace sous atmosphère d'azote. Une solution d'hydroxyde de sodium (4,66 g, 0,116 mol) dans 40 mL d'eau est ajoutée pendant 15 minutes à la solution refroidie. Le mélange est agité à température du laboratoire pendant une nuit.

Les phases du mélange ont été séparées et le CH ₂ CI ₂ a été extrait avec trois fois un volume de 50 mL de NaOH 1 ,ON. Puis, le mélange résultant a été séché sur du Na ₂ SO ₄ , puis a été évaporé. Le produit résultant a été soumis à une chromatographie dans un solvant 5% EtOAc/hexane, puis a été séché sous vide poussé pendant 4 heures, le rendement a été de 4,1 g. Le spectre RMN était conforme à la structure attendue.

3. Intermédiaire 3 : 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5«[(3-méthyl ^λ hényI)- méthylthio]-1 ,2,4-thiadiazole.

Le schéma de synthèse du composé intermédiaire 3 est décrit ci- dessous.

A B

Conc: 2.79 M Conc: 2.79 M

Protocole

Une solution de 5-chloro-3-(2-méthoxyéthoxy)-1 ,2A-thiadiazole (1 ,00 g, 0,00514 mol) dans 10 mL de CH ₃ CN a été dégazée et a été placée sous atmosphère d'azote. On a ajouté du 3-méthylbenzyl mercaptan (0,690 mL, 0,00514 mol). Puis on a ajouté à la solution de thiadiazole du 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1 ,15 mL, 0,00771 mol) pendant 10 minutes à température du laboratoire et sous atmosphère d'azote. Après 0,5 heure sous atmosphère d'azote, on a évaporé le solvant et le produit résultant a été soumis à une chromatographie dans 2% EtOAc/CH ₂ CI ₂ . Le rendement était de 1 ,2 g d'une huile claire. Le spectre RMN et les données de spectrométrie de masse étaient conformes à la structure attendue.

4. Produit final : 3-(2-Méthoxvéthoxv)-5-r(3-méthvlphénvQ- méthanesulfonyl]-1,2,4-thiadiazole Le schéma de synthèse du produit final est décrit ci-dessous.

Protocole On a ajouté du mCPBA à 77% (77 :23, acide m- chloroperbenzoïque :acide 3-chlorobenzoïque, 1 ,90 g ; Sigma-AIdrich) à une solution de 3-(2-méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylbenzyl)thio]-1 ,2,4- thiadiazole (1 ,20 g, 0,00405 mol ; Kalexsyn) ; dans 50 mL de EtOAc et le mélange a été agité à température ambiante sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été extrait avec trois fois un volume de

50 mL de NaOH 1 ,0 N, puis séché sur du MgSO ₄ .

Après évaporation du solvant, une huile trouble a été obtenue. Après chromatographie dans 1 % EtOAc/CH ₂ CI ₂ , on a obtenu 1,0 g d'une huile claire.

Puis, on a séché le produit à température du laboratoire sous vide poussé pendant une nuit. Les données de spectre RMN montrent la présence d'une petite quantité d'impuretés.

Puis, on a soumis le produit à une chhromatographie dans 20% EtOAc/hexane. Le rendement était de 0,80 g. Les spectres infrarouge, RMN et de spectrométrie de masse étaient conformes à la structure attendue.

On a soumis le produit à une chromatographie par HPLC (0,1%

TFA dans l'eau, 0,07% TFA dans le CH ₃ CN, gradient d'eau de 95% à 5% pendant 10 minutes, et 5 minutes d'arrêt. Agilent Eclipse, colonne XBD

C8. Analyse à 254 nm et 210 nm). Le produit est obtenu à 99% de pureté, selon les données d'analyse à 210 nm et 254 nm.

Exemple 3 : Composés de formule (I) additionnels pour lesquels Ri représente le groupe -NRaRg

L'exemple 3 décrit la synthèse de composés de formule (I) dans lesquels le groupe Ri représente -NR ₄ R ₅ , avec (i) les groupes R ₄ et R ₅ qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description et (ii) les groupes R2, X, Y et Q (lorsque Q est présent) qui peuvent prendre l'une quelconque des significations définies dans la présente description. De manière générale, les composés de formule (I) objet de l'exemple 3 peuvent être préparés conformément au protocole décrit à l'exemple 1.

Egalement, les composés de formule (I) objet de l'exemple 3 peuvent être préparés conformément au protocole de synthèse spécifié ci-dessous, qui est illustré par la synthèse du composé [5-(3-(4-

fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (n°2-

1)

Le schéma général de synthèse des composés de formule (I) pour lesquels le groupe R1 signifie -NR4R5 est présenté ci-dessous.

1. Préparation de l'intermédiaire 2 Du cyanamide (13,25 g, 0,3152 mol) dans de l'éthanol à 95% (25 ml_) a été traité, via une seringue, par du disulfure de carbone (26 ,3 g, 0,345 mol, 21 ml_) avec agitation mécanique vigoureuse. Le mélange a été refroidi dans un bain de glace/sel qui a été maintenu à -10 ⁰ C. Pendant les 3,5 heures suivantes, une solution de KOH (35,3 g, 0,629 mol) dans de Péthanol à 95% a été ajoutée goutte-à-goutte sous agitation vigoureuse, tout en maintenant le bain de glace/sel à une température comprise entre -10 ⁰ C et -5 ⁰ C. Le mélange, qui contient un précipité lourd, a été agité vigoureusement pendant la nuit à température du laboratoire. Le précipité jaune clair a été filtré et lavé avec de l'éthanol à 95% froid. Les seconde et troisième collectes ont été obtenues en concentrant le filtrat. Toutes le fractions ont été séchées jusqu'à l'obtention d'un poids constant, dans un dessicateur sous vide. La fraction principale avait un poids de 37,88 g et un point de fusion de 205- 208 ⁰ C, et une pureté de 94,2% déterminée par analyse HPLC avec un temps de rétention de 5,26 min. La seconde fraction avait un poids de

0,7 g de solide, un point de fusion de 208-210 ⁰ C et une pureté de 98,2% déterminée par HPLC avec un temps de rétention de 5,26 min. La troisième fraction, aussi appelée fraction finale, avait un poids de 1 ,59 g de solide, mais un point de fusion supérieur à 23O ⁰ C. La troisième fraction a en conséquence été éliminée. Le rendement total était de 40,17 g, soit 60,7%.

2. Préparation de l'intermédiaire 3

Du Cyanodithioimidocarbonate de dipotassium (0,291 g, 0,00150 mol) dans de l'eau (4 mL) a été traité avec de l'acétone (3 mL), puis le mélange sous agitation a été refroidi dans un bain de glace/NaCI. Du 1- (bromoéthyl)-3-(4-fluorophénoxy)benzene (0,450 g, 0,00160 mol) dans de l'acétone (2 mL) a été ajouté goutte-à-goutte au mélange réactionnel, pendant 5 minutes. Le réacteur contenant le composé bromo a été rincé avec de l'acétone (1 mL), puis le liquide de rinçage résultant a été ajouté au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire. Dans le mélange réactionnel, on a observé une turbidité et la formation d'une huile. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à la température du laboratoire. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le solide restant a été trituré avec de l'acétone (11 mL), puis filtré afin d'éliminer le bromure de potassium. Le filtrat d'acétone a été évaporé et trituré avec du EtOAc, puis a été filtré à nouveau. Le EtOAc a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été purifié par distillation azéotropique en ajoutant du benzène (2 x 10 mL) pour donner un solide jaune (0,5 g). Le produit résultant a été recristallisé à partir d'un mélange benzène/hexane, pour donner 230 mg de produit final, qui donne une seule tâche de chromatographie dans un mélange 10% MeOH/CHCI ₃ . Le produit final possède un point de fusion de 209- 210 ⁰ C, et un temps de rétention sur HPLC de 8,21 min.

3. Préparation de l'intermédiaire 4

A un flacon de 50 mL à fond rond contenant une solution d'hypochlorite de sodium à 10 % (0,358 mL, 0,14 mmol) à O ⁰ C, on a ajouté de l'hydroxyde d'ammonium (solution à 28-30% ; 0,070 mL, 0,14 mmol), puis on a ajouté immédiatement après l'intermédiaire 3 (50 mg, 0,14 mmol) en goutte-à-goutte, dans une solution d'eau (3 mL). Le mélange réactionnel a été agité pendant 3 heures à O ⁰ C. Les résultats d'analyse en spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide (LC/MS) a donné plusieurs pics, le pic à 1,75 min de temps de rétention ayant une masse ionique de 345(+), ce qui est en accord avec les résultats attendus pour le produit désiré. Le mélange réactionnel a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire, puis a été filtré afin de donner un solide blanc (14 mg), qui a été ensuite lavé avec de l'eau. L'analyse du solide résultant par RMN était en accord avec la structure attendue pour ce produit. Le filtrat contenait principalement le matériau de départ, ce qui a été caractérisé par un large pic à 1 ,37 min de temps de rétention. Le filtrat a été ajouté au goutte-à-goutte à une solution prémélangée de NH ₂ CI. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à O ⁰ C. Il a été réchauffé jusqu'à température du laboratoire, puis a été filtré pour obtenir 67 mg du produit final (37% de rendement), qui a été combiné avec le matériau isolé précédemment. Le produit final avait des caractéristiques de LC/MS suivantes : un temps de rétention de 1 ,75 min, un pic de spectrométrie de masse de MH (+) = 334,0.

4. Préparation du produit final 5 A l'intermédiaire sulfure 4 ci-dessus (0,0674 g, 0,000202 mol) dissous dans du chlorure de méthylène (3 mL) à température du laboratoire, on a ajouté de l'acide m-chloroperbenzoïque (0,100 g, 0,00042 mol, 77% MCPBA). Après une heure, le mélange réactionnel présentait trois pics, respectivement (i) un pic correspondant au MCPBA avec un temps de rétention de 0,97 min, (ii) un pic de sulfoxyde avec un temps de rétention de 1 ,39 min et (iii) un pic de sulfone avec un temps

de rétention de 1 ,60 min. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel a été dilué avec du chlorure de méthylène, puis lavé avec du NaOH 1 N (3 x 30 ml_), puis séché sur du sulfate de magnésium, avant élimination du solvant sous vide. Les résultats d'analyse en LC/MS ont indiqué deux pics, respectivement (i) un pic à 1 ,59 min de temps de rétention et de spectrométrie de masse de (-) 364,1 M(-) avec des traces de sulfoxyde présent à 1 ,43 min de temps de rétention. Le mélange réactionnel a été purifié par chromatographie avec un solvant hexane/acétate d'éthyle (95/5, 90/10), pour donner 56,1 mg de produit final (76 % de rendement). Les résultats d'analyse par RMN, par infrarouge, par LC/MS et le point de fusion étaient en accord avec les résultats attendus pour le produit final.

Les caractéristiques du produit final étaient les suivantes :

- RMN : IwrnOI 062006.10.1 , C13 IwrnOI 062006.11.1 - LC/MS (30_StdGrad LowMW) (i) temps de rétention = 1.58 min; (ii) M(-) = 364., MH(+) = 366.0 (2006_5177)

- Mass MH(+) = 365.9, M(-) = 364.0 (2006_5178)

- Point de fusion à 188-190 ⁰ C

- Temps de rétention par HPLC analytique = 8.122 min 100%

Exemple 4 : Activité antifongique des composés de formule (I).

Dans l'exemple 4, on a déterminé les Concentrations minimales Inhibitrices de divers composés de formule (I) tels que définis dans la présente description à rencontre de diverses souches de champignons, notamment à rencontre des souches de champignons suivantes : Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872), Candida albicans IP 1663.86, Candida glabrata ATCC 66032, Aspergillus fumigatus IP 1082.74, Aspergillus fumigatus AMC013.8.00, Aspergillus niger ATCC 16404, Scedosporium inflatum IP 1974.91, Mucor circinelloides IP 1873.89 et Cryptococcus neoformans ATCC 66031.

On a également comparé l'activité in vivo de certains composés de formule (I), vis-à-vis de la protection à rencontre d'une infection par Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872) avec des composés antifongiques connus comme l'amphotéricine B et le voriconazole.

A. Matériel et méthodes

A.1. Protocole des tests in vitro

Les concentrations minimales inhibitrices (MIC90) ont été déterminées selon les procédures standards approuvées et notamment les recommandations NCCLS M27-A pour les levures et M38-A pour les champignons filamenteux. Chaque composé a été testé en employant 8 dilutions successives.

Les cultures ont été effectuées dans le milieu RPMI-1640 (Difco) et la croissance des champignons a été mesurée pour chaque culture après 48, 72, 96 et 144 heures d'incubation à 35°C en mesurant la densité optique à 530 nm.

Chaque culture a été réalisée en duplicata. La MIC90 correspond à la plus basse dilution testée de chaque composé qui a conduit à une inhibition de 90 % de la croissance observée en absence de composé. Les molécules à activité anti-fongique connues, Amphothéricine B

(Fungizone TM) et Voriconazole (Vfend TM), ont été employées comme contrôles et leur MIC90 ont été déterminées selon les mêmes méthodes.

A.2.Protocole des tests in vivo On a utilisé des souris mâles de la lignée Swiss OF1 d'un poids de

18-20 g (âgées de 6 semaines) (Charles River, Les Oncins, 69592

L'AbresIe, France).

Des cellules de Candida albicans ATCC 10231 (IP 4872) ont été cultivées sur un milieu d'agar et ont été collectées pédant leur phase de croissance exponentielle, après 48 heures de culture à 35-37 ⁰ C, avec 2 ml de solution saline. Puis, la suspension cellulaire de Candida albicans

a été diluée dans du milieu RPMI. Un comptage de la densité cellulaire a été effectué afin de préparer la solution diluée destinée à injecter les souris.

Plusieurs lots de dix souris ont été préparés pour la réalisation des tests.

Les lots de souris infectées par Candida albicans ont reçu une injection de 10 ⁶ cfu (Colony Forming Units).

Pour les tests, les souris ont d'abord reçu une injection de de 10 ⁶ cfu de Candida albicans, puis ont été injectées 15 minutes après avec les différents produits testés : solution saline placebo, Amphotéricine B, Voriconazole et composé de formule (I).

On a déterminé le taux de survie dans chaque lot de souris testé, du Jour 0 au Jour 8 après l'injection de Candida albicans.

B. Résultats

B.1. Activité in vitro

Les MICs (Concentrations Minimales inhibitrices) de l'amphotéricine B sont de 0,18 μg.ml ^'1 ou inférieures dans ces tests, sauf sur la souche résistante IP 1663.86. Les MICs du voriconazole sont de 0,18 μg.ml ^'1 ou inférieures exception faite de la souche Scedosporium inflatum où la MIC est égale à.6 μg.ml ^"1 .

Les composés de formule (I) montrent de bonnes activités sur les levures avec des MIC allant de 0,18 à 3 μg.ml ^"1 , y compris sur la souche Candida albicans résistante à l'amphotéricine B. Ces composé sont également actifs sur les champignons filamenteux. Sur les souches Aspergillus spp. les MICs vont de 0,18 à 3 μg.ml ^"1 comme les molécules de référence, sur Mucor circenelloides, les MICs sont de 0,18μg.ml ^"1 ou inférieures, sur Cryptococcus neoformans, les MICs vont de 0,18 à 1 ,5 μm.ml ^"1 .

Les composés de formule (I) possèdent un excellente activité sur Scedosporium inflatum qui est à l'origine de pathologies sans traitement à l'heure actuelle chez l'homme (infection méningée).

Les résultats similaires après 24 et 48h sur les levures, mais aussi après 72 à 144h sur les champignons filamenteux, suggèrent une éventuelle stabilité de ces composés à 37 ⁰ C.

Des tests de l'activité antifongique in vitro de composés de formule (I) spécifiques, respectivement (i) un composé de l'exemple 2, le composé 3-{2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl ]-1 ,2,4- thiadiazole (Ri est -OR ₃ ) et (ii) un composé de l'exemple 3, le [5-(3-(4- fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (R-i est -NR ₄ R ₅ ), ont aussi été réalisés.

Les résultats sont présentés respectivement dans les Tableaux 2 et 3 ci-dessous.

Tableau 2

Tableau 3

B.2. Activité in vivo

Les résultats d'activité in vivo qui ont été obtenus avec les composés de formule (I) montrent que les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antifongique, qui est du même ordre que le niveau d'activité antifongique qui est obtenue avec le voriconazole.

Sont commentés ci-dessous plus spécifiquement les résultats d'activité antifongique in vivo qui ont été obtenus respectivement avec (i) un composé de l'exemple 2, le composé 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3- méthylphényl)-méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole (Ri est -OR ₃ ) et (ii) un composé de l'exemple 3, le [5-(3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine (Ri est -NR ₄ R ₅ ).

De manière générale, les souris témoins injectées avec Candida albicans et ayant reçu une injection d'amphotéricine B présentaient un taux de 100% de survie, au Jour 8 suivant l'infection par Candida albicans.

Les souris témoins injectées avec Candida albicans et ayant reçu une injection de solution saline placebo présentaient un taux de 60% de survie au Jour 5 après l'infection par Candida albicans et 0% de survie au Jour 7 après l'infection par Candida albicans.

Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu le voriconazole présentaient un taux de survie de 90% au Jour 7 et au Jour 8 après l'infection par Candida albicans

Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu une dose de 1 ou 10 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)- méthanesulfonyl]-1 ,2,4-thiadiazole présentaient un taux de survie de

90% au Jour 7 après l'infection par Candida albicans. Avec la dose de 1 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl ]-1 ,2,4- thiadiazole, le taux de survie au Jour 8 était de 75%. Avec la dose de 10 mg de 3-(2-Méthoxyéthoxy)-5-[(3-méthylphényl)-méthanesulfonyl ]-1 ,2,4- thiadiazole, le taux de survie au Jour 8 était de 80%.

Les souris injectées avec Candida albicans et ayant reçu une dose de 1 ou 10 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)- 1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]-amine présentaient un taux de survie de 100% au Jour 4 après l'infection par Candida albicans. Avec la dose de 1 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)-phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl]- amine, le taux de survie au Jour 5 était de 75% et le taux de survie au Jour 7 était de 60%. Avec la dose de 10 mg de [5-(3-(4-fluorophénoxy)- phénylméthanesulfonyl)-1 ,2,4~thiadiazol-3-yl]-amine, le taux de survie au Jour 7 était de 100% et le taux de survie au Jour 8 était de 80%. Les résultats ci-dessus montrent que les composés de formule (I) possèdent une activité antifongique très similaire, et même parfois supérieure à l'activité antifongique du composé voriconazole.

Tableau 1 :

Spectre ¹ H NMR δ _H (400 Spectre de masse

Composé MHz; CDCl ₃ ; Me ₄ Si) (m/z) (APCI)

BF304409 2.32 (3H ₅ s), 4.69 (2H, s), _{(1Q +} (Composé n° 1) 7.11 (4H ₉ s), 8.89 (IH, s). ¹ ^ ^{ιiυυ /o} ' ^{LM MJ ;}

BF304651 4.19 (3H, s), 4.60 (2H, s),

5.95 (2H, s), 6.75, (2H, m), 315 (50%, [M+H] ⁺ ) (Composé n° 14) 6.81 (IH, s), 7.30 (IH, s) BF304652 (Composé n° 15)

1.19 (3H, m), 1.31 (2H, m),

BF304653

1.70 (3H ₅ m), 1.95 (2H ₅ m), _{977 n nno/} πvT+HI^ (Composé n° 16) 2.15 (IH, m), 3.35 (2H ₅ d), ^{2?? (1} °° ^/o ' ^{[M HD}

4.20 (3H ₅ s)

BF304654 2.45 (3H, s), 4.19 (3H ₅ s),

4.75 (2H, s), 7.15 (2H, m), 285 (100%, [M+H] ⁺ ) (Composé n° 17) 7.25 (2H ₅ m) BF304655 .25 (3H ₅ s), 3.71 (2H, m),

239 (100%, [M+H] ⁺ ) (Composé n° 18) .89 (2H ₅ m), 4.2 (3H ₅ s)

4.2 (3H ₅ S), 5.10 (2H ₅ S), 7.31

BF304656(Composé N°19) 317 (100%, [M+H] ⁺ ) (2H, d), 8.00 (2H ₅ d)

BF304657 3.95 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.75 (2H ₅ s), 7.55 (2H ₅ m), 329 (100%, [M+H] ⁺ ) ( Composé n° 20) 8.1 (2H ₅ m) BF304658 4.2 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.05 (2H ₅ s), 6.95 (2H ₅ m), 7.25 377 (100%, [M+H] ⁺ ) (Composé n°21) (2H ₅ m), 7.39 (5H ₅ m)

BF304659 1.3 (3H ₅ 1), 2.95 (2H ₅ 1) ₅ 3.75 (2H ₅ t), 4.15 (2H ₅ q), 4.20 281 (100%, [MH-H] ⁺ )

( Composé n° 22) (3H, s)

4.20 (3H ₅ s), 4.70 (2H ₅ s),

BF304660(Composé N° 23) 289 (100%, [M+H] ⁴ ) 7.18 (3H, m) ₅ 7.35 (lH ₅ m)