1,2,3-TRIAZOLES 1,4-DISUBSTITUÉES, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES La présente invention a pour objet des composés de type 1 ,2,3-triazole

1 ,4-disubstituée et leurs procédés de préparation. Elle a également pour objet les utilisations thérapeutiques et diagnostiques desdits composés notamment en tant qu'agoniste, antagoniste et/ou ligand du récepteur nicotinique alpha 7. Les systèmes cholinergiques centraux régulent un nombre important de fonctions physiologiques et cognitives. Ces effets sont régulés par différents types de récepteurs dont les récepteurs nicotiniques, appartenant à la famille des récepteurs-canaux et comportant plusieurs sous-types qui modulent différents effets biologiques. Des composés visant sélectivement certains types de récepteurs peuvent se révéler utiles pour diagnostiquer ou traiter les pathologies qui leurs sont associées, comme par exemple des troubles cognitifs, la douleur, l'addiction au tabac etc.

Parmi les différents sous-types, les récepteurs nicotiniques alpha 7 (R 7) sont particulièrement impliqués dans les processus cognitifs et dans un grand nombre de maladies du système nerveux central telles que l'addiction, les affections psychiatriques (schizophrénie, troubles de l'attention,...) et les affections neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer.

L'étude de ces récepteurs, qui jouent un rôle primordial et précoce dans la physiopathoiogie de maladies du système nerveux centrai (SNC) et du système nerveux périphérique (SNP), permet de suivre l'évolution de ces maladies.

En effet, les Ra7 sont largement exprimés dans des régions cérébrales touchées au cours de la maladie d'Alzheimer et des variations de la densité de ces récepteurs sont observées et précèdent la mort neuronale dans plusieurs régions cérébrales telles que l'hippocampe, le cortex ou encore les ganglions de la base.

De plus, des agonistes et/ou antagonistes des Ra7 représentent une alternative pour le traitement de ces maladies.

A ce jour, aucun marqueur radiopharmaceutique comprenant un ¹⁸ F n'est à ce jour utilisé en clinique pour le diagnostic et le suivi de la maladie d'Alzheimer.

Par ailleurs, aucun ligand de type agoniste des Ra7 n'est encore prescrit pour le traitement de cette maladie.

La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands des Ra7, de type agoniste ou antagoniste. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux ligands des a7 permettant d'obtenir des marqueurs radiopharmaceutiques utilisables en imagerie moléculaire pour le diagnostic précoce et le suivi de maladies du SNC, en particulier de la maladie d'Alzheimer, et du SNP.

La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux ligands des Ra7 pour le traitement thérapeutique de maladies du SNC, en particulier de la maladie d'Alzheimer, et du SNP.

Parmi les composés de type 1 ,2,3-triazole 1 ,4-disubstituéen peut notamment citer les composés de formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

X représente C et Y représente N ; ou

- X représente N et Y représente C ;

le groupe Ar est choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, les groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes R _N et R _N . forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe azacycloalcane mono- ou bicyclique comprenant de 3 à 30 atomes de carbone et au moins un atome d'azote endocyclique trisubstitué, éventuellement sous forme d'ammonium quaternaire, ledit groupe azacycloalcane étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

- les atomes d'halogène,

- le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, R-i est un groupe choisi parmi :

les atomes d'haiogène,

les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes -R, -OR ou -SiRR'R", R, R' et R" étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

des groupes -NR _a R , R _a et R étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles et acyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

des groupes -NHRç, R _c étant choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone ;

R ₂ est un groupe choisi parmi :

- les atomes d'halogène, de préférence F,

- les groupes -R, -OR, -C(0)Oaikyle, -OC(0)R, -OC(0)NHR, -0-(S0 ₂ )-R et -0-{S0 ₂ )-NHR dans lesquels R est tel que défini ci- dessus ;

R ₂ représentant H lorsque X est N ;

ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, les composés suivants étant exclus :

3-( -(2 ,3-d if I uorophényl )- 1 H-tétrazol-5^

triazol-4-yl)pyridin-2-amine ;

3-{ 1 -(2,3-difluorophényl}-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1 -(pipéridin-4-yl}-1 H-1 ,2,3-triazol-4- yl)pyridin-2-amine ;

3-{1-(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3 - yl)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-amine ;

3-{1-(2,3-dïfluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1-(quinuclidin-3-yi)-1 H-1,2,3-triazo yl)pyridin-2-amine ;

5-( 1 -(6-azaspiro[2.5]octan-4-y!)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl)-3-(1 -{2,3-difluorophényl)-1 H- tétrazol-5-yl)pyridin-2-amine ;

(R)-3-(4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorophén

triazol-1-yl)azépan-2-one ; et 3-{1-(2 _! 3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-y!)-5-(1-{2,2,6,6-tétraméthylpipéridin-4-yl )-1H 1 ,2,3-triazol-4-yi)pyridin-2-amine.

P!us particulièrement, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

- X représente C et Y représente N ; ou

- X représente N et Y représente C ;

le groupe Ar est choisi parmi les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et - les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

les groupes RN et R _N > forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe azacycloalcane mono- ou bicyclique comprenant au moins un atome d'azote endocyclique trisubstitué, éventuellement sous forme d'ammonium quaternaire, choisi parmi :

ledit groupe azacycloalcane étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

- le groupe -OH, et

les groupes alkyles et aicoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, R-i est un groupe choisi parmi :

les atomes d'halogène,

- les groupes aryies comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryies comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes -R, -OR ou -SiRR'R", R, R' et R" étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- des groupes -NR _a R _b , R _a et R _b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles et acyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et

- des groupes -NHR _c , R _c étant choisi parmi les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryies comprenant de 1 à 30 atomes de carbone ; et

R ₂ est un groupe choisi parmi : - les atomes d'halogène, de préférence F,

- les groupes -R, -OR, -C(0)Oalkyle, -OC(0)R, -OC(0)NHR, -0-(S0 ₂ )-R et -0-(S0 ₂ )-NHR dans lesquels R est tel que défini ci- dessus,

R ₂ représentant H lorsque X est N ;

ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, les composés suivants étant exclus :

3-{ 1 -(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1 -{8-méthy!-8-azabicyclo[3.2.1 ] octan-3-yl)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-amine ; et

3- (1-(2,3-difluorophényl)-1 H4étrazol-5-yl)-5-(1-{quinuclidin-3-yl)-1 H-1,2,3-triazok

4- yl)pyridin-2-amine.

Les composés exclus de l'invention ont our structure chimique :

Les composés selon l'invention ne sont pas non plus les composés suivants :

3-(1-(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1-(1-propylpipéridin-4-yl)-1H-1 ,2,3- triazol-4-yl)pyridin-2-amine ;

3-(1 -(2,3-difluorophényl}-1 H-tétrazol-5-yl)-5-{1 -(pipéridin-4-yl)-1 H-1 ,2,3-triazo!-4- yl)pyridin-2-amine ;

5-{1-(6-azaspiro[2.53octan-4-yl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-yl)-3-(1-(2,3-difluorophényl)-1H- iétrazol-5-yl)pyridin-2-amine ;

(R)-3-{4-(6-amino-5-(1-(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)pyridin-3-yl)-1 H-1 ,2,3- triazol-1-yl)azépan-2-one ; et

3-{1-(2,3-difiuorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1-(2,2,6,6-tétraméthylpipéridin~4-yl )-1H- 1 ,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-amine ; lesdits composés ayant pour structure chimique

Selon un mode de réalisation particulier, l'azacycloalcane susmentionné n'est pas substitué.

Selon un autre mode de réalisation particulier, l'azacycloalcane susmentionné est substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : halogène, -OH et un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué.

En particulier, l'azacycloalcane susmentionné est substitué par un groupe méthyle, ledit groupe méthyle étant substitué par un hétéroaryle, et notamment par une pyridine. De préférence, l'azacycloalcane susmentionné est substitué par :

Selon un mode de réalisation, R ₂ représente un groupe -OH ou un halogène, notamment F.

Selon un mode de réalisation, R _t représente H ou -NH ₂ . Dans les composés de l'invention, les groupes R _N , R _N - et R ₂ sont liés au même atome de carbone. Ledit atome de carbone est également lié à l'atome représenté par le X du cycle triazole des composés de formule (I).

Dans les composés de l'invention, X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent un atome d'azote ou un atome de carbone, sachant que X et Y forment, avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone (portant le groupe R^ auxquels ils sont reliés, un cycle aromatique 1 ,2,3-triazole.

Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (S), le groupe Ar ne peut pas représenter le groupe suivant :

Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (I), le groupe Ar n'est pas un groupe 4-amino-3-pyridinyle et les groupes R _N et R _N > ne peuvent pas former ensemble, avec l'atome de carbone aux uels ils sont liés, ies groupes suivants :

Typiquement, l'invention n'englobe pas les composés de formule (I) dans laquelle le groupe Ar n'est pas un groupe 4-amino-3-pyridinyle et les groupes R _N et R _w ne peuvent pas former ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, les groupes suivants :

Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont tels que:

- X représente C et Y représente N ; ou

- X représente N et Y représente C ;

le groupe Ar est choisi parmi les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

- les atomes d'halogène,

- le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et - les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, les groupes R _N et E½ forment ensemble, avec i'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe azacycloalcane choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et octahydroquinolizine, ledit groupe azacycloalcane étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

le groupe -OH, et

les groupes alkyies et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, R-i est un groupe choisi parmi :

- les atomes d'halogène,

- les groupes aryies comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes -R, -OR ou -SiRR'R", R, R" et R" étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyies linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- des groupes -NR _a R _b , R _a et R _b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyies et acyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et

des groupes -NHR _C , Rç étant choisi parmi les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone ; et - R ₂ est un groupe choisi parmi :

les atomes d'halogène, de préférence F,

- les groupes -R, -OR, -C{0)Oaikyle, -OC(0)R, -OC(0)NHR, -0-(S0 ₂ )-R et -0-(S0 ₂ )-NHR dans lesquels R est tel que défini ci- dessus,

R ₂ représentant H lorsque X est N ;

ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, les composés suivants étant exclus : 3-(1-(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazo!-5-yl)-5-(1-{8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl}-1 H-1 ^S-triazol-^-ylJpyridin^-amine ; et

3- (1-(2,3-difluorophényl)-1 H-tétrazol-5-yl)-5-(1-(quinuclidin-3-yl) 1 H-1 ,2,3-triazof-

4- yl)pyridin-2-amine.

Selon un mode de réalisation, les groupes R _N et R _N ' forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et octahydroquinolizine.

De préférence, azacycloalcane est choisi parmi l'un des groupes suivants :

Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que :

- X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carborie, et/ou

le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué, et/ou

les groupes R _N et R _N > forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuciidine et octahydroquinolizine.

Le groupe Ar peut notamment être choisi parmi le groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -F, -Br, -Cl, -OCH ₃ , - OH, -CH ₂ F, -CH ₂ Br, -CH ₂ OH, -CF ₃ , les groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (de préférence un groupe méthyle), éventuellement substitués et un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués.

De préférence, le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, et/ou par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.

En particulier, lorsque le groupe Ar, représentant un groupe aryle, est substitué par un groupe aryie comportant de 6 à 30 atomes de carbone, tel qu'un groupe phényle, ledit groupe aryle est éventuellement substitué par au moins un groupe -CH ₂ OH.

En particulier, lorsque le groupe Ar, représentant un groupe aryle, est substitué par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ledit groupe hétéroaryle est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : halogène, et notamment F, -C(=0)H, -CH ₂ OH et N0 ₂ .

Selon un mode de réalisation, les composés de formule (i) sont tels que :

- X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et/ou

le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué, et/ou

- les groupes R _N et R _N forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et octahydroquinolizine.

Le groupe Ar peut notamment être choisi parmi les groupes pyridine, thiophène, benzothiophène et benzofurane, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Br, -Cl, -F, -O e, les groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone {de préférence un groupe méthyle) éventuellement substitué, et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone {par exemple un groupe phényle) ou les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone (par exemple un groupe thiophène, furane ou pyridine), éventuellement substitués.

Selon un mode de réalisation, le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, et/ou par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.

En particulier, lorsque le groupe Ar, représentant un groupe hétéroaryle, est substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, tel qu'un groupe phényle, ledit groupe aryle est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de :

. -CH ₂ OH ;

. halogène et notamment F ou Cl ;

. -CH ₂ F, -CH ₂ CI ;

. COOCH ;

En particulier, lorsque le groupe Ar, représentant un groupe hétéroaryle, est substitué par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ledit groupe hétéroaryle est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : halogène, et notamment F ou Cl, et N0 ₂ .

Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que :

- X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et

le groupe Ar représente un groupe aryie comportant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué.

De préférence, les composés de formule (I) sont tels que :

- X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et

- le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué.

De préférence, les composés de formule (I) sont tels que :

- X représente un atome de carbone et Y représente un atome d'azote, et

- le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué.

De préférence, les composés de formule (I) sont tels que :

- X représente un atome de carbone et Y représente un atome d'azote, et

- le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué.

Selon la présente invention, les radicaux "alkyle" représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone (ils peuvent typiquement être représentés par la formule C _n H _2n +i, n représentant le nombre d'atomes de carbone). On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyie, butyle, pentylé, hexyle, octyle, nonyle et décyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyle, 2- éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthyiheptyie.

Selon la présente invention, les radicaux "alkyle" désignent également des chaînes alkyles linéaires ou ramifiées en C|-Ci ₀ , substituées par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène, et notamment F, Cl ou Br,

les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, et notamment une pyridine, - les groupes -R, -OR, et notamment -OH, -SR ou -SiRR'R", R, R' et R" étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes -NR _a R _b , R _a et R _b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles et acyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- les groupes -NHR _C , R _c étant choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Le radical "azacycloalcane" est un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, comprenant au moins un atome d'azote endocyciique trisubstitué, comprenant de 3 à 30 atomes de carbone, et de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou aikoxy en C C-io, un atome d'halogène comme par exemple Br, F ou Cl, un groupe -OH ou un groupe -CH ₂ pyridine.

Par « atome d'azote endocyciique » on entend un atome d'azote engagé dans un ou plusieurs cycles carbonés.

Les azacycloalcanes sont de préférence choisis parmi les radicaux suivants, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'haiogène, un ou plusieurs groupes alkyles ou aikoxy linéaires ou ramifiés éventuellement substitués :

Le symbole « ° » représente le point d'attache à la chaîne latérale du composé de formule (I).

Les azacycloalcanes peuvent également contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O ou S. Le terme "aryle" désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 30, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène.

Lorsque le radical aryle comprend au moins un hétéroatome, on parle de radical "hétéroaryle". Ainsi, le terme "hétéroaryle" désigne un système aromatique comprenant un ou plusieurs (typiquement de 1 à 6, de préférence de 1 à 4) hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique ou polycyclique, comprenant de 1 à 30, de préférence de 2 à 20, préférentiellement de 3 à 15 et avantageusement de 4 à 10 atomes de carbone.

Parmi ies radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, ie 1 ,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'innidazo[1 ,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, ie benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, rimidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1 ,2,4-triazinyle, le benzothiazoiyle, le furanyle, le benzofuranyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, ie triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, le thiophényle, le benzothiophényle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle.

Les radicaux "alkyle", "aryle", "hétéroaryle" et "cycloalkyle" susmentionnés peuvent être substitués par un ou plusieurs (typiquement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3) substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : CHO, amino, aminé, hydroxy, thio, halogène, et notamment F, Br ou Cl, halogénoalkyle, carboxyle, alkyle (substitué ou non), (hétéro)aryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkaryle, alkoxy, et notamment -OMe, alkylthio, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, alkylcarboxyle, et notamment -COOMe, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle, nitro, carboxy ou carboxyalkyle.

Parmi les hétérocycloalkyies, on peut notamment citer la morpholine, la N- méthylpipérazine et ta pipéridine.

Selon un mode de réalisation, les groupes "alkyle", "aryle", "hétéroaryle" et "cycloalkyle" sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence F ou I. Selon un autre mode de réalisation, le groupe « alkyie » est substitué par un ou plusieurs hétérocycloalkyles, et notamment la morpholine, la N-méthylpipérazine ou la pipéridine.

Selon un autre mode de réalisation, le groupe « alkyie » est substitué par un ou plusieurs groupes -OH.

Selon un autre mode de réalisation, le groupe « alkyie » est substitué par un ou plusieurs groupes hétéroaryles, et notamment une pyridine.

Parmi les groupes alkyles, on peut notamment citer les groupes alkyles perfluorés. Parmi les groupes aryles où hétéroaryles, substitués ou non, on peut plus particulièrement citer les groupes suivants i

les groupes R _dl R _ei R _f , R _g , R _h , R _j et R _k étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : - un atome d'hydrogène,

- un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F,

- un groupe (hétéro)aryle tel que défini ci-dessus,

- un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle,

ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué des substituants suivants :

atomes d'halogène,

groupes alcényles ou alcynyles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,

groupes hétéroaryies comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, groupes COR' _Q , COOR' _a , SR' _a , OR' _a ou NR' _a R _p , R' _a et R _p représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone,

- un groupe -CHO,

- un groupe -CN,

- un groupe -N0 ₂ ,

un groupe -CF ₃ ,

- un groupe phényle,

- un groupe -S0 ₂ R' _a , R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - S0 ₂ CH ₃ ,

un groupe -0-(CH ₂ ) _n -0-R' _a , R' _a étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un groupe alkyle, et n représentant un nombre entier compris de 1 à 10, de préférence égal à 1 , notamment un groupe

-OCH ₂ OCH ₃ ,

- un groupe -C0 ₂ R' _a , R' _a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -

C0 ₂ H,

- un groupe -COR' _a , R' _a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - COCH ₃ ,

- un groupe -SR' _a ou OR' _a , R' _a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -0-CH(CH ₃ ) ₂ , -0-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ,

- un groupe -NR' _a Rp, R' _a et R _p étant tels que définis ci-dessus, notamment un groupe NH _2,

- un groupe -CONR' _a Rp, R' _a et Rp étant tels que définis ci-dessus, notamment -CONH ₂ , - un groupe - HCOR' _a , R'„ étant tel que défini ci-dessus, et

- un groupe 2-pyridinyle.

ie groupe Ri étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.

Selon un mode de réalisation, les groupes « aryies » sont substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué de : -COO e ; -OMe ; un halogène, et notamment F, Cl ou Br ; un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par -OH, un halogène, ou un hétérocycloalkyle, tels que -CH ₂ OH, -CH ₂ F, -

5

un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Selon un mode de réalisation, les groupes « hétéroaryles » sont substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe constitué de : un halogène, et notamment F, Cl ou Br ; -N0 ₂ ; -C(=0)H ; -CH ₂ OH ; un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et notamment un phényle, éventuellement substitué ; un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les radicaux "alcényles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule double liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule C _n H ₂ n, n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.

Les radicaux "alcynyles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule triple liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule C _n H _2n-2t n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyles, on peut notamment citer l'acétylène.

Parmi les groupes aryles, on peut citer :

R _d étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi dans le groupe constitué de : H, F, Br, OCH _3> OH, CH ₂ F, COOCH ₃ , CH ₂ Br, CH ₂ OH et les groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Parmi les groupes aryies, on peut également citer :

R _d étant tel que ^' défini ci-dessus.

Parmi les roupes hétéroaryles, on peut citer :

·¾, Re _> Rg et R _h étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment Br, Ci ou F, et un groupe alkyie comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone éventuellement substitué ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué. En particulier, R _d , R _e , R _g et R _h sont choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué de :

un atome d'hydrogène ;

un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de :

o CH ₂ OH ;

o CH ₂ CI ;

o un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un phényle, éventuellement substitué par au moins un groupe -CH ₂ OH ;

o un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : F, Cl, C{=0)H, CH ₂ OH et N0 ₂ .

un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de :

o halogène, et notamment F ;

o un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un phényle, éventuellement substitué par au moins un roupe F, Cl, C0 ₂ CH ₃ , CH ₂ F, CH ₂ CI,

o un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un groupe N0 ₂ .

Les radicaux "aikoxy" selon la présente invention sont des radicaux de formule -O- alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini précédemment.

Le terme "alkylthio" désigne un groupe -S-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.

Le terme "alkylamino" désigne un groupe -NH-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.

Le terme "alkylcarbonyle" désigne un groupe -CO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme "alkyicarboxyle" désigne un groupe -COO-aikyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.

Le terme "alkylsulfonyle" désigne un groupe -S0 ₂ -alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.

Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Le terme "aryloxy" désigne un groupe -Oaryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus.

Le terme "aryialkoxy" désigne un groupe aryl-alkoxy-, les groupes aryles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus.

Le terme "carboxyalkyle" désigne un groupe HOOC-alkyle-, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Comme exemple de groupes carboxyalkyles, on peut citer notamment le carboxyméthyle ou le carboxyéthyle.

Lorsqu'un radical alkyle est substitué par un groupe aryle, on parle de radical "arylalkyle" ou "aralkyle". Les radicaux « arylalkyles » ou « aralkyles » sont des radicaux aryl-alkyl-, les groupes aryles et alkyies étant tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux arylalkyles, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Ces groupes arylalkyles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkyicarboxyle, alkylamino, aryloxy, aryialkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle carboxy ou carboxyalkyle.

L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, saiicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues (Voir par exemple S. . Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément ie composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les seis d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les seis métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniaque, éthylènediamine, N-méthyl-giucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl- phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthyl-ammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-éthylpipéridine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.

L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I).

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (II) :

dans laquelle les groupes R-,, R _N , R _N > et Ar sont tels que définis ci-dessus.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (II) :

dans laquelle :

groupes R-ι, R _N et R _N > sont tels que définis ci-dessus, et le groupe Ar représente un groupement phényie, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor,

le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

En particulier, les groupes alkyles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un groupe -OH ou un halogène, et notamment un chlore ou un fiuor. De préférence, !esdits groupes alkyles substitués sont choisis parmi CH ₂ OH, CH ₂ CI, CH ₂ F.

En particulier, les groupes aryles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un halogène, et notamment un fluor, ou par un groupe CH ₂ OH.

En particulier, les groupes hétéroaryles sont non substitués.

En particulier, les groupes hétéroaryles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : -C(=0)H, N0 ₂ , CH ₂ OH, halogène, tel qu'un fluor.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (II) :

dans laquelle :

le groupe Ar est choisi parmi les groupes phényie, pyridyle, thiophényle, furanyle, benzothiophényle, benzofuranyie et naphtalènyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi :

les atomes d'halogène,

le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués ;

- les groupes R _N et R _N forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et octahydroquinolizine ;

- est un groupe choisi parmi :

- l'atome d'hydrogène,

les atomes d'halogène,

les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,

- des groupes -NR _a R _b , dans lesquels R _a et R sont tels que définis ci-dessus, tel que NH ₂ , et

- des groupes -NHR _C , dans lesquels Rç est tel que défini ci-dessus. En particulier, les groupes alkyles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un groupe -OH ou un halogène, et notamment un chlore, un brome ou un fluor. De préférence, lesdlts groupes alkyles substitués sont choisis parmi CH ₂ OH, CH ₂ CI, CH ₂ F.

En particulier, les groupes aryles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un substituant choisi dans (e groupe constitué de : halogène, et notamment

H ₂ OH ; CH ₂ F ; CH ₂ CI ;

En particulier, les groupes hétéroaryles dans les composés de formule (I!) sont non substitués.

En particulier, les groupes hétéroaryles dans les composés de formule (II) sont substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : -C(=0)H, N0 ₂ , CH ₂ OH, halogène, tel que F ou Cl.

Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (II), représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (11-1 ) suivante :

dans laquelle les groupes R ₂ et Ar sont tels que définis ci-dessus.

Les composés de formule (11-1 ) sont des composés de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle les groupes R _N et R _N - forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe tropane, éventuellement substitué.

Selon un mode de réalisation, pour les composés de formule (11-1 ), ie groupe Ar représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

- les atomes d'halogène,

le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et

les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Parmi ces composés de formule (11-1 ), on peut donc citer les composés de formule (11-1-1 ) suivante :

dans laquelle et R _ç2 sont choisis parmi H, les atomes d'halogène, les groupes alkyles et aikoxy linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués.

En particulier, lorsque Rq,-, et/ou Η _φ2 représente(nt) un groupe alkyle, ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : -OH et un atome d'halogène, tel qu'un fluor.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne également des composés de formule (11-1-1 -1 ) suivante :

dans laquelle Η _φ1 et R<p ₂ sont tels que définis ci-dessus dans la formule (il-1-1 ).

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

Selon un mode de réalisation, pour les composés de formule (11-1), le groupe Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle mono- ou bicyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyles ou aikoxy linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

En particulier, lorsque le groupe Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle mono- ou bicyclique substitué par un groupe hétéroaryle, ledit groupe hétéroaryle n'est pas substitué.

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants

Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (11-2) suivante :

dans laquelle :

- les groupes R., et Ar sont tels que définis ci-dessus, et

le groupe R' ₂ représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les composés de formule (11-2) sont des composés de formule (II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle les groupes R _N et R _N > forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, éventuellement substitué.

Selon un mode de réalisation, pour les composés de formule (11-2), le groupe Ar représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène, notamment F, Cl ou Br,

le groupe -OH,

- les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et

- les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

En particulier, dans la formule (II-2), lesdits groupes alkyles sont substitués par au moins un groupe -OH ou un atome d'halogène, tel que F ou Cl.

En particulier, dans la formule (II-2), lesdits groupes aryles sont non substitués.

En particulier, dans la formule (H-2), lesdits groupes aryles sont substitués par au moins un groupe CH ₂ OH ou un halogène, tel que F, Cl ou Br.

En particulier, dans la formule (II-2), lesdits groupes hétéroaryles sont non substitués.

En particulier, dans la formule (II-2), lesdits groupes hétéroaryles sont substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : -C(=0)H, N0 ₂ , CH2OH et un halogène, tel que F. Parmi les composés de formule (11-2), on peut citer les composés de formule (ll-2-a) ou (ll-2-b) suivantes :

dans laquelle et R ₉₂ sont choisis parmi H, les atomes d'halogène, les groupes alkyles et alkoxy linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Parmi ces composés, on suivant :

Pour les composés de formule (II-2), peut représenter H.

Pour les composés de formule (II-2), R' ₂ peut représenter H.

Parmi ces composés de formule (II-2), on peut donc citer les composés de formule (11-2-1 ) suivante :

dans laquelle R^ et R^ sont choisis parmi H, les atomes d'halogène, les groupes alkyles et alkoxy linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (11-2-1 ), au moins l'un de R _v1 et R^ représente un groupe alkyle substitué par un groupe -OH. En particulier, au moins l'un de R _p et R _q >2 représente CH ₂ OH.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (11-2-1 ) au moins l'un de et R _p2 représente un groupe alkyle substitué par un halogène. En particulier, au moins l'un de R^ et représente CH ₂ F ou CH ₂ CI. Selon un mode de réalisation, dans la formule (il-2-1 )au moins l'un de et R _ç2 représente un halogène, et notamment F, Ci ou Br. En particulier, au moins l'un de R _ç1 et R(p2 représente F, Ci ou Br.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (11-2-1 ), au moins l'un de R _p1 et R ₂ représente un groupe alcoxy, et notamment un méthoxy.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (11-2-1-1 ) suivante :

dans laquelle R _ç1 et R _v2 sont tels que définis ci-dessus dans la formule (11-2-1 ).

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (11-2-1-2) suivante :

dans laquelle R ₉ et R^ sont tels que définis ci-dessus dans la formule (11-2-1 ).

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

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Selon un mode de réalisation, pour les composés de formule (11-2), le groupe Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle mono- ou bicyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyles ou alkoxy linéaires ou ramifiés comportant de l à 10 atomes de carbone, et les groupes aryles comportant de 1 à 30 atomes de carbone et les groupes hétéroaryles comportant de 1 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes àryles et hétéroaryles étant éventuellement substitués.

Selon un mode de réalisation, dans ia formule (il-2), le groupe Ar représentant un groupe hétéroaryle mono- ou bicyclique est substitué par au moins un halogène, et notamment F ou Br.

Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (II-2), le groupe Ar, représentant un groupe hétéroaryle mono- ou bicyclique, est substitué par au moins un groupe alcoxy non substitué, tel qu'un groupe méthoxy.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (il-2), le groupe Ar représentant un groupe hétéroaryle mono- ou bicyclique n'est pas substitué.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (II-2), le groupe Ar représentant un groupe hétéroaryle mono- ou bicyclique est substitué par au moins un groupe aryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, et notamment un groupe phényle, ledit groupe aryle étant substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : F, Cl, COO e, CH ₂ OH, CH ₂ F, CH ₂ Cl et CH ₂ NR _U R _V, dans lequel R _u et R _v forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un hétérocycle comprenant de 5 à 10 atomes, ledit hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N, et étant éventuellement substitué par un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (il-2), le groupe Ar représentant un groupe hétéroaryle mono- ou bicyclique est substitué par au moins un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de : N0 ₂ ou un halogène, et notamment F.

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

Parmi ces composés de formule (11-2), on peut également citer les composés de formule (! 1-2-3) suivante :

dans laquelle R<p3 et sont choisis parmi les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes aryles et hétéroaryles étant éventuellement substitués.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (li-2-3), au moins l'un de R ₍ p ₃ et R^ représente un groupe hétéroaryle non substitué. Selon un mode de réalisation, dans la formule (11-2-3), au moins l'un de Ρ _φ3 et représente un groupe hétéroaryle substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : -C(=0)H, CH ₂ OH, N0 ₂ et un halogène, notamment F.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (11-2-3), au moins l'un de R _<p3 et représente un groupé aryle substitué par au moins un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant substitué par un groupe -OH ou un halogène. En particulier, au moins i'un de R _q , ₃ et R<p4 représente un phényle substitué par CH ₂ OH. En particulier, au moins i'un de et représente un phényle substitué par CH ₂ F ou CH ₂ C!.

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

Parmi ces composés de formule (11-2), on peut citer les composés de formule (11-2-2) suivante :

dans laquelle :

les groupes et sont choisis parmi H, les atomes d'halogène, les groupes aikyles et aikoxy linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupe hydroxy ou un halogène, et

le groupe R' ₂ représente H ou un groupe alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone ou par un groupe ar le hétéroaryie comportant de 1 à 30 atomes de carbone, par exemple un groupe pyridine.

Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (11-2-2-1) suivante :

De préférence, pour les composés de formule (II-2-2) ou (1-2-2-1 ), R' ₂ représente un groupe -CH ₂ pyridine.

Ainsi, la présente invention concerne le composé suivant :

Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (H-3) suivante :

dans laquelle Ar est te! que défini ci-dessus.

Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (11-3-1) suivante :

dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (11-3) sont des composés de formule (il) telle que définie ci-dessus, dans laquelle les groupes R _N et R _K forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe octahydroquinoiizine, éventuellement substitué.

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (III) :

dans laquelle les groupes R^ R ₂ , N, RN- et Ar sont tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation, dans la formule (II I), R ₂ est -H, -F ou -OH.

Selon un autre mode de réalisation, |a présente invention concerne des composés de formule (III) dans laquelle :

les groupes R^ R ₂ , RN et R _N ' sont tels que définis ci-dessus, et

le groupe Ar représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

le groupe -OH,

les groupes alkyies et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à

10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (II I) dans laquelle :

le groupe Ar est choisi parmi les groupes phényle, pyridyle, thiophényle, furanyle, benzothiophényle, benzofuranyle et naphtalènyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi :

- les atomes d'halogène,

les groupes -R et -OR, dans lesquels R est tel que défini ci- dessus, et

les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués ;

- les groupes R _N et ^ forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et octahydroquinolizine ; et

- R ₂ est -H, -F ou -OH.

Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés de formule (111-1) suivante

dans laquelle les groupes R ₂ et Ar sont tels que définis ci-dessus.

Les composés de formule (111-1) sont des composés de formule (l!l) telle que définie ci-dessus, dans laquelle les groupes R _N et R _N > forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, éventuellement substitué.

Selon un mode de réalisation, pour les composés de formule (li 1-1 }, le groupe Ar représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :

les atomes d'halogène,

- le groupe -OH,

les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à

10 atomes de carbone, éventuellement substitués, et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.

Parmi ces composés de formule (111-1), on peut donc citer les composés de formule (111-1-1) suivante :

dans laquelle :

les groupes R _? et R _V 2 sont choisis parmi H, les atomes d'halogène, les groupes alkyles et alkoxy linéaires pu ramifiés comportant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupe hydroxy ou un halogène, et

- R ₂ est -H, -F ou -OH.

Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :

Selon un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention comportent au moins un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué de D, ¹⁸ F, de ¹ C ou de ¹²³ l.

Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention comportent au moins un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué de ¹⁸ F ou de ¹²³ !.

Selon un mode de réalisation, le groupe R ₂ des composés de l'invention est choisi dans le groupe constitué de ⁸ F, de ¹ G ou de ¹²³ l.

Selon un mode de réalisation, le groupe R ₂ des composés de l'invention est choisi dans ie groupe constitué de ¹⁸ F ou de ¹²³ l.

Ainsi, la présente invention concerne en particulier les composés suivants :

La présente invention concerne également les composés de formule (I) dans iaquelle ie groupe Ar représente un groupe aryie ou hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle, thiophène, pyridine, furanne, substitué par au moins un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par au moins un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué de ⁸ F, ¹ C et ¹²³ l, de préférence ⁸ F et ¹²³ !.

Ainsi, la présente inventi composé suivant :

La présente invention concerne également les composés de formule (I) dans laquelle le groupe Ar représente un groupe aryie ou hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle, thiophène, pyridine, furanne, substitué par un groupe aryie ou hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle, thiophène, pyridine, furanne, substitué par au moins un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par au moins un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué de ¹⁸ F, ¹¹ C et ¹²³ 1, de préférence ¹⁸ F et ²³ l.

L'invention concerne également les composés 1 à 117 en tant que tels.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention concerne donc un composé tel que défini ci-dessus de formule (I) pour son utilisation comme médicament.

La présente invention concerne aussi un médicament comprenant un composé de formule (I), éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, d'hydrate ou de structure cristalline polymorphique, de racémate, diastéréoisomère ou d'énantiomère.

La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, d'hydrate ou de structure cristalline polymorphique, de racémate, diastéréoisomère ou d'énantiomère, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentéraie, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.

Les compositions pharmaceutiques incluant ces composés de formule générale (!) seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons muiti-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.

Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinoterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.

Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de poiyéthylèneglycol sont les excipients préférés.

Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.

La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1 000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.

La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'agoniste du récepteur nicotinique alpha 7 (Ra7).

La présente invention concerne aussi un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'antagoniste du récepteur nicotinique alpha 7 (Ra7).

La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement ou de la prévention de maladies liées au dérèglement des systèmes cholinergiques et impliquant le récepteur nicotinique alpha 7 (Ra7).

Plus particulièrement, lesdites maladies sont choisies dans ie groupe constitué des maladies du système nerveux central, telles que l'addiction, les affections psychiatriques par exemple la schizophrénie et les troubles de l'attention, les affections neurodégénératives par exemple la maladie d'Alzheimer.

Lesdites maladies sont également choisies dans le groupe constitué des désordres cholinergiques du système nerveux central (SNC) ou du système nerveux périphérique (SNP), les maladies ou désordres liés à la contraction des muscles lisses, les maladies endocrines, les maladies ou désordres de maladies neurodégénératives, les maladies ou désordres relatifs à l'inflammation, la douleur et les syndromes liés au sevrage lors de la suppression de l'abus de substances chimiques.

Les maladies du SNC concernées sont nombreuses et variées. Concernant les maladies neurodégénératives, on peut citer les maladies d'Alzheimer et de Parkinson qui sont associées à des désordres cognitifs liés à un déficit des fonctions cholinergiques. Les troubles psychiatriques associés à une altération des récepteurs nicotiniques centraux comprennent la schizophrénie, mais aussi la dépression et l'anxiété. On peut noter que plus récemment un effet bénéfique d'antagonistes cholinergiques a été proposé comme nouvelle approche thérapeutique dans l'autisme. L'une des applications thérapeutiques les plus prometteuses pour les agonistes cholinergiques concerne la douleur. Par ailleurs la nicotine ou des agonistes partiels peuvent aider au sevrage addictif (en particulier tabagique). On peut enfin citer des applications potentielles pour le traitement de l'épilepsie ou du syndrome de Gilles de la Tourette.

Dans les désordres associés au SNP, les applications potentielles des ligands des Rct7 sont également très variées. On peut citer des maladies liées à la contraction des muscles lisses ou du myocarde, des maladies endocrines, des maladies liées à l'inflammation.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agent de diagnostic, prévention ou curatif ou être éléments de méthodes pour certaines pathologies ou désordres, parmi lesquelles on peut citer l'anxiété, les désordres cognitifs, les déficits ou dysfonctions d'apprentissage et de mémoire, les déficits d'attention, l'hyperactivité, la maladie d'Aizheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la sclérose latérale amyothrophique, le syndrome de Gilles de la Tourette, la dépression, les manies, la maniacodépression, la psychose, la schizophrénie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres paniques, les désordres alimentaires incluant l'anorexie nécrotique, la boulimie et l'obésité, la narcolepsie, la nociception, l'AIDS-démence, la démence sénile, les déficits cognitifs, les déficiences légères de la cognition, la déficience de la mémoire liée à l'âge, la maladie de Pick, la démence associée au corps de Lewi, le syndrome de Down, la sclérose amyothrophique latérale, la maladie de Huntington, la diminution de la fonction cérébrale liée au traumatisme crânien, la neuropathie périphérique, l'autisme, la dyslexie, la dyskénie tardive, l'hyper kinésie, l'épilepsie, les syndromes post traumatiques, les phobies sociales, les troubles du sommeil, les pseudodémences, le syndrome de Ganser, le syndrome pré-menstruel, le désordre dystrophique de la phase tardive lutéale (LLPDD), la fatigue chronique, le mutisme, la tricotiilomanie, le jet-lag, l'hypertension, l'arythmie cardiaque, les désordres de contraction des muscles lisses incluant les désordres convulsifs, l'angine de poitrine, les convulsions, diarrhées, asthme, épilepsie, dyskénie tardive, hyperkinésie, éjaculation précoce et difficultés érectiies, les désordres du système endocrinien incluant la thyrotoxicité et phéochromocytose, les désordres neurodégénératifs incluant i'anoxie transitoire et la neurodégénérescence, la douleur moyenne, sévère, modérée, aiguë, chronique ou récurrente, la douleur neuropathique, la douleur migraineuse, la douleur postopératoire, la douleur fantomatique, les maux de tête, la douleur centrale, la douleur associée aux neuropathies diabétiques, les complications liées au diabète, et autres activités systémiques et neuroimmunomoduiatrices, les neuralgies post-thérapeutiques ou des blessures nerveuses périphériques, les désordres inflammatoires incluant l'inflammation cutanée, acné, et rosacae, la maladie de Crohn, les inflammations intestinales, les colites ulcéreuses et diarrhées, le sevrage tabagique, l'ischémie, la sepsie, la cicatrisation de plaies, les syndromes associés au retrait ou à ia terminaison de prises de substances chimiques addictives incluant la nicotine, héroïne, cocaïne, morphine, benzodiazépine, analogues de benzodiazépine et alcool.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme outils de diagnostic, agent de monitoring dans des méthodes de diagnostic et en particulier pour l'imagerie de récepteurs in vivo (neuro-imagerie) sous leur forme marquée ou non.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de maladies addictives liées à l'arrêt de l'utilisation de substances addictives. Ces substances incluent les composés contenant de la nicotine comme le tabac, les opiacés comme l'héroïne, la cocaïne, morphine, cannabis, benzodiazépines et dérivés de benzodiazépines, et l'alcool. Le sevrage de ces substances addictives est en général une expérience traumatique caractérisée par une anxiété, une frustration, des difficultés de concentration, de la colère, une agitation, une décroissance du rythme cardiaque, une augmentation de l'appétit et un gain de poids. Dans ce contexte « traitement » couvre le traitement, la prévention, la prophylaxie et soulagement de ces effets de sevrage et donc l'abstinence aussi bien que du traitement résuite une consommation réduite de la substance addictive.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention comportant au moins un isotope radioactif choisi parmi D, ¹⁸ F, C ou ¹²³ l tels que définis ci- dessus, pour son utilisation comme marqueur radiopharmaceutique.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention comportant au moins un isotope radioactif choisi parmi D, ⁸ F, ¹ C ou ¹²³ l tels que définis ci- dessus, pour son utilisation comme marqueur radiopharmaceutique dans le diagnostic précoce et le suivi de maladies du système nerveux central, en particulier de la maladie d'Alzheimer.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention comportant au moins un isotope radioactif choisi parmi D, ⁸ F, C ou ¹²³ l tels que définis ci- dessus, pour son utilisation comme marqueur radiopharmaceutique du Ra7.

De tels composés radiopharmaceutiques sont particulièrement intéressants en tant que ligand radiomarqué, aussi appelé radiotraceur ou encore radiomarqueur, pour le suivi de maladies impliquant le Ra7, telles que des maladies du système nerveux central, en particulier de la maladie d'Aizheimer.

De tels composés, en particulier ceux comportant un isotope ⁸ F ou ¹¹ C, sont adaptés à l'utilisation en imagerie TEP (tomogra ïe par émission de positons) pour le diagnostic précoce de la maladie d'Aizheimer.

De teis composés, en particulier ceux comportant un isotope ²³ l, sont adaptés à l'utilisation en imagerie TEMP (tomographie d'émission monophotonique) pour le diagnostic précoce de la maladie d'Aizheimer.

La TEP est basée sur l'utilisation de composés radiopharmaceutiques et permet l'exploration de fonctions biologiques in vivo de manière atraumatique ainsi que la mise en évidence de lésions cérébrales apparaissant au cours de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Aizheimer. LA TEP est un technique particulièrement adaptée au diagnostic précoce et le suivi de l'efficacité de nouveaux traitements.

La TEP permet l'exploration le suivi in vivo de manière atraumatique de changements physiologiques à l'échelle moléculaire. Cette technique d'imagerie utilise des médicaments radiopharmaceutiques spécifiques d'une cible moléculaire, tels que des ligands de récepteurs, marqués par un radio-isotope émetteur de positons tel que le ¹⁸ F.

Le diagnostic de la maladie d'Aizheimer repose actuellement sur des critères cliniques n'offrant qu'un diagnostic de probabilité.

La visualisation des lésions in vivo, causées par la maladie d'Aizheimer, par des techniques d'imagerie moléculaire constitue un outil de diagnostic sensible et spécifique de cette maladie.

L'imagerie moléculaire (TEP ou TEMP) permet d'apporter des informations sur l'état d'une fonction à l'échelle moléculaire même en l'absence de modifications anatomiques.

L'utilisation de composés de l'invention marqués par un isotope radioactif en imagerie moléculaire permet donc de réaliser un diagnostic précoce et différentiel de maladies telles que la maladie d'Aizheimer et de suivre l'efficacité des thérapies.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus,

ledit procédé comprenant une étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole par mise en présence d'un composé de formule (Ιί-a) suivante et d'un composé de formule (lî-b) suivante : (ll-a) Cette étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre (II), par exemple de CuS0 ₄ .5H ₂ 0. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures.

De préférence, dans les composés de formule (II), R. _! = H.

Dans le cas où R-ι est différent de H, cette étape est éventuellement suivie d'une étape de fonctionnalisation de la position 5 du noyau 1 ,2,3-triazole, ce par quoi on obtient le groupement Ri des composés (II).

La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule (ll-a) telle que définie ci-dessus,

ledit procédé comprenant une étape d'azidation in situ, notamment en présence d'un réactif d'azidation tel que l'azoture de sulfo-imidazole par exemple en présence de sulfate de cuivre hydraté, d'ascorbate de sodium et de carbonate de sodium dans le méthanol, d'un composé (ll-a-1 ) de formule suivan

sous forme libre ou sous forme de sel, par exemple de sel de chlorhydrate.

L'étape d'azidation susmentionnée est effectuée de préférence à température ambiante pendant environ 20 heures, et peut être effectuée in situ.

La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule (ll-a) telle que définie ci-dessus,

ledit procédé comprenant une étape d'azidation, notamment en présence d'un réactif d'azidation tel que l'azoture de sodium dans la DMF à 140°C, d'un composé (ll-a-2) de formule suivante :

^R N' (||-a-2)

dans laquelle le groupe -GP représente un groupe partant, comme par exemple un groupe -Oms ou -OTs.

L'étape d'azidation susmentionnée est effectuée de préférence à 75°C pendant environ 18 heures.

La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus

dans laquelle

Ri représente un groupe -NR _a R _b , R _a , R _b et R _c étant tels que définis ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole par mise en présence d'un composé de formule (ll-a) telle que définie ci-dessus et d'un composé de formule (l!-ç) suivante :

Cette étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre (II), par exemple de CuS0 ₄ .5H ₂ 0. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures.

De préférence, dans les composés de formule (II), Ri = -NH ₂ .

Dans le cas où R-, est différent de *NH ₂ , cette étape est éventuellement suivie d'une étape d'alkylation, d'acylation ou d'arylation du groupe -NH ₂ en position 5 du noyau 1 ,2,3- triazole, ce par quoi on obtient le groupement R-[ des composés (II).

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole par mise en présence d'un composé de formule composé de formule (lll-b) suivante : (lll-a)

N„— Ar

(lll-b)

Cette étape de formation d'un cycle 1 ,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre (II), par exemple de CuS0 ₄ .5H ₂ 0. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures.

La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule (lll-a-1 ) suivante : (lll-a-1 ) ledit procédé comprenant une étape d'alcynylation, notamment en présence d'un réactif d'alcynylation tel que le triméthylsilyléthyne en présence de π-BuLi à -78°C, d'un composé (lil-a-2) de formule suivante :

Dans le cas où le réactif d'alcynylation est le triméthylsilyléthyne, le groupement triméthyisilyle peut être réduit en présence de K ₂ C0 ₃ à température ambiante.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (l-F-1) suivante :

dans laquelle les groupes X, Y, Ar, R _t R _N et R _N - sont tels que définis ci-dessus,

ledit procédé comprenant une étape de fluoration, notamment en présence d'un réactif de fluoration, d'un composé de formule (l-OH-1 suivante :

Cette étape de fluoration est effectuée de préférence en présence d'un réactif de fluoration choisi parmi le tetrafluorure de soufre SF ₄ , le bis(2-méthdxyéthyl)aminotrifluorosulfure (deoxo-fluor) et le diéthylaminotrifluosulfure {DAST, NEt ₂ SF ₃ ), de préférence à 0°C pendant environ une heure.

De préférence, cette étape de fluoration est effectuée en présence d'un réactif de fluoration comportant des radioéléments ⁸ F.

De préférence, dans les composés de formule (l-F-1 ) et (l-OH-1) :

R-i représente H, et/ou

les groupes RN et R _N > forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, et/ou le groupe Ar représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un brome ou un méthoxy, et/ou

- X représente C et Y représente N.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (i-F-2) suivante :

dans laquelle les groupes X, Y, Ri, R ₂ , R _N et R _N > sont tels que définis ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape de fluoration, notamment en présence d'un réactif de fluoration, d'un composé de formule (l-OH-2) suivante :

Cette étape de fluoration est effectuée de préférence en présence d'un réactif de fluoration choisi parmi !e tétrafluorure de soufre SF _> le bis(2-méthoxyéthyl)aminotrifluorosulfure (deoxo-fluor) et le diéthylaminotriftuosulfure (DAST, NEt ₂ SF ₃ ), de préférence à 0°C pendant environ une heure.

De préférence, cette étape de fluoration est effectuée de manière directe ou indirecte en présence d'un réactif de fluoration comportant des radioéléments ¹⁸ F.

De préférence, dans les composés de formule (l-F-2) et (l-OH-2) :

R-i représente H, et/ou

R ₂ représente H, et/ou

- les groupes R _N et R _N ' forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, et ou

- X représente N et Y représente C. EXEMPLES

PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION

Préparation de précurseurs de composés de type tropane (formule (11-1 ))

Préparation de la 3-endo-tropanamine (2) :

3~E/7cO-tropanamine (2). Une solution de formate d'ammonium (25,0 g, 0,40 mol) dans 12,5 mL d'eau est ajoutée à une solution de tropanone 1 (6,00 g, 43,0 mmol) dans 1 10 mL de méthanol. Après solubilisation totale du milieu réactionnel, du Pd/C (4,60 g, 4,30 mmol) est additionné puis la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures en prenant soin de bien laisser échapper le dihydrogène formé. Ensuite, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est diluée dans 100 mL d'éthanol puis à 0°C, 7,5 mL d'une solution de HCI concentrée (37%) est ajoutée goutte à goutte. Enfin, la solution est agitée pendant 2 heures jusqu'à précipitation totale de la 3-e/icfo-tropanamine 2. Le produit est récupéré par filtration sous vide sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 98%. Mp : >250°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^~1 ) : 1032, 1068, 1 104, 1 175, 1230, 1356, 1385, 1448, 1517, 1532, 1606, 2047, 2551 , 2587, 2627, 2649, 2764, 2876 ; RMN H (250 MHz, DMSO-d ₆ ) : S (ppm) 2,05 - 2,40 (m, 6H), 2,62 - 2,80 (m, 5H), 3,40 - 3,60 (m, 1 H), 3,70 - 3,92 (m, 2H), 8,32 - 8,75 (m, 3H), 10,98 - 1 1 ,34 (m, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, DMSO-d _e ) : (ppm) 23,2 (2CH ₂ ), 31 ,9 (2CH ₂ ), 37,9 (CH ₃ ), 39,2 (CH), 60,2 (2CH) ; MS (IS) : m/z = 141 ,0 [MHf.

Préparation d'alcynes yrais (7-9) à partir d'aldéhydes (3-5)

3-5 7-9

Procédure générale A : A une solution de dimethyl 1-diazo-2-oxopropylphosphonate 6 (1 ,15 g, 6,00 mmol) dans 60 mL de méthanoi anhydre sont ajoutés successivement l'aldéhyde 3-5 (5,00 mmol) et du K2CO3 {1 ,38 g, 10,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. Après évaporation douce du solvant sous pression réduite, les alcynes 7-9 sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle permettant une bonne séparation.

5-Ethynylbenzo[6]thiophène (7). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84% en suivant la procédure générale A. R _f : 0,40 (EP/AcOEt : 99/1) ; Mp : 55°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 1050, 1088, 1222, 1258, 1324, 1411 , 1431 , 3082, 3101 , 3277 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : £ (ppm) 3,11 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 7,43 - 7,51 (m, 2H), 7,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,99 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 76,9 (CH), 84,1 (C _q ), 1 18,1 (C _q ), 122,6 (CH _ara ), 123,8 (CH _aro ), 127,6 (CH _aro ), 127,7 (2CH _aro ), 139,6 (C _q ), 140,3 (C _q ) ; MS (IS) : m/z = 159,1 [MH] ⁺ .

5-Ethynylbenzo[£>]furane (8). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 90% en suivant la procédure générale A. R _f : 0,52 (EP/AcOEt : 95/5) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ¹ ) : 882, 1029, 1107, 1 118, 1195, 1265, 1329, 1436, 1460, 3290 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCi ₃ ) : (ppm) 3,03 (s, H), 6,75 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,64 (d, H, J = 2,2 Hz), 7,77 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 76,0 (CH), 84,2 (C _q ), 106,7 (CH _aro ), 1 11 ,7 (CH _aro ), 116,8 (C _q ), 125,6 (CH _aro ), 127,7 (C _q ), 128,6 (CH _arû ), 146,1 (CH _aro ), 155,0 (C _q ) ; MS (IS) : m/z = 143,1 [MH] ⁺ .

2-Bromo-5-éthynylthiophène (9). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 92% en suivant la procédure générale A. R _f '. 0,50 (EP/AcOEt : 99/1 ) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 966, 1048, 1 137, 1209, 1419, 1519, 1669, 2102, 3294 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 3,37 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 3,9 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 76,2 (CH), 82,5 (C _q ), 1 13,7 (C _q ), 124,0 (C _q ), 130,1 (CH _ara ), 133,6 (CH _aro ) ; MS (IS) : m/z = 188,1 [MHf.

Préparation d'aicvnes (13-14) par la réaction de couplage de Sonoqashira

A une solution de la 2-fluoro-5-iodopyridtne 10 (4,00 g, 17,9 mmol) dans 30 mL de triéthylamine préalablement dégazée sont ajoutés successivement réthynyi(triméthyl)silane 11 (2,78 mL, 19,7 mmol), du iodure de cuivre (340 mg, 1,79 mmol) et du Pd(PPh ₃ ) ₂ CI ₂ (1 ,25 g, 1 ,79 mmol). La réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le milieu réactionnel est dilué dans 100 mL d'eau puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit de couplage 12 est engagé dans les réactions suivantes sans aucune autre purification.

5-Ethynyl-2-fluoropyridine (13). Le dérivé silylé 12 (8,97 mmol) est agité dans 50 mL de THF pendant 15 minutes en présence de 9,00 mL d'une solution de fluorure de tetra-n- butylammonium (1 M dans le THF) ajoutée goutte à goutte. A l'issu de la réaction, le solvant est évaporé et l'alcyne 13 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétroie/acétate d'éthyle (95/5). Le produit est isolé sous la forme d'un liquide rouge avec un rendement de 82%. R : 0,49 (EP/AcOEt : 95/5) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^" ') : 927, 1020, 1130, 1240, 1365, 1477, 1575, 3074 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 3,19 (s, 1 H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,5 Hz et 3,0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, J = 8,5 Hz, 7,6 Hz et 2,3 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 2,3 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 79,2 (CH), 80,7 (d, C _q , J = 1 Hz), 109,6 (d, CH _aro , J = 38 Hz), 117,3 <d, C _q , J = 5 Hz), 144,4 (d, CH _aro , J = 8 Hz), 151 ,4 (d, CH _aro , J = 15 Hz), 163,1 (d, C _q , J = 243 Hz) ; MS (IS) : m/z = 122,2 [MH] ⁺ . 5-Ethyny[-2-méthoxypyridine (14). Le dérivé silylé 12 (17,9 mmol) est agité dans 60 mL de méthanol pendant 3 heures en présence de K ₂ C0 ₃ (2,47 g, 17,9 mmol). Le milieu réactionnei est évaporé sous pression réduite et i'alcyne 14 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (95/5). Le produit est isolé sous la forme d'un liquide jaune avec un rendement de 75%. R _f : 0,72 (EP/AcOEt : 96/4) ; !R (ATR, Diamond) : v {cnrf ¹ ) : 1021 , 1 126, 1251 , 1284, 1305, 1367, 1488, 1559, 1600, 3290 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 3,10 (s, 1 H), 3,94 (s, 3H), 6,69 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,63 (dd, H, J = 8,6 Hz et 2,3 Hz), 8,30 (d, 1 H, J = 2,3 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 53,9 (CH ₃ ), 78,8 (CH), 80,9 (C _q ), 1 10,9 (CH _aro ), 1 12,1 (Cq), 141 ,8 (CH _aro ), 151 ,0 (CH _aro ), 163,9 (C _Q ) ; MS (IS) : m/z = 134,0 [MH] ⁺ .

Préparation des composés 16-27 de type tropane (formule (ll-D)

Procédure générale B : Sous argon, la 3-e/7oO-tropanamine 2 (212 mg, 1 ,00 mmol) et l'azoture du 1 /-/-îmïdazole-1 -sulfonyle 15 (232 mg, 1 , 10 mmol) sont solubilisés dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du K ₂ C0 ₃ (415 mg, 3,00 mmol) et une quantité catalytique de CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0, 100 mmol). Le milieu réactionnei est agité à température ambiante pendant 2 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 10 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 10 mL d'éther éthylique. Enfin, le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'azoture ainsi obtenu est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification.

Ce dernier est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'alcyne désiré (1 ,00 mmol), du CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0, 100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. A Tissu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OH permettant une bonne séparation. Afin d'éliminer les traces d'imidazole souvent présent dans les produits triazoles chromatographiés, le mélange est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois à l'eau, séché sur MgS0 anhydre et évaporé à sec. £/7do-3-(4-phényS-1W-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (16). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 40% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,30 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; p : 135°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 1015, 1078, 1116, 1142, 1217, 1335, 1411 , 1451 , 1481, 2441 , 2934 ; R N H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1 ,72 - 1 ,80 (m, 2H), 1 ,99 - 2,10 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (d, 2H, J = 15,0 Hz), 2,80 - 2,89 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 4,70 (dt, 1 H, J = 6,8 Hz et 3,6 Hz), 7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : {ppm) 25,2 (2CH ₂ ), 35,0 (2CH ₂ ), 40,1 (CH ₃ ), 51 ,5 (CH), 60,4 (2CH), 119,1 (CH _aro ), 125,9 (2CH _aro ), 128,5 (CH _aro ), 129,1 (2CH _aro ), 130,7 (C _q ), 148,2 (C _q ) ; HRMS (El- MS) : calculée pour Ci ₆ H ₂₁ N ₄ m/z = 269,1766, trouvée m/z = 269,1757.

-=ndo-3-(4-(4-fluorophényl)-1W-1,2 _I 3-triazol-1-yl)tropane (17). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 % en suivant la procédure générale B. R : 0,28 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; Mp : 254°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 1014, 1081 , 1 141 , 1 161 , 1224, 1402, 1429, 1452, 1496, 2446, 2470 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1 ,89 - 2,19 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,75 (d, 2H, J = 15,8 Hz), 3,17 - 3,30 (m, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 4,79 (t, 1 H, J =-7,2 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 5,3 Hz), 7,88 (s, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 24,5 (2CH ₂ ), 34,1 (2CH ₂ ), 39,5 (CH ₃ ), 50,6 (CH), 61 ,3 (2CH), 1 16,2 (d, 2CH _aro , J = 22 Hz), 119,1 (CH _af0 ), 126,7 (d, C _q , J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CH _aro , J = 8 Hz), 147,8 (C _q ), 163,0 (d, C _q , J = 248 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₀ FN ₄ m/z = 287,1672, trouvée m/z = 287,1669. £ncfo-3-(4-(4-bromophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (18). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 42% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,22 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1) ; Mp : 226°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 973, 1009, 1068, 1116, 1148, 1214, 1232, 1334, 1396, 1422, 1450, 1478, 2932 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <5 (ppm) 1 ,48 - 1 ,57 (m, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 - 2,57 (m, 4H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 4,58 - 4,66 (m, 1 H), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,85 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 25,9 (2CH ₂ ), 35,9 (2CH ₂ ), 40,6 (CH ₃ ), 52,4 (CH), 59,5 (2CH), 119,1 (CH _aro ), 122,1 (C _q ), 127,4 (2CH _ara ), 130,0 (C _q ), 132,2 (2CH _aro ), 146,7 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₀ BrN ₄ m/z = 347,0871 , trouvée m/z = 347,0879.

/=fîcfo-3-(4-(4-méthoxyphényl)-1W-1,2,3-triazol-1-yl)t ropane (19). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 % en suivant la procédure générale B. R _f : 0,27 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1) ; Mp : 118°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 972, 1018, 1036, 1078, 1 177, 1219, 1245, 1333, 1397, 1497, 1616, 2943 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55 - 2,75 (m, 4H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,64 (dt, 1H, J = 6,2 Hz et 3,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 25,5 (2CH ₂ ), 35,4 (2CH ₂ ), 40,3 (CH ₃ ), 51 ,8 (CH), 55,6 (CH ₃ ), 59,9 (2CH), 1 14,5 (2CH _aro ), 118,3 (CH), 123,6 (C _q ), 127,2 (2CH _ara ), 147,8 (C _q ), 159,8 (C _q ) ; HRMS (E!-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₃ N ₄ 0 m/z = 299,1872, trouvée m/z = 299,1881.

(4-(1-(-=ndo-tropan-3-yl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-yl)phényl) méthanol (20). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 45% én suivant la procédure générale B. R _f : 0,19 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; Mp : >250°C ; IR (ATR, Diamond) : (cm ^"1 ) : 1013, 1060, 1082, 1401, 1431, 1452, 1493, 1650, 2506, 2556, 2587, 3352 ; RMN H (250 MHz, DMSO-cfe) : <5 {ppm) 1 ,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 1 ,88 - 2,07 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,60 - 2,82 (m, 4H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,64 - 4,75 (m, 1 H), 5,28 (s large, 1 H, OH), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,88 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSOcfe) : £(ppm) 24,4 (2CH ₂ ), 32,9 (2CH ₂ ), 39,8 (CH ₃ ), 50,7 (CH), 59,4 (2CH), 62,6 (CH ₂ ), 120,8 (CH _aro ), 124,8 (2CH _aro ), 126,9 (2CH _ara ), 129,2 (C _q ), 142,2 (C _p ), 146,4 (C _q ) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₃ N ₄ 0 m/z = 299,1872, trouvée m/z = 299,1859. Εηοίο-3-(4-(6-η έίΐΊθχγπ3ρΗίΗ3ΐέη-2-γΙ)-1Η-1,2,3-ΐΓΪ3ζ οΙ-1-γΙ)ΐΓορ3ηβ (21). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,24 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; Mp : >250°C ; IR {ATR, Diamond) : v (cm ¹ ) : 908, 1021 , 1123, 1163, 1212, 1262, 1345, 1393, 1453, 1612, 2932 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1 ,76 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 1 ,97 - 2,07 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,76 - 2,90 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,87 - 7,94 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <S(ppm) 25,4 (2CH ₂ ), 35,3 (2CH ₂ ), 40,3 (CH ₃ ), 51 ,8 (CH), 55,6 (CH ₃ ), 60,2 (2CH), 106,0 (CH _aro ), 119,0 (CH _aro ), 119,5 (CH _aro ), 124,5 (2CH _aro ), 126,0 (C _q ), 217,6 (CH _aro ), 29,2 (C _q ), 129,9 (CH _aro ), 134,6 (C _q ), 148,2 (C _q ), 158,2 (C _q ) ; HRMS (El- MS) : calculée pour C21H25N4O m/z = 349,2028, trouvée m/z = 349,2029.

£ncio-3-(4-(3-fluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yI)tropa ne (22). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,23 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1) ; Mp : 124°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 1017, 1087, 1156, 1198, 1227, 1336, 1416, 1450, 1477, 1584, 1620, 2937, 2963, 3094 ; RM ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1 ,47 - 1 ,57 (m, 2H), 1 ,92 - 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 - 2,57 (m, 4H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 4,62 (quint, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,94 - 7,09 (m, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 1 H), 7,52 - 7,65 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 25,9 (2CH ₂ ), 35,9 (2CH ₂ ), 40,6 (CH ₃ ), 52,5 (CH), 59,5 (2CH), 1 12,8 (d, CH _aro , J = 22 Hz), 115,1 (d, CH _ara , J = 22 Hz), 119,4 (CH _ara ), 121,4 (d, CH _aro , J = 3 Hz), 130,6 (d, CH _aro , J = 8 Hz), 133,2 (d, C _q , J = 8 Hz), 146,6 (d, C _q , J - 3 Hz), 163,4 (d, C _q , J = 246 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₀ FN ₄ m/z = 287,1672, trouvée m/z = 287,1671.

£ncfo-3-(4-(pyridîn-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (23). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 43% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,12 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; Mp : 146°C ; IR (ATR, Diamond) : v (crrï ¹ ) : 817, 1016, 1060, 1082, 1217, 1340, 1426, 1610, 2936 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1 ,48 - 1 ,57 (m, 2H), 1 ,89 - 2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,48 - 2,66 (m, 4H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 4,63 (dt, 1 H, J = 6,8 Hz et 3,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,99 (s, 1 H), 8,64 (d, 2H, J = 6,0 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 25,9 (2CH ₂ ), 35,9 (2CH ₂ ), 40,6 (CH ₃ ), 52,6 (CH), 59,5 (2CH), 120,1 (2CH _aro ), 120,6 (CH _aro ), 138,3 (C _q ), 145,2 (C _q ), 150,6 (2CH _ara ) ; HRMS (Ei-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₂₀ N ₅ m/z = 270,1719, trouvée m/z = 270,1711. Eï£o-3-(4-(3,4-dichlorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)trop ane (24). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 22% en suivant la procédure générale B. R,: 0,32 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1); Mp : 136°C ; !R (ATR, Diamond): v(cm ^'1 ): 825, 1021, 1082, 1117, 1131, 1231, 1336, 1423, 1459, 1473, 2934; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,49-1,54 (m, 2H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 - 2,62 (m, 4H), 3,21 - 3,27 (m, 2H), 4,63 (dt, 1 H, J = 6,6 Hz et 3,3 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,68 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz et 1 ,9 Hz), 7,86 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J = 1 ,9 Hz) ; RMN ³ C (100 MHz, CDC1 ₃ ) : <?{ppm) 25,9 (2CH ₂ ), 35,9 (2CH ₂ ), 40,6 (CH ₃ ), 52,6 (CH), 59,5 (2CH),

119.2 (CH _aro ), 125,0 (CH _aro ), 127,6 (CH _aro ), 131,0 (CH _aro et C _q ), 132,0 (C _p ), 133,2 (C _q ), 145,6 (C _q ); HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₁₉ N ₄ CI ₂ m/z = 337,0987, trouvée m/z =

337,0980.

Eîcfo-3-(4-{1-benzothiophèn-5-yl)-1W-1,2,3-triaî:ol-1- yl)tropane (25). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,25 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1); Mp : 163°C; IR (ATR, Diamond): v (cm ^"1 ) : 818, 896, 1018, 1079, 1114, 1218, 1338, 1394, 1439, 1552, 2100, 2929, 3036 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,54- 1,62 (m, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 4H), 3,20 - 3,28 (m, 2H), 4,64 (quint, 1H, J = 5,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,2 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (d, H, J - 1,2 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 25,8 (2CH ₂ ), 35,8 (2CH ₂ ), 40,5 (CH ₃ ), 52,3 (CH), 59,6 (2CH), 119,0 (CH _aro ), 120,7 (CH _aro ),

122.3 (CH _aro ), 123,0 (CH _aro ), 124,2 (CH _aro ), 127,3 (C _q ), 127,4 (CH _arû ), 39,5 (C _q ), 140,2 (C _q ), 147,9 (C _q ); HRMS (EI-MS): calculée pour C ₁₈ H ₂ iN ₄ S m/z = 325,1487, trouvée m/z = 325,1488.

£ndo-3-(4-(1-benzofuran-5-yl)-1W-1,2,3-triazol-1-yl)trop ane (26). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 35% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,23 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1); Mp : 104°C; IR (ATR, Diamond): v{cm ): 988, 1030, 1067, 1108, 1224, 1338, 1443, 1457, 1496, 1518, 2361, 2873, 2929, 3115, 3351 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S{pp ) 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,94 - 1 ,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,55 - 2,60 (m, 4H), 3,22 - 3,27 (m, 2H), 4,64 (quint, 1 H, J = 5,0 Hz), 6,77 -6,83 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 25,8 (2CH ₂ ), 35,8 (2CH ₂ ), 40,6 (CH ₃ ), 52,2 (CH), 59,6 (2CH), 107,0 (CH _aro ), 111,9 (CH _aro ), 118,6 (CH _aro ), 118,7 (CH _aro ), 122,6 (CH _aro ), 126,0 (C _q ), 128,1 (C _q ), 145,8 (CH _aro ), 148,1 (C _q ), 155,0 (C _p ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₈ H ₂₁ N ₄ 0 m/z = 309,1715, trouvée m/z = 309,1709.

Endo-S-i^tS-bromothiophèn^-y -IH-I^.S-triazoI-l-ylJtropane (27). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale B. R _f : 0,32 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1) ; Mp : 138°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 969, 1016, 1066, 1104, 1132, 1228, 1331 , 1407, 1435, 2913, 2940, 2966, 3274 ; RMN H (400 MHz, CDCl ₃ ) : (ppm) 1 ,56 - 1,66 (m, 2H), 1 ,96 - 2,01 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 - 2,57 (m, 2H), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 2H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,73 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 25,8 (2CH ₂ ), 35,4 (2CH ₂ ), 40,3 (CH ₃ ), 52,2 (CH), 59,8 (2CH), 112,2 (C _q ), 118,5 <CH _aro ), 124,3 (CH _aro ), 130,6 (CH _aro ), 134,8 (C _q ), 142,3 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₄ H ₈ N ₄ SBr m/z = 353,0436, trouvée m/z = 353,0447.

Préparation d'un précurseur des composés de type octahvdroquinolizine (formule

2-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)pïpéridine-1-carboxylate d'éthyle (30). A une solution du chlorhydrate du pipecolinate d'éthyle 28 (12,4 g, 64,0 mmoi) dans 300 mL d'acétonitrile sont ajoutés le 4-bromobutanoate d'éthyle 29 (11 ,0 mL, 76,8 mmol) et du K ₂ C0 ₃ (19,5 g, 140,8 mmol). Le milieu réactionne! est ensuite chauffé à reflux pendant 24 heures. A l'issu du temps de réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sous MgS0 anhydre et concentrée sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (4/1). Le diester 30 est isolé sous la forme d'un liquide incolore avec un rendement de 80%. R _f : 0,29 (EP/AcOEt : 3/1 ) ; IR (ATR, Diamond) : v (crrf ¹ ) : 1027, 1123, 1158, 1372, 1446, 1730, 2936 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : r> (ppm) 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1 ,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1 ,31 - 1,40 (m, 1H), 1 ,55 - 1,61 (m, 3H), 1 ,73 - 1 ,80 (m, 4H), 2,14 - 2,21 (m, 1H), 2,24-2,40 (m, 3H), 2,50-2,57 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 4,11 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 14,5 (2CH ₃ ), 22,3 (CH ₂ ), 22,8 (CH ₂ ), 25,5 (CH ₂ ), 29,8 (CH ₂ ), 32,4 (CH ₂ ), 50,5 (CH ₂ ), 55,8 (CH ₂ ), 60,4 (CH ₂ ), 60,5 (CH ₂ ), 65,3 (CH), 73,8 (C=0), 74,0 (C=0) ; MS (IS) : m/z = 272,3 [MH] ⁺ .

Hexahydro-2H-quinoIizin-1(6H)-one (31). Une solution de 2-(4-éthoxy-4- oxobutyl)pipéridine-1-carboxylate d'éthyle 30 (5,00 g, 18,4 mmol) dans 100 mL de THF anhydre est refroidie à 0°C puis du f-BuOK (3,10 g, 27,6 mmol) est ajouté par portion. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis 2 heures à température ambiante. Ensuite, le THF est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS0 ₄ anhydre et concentré sous vide. Le résidu est repris dans 60 mL d'une solution diluée d'acide ch!orhydrique (4N) puis chauffé à reflux pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le milieu réactionnel est neutralisé par l'ajout de NaHC0 ₃ solide puis ia phase aqueuse est extraire par du CH ₂ CI ₂ . La phase organique est alors séchée sur MgS0 anhydre et concentrée sous pression réduite. La cétone 31 est isolée sous la forme d'un liquide rouge avec un rendement de 74%. R _f : 0,20 (AcOEt) ; IR (ATR, Diamond) : v{cm ^"1 ) : 1076, 1145, 1174, 1281, 1319, 1344, 1443, 1718, 2933 ; RMN ^Ί Η (250 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1,10 - 1,65 (m, 4H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 1 ,90 - 2,05 (m, 3H), 2,08 -2,32 (m, 2H), 2,33 - 2,55 (m, 3H), 2,87 - 3,00 (m, 2H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 24,0 (CH ₂ ), 24,4 (CH ₂ ), 25,6 (CH ₂ ), 25,8 (CH ₂ ), 39,4 (CH ₂ ), 55,0 (CH ₂ ), 57,1 (CH ₂ ), 71,2 (CH), 207,5 (C=0) ; MS (IS) : m/z = 154,1 [MH] ⁺ .

Octahydro-2H-quinolïzin-1-ol (32). A une solution de l'hexahydro-2H-quinolizin-1(6/-/)-one 31 (1,70 g, 11,1 mmol) dans 100 mL de méthanol à 0°C est ajouté par portion du NaBH ₄ (840 mg, 22,2 mmol) et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans du dichlorométhane puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS0 ₄ anhydre et concentrée sous pression réduite. L'alcool 32 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0,1). Il est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 78%. R _f : 0,32 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH : 4/1) ; Mp : 70°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ) : 968, 1020, 1046, 1085, 1107, 1179, 1276, 1346, 1442, 1469, 2761, 2804, 2856, 2925, 2943, 3130 ; RMN H (250 MHz, CDC! ₃ ) : (ppm) 1,06 - 1,34 (m, 3H), 1,51 - 1,72 (m, 5H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 1,93 -2,08 (m, 3H), 2,09 -2,18 (m, 1H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 2,79 - 2,88 (m, H), 3,28 (ddd, 1H, J = 11,1 Hz, 8,8 Hz et 4,6 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 23,5 (CH ₂ ), 24,3 (CH ₂ ), 25,9 (CH ₂ ), 28,9 (CH ₂ ), 34,2 (CH ₂ ), 56,1 (CH ₂ ), 53,3 (CH ₂ ), 69,0 (CH), 72,8 (CH) ; MS (IS) : m/z = 156,1 [MH] ⁺ .

1-Azidooctahydro-2H-quinolizine (33). A une solution de l'octahydro-2H-quinolizin-1-ol 32 (700 mg, 4,51 mmol) dans 40 mL de CH ₂ CI ₂ à 0°C sont ajoutés de la triethylamine (760 μΙ_, 5,41 mmol) et du chlorure de mésyle (420 μ!_, 5,41 mmol) pendant une période de 30 minutes. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 2 heures. La réaction est hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHC0 ₃ . La phase organique est séparée, séchée sur MgS0 ₄ anhydre et évaporée sous pression réduite. Le dérivé mésylé préparé (1 ,05 g, 4,51 mmol) est chauffe à 80°C dans 30 mL de DMF pendant 18 heures en présence de l'azoture de sodium (1 ,46 g, 22,6 mmol). A l'issu de la réaction, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du CH ₂ CI ₂ . La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgS0 ₄ anhydre et concentrée sous pression réduite. L'azoture 33 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. Il est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 71 % sous la forme de deux dîastéréoisomères non séparables dans des proportions (3/2). R _f : 0, 15 (AcOEt) ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^'1 ) : 980, 1024, 1 113, 1133, 1155, 1254, 1444, 2090, 2799, 2930 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <5 (ppm) Dïastéréoisomère majoritaire d 1 ,1 1 - 1 ,30 (m, 2H), 1 ,56 - 1 ,82 (m, 6H), 1 ,95 - 2,17 (m, 3H), 2,30 - 2,46 (m, 2H), 2,70 - 2,79 (m, 1 H), 2,94 - 3,07(m, 2H). Dïastéréoisomère minoritaire d 1 ,30 - 1 ,50 (m, 2H), 1 ,56 - 1 ,82 (m, 6H), 1 ,95 - 2,17 (m, 3H), 2,30 - 2,46 (m, 2H), 2,79 - 2,88 (m, 1 H), 2,98 - 3,07(m, 1 H), 3,17 - 3,27 (m, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) Dïastéréoisomère majoritaire d 21 ,8 (CH ₂ ), 23,5 (CH ₂ ), 29,7 (CH ₂ ), 31 ,8 (CH ₂ ), 33,0 (CH ₂ ), 55,8 (CH ₂ ), 58,1 (CH ₂ ), 68,1 (CH), 68,4 (CH). Dïastéréoisomère minoritaire d 23,8 (CH ₂ ), 24,3 (CH ₂ ), 25,8 (CH ₂ ), 29,8 (CH ₂ ), 30,3 (CH ₂ ), 55,8 (CH ₂ ), 56,4 (CH ₂ ), 63,8 (CH), 66,5 (CH) ; MS (IS) : m/z = 181 ,4 [MH] ⁺ .

Préparation des composés 34-35 de type octahydroquinolizine (formule (II-3))

Procédure générale C : Sous argon, l'azoture 33 (180 mg, 1 ,00 mmol) est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'alcyne (1 ,00 mmol), du CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0,100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHC0 ₃ , séchée sur MgS0 ₄ anhydre et concentrée sous pression réduite. Les produits 34 et 35 sont chromatographiés sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (99/1/0,1 ).

1-(4-Phényl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)octahydro-2W-quînoliz ine (34). En suivant la procédure générale C, le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 94% sous la forme de deux diastéréoisomères séparables dans des proportions 3/2.

Diastéréoisomère minoritaire : R _f : 0,46 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 99/1/0,1 ) ; Mp : 150°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 977, 1023, 1 3, 1219, 1294, 1349, 1372, 1434, 1460, 1482, 2754, 2804, 2852, 2925, 3081 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : £ (ppm) 1 ,04 - 1 ,28 (m, 3H), 1 ,50 - 1 ,74 (m, 3H), 1 ,81 - 1 ,91 (m, 2H), 1 ,92 - 2,15 (m, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 3H), 2,81 - 3,04 (m, 2H), 4,23 - 4,35 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 2H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 24,0 (CH ₂ ), 24,3 (CH ₂ ), 25,7 (CH ₂ ), 29,0 (CH ₂ ), 32,4 (CH ₂ ), 56,0 (CH ₂ ), 56,5 (CH ₂ ), 64,0 (CH), 66,5 (CH), 1 18,8 (CH _aro ), 125,9 (2CH _aro ), 128,3 (CH _aro ), 129,0 (2CH _aro ), 130,9 (C _q ), 147,6 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₃ N4 m/z = 283,1923, trouvée m/z = 283,1928.

Diastéréoisomère majoritaire : R _f : 0,52 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 99/1/0,1 ) ; Mp : 140°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 974, 1049, 1077, 1134, 196, 1222, 1267, 1433, 1460, 1482, 2780, 2862, 2928 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCl ₃ ) : <? (ppm) 1 ,39 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,60 - 1,93 (m, 7H), 1 ,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,20 - 2,35 (m, 1 H), 2,41 - 2,66 (m, 2H), 3,02 - 3,22 (m, 3H), 4,36 - 4,53 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,80 - 7,89 (m, 2H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 22,7 (CH ₂ ), 23,4 (CH ₂ ), 29,5 (CH ₂ ), 30,7 (CH ₂ ), 35,7 (CH ₂ ), 55,3 (CH ₂ ), 58,2 (CH ₂ ), 67,4 (CH), 67,9 (CH), 18,3 (CH _aro ), 125,8 (2CH _aro ), 128,2 (CH _aro ), 129,0 (2CH _aro ), 131 ,0 (C _q ), 147,6 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₃ N ₄ m/z = 283,1923, trouvée m/z = 283,1928.

1-[4-(4-Fluorophenyl)-1 -1,2,3-triazol-1-yl]octahydro-2H-quinolizine (35). En suivant la procédure générale C, le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 94% sous ia forme de deux diastéréoisomères séparables dans des proportions 3/2.

Diastéréoisomère minoritaire : R _f : 0,39 {CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 99/1/0,1) ; Mp : 142°C ; IR (ATR, Diamond) : K (cnrT ¹ ) : 1048, 1113, 1 158, 1222, 1297, 1347, 1449, 1494, 1557, 1611, 2754, 2798, 2926, 3104 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <? (ppm) 1,02 - 1 ,30 (m, 3H), 1 ,49 - 1 ,74 (m, 3H), 1 ,81 - 2,05 (m, 3H), 2,07 - 2,30 (m, 4H), 2,81 - 3,02 (m, 2H), 4,20 - 4,38 (m, 1 H), 7,11 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H, J = 8,8 Hz et 5,3 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £{ppm) 24,0 (CH ₂ ), 24,3 (CH ₂ ), 25,7 (CH ₂ ), 29,0 (CH ₂ ), 32,4 (CH ₂ ), 55,9 (CH ₂ ), 56,5 (CH ₂ ), 64,0 (CH), 66,5 (CH), 116,0 (d, 2CH _aro , J = 22 Hz), 118,6 (CH _aro ), 127,1 (d, C _q , J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CH _aro , J = 8 Hz), 146,7 (C _p ), 162,8 (d, C _q , J = 247 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₂ FN ₄ m/z = 301 ,1829, trouvée m/z = 301,1826.

Diastéréoisomère majoritaire : R _f : 0,50 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 99/1/0,1) ; Mp : 136°C ; !R (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 1050, 1159, 1223, 1346, 1448, 1493, 1557, 1612, 2794, 2927, 3104 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1 ,39 - 1 ,57 (m, 1H), 1,60 - 1 ,95 (m, 7H), 1 ,96 - 2,09 (m, 1 H), 2,18 - 2,38 (m, 1 H), 2,42 - 2,66 (m, 2H), 3,02 - 3,23 (m, 3H), 4,36 - 4,53 (m, 1 H), 7,1 1 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz et 5,4 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 22,7 (CH ₂ ), 23,4 (CH ₂ ), 29,5 (CH ₂ ), 30,7 (CH ₂ ), 35,7 (CH ₂ ), 55,3 (CH ₂ ), 58,2 (CH ₂ ), 67,4 (CH), 67,9 (CH), 116,0 (d, 2CH _ara , J = 22 Hz), 118,1 (CH _ara ), 127,2 (d, C _q , J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CH _arû , J = 8 Hz), 146,8 (C _q ), 162,8 (d, C _q , J = 247 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₂₂ FN ₄ m/z = 301 ,1829, trouvée m/z = 301 ,1831.

Préparation des composés 37-57 et 80-83 de type quinuclïdine (formule (II-2))

36

et 80-83

Procédure générale D : Sous argon, la 3-aminoquinuclidirie 36 (212 mg, 1,00 mmol) et l'azoture du IH-imidazole-1-sulfonyle 15 (232 mg, 1 ,10 mmol) sont solubilisés dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du K ₂ C0 ₃ (415 mg, 3,00 mmol) et une quantité catalytique de CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0,100 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 10 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 10 mL d'éther éthylique. Enfin, le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'azoture ainsi obtenu est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification.

Ce dernier est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'alcyne désiré (1 ,00 mmol), du CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0,100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éiuant un mélange CH ₂ Ci ₂ /MeOH/NH ₄ OH permettant une bonne séparation. Afin d'éliminer les traces d'imidazole souvent présent dans les produits triazoles chromatographiés, le mélange est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois à l'eau, séché sur MgS0 ₄ anhydre et évaporé à sec.

(/?)-3-(4-Phényl-1W-1,2,3-triazo[-1-yl)quinuclëdine (37). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,29 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; p : 132X ; IR (ATR, Diamond) : v fcm ^" ) : 973, 1023, 1043, 10,60, 1072, 1211 , 1227, 1411 , 1453, 1482, 2870, 2937 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,45 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,82 - 1 ,92 (m, 1 H), 2,32 (q, 1 H, J = 3,1 Hz), 2,90 - 3,10 (m, 3H), 3,15 - 3,35 (m, 1 H), 3,56 (dd, 1 H, J = 9,9 Hz et 2,2 Hz), 3,62 (dd, 1 H, J = 9,9 Hz et 2,2 Hz), 3,81 (dd, 1 H, J = 14,4 Hz et 5,2 Hz), 4,69 - 4,79 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,81 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £{ppm) 19,9 (CH ₂ ), 25,6 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,0 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 52,4 (CH ₂ ), 58,0 (CH), 119,4 (CH _aro ), 125,9 (2CH _aro ), 128,4 (CH _ara ), 129,1 (2CH _aro ), 130,7 (C _p ), 147,9 (C _p ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₉ N ₄ m/z = 255,1610, trouvée m/z = 255,1613. /?)-(4-(1-(Quinuclïdîn-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yI)phényl )méthanol (38). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 32% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,11 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; Mp : 200°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ¹ ) : 978, 1017, 1041 , 1059, 1221 , 1337, 1428, 1450, 1610, 2878, 2939, 3127, 3353 ; RMN ¹ H (250 MHz, DMSO- / ₆ ) : S (ppm) 1 ,39 - 1 ,56 (m, 2H), 1 ,71 - 1 ,82 (m, 2H), 2,22 (q, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,77 - 2,87 (m, 3H), 2,95 - 3,08 (m, 1 H), 3,34 - 3,55 (m, 3H), 4,56 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,74 - 4,83 (m, 1H), 5,25 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,74 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) : (ppm) 19,6 (CH ₂ ), 25,3 (CH ₂ ), 27,6 (CH), 46,3 (CH ₂ ), 46,6 (CH ₂ ), 51,9 (CH ₂ ), 57,4 (CH), 62,6 (CH ₂ ), 120,6 (CH _aro ), 124,9 (2CH _aro ), 126,8 (2CH _aro ), 129,3 (C _q ), 142,1 (C _q ), 146,1 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂ iN ₄ 0 m/z = 285,1715, trouvée m/z = 285,1702.

(/?)-3-(4-(4-Chlorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinucl idine (39). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,41 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 144°C ; IR (ATR, Diamond): v (cm ^"1 ) : 971, 1014, 1060, 1092, 1190, 1202, 1324, 1401, 1433, 1452, 1468, 1484, 2868, 2939, 3110 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,60 - 1 ,73 (m, 1 H), 1 ,73 - 1,87 (m, 2H), 2,28 (sext, 1 H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,49 (ddd, 1H, J = 14,3 Hz, 9,9 Hz et 2,2 Hz), 3,70 (dd, 1H, J= 14,3 Hz et 5,0 Hz), 4,55 - 4,71 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,80 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 119,2 (CH _aro ), 127,1 (2CH _aro ), 129,3 (2CH _aro ), 129,4 (C _q ), 134,1 (C _q ), 146,7 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ N ₄ CI m/z = 289,1220, trouvée m/z = 289,1211. (/?)-3-(4-(3,4-Dichlorophényl)-1H-1,2,3-trïazol-1-yl)quinu clidine (40). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 17% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,33 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 108°C; [R (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 986, 1029, 1044, 1133, 1231, 1324, 1457, 1561, 1606, 2871, 2942, 3385 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,41 -1,57 (m, 1H), 1,59- 1,74 (m, 1H), 1,76- 1 ,87 (m, 2H), 2,28 (q, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,44 - 3,57 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J= 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,61 -4,71 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 1,9 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 20,1 (CH ₂ ), 26,0 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 52,7 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 119,7 (CH _aro ), 125,0 (CH _aro ), 127,6 (CH _aro ), 130,9 (C _q ), 131,0 (CH _aro ), 132,1 (C _q ), 133,2 (C _q ), 145,6 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₇ N ₄ C! ₂ m/z = 323,0830, trouvée m/z = 323,0827.

(f?)-3-(4-(4-Bromophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yI)quinucli dine (41). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 23% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,32 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 158°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 972, 1009, 1043, 1060, 1070, 1186, 1218, 1315, 1424, 1451, 1479, 2867, 2936 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCl ₃ ) : £(ppm) 1,40- 1,57 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1 ,72 - 1 ,86 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J- 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,07 - 3,22 (m, 1 H), 3,49 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,58 - 4,71 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDC! ₃ ) : (ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 119,3 (CH _aro ), 122,2 (C _q ), 127,4 <2CH _aro ), 129,8 (C _q j, 132,2 (2CH _aro ), 146,8 (C _q ); HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ N ₄ Br m/z = 333,0715, trouvée m/z = 333,0722.

(R)-3-(4-(4-Fluorophényi)-1H-1,2,3-triazol-1-y[)quinucli dine (42). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,37 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 180°C; !R (ATR, Diamond): v(cm ¹ ): 973, 1014, 1044, 1060, 1160, 1225, 1453, 1495, 1560, 2375, 2869, 2936 ; RMN ¹ H (250 MHz, DMSO-cf ₆ ) : <5(ppm) 1,49 - 1,62 (m, 2H), 1,81 - 1,94 (m, 2H), 2,31 - 2,36 (m, 1 H), 2,94 - 3,08 (m, 3H), 3,12 - 3,26 (m, 1 H), 3,57 - 3,71 (m, 2H), 3,91 - 5,02 (m, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 5,3 Hz), 8,83 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-e/ ₆ ) : <?{ppm) 19,7 (CH ₂ ), 23,8 (CH ₂ ), 27,1 (CH), 45,9 (CH ₂ ), 46,1 (CH ₂ ), 50,8 (CH ₂ ), 56,3 (CH), 115,8 (d, 2CH _ar0 , J = 22 Hz), 121,0 (CH _aro ), 127,1 (d, 2CH _aro , J= 8 Hz), 127,3 (d, C _q , J = 3 Hz), 145,4 (C _q ), 161,7 (d, C _q , J = 244 Hz) ; HRMS (EI- MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ FN ₄ m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1508.

(?)-3-(4-(3-Fluorophényl)-1W-1,2,3-triazol-1-yl)quinucli dine (43). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,31 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 120°C ; IR (ATR, Diamond): v(crrf ¹ ): 1041, 1061, 1148, 1214, 1266, 1315, 1345, 1449, 1487, 1589, 1620, 2869, 2936; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,60-1,72 (171, 1H), 1 ,72 - 1 ,86 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,50 (ddd, 1H, J= 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, J= 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,60-4,70 (m, 1 H), 7,03 (td, 1 H, J = 8,3 Hz et 2,3 Hz), 7,33 - 7,44 (m, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <S(ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,8 (CH), 112,8 (d, CH _aro , J = 22 Hz), 115,1 (d, CH _aroi J = 22 Hz), 119,6 (CH _aro ), 121,5 (d, CH _aro , J = 3 Hz), 130,6 (d, CH _aro , J = 8 Hz), 133,0 (d, C _q , J = 8 Hz), 146,8 (d, C _q , J = 3 Hz), 163,4 (d, Cq, J = 246 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ FN ₄ m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1516. (R)-3-(4-(2-Fluorophényl)-1H-1,2,3-triazoI-1-yl)quinuclidin e (44). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 22% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,42 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 94°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 970, 1045, 1068, 1227, 1328, 1452, 1487, 1644, 2932, 3142, 3352 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,41 - 1,55 (m, 1H), 1,63- 1,74 (m, 1H), 1,76- 1,88 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J= 3,1 Hz), 2,87 - 3,00 (m, 3H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 4,7 Hz), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 7,5 Hz et 2,2 Hz) ; RMN C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 58,6 (CH), 115,8 (d, CH _aro , J=22 Hz), 118,8 (d, C _q , J=13Hz), 122,4 (d, CH _aro , J = 13 Hz), 124,8 (d, CH _aro , J= 3 Hz), 128,0 (d, CH _aro , J = 3 Hz), 129,5 (d, CH _aro , J = 8 Hz), 141,2 (C _q ), 159,4 (d, C _q , J = 248 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ FN ₄ m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1529.

(?)-3-(4-(3,4-Dif[uorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quin uclidine (45). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 24% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,33 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 122°C; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 969, 989, 1025, 1045, 1059, 1207, 1281, 1449, 1508, 1606, 2869, 2942 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1,40 -1,55 (m, 1H), 1,59- 1,74 (m, 1H), 1,74- 1,88 (m, 2H), 2,26 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,85 - 2,99 (m, 3H), 3,07 - 3,20 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1H, J= 14,4 Hz, 9,7 Hz et 2,1 Hz), 3,69 (dd, 1 H, J = 14,4 Hz et 4,8 Hz), 4,59-4,68 (m, 1H), 7,14 -7,26 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,66 (ddd, 1H, J= 11,2 Hz, 7,6 Hz et 2,1 Hz), 7,78 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 58,8 (CH), 114,9 (d, CH _ara , J = 18 Hz), 117,9 (d, CH _aro , J = 18 Hz), 119,4 (CH _aro ), 121 ,9 (q, CH _aro , J = 6 Hz et 4 Hz), 128,0 (q, C _q , J = 6 Hz et 4 Hz), 146,0 (C _q ), 150,3 (q, C _q , J = 248 Hz et 13 Hz), 150,8 (q, C _q , J = 248 Hz et 13 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₇ F ₂ N ₄ m/z = 291,1421, trouvée m/z = 291,1423. (R)-3-(4-(4- éthoxyphény[)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)qurnuclidine (46). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,33 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 122°C; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 1029, 1060, 1106, 1177, 1249, 1307, 1454, 1497, 1561, 1618, 2870, 2937, 3399 ; RMN H (250 MHz, DMSO-d ₆ ) : <5(ppm) 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,72 - 1,82 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,74 - 2,92 (m, 3H), 2,96 - 3,17 (m, 1H), 3,33 - 3,62 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,74-4,83 (m, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,83 {d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,66 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-c/ _e ) : <5(ppm) 19,6 (CH ₂ ), 25,2 (CH ₂ ), 27,6 (CH), 46,3 (CH ₂ ), 46,6 (CH ₂ ), 51,8 (CH ₂ ), 55,1 (CH ₃ ), 57,2 (CH), 114,2 (2CH _aro ), 119,9 (CH _aro ), 123,5 (C _q ), 126,5 (2CH _aro ), 146,1 (C _q ), 158,9 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₁ N ₄ 0 m/z = 285, 1715, trouvée m/z = 285, 1726.

(/?)-3-{4-(3- éthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (47). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 32% en suivant ia procédure générale D. R _f : 0,45 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 1040, 1158, 1243, 1282, 1321, 1455, 1483, 1584, 1610, 2872, 2942 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1 ,39 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,61 - 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,72 - 1 ,85 (m, 2H), 2,27 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 2,98 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,71 (dd, 1 _. H, J= 14,5 Hz et 4,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,68 (m, 1H), 6,85- 6,90 (m, 1H) 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,80 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 55,6 (CH ₃ ), 58,6 (CH), 110,9 (CH _aro ), 114,4 (CH _aro ), 118,2 (CH _aro ), 119,4 (CH _aro ), 130,1 (CH _aro ), 132,1 (C _q ), 147,6 (C _q ), 160,2 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₁ N ₄ 0 m/z = 285,1715, trouvée m/z = 285,1719. (R)-3-(4-(2-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3 _" triazol-1-yl)quinuclidine (48). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,50 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 120°C; IR (ATR, Diamond): v(crrf ¹ ): 969, 1017, 1043, 1067, 1120, 1240, 1322, 1434, 1488, 1583, 2864, 2927; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1 ,37 - 1 ,52 (m, 1H), 1,63 - 1,74 (m, 1H), 1,74- 1,85 (m, 2H), 2,28 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,85 - 2,99 (m, 3H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,46 (ddd, 1H, J= 14,3 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J= 14,3 Hz et 5,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,59 - 4,68 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,08 (td, 1 H, J = 7,6 Hz et 1 , 1 Hz), 7,31 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 7,6 Hz et 1,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J= 7,6 Hz et 1,8 Hz) ; RMN 3C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 55,6 (CH ₃ ), 58,4 (CH), 1.11,0 <CH _aro ), 120,0 (C _q ), 121,3 (CH _aro ), 122,7 (CH _aro ), 127,8 (CH _aro ), 129,0 (CH _aro ), 143,1 (C _q ), 155,8 (C _q ) ; HRMS (Ei-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₁ N ₄ 0 m/z = 285,1723, trouvée m/z = 285,1715.

(R)-3-(4-(6-Méthoxynaphthalèn-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1- yl)quinuclidine (49). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21% en suivant ia procédure générale D. R _f : 0,29 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 186°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 906, 1025, 1123, 1162, 1210, 1262, 1344, 1394, 1454, 1479, 1612, 1630, 2869, 2932 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1,42 - 1,56 (m, 1H), 1,65 - 1,76 (m, 1H), 1,76- 1,88 (m, 2H), 2,31 (q, 1H, J= 3,1 Hz), 2,86-3,02 (m, 3H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,52 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,7 Hz et 2,1 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,58 - 4,75 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,7 Hz), 8,26 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 55,6 (CH ₃ ), 58,7 (CH), 106,0 (CH _aro ), 119,0 (CH _aro ), 119,5 (CH _aro ), 124,5 (CH _aro ), 124,6 (CH _aro ), 126,1 (C _p ), 127,6 (CH _ara ), 129,2 (C _p ), 129,9 (CH _aro ), 134,6 (C _q ), 148,0 (C _q ), 158,1 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂ 3N ₄ O m/z = 335,1872, trouvée m/z = 335,1866.

(?)-3-(4-(Pyridin-4-yl)-1H-1 _t 2,3-trlazol-1-yl)quinuclidine (50). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 30% en suivant ia procédure générale D. R _f : 0,21 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 150°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 991, 1041, 1058, 1073, 1208, 1227, 1325, 1413, 1430, 1562, 1613, 2869, 2935 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 1,42 - 1,56 (m, 1H), 1,60- 1,76 (m, 1H), 1,76- 1,88 (m, 2H), 2,29 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,07 - 3,25 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,7 Hz et 2, 1 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,63 - 4,72 (m, 1 H), 7,73 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 6,0 Hz) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 59,0 (CH), 120,1 (2CH _aro ), 120,7 (CH _am ), 138,2 (C _q ), 145,3 (C _q ), 150,7 (2CH _aro ) ; HRMS (EI-MS): calculée pour C ₁₄ H ₁₈ N ₅ m/z = 256,1562, trouvée m/z = 256,1550.

(?)-3-(4-(6-Fluoropyridin-3-yl)-1H-1 ₃ 2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (51). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 18% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,32 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 147°C ; IR (ATR, Diamond): v(crn ¹ ): 976, 1024, 1044, 1060, 1237, 1316, 1429, 1471, 1552, 1593, 2870, 2935 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S(ppm) 1,45-1,54 (m, 1H), 1,63- 1,72 (m, 1H), 1,74- 1,90 (m, 2H), 2,29 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,87-3,02 (m, 3H), 3,11 -3,20 (m, 1H), 3,51 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,0 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,1 Hz), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 7,02 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz et 2,9 Hz), 7,87 (s, 1 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H), 8,60 (d, 1 H, J = 2,5 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (Ch½), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,9 (CH), 110,1 (d, CH _aro , J = 38 Hz), 119,4 (CH _aro ), 125,3 (d, C _q , J= 5 Hz), 138,7 (d, CH _arû , J = 8 Hz), 143,8 (C _q ), 144,9 (d, CH _aro , J = 15 Hz), 163,5 (d, C _q , J= 240 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₄ H ₁₇ N ₅ F m/z = 274,1468, trouvée m/z = 274,1465.

(/?)-3-{4-(6-Méthoxypyridin-3-yl)-1H-'l,2,3-triazol-1-yl )quinuclîdine (52). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,28 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 155°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 973, 1027, 1215, 1254, 1282, 1325, 1420, 1481, 1555, 1614, 1729, 2869, 2938 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) S (ppm) 1 ,40 - 1 ,55 {m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,74 - 1 ,88 (m, 2H), 2,27 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,42 - 3,56 (m, 1H), 3,72 (dd, 1 H, J = 14,3 Hz et 4,3 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,58 - 4,69 {m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 2,2 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,2 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 53,8 (CH ₃ ), 58,8 (CH), 111,3 (CH _aro ), 118,7 (CH _aro ), 120,5 (C _q ), 136,5 (CH _ara ), 144,3 (CH _aro ), 145,0 (C _q ), 164,2 (C _p ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₂ oN ₅ 0 m/z = 286,1668, trouvée m/z = 286,1681.

(f?)-3-(4-(Thiophèn-2-yl)-1W-1 _J 2,3-triazol-1-yl)quinuclid ^' me (53). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 38% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,42 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 137°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ): 931, 973, 1027, 1042, 1062, 1159, 1212, 1295, 1316, 1432, 1451, 2867, 2937, 3074 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1,38 - 1,53 (m, 1H), 1,59 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,85 (m, 2H), 2,26 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,83 - 2,98 (m, 3H), 3,06 - 3,20 (m, 1H), 3,47 (ddd, H, J = 14,5 Hz, 9,7 Hz et 2,0 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,57 - 4,66 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1 Hz et 3,6 Hz), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 3,6 Hzet1,1 Hz), 7,73 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20,2 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 118,7 (CH _ar0 ), 124,3 (CH _aro ), 125,2 (CH _aro ), 127,8 (CH _aro ), 133,2 (C _q ), 142,9 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₇ N ₄ S m/z = 261,1174, trouvée m/z = 261,1185.

(R)-3-(4-(5-Bromothiophèn-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)qu inuclidine (54). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 42% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,46 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 146°C; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 972, 1041, 1057, 1215, 1322, 1433, 1496, 1645, 2867, 2934, 3356 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,44 - 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,59 - 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,71 - 1 ,87 (m, 2H), 2,25 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,83 - 2,99 (m, 3H), 3,07 - 3,16 (m, H), 3,47 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,66 (ddd, 1H, J= 14,4 Hz, 5,1 Hz et 1,6 Hz), 4,57-4,63 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,69 (s, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCfe): (ppm) 20,1 (CH ₂ ), 26,1 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,0 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ).52,7 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 112,1 (C _q ), 118,7 <CH _aro ), 124,3 (CH _aro ), 130,6 (CH _arû ), 134,8 (C _q ), 142,1 (C _p ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₆ N ₄ SBr m/z = 339,0279, trouvée m/z = 339,0283.

(?)-3-{4-(Benzo[b]thiophèn-5-yl)-1W-1,2,3-triazol-1-yi)q uinuclidlne {55). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 32% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,32 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 178°C; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 1023, 1047, 1202, 1223, 1323, 1440, 2866, 2933 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,44 -1,53 (m, 1H), 1,66 -1,76 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J= 3,0 Hz), 2,86-3,00 (m, 3H), 3,11 -3,21 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J= 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,1 Hz), 3,70 (dd, 1H, J= 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,62-4,69 (m, Ί H), 7,37 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,1 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,6 (CH), 119,1 (CH _aro ), 120,8 (CH _aro ), 122,4 (CH _aro ), 123,1 (CH _aro ), 124,2 (CH _aro ), 127,2 (C _q ), 127,4 (CH _aro ), 139,6 (C _q ), 140,2 (C _q ), 147,9 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₁₉ N ₄ S m/z = 311,1330, trouvée m/z = 311,1322.

(?)-3-(4-(E3enzofuran-5-yl)-1W-1,2,3-triazol-1-yl)quinucl idine (56). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,34 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 178°C; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 989, 1029, 1042, 1062, 1109, 1194, 1221, 1321, 1455, 1497, 2870, 2935 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 1,44- 1,53 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,77- 1 ,89 (m, 2H), 2,30 (q, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,88 - 3,00 (m, 3H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,73 (dd, 1 H, J = 14,3 Hz et 4,3 Hz), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H, J = 2, 1 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,6 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <S(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,6 (CH), 107,0 (CH _aro ), 111,9 (CH _aro ), 118,6 (CH _aro ), 118,8 (CH _arD ), 122,6 (CH _aro ), 125,9 (C _q ), 128,2 (C _q ), 145,9 (CH _ai0 ), 148,2 (C _q ), 155,1 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₁₉ N ₄ 0 m/z = 295,1559, trouvée m/z = 295,1557. {S)-3-(4-(4-Fluorophény[)-1H-1,2,3-iriazol-1-yl)quinuclidin e (57). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,37 {CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; Mp : 139°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 974, 1022, 1042, 1060, 1160, 1225, 1330, 1400, 1452, 1494, 1560, 1612, 2869, 2936 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,39 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,60 - 1,74 (m, 1 H), 1,74 - 1 ,88 (m, 2H), 2,26 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 2,98 (m, 3H), 3,07 - 3,21 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1 H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,3 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,1 Hz), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 2H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 116,0 (d, 2CH _arû , J = 22 Hz), 118,9 (CH _aro ), 127,1 (d, C _q , J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CH _aro , J = 8 Hz), 146,9 (C _q ), 162,8 (d, C _q , J ~ 247 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ N ₄ F m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1509.

{R)-3-[4-{5-bromo-2-furyl)-1H-1,2 _> 3-triazol-1-yl]quinuc]idine (80). Le produit est isolé sous ia forme d'un solide blanc avec un rendement de 38% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,26 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 95/5/1) ; Mp : 144°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 972, 1047, 1057, 1228, 1343, 1476, 1530, 1624, 2869, 2937, 3126 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI3) : < (ppm) 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 2.25 (q, 1H, J = 3.2 Hz), 2.85 - 3.00 (m, 3H), 3.07 - 3.15 (m, 1H), 3.49 (ddd, 1H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.4 Hz), 3.64 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz), 4.63 - 4.66 (m, 1 H), 6.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.8 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 108.8 (CH), 113.2 (CH), 118.6 (CH), 121.4 (C _q ), 139.4 (C _q ), 148.3 (C _q ) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₆ N ₄ OBr m/z = 323.05020, trouvée m/z = 323.05015.

(R)-3-[4-(4-bromo-2-thiènyl)-1H-1,2,3-trïazol-1-yl]quin uclidine (81). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 50% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,24 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 106°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 786, 988, 1054, 1226, 1326, 1452, 1497, 2870, 2938, 3107; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.76 - .85 (m, 2H), 2.26 (q, 1 H, J = 3.2 Hz), 2.85 - 3.00 (m, 3H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.49 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.1 Hz), 3.66 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 5.2 Hz), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : £(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.6 (CH), 110.2 (C _q ), 118.7 (CH), 122.1 (CH), 126.4 (CH), 34.3 (C _q ), 141.5 (C _q ) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₆ N ₄ SBr m/z = 339.02766, trouvée m/z = 339.02736. (R)-3-[4-(4-bromo-2-furyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]quinuclidin e (82). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 43% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,22 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 129°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 785, 980, 1042, 1210, 1325, 1452, 1534, 2869, 2940, 3115; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1.43 - 1.50 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1H), 1.72 - 1.87 (m, 2H), 2.26 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.85 - 2.99 (m, 3H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.48 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.2 Hz), 3.65 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 3.6 Hz), 4.62 - 4.65 (m, 1 H), 6.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.78 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?{ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 101.3 (C _q ), 109.7 (CH), 119.0 (CH), 139.3 (C _q ), 140.1 (CH), 147.2 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₆ N ₄ OBr m/z = 323.05045, trouvée m/z = 323.05020.

(RÎ-S-Î^ÎS-bromophénylJ-IH-I^.S-triazol-l-yllquinucli dine (83). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 50% en suivant la procédure générale D. R _f : 0,18 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1) ; Mp : 188°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 970, 1020, 1041, 1060, 1069, 1233, 1341 , 14237 1455, 1470, 1603, 2868, 2938 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <5 (ppm) 1.44 - 1.50 (m, 1H), 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 2.27 (q, 1 H, J = 3.2 Hz), 2.86 - 3.00 (m, 3H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.49 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 9.8 Hz et 2.2 Hz), 3.68 (dd, 1 H, J = 14,4 Hz et 3.6 Hz), 4.63 - 4.65 (m, 1 H), 7.29 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.98 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 119.3 (CH), 122.9 (C _q ), 124.1 (CH), 128.6 (CH), 130.4 (CH), 131.0 (CH), 132.6 (C _q ), 146.1 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₈ N ₄ Br m/z = 333.071 1 , trouvée m/z = 333.07094.

Fluoration de l'alcool 38

(R)-3-(4-(4-(fluorométhyl)phényl)-1W-1,2 ₃ 3-triazol-1-yl)quinuclidine (58). L'alcool 38 (140 mg, 0,500 mmol) est solubilisé dans 10 mL de dichlorométhane puis à 0°C, du trifluorure de diethylaminosulfure (92 pL, 0,700 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée à 0°C pendant une heure puis hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHC0 ₃ . La phase organique est séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le composé fluoré 58 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ Ci ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0,1). Le produit 58 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 51 %. R _f : 0,41 (CH ₂ Ci ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; p : 138°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 974, 1010, 1043, 1060, 1212, 1317, 1382, 1407, 1453, 1500, 2870, 2940 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ^' a) : S (ppm) 1 ,41 - 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,74 - 1 ,94 (m, 2H), 2,30 (q, 1 H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,09 - 3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,6 Hz, 9,6 Hz et 2,0 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,1 Hz), 4,61 - 4,70 (m, 1 H), 5,41 (d, 2H, J = 47,8 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 1 ,6 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 1 ,0 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5{ppm) 20,3 (CH ₂ ), 26,2 (CH ₂ ), 28,4 (CH), 47,1 (CH _Z ), 47,5 (CH ₂ ), 52,9 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 84,5 (d, CH ₂ , J = 166 Hz), 119,4 (CH _aro ), 126,1 (2CH _aro ), 128,2 (d, 2CH _aro , J = 6 Hz), 131,4 (d, C _q , J = 3 Hz), 136,2 (d, C _q , J = 17 Hz), 147,3 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂ oN ₄ F m/z = 287,1672, trouvée m/z = 287,1660.

Préparation du composé 60 de type quinuclidine comportant un noyau triazole substitué en position 4 et 5 fR)-4-Phényl-1-(quinuclidin-3-yl)-1W-1,2,3-triazol-5-amine (60). Sous argon, la 3( )- aminoquinuclidine 36 (400 mg, 2,00 mmol) et l'azoture du 1H-imidazole-1-sulfonyle 15 (464 mg, 2,20 mmol) sont solubilisés dans 12 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du K ₂ C0 ₃ (830 mg, 6,00 mmol) et une quantité catalytique de CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (50 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 20 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 20 mL d'éther éthylique. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, L'azoture 59 est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification.

A une solution de l'azoture 59 (2,00 mmol) dans 10 mL de THF anhydre sont ajoutés à température ambiante du phénylacétonitrile (0,28 mL, 2,40 mmol) et du f-BuOK (337 mg, 3,00 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. Ensuite, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du dichlorométhane et laver avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0,1) puis (70/30/0,1). L'amine 60 est isolée sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. R _f : 0,11 (CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OH : 70/30/0,1) ; p: 120°C; IR (ATR, Diamond): v (cm ^"1 ): 982, 1007, 1056, 1266, 1323, 1360, 1445, 1510, 1585, 1607, 1633, 2870, 2940, 3175, 3307 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1,33 -1,48 (m, 1H), 1,72-2,00(01, 3H), 2,12 (q, 1H, J= 3,1 Hz), 2,82-3,01 (m, 3H), 3,26 -3,40 (m, 2H), 3,71 -3,80 (m, 2H), 4,01 (dd, 1H, J= 14,2 Hz, 4,8 Hz), 4,23-4,32 (m, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,67 - 7,72 (m, 2H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 19,9 (CH ₂ ), 26,1 (CH ₂ ), 26,9 (CH), 47,2 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 51,5 (CH ₂ ), 54,7 (CH), 125,9 (2CH _aro ), 127,2 (CH _aro ), 129,2 (2CH _aro ), 131,7 (C _q ), 131,9 (C _p ), 137,3 (C _p ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₂₀ N5 m/z = 270,1719, trouvée m/z = 270,1732.

Préparation des composés 61-63 et 84-111 de type quinudidine

ou

Pd(PPh ₃ ) ₄ (10%)

Procédure générale E1 : A une solution d'un dérivé bramé choisi parmi les composés 54, 41 et 80-83 (50 mg, 0,147 mmol) dans un mélange de 1 ,5 mL de toluène et 0,5 ml_ d'éthanol sont ajoutés i'acide boronique souhaité (0,176 mmol), du K ₂ C0 ₃ (41 mg, 0,294 mmol) et du tetrakis(triphenylphosphine)palladium (17 mg, 0,0147 mmol). Après dégazage, la réaction est irradiée par micro-onde à 50°C pendant 10 minutes. Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (80/20/0,1 ).

(/?)-3-(4-(2,2'-ΒΚΐΊΪορΐΊέη-5-γΙ)-1Η-1,2,3- ΐΓΪ3ζο1-1-γΙ)ςυΐηυοΙϊ(ϋηβ (61). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 73% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,25 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 182°C ; IR (ATR, Diamond) : v (crrf ¹ ) : 1042, 1067, 1210, 1340, 1425, 1454, 1503, 1584, 2867, 2937 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,44 - 1 ,54 (m, 1 H), 1 ,63 - 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,88 (m, 2H), 2,26 - 2,30 (m, 1 H), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,70 (dd, 1 H, J = 14,3 Hz et 4,6 Hz), 4,60 - 4,67 (m, 1 H), 7,03 (dd, 1 H, J = 4,9 Hz et 3,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,28 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,73 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 20,1 (CH ₂ ), 26,1 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 52,7 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 118,6 (CH _aro ), 124,0 (CH _aro ), 124,3 (CH _aro ), 124,7 (CH _aro ), 124,8 (CH _aro ), 128,1 (CH _aro ), 131 ,8 (C _q ), 137,1 (C _p ), 137,3 (C _q ), 142,6 (C _q ) ; HRMS (Ei- MS) : calculée pour C ₁₇ H _ig N ₄ S2 m/z = 343,1051 , trouvée m/z = 343,1055.

( ?)-3-(4-{5-(Furan-2-yl)thiophèn-2-yl)-1W-1,2,3-triazol-1-yl )quinuclidine (62). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 83% en suivant la procédure générale E1. R _f . 0,27 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; Mp : 180°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 977, 1070, 1442, 1647, 2939, 3243 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,44 - 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,64 - 1 ,73 (m, 1 H), 1 ,76 - 1 ,88 (m, 2H), 2,28 (q, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,87 - 3,01 (m, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1 H), 3,49 (ddd, 1 H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,1 Hz), 3,68 (ddd, 1 H, J = 14,4 Hz, 5,0 Hz et1 ,5 Hz), 4,61 - 4,66 (m, 1 H), 6,46 (dd, 1 H, J = 3,4 Hz et 1 ,8 Hz), 6,54 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,41 - 7,42 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20,1 (CH ₂ ), 26,1 (CH ₂ ), 28,3 (CH), 47,1 (CH ₂ ), 47,4 (CH ₂ ), 52,8 (CH ₂ ), 58,7 (CH), 105,6 (CH _aro ), 1 12,0 (CH _aro ), 118,6 (CH _aro ), 123,1 (CH _aro ), 124,8 (CH _aro ), 131 ,8 (C _q ), 133,4 (C _q ), 142,0 (CH _aro ), 142,6 (C _q ), 149,3 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₇ H ₁₉ N ₄ OS m/z = 327,1280, trouvée m/z = 327, 284. (Rj-f^tS-fl^quinuclïdïn-a-yiï-IW-l^^-triazol^-y thio hèn^-ylJ hényiîméthanol (63).

Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,17 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; Mp : 253°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^_ ) : 983, 1041 , 1214, 1306, 1355, 1416, 1454, 1502, 2823, 2872, 2941 , 3110 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-tf ₆ ) : <? (ppm) 1 ,38 - 1 ,52 (m, 2H), 1 ,72 - 1 ,80 (m, 2H), 2,20 - 2,26 (m, 1 H), 2,76 - 2,85 {m, 3H), 2,96 - 3,05 (m, 1 H), 3,34 - 3,51 (m, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 4,76 - 7,82 (m, 1 H), 5,27 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,69 {d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,72 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) : <5(ppm) 19,6 (CH ₂ ), 25,3 (CH ₂ ), 27,6 (CH), 46,3 (CH ₂ ), 46,6 (CH ₂ ), 51 ,9 (CH ₂ ), 57,6 (CH), 62,5 (CH ₂ ), 120,3 (CH _aro ), 123,9 (CH _aro ), 124,9 (2CH _aro ), 125,1 (CH _aro ), 127,1 (2CH _aro ), 131 ,9 (C _q ), 132,1 (C _p ), 141 ,4 (C _q ), 142,2 (2C _q ) ; HRMS (EI- MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₃ N ₄ OS m/z = 367,1593, trouvée m/z = 367,1609. (R)-[4-[5-[1-[quinuclidin-3-yl]-1W-1,2,3-triazo[-4-yl]-2-fur yl]phenyl]rnéthanol (84). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,17 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 96/4/1 ) ; Mp : 209°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^_1 ) : 792, 980, 1042, 1201 , 1327, 1413, 1457, 1502, 2879, 2946, 3116 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : 5 (ppm) 1.31 - 1.46 (m, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 2H), 2.20 - 2.22 (m, 1 H), 2.71 - 2.78 (m, 3H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 5.23 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.67 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.1 (CH ₂ ), 57.9 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 107.6 (CH), 108.7 (CH), 121.0 (CH), 123.6 (2CH), 127.3 (2CH), 128.9 (C _q ), 139.3 (C _q ), 142.5 (C _q ), 146.0 (C _q ), 152.9 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₃ N ₄ O ₂ m/z = 351.18155, trouvée m/z = 351.18154.

(R)-[3-[5-[1-[quïnuclidin-3-yl]-1W-1,2,3-triazol-4-yl]-2 -thiènyl]phényl3méthanol (85). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 75% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,17 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 181 °C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 796, 988, 1040, 1226, 1323, 1452, 1488, 2870, 2938, 3108 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-ofe) : <? (ppm) 1.35 - 1.50 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 2H), 2.20 - 2.22 (m, 1 H), 2.72 - 2.87 (m, 3H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 5.33 (bl, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.65 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, DMSO-o^) : <5(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.7 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.2 (CH ₂ ), 57.9 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 120.8 (CH), 123.5 (CH), 123.9 (CH), 124.6 (CH), 125.6 (CH), 126.2 (CH), 129.3 (CH), 132.8 (C _q ), 133.6 (C _q ), 141.8 (Cq), 142.8 (C _q ), 144.0 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ oH ₂ 3N ₄ OS m/z = 367.15871 , trouvée m/z = 367.15904.

(R)-[4-[5-[1-[quinuclidïn-3-y[]-1H-1,2,3-triazol-4-yl3-3 -ihiènyl]phény[]méthanol (86). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,18 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 196°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ¹ ) : 749, 785, 981 , 1042, 1061 , 1211 , 1325, 1413, 1452, 1534, 2870, 2941 , 3116 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-cf ₆ ) : <? (ppm) 1.34 - 1.50 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 2H), ^' 2.19 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.74 - 2.83 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 3.40 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.51 (s, 2H), 4.75 - 4.79 (m, 1H), 5.20 (bl, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 8.70 (s, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, DMSO-c/ ₆ ) : J(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.6 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.7 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 120.1 (CH), 120.7 (CH), 123.3 (CH), 126.0 (2CH), 127.4 (2CH), 133.7 (C _q ), 134.3 (C _q ), 142.0 (C _q ), 142.1 (C _q ), 142.2 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₃ N ₄ OS m/z = 367.15871 , trouvée m/z = 367.15889.

(R)-3-[4 5-(6-fluoro-3^yridyl)-2-thiènyl]-1W ,2,3 riazol-1-y]]quinuclidine (87). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,20 (CH ₂ Ci ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 163°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 784, 801 , 986, 1077, 1241 , 1320, 1387, 1447, 1526, 1581, 2871 , 2939, 3127 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : 5(ppm) 1.46 - 1.52 (m, 1 H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.74 - 1.87 (m, 2H), 2.28 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.86 - 3.00 (m, 3H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 3.46 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.0 Hz), 3.66 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz, 4.0 Hz), 4.63 - 4.65 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.4 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.97 (td, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.2 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDC ) : <5(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.6 (CH), 109.7 (d, CH, J = 38 Hz), 118.6 (CH), 124.7 (CH), 124.9 (CH), 128.4 (d, C _q , J = 5 Hz), 133.6 (C _q ), 138.2 (d, CH, J = 8 Hz), 138.3 (C _q ), 142.1 (C _q ), 144.3 (d, CH, J = 14 Hz), 162.8 (d, C _q , J = 239 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₈ H ₁₉ N ₅ S m/z = 356.13397, trouvée m/z = 356.13432. (R}-3-[4-[4-(6-f[uoro-3-pyridyî)-2-thïènyl]-1H-1,2,3-tria zo]-1-yï]quinuclidine (88). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 79% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,20 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 136°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 793, 972, 1055, 1219, 1310, 1402, 1459, 1589, 2868, 2938, 3115 ; R N ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 2.30 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.87 - 3.01 (m, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.51 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.0 Hz), 3.70 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 4.0 Hz), 4.65 - 4.68 (m, 1H), 6.98 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.8 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 (td, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.8 Hz), 8.46 (d, 1 H, J = 1.6 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.6 (CH), 109.6 (d, CH, J = 38 Hz), 118.7 (CH), 120.7 (CH), 122.5 (CH), 129.5 (d, C _q , J = 5 Hz), 134.7 (C _q ), 138.0 (C _q ), 138.8 (d, CH, J = 7 Hz), 142.1 (C _q ), 145.0 (d, CH, J = 15 Hz), 162.8 (d, C _q , J = 238 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₈ H ₁₉ N ₅ SF m/z = 356.13397, trouvée m/z = 356.13430.

(R)-I3-[5-[1-[quinuclidin-3-yl]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl]-3-thiènyl]phényllméthanol (89). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 77% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,21 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 211 °C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 787, 996, 1041 , 1162, 1233, 1324, 1437, 1455, 1603, 2868, 2937, 3367; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 1.43 - 1.58 (m, 1 H), 1.62 - 1.90 (m, 3H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.47 (bl, 1 H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.46 (ddd, 1 H, J = 15.6 Hz, 12.0 Hz et 3.6 Hz), 3.66 (dd, 1 H, J = 15.6 Hz et 7.6 Hz), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 4.76 (s, 2H), 7.32 (d, 1 H, J = 12.2 Hz), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.56 (dd, 1 H, J = 12.2 Hz et 2.2 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.78 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.8 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.1 (CH ₂ ), 52.5 (CH ₂ ), 58.4 (CH), 65.0 (CH ₂ ), 118.5 (CH), 1 19.9 (CH), 123.2 (CH), 124.8 (CH), 125.3 (CH), 125.8 (CH), 129.0 (CH), 133.7 (C _p ), 135.7 (C _q ), 141.8 (C _q ), 142.5 (2C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂ 3N ₄ OS m/z = 367.15871 , trouvée m/z = 367.15909. (R)-[4-ï5-[1 quinuclidin-3-yl]-1H-1 ,2,34riazoI-4-yl]-3-fui^l]phény!îmét anol (90). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 71 % en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,2 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 96/4/1) ; Mp : 202°C ; IR (ATR, Diamond) : v (crrf ¹ } : 795, 986, 1039, 1163, 1273, 1351 , 1462, 1528, 1579, 2185, 2946 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : (ppm) 1.34 - 1.46 (m, 2H), 1.69 - 1.73 (m, 2H), 2.19 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.74 - 2.83 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.35 - 3.51 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.76 - 4.80 (m, 1 H), 7.250{s, 1 H), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-c ₆ ) : £{ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.5 (CH ₂ ), 28.0 (CH), 46.7 (CH ₂ ), 46.9 (CH ₂ ), 52.0 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.1 (CH ₂ ), 105.2 (CH), 121.3 (CH), 125.7 (2CH), 127.3 (2CH), 127.7 (C _q ), 130.3(C), ³⁹ · ¹ (CH), 139.2 (C _q ), 141.9 (C _q ), 147.5 (C); HRMS ^' (EI-MS): calculée pour C ₂ oH ₂₃ N ₄ 0 ₂ m/z = 351.18155, trouvée m/z = 351.18173.

(R)-3-ï4-[4-{6-fluoro-3-pyridyl)-2-furyl]-1H-1,2,3-triaz ol-1-yl]quinuc[idine (91). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 73% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,22 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 96/4/1) ; Mp : 210°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): _. 791, 986, 1058, 1247, 1310, 1418, 1491, 1564, 2872, 2944, 3091 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1.45 - 1.53 (m, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 2.29 (q, 1H, J = 3.2 Hz), 2.87-3.01 (m, 3H), 3.10 -3.18 (m, 1H), 3.51 (ddd, 1H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 3.2 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 14.4 Hz et 4.8 Hz), 4.66 - 4.69 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.4 Hz et 2.8 Hz), 7.13 (s, -1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (td, 1H, J = 8.4 Hz et 2.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.7 (CH ₂ ), 58.6 (CH), 105.0 (CH), 109.7 (d, CH, J = 38 Hz), 118.9 (CH), 124.0 (C _q ), 126.1 (d, C _q , J = 4 Hz), 137.8 (CH), 138.4 (d, CH, J = 8 Hz), 139.7 (C _p ), 144.6 (d, CH, J = 15 Hz), 148.0 (C _q ), 162.8 (d, C _q , J = 238 Hz); HRMS (EI-MS) : calculée pour

340.15696.

(RÏ-IS-tS-tl-Iquinuclidin-S-yll-IH-I^.S-triazol^-yll-S-f uryllphényllméthanol (92). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,19 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 96/4/1) ; Mp : 212°C ; IR (ATR, Diamond): i (cm ^"1 ): 798, 970, 1041, 1205, 1343, 1438, 1455, 1567, 2868, 2939, 3397 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.66 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 2.26 (q, 1H, J = 2.8 Hz), 2.82-2.96 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.44 (ddd, 1H, J = 15.6 Hz, 2.0 Hz et 3.6 Hz), 3.58 (dd, 1 H, J = 15.6 Hz et 7.6 Hz), 4.62 - 4.64 (m, 1 H), 4.71 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.6 Hz ), 7.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz ), 7.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) ; RMN ¹³ C ( 00 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 19.8 (CH ₂ ), 25.8 (CH ₂ ), 27.9 (CH), 46.7 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₂ ), 58.3 (CH), 64.8 (CH ₂ ), 105.5 (CH), 118.7 (CH), 124.3 (CH), 124.8 (CH), 125.8 (CH), 128.0(C), 129.0 (CH), 132.1 (C), 137.9 (CH), 140.0 (C _q ), 142.0 (C _q ), 147.2 (C _q ) ; HRMS (EI-MS): calculée pour C ₂₀ H ₂ 3N ₄ O ₂ m/z = 351.18155, trouvée m/z = 351.18165. (R)-E4-[4-[1-[quinuc!idin-3-yl]-1H-1,2,3-trïa2ol-4-y[]phén yiIphény[]méthanol (93). Le produit est isolé sous la forme d'un solide bîanc avec un rendement de 81% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,18 (CH ₂ Cl _z /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 250°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 798, 973, 1042, 1223, 1344, 1429, 1451 , 1661 , 2869, 2938, 31 19 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : (ppm) 1.36 - 1.49 (m, 2H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 2.20 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.73 - 2.80 (m, 3H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 4.54 {d, 2H, J = 3.2 Hz), 4.75 - 4.77 (m, 1 H), 5.21 (bl, 1 H), 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz ), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 8.78 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C {100 MHz, DMSO-oy : <5(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 121.3 (CH), 126.1 (2CH), 126.6 (2CH), 127.3 (2CH), 127.4 (2CH), 130.2 (C _q ), 138.3 (C _q ), 139.7 (C _q ), 142.3 (C _q ), 146.2 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ 2H ₂ 5N ₄ 0 m/z = 361.20229, trouvée m/z = 361.20277.

(R)-3-E4-[4-(6-fluoro-3-pyridyl)phényl]-1H-1,2,3-triazo[ -1-yl]quinuc!idine (94). Le produit est isolé sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 85% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,22 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 181 °C ; IR (ATR, Diamond) : v.(cm ^"1 ) : 811 , 987, 1039, 1253, 1372, 1474, 1590, 2871 , 2942, 3115 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <? {ppm) 1.47 - 1.53 (m, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 3H), 2.30 (q, 1 H, J = 3.2 Hz), 2.88 - 3.02 (m, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.51 (ddd, 1 H, J = 14.2 Hz, 9.8 Hz et 2.2 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J = 14.2 Hz et 4.0 Hz), 4.66 - 4.69 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (td, 1 H, J = 8.2 Hz et 2.4 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.3 (CH ₂ ), 52.7 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 109.5 (d, CH, J = 37 Hz), 119.2 (CH), 126.3 (2CH), 127.4 (2CH), 130.6 (C _q ), 134.2 (d, C _q , J = 4 Hz), 136.2 (C _q ), 139.5 (d, CH, J = 8 Hz), 145.6 (d, CH, J = 15 Hz), 146.8 (C _q ), 163.1 (d, C _q , J = 238 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₁ N ₅ F m/z = 350.17755, trouvée m/z = 350.17782. (R)-[3-[4-[1 quinuc!idin-3-yl]-1H-1,2,3-triazoi-4-yl]phényl]phényl]mét hanol (95). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,18 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 207°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 792, 982, 1038, 1225, 1324, 1437, 1455, 1603, 2874, 2941 , 3367 ; RMN H (400 MHz, DMSO-c/ _e ) : (ppm) 1.32 - 1.52 (m, 2H), 1.67 - 1.74 (m, 2H), 2.20 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.73 - 2.80 (m, 3H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.76 - 4.78 (m, 1 H), 5,25 (bl, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 7.6 Hz ), 7.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz ), 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz ), 8.79 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) : <?(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.2 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.3 (CH ₂ ), 121.4 (CH), 124.9 (CH), 125.2 (CH), 126.1 (3CH), 127.4 (2CH), 129.1 (CH), 130.4 (C _q ), 139.8 (C _q ), 139.9 (C _q ), 143.7 (C _q ), 146.2 (C _q ) ; H RM S (EI-MS) : calculée pour C22H25N4O m/z = 361,20229, trouvée m/z = 361.20262.

(R)-I4-[3-[1-iquinuclidin-3-yl]-1H-1,2,3-triazoi-4-yl]ph� �nyI]phényilméthano! (98). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 87% en suivant la procédure générale E1. R : 0,18 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1) ; Mp : 214°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ^"1 ): 793, 972, 1041, 1222, 1320, 1451, 1481, 1660, 2868, 2939, 3077 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-ûe) : <?(ppm) 1.31 - 1.49 (m, 2H), 1.70 - 1.74 (m, 2H), 2.20 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.74 - 2.78 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.74 _ 4.78 (m, 1 H), 5.23 (bl, 1 H), 7.42 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.6 Hz ), 7.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.6 Hz ), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz ), 8.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 121.5 (CH), 123.7 (CH), 124.3 (CH), 126.3 (CH), 126.8 (2CH), 127.4 (2CH), 129.9 (CH), 131.9 (C _q ), 138.6 (C _q ), 141.0 (C _q ), 142.5 (C _q ), 146.5 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ 2H ₂ 5N ₄ 0 m/z = 361.20229, trouvée m/z = 361.20237.

(RJ-tS-tS-EI-tquinuclidin-S-ylI-IH-I^.S-trïazol^-yllphé nyllphényllméthanol (99). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,18 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1) ; Mp : 201°C ; IR (ATR, Diamond): v(cm ¹ ): 793, 984, 1042, 1262, 1326, 1423, 1436, 1612, 1697, 1719, 2870, 2943, 3133 ; RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-cf ₆ ) : < (ppm) 1.34 - 1.48 (m, 2H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 2.20 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.75 - 2.79 (m, 3H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2H), 4.58 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 5.25 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (t, H, J = 7.6 Hz), 7.51 - 7.63 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz ), 8.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ; RMN ¹³ C(100 MHz, DMSO-d ₆ ) : <S(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.2 (CH ₂ ), 57.8 (CH), 63.3 (CH ₂ ), 121.5 (CH), 123.8 (CH), 124.5 (CH), 125.2 (CH), 125.5 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 129.1 (CH), 129.9 (CH), 131.9 (C _q ), 140.1 (C _q ), 141.3 (C _q ), 143.7 (C _q ), 146.5 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₂ H ₂₅ N ₄ 0 m/z = 361.20229, trouvée m/z = 361.20245. (R).3-[4-[3-(6-fluoro-3-pyridyl)phényl]-1 H-1 ,2,3-triazol-1-yl]quinuclidine (100). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 82% en suivant la procédure générale E1. R, : 0,23 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH OH : 97/3/1 ) ; Mp : 164°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 789, 980, 1061 , 1208, 1344, 1454, 1473, 1590, 2865, 2940, 3059 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <?{ppm) 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 2.30 (q, 1 H, J = 3.2 Hz), 2.88 - 2.97 {m, 3H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.51 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 9.8 Hz et 2.2 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 4.0 Hz), 4.66 - 4.68 (m, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz et 2.8 Hz), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.89 (s, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.46 (d, 1 H, J = 2.0 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52 _: 6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 109.4 (d, CH, J = 37 Hz), 119.2 (CH), 124.3 (CH), 125.3 (CH), 126.7 (CH), 129.6 (CH), 131.6 (C _q ), 134.5 (d, C _q , J = 4 Hz), 137.4 (C _q ), 139.8 (d, CH, J = 8 Hz), 145.8 (d, CH, J = 15 Hz), 147.0 (C _q ), 163.2 (d, C _q , J = 238 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₁ N ₅ F m/z = 350.17755, trouvée m/z = 350.17766.

(R)-3-[4-{5-phenyl-2-thiènyE)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]quin uclidine (106). Le produit est isolé sous ia forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E1. R _f : 0,25 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 184°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm- ¹ ) : 789, 982, 1060, 1209, 1323, 1404, 1455, 1498, 1590, 2866, 2940, 3059 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1.43 - 1.55 (m, 1H), 1.62 - 1.80 (m, 3H), 2.28 (q, 1H, J= 2.8 Hz), 2.85 - 3.03 (m, 3H), 3.12 - 3.19 (m, 1H), 3.50 (ddd, 1H, J= 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.8 Hz), 4.70 (dd, 1H, J= 14.4 Hz et 4.0 Hz), 4.62 - 4.65 (m , 1H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 3H), 7.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.75 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £{ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (C¾), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (C¾), 52.6 (CH ₂ ), 58.3 (CH), 118.4 (CH), 123.5 (CH), 124.9 (CH), 125.6 (2CH), 127.6 (CH), 128.9 (2CH), 132.2 (C _q ), 134.0 (C _q ), 142.6 (C _q ), 143.8 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₉ H ₂₁ N ₄ S m/z = 337.148144, trouvée m/z = 337.148472.

Pd(PPh ₃ ) ₄ (10%)

96-97, 01-105 et 107-111

Procédure générale E2 : A une solution de dérivé bromé (composé 41, 54, 80, 81,82 ou 83) (1 ,0 mmol) dans un mélange de 3 ml_ de toluène et 1 mL de méthanol sont ajoutés l'acide boronique souhaité (1 ,2 mmol), du K ₂ C0 ₃ (2,0 mmol) et du [1 ,1- bisfdiph »ny!phosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) PdC¾(dppf) (0,01 mmol). Après dégazage, la réaction est irradiée par micro-onde à 70°C pendant 50 minutes. Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ Cl ₂ / eOH/NH ₄ OH.

(R)-3-[4-[4-(2-thiènyl)phényl]-1H-1,2,3-triazo[-1-yl]qu inuclidïne (96). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 86% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,17 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 214°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^" ') : 791 , 988, 1042, 1222, 1314, 1404, 1450, 1493, 2867, 2937, 3120 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <5 (ppm) 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 3H), 2.29 (q, 1 H, J = 2.8 Hz),

2.87 - 3.01 (m, 3H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 3.50 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 3.2 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 3.2 Hz), 4.64 - 4.66 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz et 3.6 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 5.0 Hz et 1.2 Hz ), 7.33 ^» 7.37 (m, 1 H), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.83 - 7.87 (m, 3H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.3 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.4 (CH), 118.9 (CH), 123.2 (CH), 124.9 (CH), 126.0 (2CH), 126.2 (2CH), 128.1 (CH), 129.6 (C _q ), 134.1 (C _q ), 143.9 (C _q ), 147.1 (C _q ) ; HRMS (El- MS) : calculée pour C ₁₉ H ₂₁ N ₄ S m/z = 337.14814, trouvée m/z = 337.14848.

(R)-5-[4-[1-[quinuclidin-3-yl]-1H-1 ,2,3-triazoI-4-yl]phényl]thiophène-2-carbaldéhyde (97). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 83% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,19 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 228°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 806, 972, 1041 , 1223, 1315, 1404, 1450, 1660, 2868, 2938, 3117 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.77 -

1.88 (m, 2H), 2.29 (q, 1H, J = 3.2 Hz), 2.86 - 3.00 (m, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.50 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 3.6 Hz), 3.71 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 3.6 Hz), 4.64 - 4.67 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.71 - 7.74 (m, 3H), 7.88 - 7.91 (m, 3H), 9.88 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <î(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH≤), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 119.4 (CH), 124.1 (CH), 126.2 (2CH), 126.8 (2CH), 131.7 (C _q ), 132.6 (C _q ), 137.4 (CH), 142.4 (C _q ), 146.6 (C _q ), 153.6 (C _q ), 182.7 (CH) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₁ NI ₄ SO m/z = 365.14306, trouvée m/z = 365.14334. (R)-5-[3-[1-[quinuclidin-3-yl]-1W-1 ,2,3-triazo[-4-yI]phényl]thiophène-2-carbaldéhyde (101). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,24 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 150°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ) : 792, 986, 1070, 1223, 1316, 1405, 1450, 1659, 2868, 2938, 3120 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 1.46 1.56 (m, 1H), 1.66 - 1.90 (m, 3H), 2.29 (q, 1H, J= 2.8 Hz), 2.88 - 3.02 (m, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 3.50 (ddd, 1H, J= 14.4 Hz, 10.0 Hz et 3.6 Hz), 3.71 (dd, 1H, J= 14.4 Hz et 4.2 Hz), 4.67 - 4.69 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J- 4.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H) ; RM ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.9 (C¾), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (C¾), 52.6 (C¾), 58.5 (CH), 119.4 (CH), 123.5 (CH), 124.5 (CH), 126.0 (CH), 126.5 (CH), 129.7 (CH), 131,7 (Cq), 133.6 (C _q ), 137.3 (CH), 142.6 (Cq), 146.7 (C _q ), 153.7 (C _q ), 182.7 (CH) ; HRMS (EI- S) : calculée pour C _2Q H ₂ iN ₄ SO m/z = 365.14306, trouvée m/z = 365.14324.

(R)-4-[4-[5-[1-[quinuclïdïn-3-y!]-1H-1,2 ₃ 3-triazol-4yl]-2- thiènyl]phényl]méthyl]morpholine {102}. Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 83% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,21 (CH ₂ Cl2 MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 222°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 791, 987, 1040, 1220, 1345, 1451, 1498, 1662, 2803, 2868, 2938 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1.41 - 1.53 (m, 1H), 1.62 - 1.86 (m, 3H), 2.27 (q, 1H, J = 2.8 Hz,), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 3.00 (m, 3H), 3.10 - 3.19 (m, IH), 3.46 - 3.50 (m, 3H), 3.66 - 3.72 (m, 5H), 4.61 - 4.64 (m, IH), 7.27 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.33 - 7.36 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.73 (s, IH) ; RMN ¹³ C {100 MHz, CDCI ₃ ) : S {ppm} 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 53.6 (2CH ₂ ), 58.5 (CH), 63.0 (CH ₂ ), 37.0 (2CH ₂ ), 118.3 (CH), 123.4 (CH), 124.9 (CH), 125.5 (2CH), 129.7 (2CH), 132.0 (C _q ), 133.0 (C _q ), 137.4 (Cq), 142.6 (Cq), 143.6 (C _q ) ; HRMS (Ei-MS) : calculée pour C ₂₄ H ₃₀ N ₅ OS m/z = 436.216558, trouvée m/z = 436.216563.

(R)-3-I4-[5-[4-{1-pipéridylmethyl)phényl]-2-thièny[]-1 H-1,2,3-triazoI-1-yI] quinuclidine (103). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,21 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 230°C ; ]R (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 792, 995, 1103, 1215, 1366, 1415, 1451 , 1662, 2866, 2934, 3120 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : 5 (ppm) 1.38 - 1.52 (m, 3H), 1.56 - 1.62 (m, 4H), 1.64 - 1.88 (m, 3H), 2.28 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.32 - 2.49 (m, 4H), 2.86 - 3.01 (m, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.69 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 5.2 Hz), 4.62 - 4.64 (m, 1 H), 7.27 {d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 - 7.35 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.74 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : < (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 24.3 (CH ₂ ), 25.9 (2CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 54.5 (2CH ₂ ), 58.5 (CH), 63.4 (CH ₂ ), 118.3 (CH), 123.2 (CH), 124.9 (CH), 125.4 (2CH), 129.7 (2CH), 131.8 (C _q ), 132.6 (C _q ), 138.3 (C„), 142.6 (C _q ), 143.8 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₅ H ₃₂ N ₅ S m/z = 434.237293, trouvée m/z = 434.237451.

(R)-3-[4-[5-[4-i(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]phényl ]-2-thiènyi]-1H-1,2,3-triazol-1^ quinuclidine (104). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 75% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,20 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 214°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^~1 ) : 792, 973, 1040, 1222, 1347, 1450, 1661 , 2869, 2939, 3120 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.62 - 1.85 (m, 3H),

2.27 - 2.70 (m, 12H), 2.84 - 3.00 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.69 <dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 5.2 Hz), 4.61 - 4.64 (m, 1 H), 7.27 {d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 - 7.35 (m, 3H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.74 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDC! ₃ ) : £(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.0 (CH ₃ ), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (2CH ₂ ), 53.1 (2CH ₂ ), 55.1 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 62.6 (CH ₂ ), 118.3 (CH), 123.3 (CH), 124.9 (CH), 125.5 (2CH), 129.7 (2CH), 131.9 (C _q ), 132.8 (C _q ), 137.9 (C _q ), 142.6 (Cq), 143.7 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ 5H ₃₃ N ₆ S m/z = 449.248193, trouvée m/z = 449.248404. Méthyl-2-fluoro-4-[5-[1-[(3R)-quinucl^

(105). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 85% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,20 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 250°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 785, 926, 1090, 1262, 1326, 1422, 1472, 1612, 1703, 1718, 2870, 2943, 3133 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1.30 - 1.52 (m, 2H), 1.63 - 1.81 (m, 2H), 2.20 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.71 - 3.03 (m, 4H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 7.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 - 7.81 (m, 2H), 7.93 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.76 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (62.5 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 19.6 (CH ₂ ), 25.4 (CH ₂ ), 27.9 (CH), 46.5 (CH ₂ ), 46.8 (CH ₂ ), 51.8 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₃ ), 58.3 (CH), 113.2 (d, CH, J = 38 Hz), 116.7 (d, C _q , J = 10 Hz), 119.5 (CH), 120.9 (d, CH, J = 6 Hz), 125.5 (CH), 125.9 (CH), 132.8 (CH), 134.1 (C _q ), 140.4 (d, C _q , J = 15 Hz), 140.9 (d, C _q , J = 3 Hz), 142.2 (C _q ), 162.3 (d, C _q , J = 258 Hz), 164.7 (d, C _q , J = 4 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ iH ₂₂ N ₄ 0 ₂ FS m/z = 413.144202, trouvée m/z = 413.144364. éthyl-2-chloro-4-[5-n-[(3R)-quinuciîdin-3-yiI-1 H-1,2,3-triazol-4-yl]-2-thiè

(107). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 79% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,20 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 200°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 792, 988, 1028, 1131, 1283, 1433, 1446, 1594, 1701 , 2867, 2936, 3134 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : {ppm) 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 - 1.88 (m, 3H),

2.28 (q, 1H, J = 2.8 Hz), 2.87 - 3.00 (m, 3H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.48 (ddd, 1 H, J = 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 14.4 Hz et 4.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.64 - 4.67 (m,

1 H), 7.36 (s, 2H), 7.51 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz et 1.2 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 19.9 (CH ₂ ), 25.8 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.4 (CH ₃ ), 52.5 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 118.8 (CH), 123.3 (CH), 125.1 (CH), 125.6 (CH), 127.6 (CH), 127.8 (C _q ), 132.3 (CH), 134.4 (C _q ), 134.7 (C„), 138.4 (C _q ), 140.5 (C _q ), 142.1 (C _q ), 165.5 (C _q ) ; H RM S (EI-MS) : calculée pour C^H^N+CIOsS m/z = 429.114651 , trouvée m/z = 429.114907.

(R)-3-[4-[3-{6-chloro-3-pyridyI)phényl]-1 H-1,2,3-triazoi-1-ylIquinuclidine (108). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 20% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,17 (CH ₂ CÎ ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp(decom) : 80°C ; IR (ATR, Diamond) : v (crrï ¹ ) : 831, 987, 1039, 1233, 1343, 1403, 1455, 1581 , 2865, 2938, 3053 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ (ppm) 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 - 1.70 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.31 (q, 1H, J = 3.0 Hz), 2.88 - 3.02 (m, 3H), 3.1 1 - 3.21 (m, 1 H), 3.51 (ddd, 1H, J = 14.4 Hz, 9.8 Hz et 2.2 Hz), 3.72 (dd, 1 H, J = 14.4 Hz et 3.6 Hz), 4.67 - 4.69 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.82 (dt, 1 H, J = 8.4 Hz et 1.2 Hz), 7.90 - 7.93 (m, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm)

20.0 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ). 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 1 19.3 (CH), 124.2 (CH), 124.3 (CH), 125.6 (CH), 126.7 (CH), 129.7 (CH), 131.6 (C _q ), 135.3 (C _q ), 137.1 (Cq), 137.2 (CH), 146.9 (C _q ), 147.9 (CH), 150.5 (C„) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₁ N ₅ CI m/z = 366.1480, trouvée m/z = 366.148142.

(R)-3-[4-[5-[3-[(4-méthylpiperazin-1-yl)méthyl]phényl] -2-thienyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl] quinuclidîne (109). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 83% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,20 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 155°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 788, 923, 1013, 1279, 1347, 1453, 1506, 2793, 2870, 2938, 3306 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1.42 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.92 (m, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 4H), 2.37 - 2.73 (m, 8H), 2.86 - 2.99 (m, 3H), 3.08 - 3.22 (m, 1H), 3.45 - 3.56 (m, 3H), 3.70 (dd, 1 H, J = 14.5 Hz et 5.2 Hz), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 4H), 7.54 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.61 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.0 (CH ₃ ), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ),

53.1 (2CH ₂ ), 55.1 (2CH), 58.5 (CH), 62.8 (CH ₂ ), 118.3 (CH), 123.6 (CH), 124.4 (CH), 124.8 (CH), 126.3 (CH), 128.4 (CH), 128.8 (CH), 132.1 (C _p ), 133.9 (C _q ), 139.1 (C _q ), 142.6 (C _q ), 143.8 (C _q ) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C ₂₅ H ₃₃ N ₆ S m/z = 449.248193, trouvée m/z = 449.247898

(R)-3-[4-[5-(6-nitro-3^yridy (110).

Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 77% en suivant ia procédure générale E2. R _f : 0,19 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 160°C ; !R (ATR, Diamond) : v (cnT ¹ ) : 788, 987, 1013, 1216, 1278, 1347, 1413, 1453, 1528, 2794, 2938, 3307 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1.48- 1.57(m, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.73- 1.90 (m, 2H), 2.30 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.85 - 3.02 (m, 3H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.49 (ddd, 1H, J= 14.4 Hz, 10.0 Hz et 2.8 Hz), 3.70 (dd, 1H, J= 14.4 Hz et 4.4 Hz), 4.63-4.71 (m , 1 H), 7.45 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 3.2 Hz ), 7.84 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.88 (s, 1H); RMN ³ C (100 MHz, CDCi ₃ ) : <S(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.3 (CH), 118.5 (CH), 119.0 (CH), 125.4 (CH), 127.3 (CH), 135.2 (CH), 135.7 (C _q ), 136.6 (C _q ), 136.7 (C _q ), 141.6 (C _q ), 145.0 (CH), 155.0 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₈ H _n9 N ₆ 0 ₂ S m/z = 383.128471, trouvée m/z = 383.128544.

(R)-3-I4-[3-(6-nitro-3^yridyl)phényl]-1H-1 ₅ 2,3-triazol-1-yl]quinuclW (111). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80% en suivant la procédure générale E2. R _f : 0,23 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 180°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 793, 984, 1016, 1159, 1346, 1455, 1526, 2795, 2870, 2938 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 1.45 - 1.64(m, 1H), 1.67 - 1.94 (m, 3H), 2.33 (q, 1H, J = 2.8 Hz), 2.88-3.02 (m, 3H), 3.12 -3.22 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J= 14.5 Hz, 10.0 Hz et 2.8 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 14.5 Hz et 4.4 Hz), 4.65 - 4.77 (m , 1H), 7.63 (d, 2H, J = 4.5 Hz ), 7.95 (s, 2H), 8.22 - 8.40 (m, 3H), 8.92 (s, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.2 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.6 (CH), 118.2 (CH), 119.4 (CH), 124.6 (CH), 126.7 (CH), 127.0 (CH), 130.0 (CH), 132.0 (C _q ), 136.0 (C _q ), 137.9 (CH), 142.1 (C _q ), 146.5 (C _p ), 147.2 (CH), 155.8 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C _2û H _{21 6} 0 ₂ m/z = 377.172050, trouvée m/z = 377.172021.

Fluoration des alcools 63 et 85

DAST{1,4 éq)

63 ou 85 112-113

CH ₂ CI ₂ , 0°C, 1h

Procédure générale H : Le dérivé alcoof 63 ou 85 (0,500 mmol) est solubilisé dans 10 mL de dichlorométhane puis à 0°C, du trifluorure de diethylaminosulfure (0,700 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée à 0°G pendant une heure puis hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHC0 ₃ . La phase organique est séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le composé fluoré correspondant {112 ou 113) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH.

(R).3-[4-E5-[4-(f!uorométhyl)phényl]-2-thièny]]-1 H-1 ,2,3-triazol-1-yl]quinuclidine (112}.

Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 45% en suivant la procédure générale H. R _f : 0,25 {CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OH : 98/2/1 ) ; Mp : 199°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1 ) : 962, 1042, 1060, 1219, 1376, 1414, 1454, 1502, 1601 , 2163, 2321, 2937 ; RMN H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.66 - 1.70 (m, 1H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.30 (q, 1 H, J = 3.2 Hz), 2.88 - 2.98 (m, 3H), 3.12 - 3.19 (m, 1H), 3.50 (ddd, 1H, J = 14.4 Hz, 9.6 Hz et 2.0 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 14.4 Hz et 3.6 Hz), 4.64 - 4.67 (m, 1 H), 5.40 (d, 2H, J = 47.6 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.40 (dd, 2H, J = 8.0 Hz et 1.2 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.75 {s, 1 H); RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.9 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5(CH), 84.2 (d, CH ₂ , J = 166 Hz), 118.4 (CH), 123.9 (CH), 124.9 (CH), 125.8 (2CH), 128.2 (d, 2CH, J = 6 Hz), 132.6 (C _q ), 134.5 (d, C _q , J = 4 Hz), 135.4 (d, C _q , J = 17 Hz), 142.5 (C _q ), 143.1 (C _q ); HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ oH ₂ 2 ₄ FS m/z = 369.15437, trouvée m/z = 369.15433.

(R)-3-[4-[5-[3-(fluoromethyl)phényl]-2-thîèenyl]-1H-1, 2,3-triazoI-1-yn (113).

Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 39% en suivant la procédure générale H. R _f : 0,25 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 44°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1 ) : 792, 971, 1041, 1211 , 1364, 1452, 1588, 1606, 2165, 2869, 2939 ; RMN ¹ H {400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 1.46 - 1.54 {m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 3H), 2.27 - 2.31 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 3H), 3.1 1 - 3.18 (m, 1 H), 3.50 (ddd, 1H, J = 14.4 Hz, 9.6 Hz et 2.0 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 4.4 Hz et 3.6 Hz), 4.62 - 4.66 (m, 1 H), 5.43 (d, 2H, J = 47.6 Hz), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 26.0 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.9 (CH ₂ ), 47.2 (CH ₂ ), 52.6 (CH ₂ ), 58.5 (CH), 84.3 (d, CH ₂ , J = 166 Hz), 18.5 (CH), 123.9 (CH), 124.5 (d, CH, J = 6 Hz), 124.9 (CH), 125.9 (d, CH, J = 3 Hz), 126.4 (d, CH, J = 6 Hz), 129.2 (CH) , 132.6 (C _q ), 134.4 (C _q ), 137.0 (d, C _p , J = 17 Hz), 142.5 (C _q ), 143.1 (C _q )

(EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₂ N ₄ FS m/z = 369.154372, trouvée m/z = 369.154471.

Réduction des aldéhydes 97 ou 101

NaBH ₄ (1 ,2 éq)

97 OU 101 ^" 114-115

CH _j CyMeOH (2/1)

0°C puis Tamb

Procédure générale I : A une solution du dérivé aldéhyde (1 ,0 mmol) dans un mélange de 4 mL de dichlorométhane et 2 mL de méthanol est ajouté lentement du borohydrure de sodium (1,2 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 15 minutes puis hydrolysée par l'ajout de 5 mL d'eau. 10 mL de dichlorométhane sont alors ajoutés au milieu et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 ₄ anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH.

(R)-[5-[4-[1-[quinuclidin-3-yi]-1H-1,2,3-triazo[-4-yl]ph� �nyl]-2-thiènyl]méthanol (114).

Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 85% en suivant la procédure générale l. R _f : 0,12 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 97/3/1) ; Mp : 234°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 791 , 979, 1032, 1204, 1328, 1447, 1500, 1661 , 2871 , 2939, 3124 ; RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : <5{ppm) 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.29 (q, 1H, J = 2.8 Hz), 2.71 - 2.78 (m, 3H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.72 - 4.75 (m, 1 H), 5.51 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.75 (m, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : (5(ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.8 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.3 (CH ₂ ), 57.9 (CH), 58.8 (CH ₂ ), 121.3 (CH), 123.6 (CH), 125.7 (CH), 125.9 (2CH), 126.1 (2CH), 130.2 (C _q ), 133.7 (C _q ), 142.1 (C _q ), 146.1 (C _q ), 146.6 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂ 3N ₄ SO m/z = 367.15871 , trouvée m/z = 367.15900.

(R)-[5-[3-[1-[quinuclidin-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-4-yl3ph� �nyl]-2-thïènyl]méthanol (115). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 82% en suivant la procédure générale I. R _f : 0,16 (CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OH : 97/3/1 ) ; Mp : 176°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 795, 981 , 1029, 1206, 1373, 1416, 1450, 1608, 2877, 2942, 3070 ; R N ¹ H {400 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1.32 - 1.51 (m, 2H), 1.65 - 1.82 (m, 2H), 2.29 (q, 1 H, J = 2.8 Hz), 2.73 - 2.80 (m, 3H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 5.54 (bl, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.1 1 (s, 1 H), 8.85 {s, 1 H) ; RMN ¹³ C {100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 20.0 (CH ₂ ), 25.7 (CH ₂ ), 28.1 (CH), 46.8 (CH ₂ ), 47.0 (CH ₂ ), 52.3 (ÇH ₂ ), 57.8 (CH), 58.8 (CH ₂ ), 121.6 {CH), 122.0 (CH), 123.8 (CH), 124.4 (CH), 124.8 (CH), 125.6 (CH), 130.1 (CH), 132.0 (C _q ), 135.0 (C _q ), 142.1 (C _q ), 146.1 (C _q ), 146.8 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ oH ₂ 3N ₄ SO m/z = 367.15871 , trouvée m/z = 367.15892.

Chloration des alcools 63 et 38

Chlorure de thionyle (2 éq)

63 ou 38 — 116 ou 117

Procédure générale J : Le dérivé alcool 63 ou 38 (0,500 mmol) est solubilisé dans 10 mL de dichlorométhane puis à 0°C, du chlorure de thionyle (1 ,0 mmol) est ajouté goutte à goutte suivi d'une quantité catalytique de diméthylformamide. La réaction est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation des solvants, le mélange réactionnel est lavé par i'éther dîéthylique (5 x 10 mL). Le précipité ainsi formé est filtré puis séché sous vide. (R).3.[4-[5.[4.{ch5orométhyl)pheny!]-2-thiènyl]-1H-1,2 ₅ 3-trÊazol-1-y[]quinuc!idine, hydrochloride (116). Le produit est isolé sous la forme d'un solide beige avec un rendement de 96% en suivant la procédure générale J. R _f : 0,3 (CHsC /MeOH/N H ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 255°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 797, 973, 1042, 1229, 1319, 1455, 1600, 1694, 2880, 3392 ; RMN ¹ H (400 MHz, , DMSO-d ₆ ) : δ (ppm) 1.56 - 1.87 (m, 2H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.87 - 3.06 (m, 2H), 4.80 {s , 2H), 5.16 - 5.32 (m, 1H), 7.42 - 7.60 (m, 4H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H), 11.20 (bl, 1 H) ; RMN ³ C (100 MHz, DMSÛ-d ₆ ) : (ppm) 17.5 (CH ₂ ), 21.6 (CH ₂ ), 26.7 (CH), 45.6 (CH ₂ ), 45.8 (CH ₂ ), 46.3 (CH ₂ ), 49.3 (CH ₂ ), 55.1 (CH), 121.5 (CH), 125.3 (CH), 125.9 (2CH), 126.0 (CH), 130.2 (2CH), 132.8 (C _q ), 133.8 (C _q ), 137.5 (C _q ), 142.2 (C _q ), 142.3 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂₀ H ₂₂ N ₄ SCI m/z = 385.124822, trouvée m/z = 385.124944.

(R)-3-[4-[4-(chIorométhyl)phényl3-1H-1,2,3-triazol-1-yl ]quinuclidine, hydrocloride

(117).

Le produit est isolé sous la forme d'un solide beige avec un rendement de 90% en suivant la procédure générale J. R _f : 0,3 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 98/2/1) ; Mp : 240 ^C C ; IR (ATR, Diamond) v (cm ^"1 ) : 807, 973, 1040, 1210, 1319, 1455, 1613, 2560, 2956, 3398 ; RMN H (400 MHz, DMSO-c/ ₆ ) : (ppm) 1.56 - 1.88 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.54 2.55 (m, 1H), 3.28 - 3.46 (m, 4H), 3.87 - 3.05 (m, 2H), 4.81 (s , 2H), 5.19 - 5.30 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.98 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 8.94 (s, 1H), 11.24 (bl, 1H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, DMSO-d ₆ ) i 5 (ppm) 17.5 (CH ₂ ), 21.6 (CH ₂ ), 26.7 (CH), 45.6 (CH ₂ ), 45.8 (CH ₂ ), 46.4 (CH ₂ ), 49.3 (CH ₂ ), 54.9 (CH), 122.2 (CH), 125.8 (2CH), 129.9 (2CH), 130.9 (C _q ), 137.8 (C _q ), 146.6 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₀ N ₄ CI m/z = 303.137101, trouvée m/z = 303.137321.

Préparation d'un précurseur de composés de type quinuclidine (formule (111-1))

64 . 65 66 67

3-Ethyny[-3-hydroxyquinuclidine (67), Une solution d'éthynyl(triméthyl)silane 65 (4,44 mL, 31,4 mmol) dans 30 mL de THF est refroidie à -10°C puis 12,6 mL d'une solution de n- BuLi (2,5 M dans l'hexane) est ajoutée goutte à goutte. Après 10 minutes d'agitation à - 10°C, le milieu réactionnel est refroidie à -78°C et une solution de 3-quinuclidone 64 (3,74 g, 29,9 mmol) dans 70 mL de THF est ajoutée. A la fin de l'ajout, le bain froid est enlevé puis la réaction est laissée remonter à température ambiante. Après une heure de réaction supplémentaire, elle est hydrolysée avec une solution saturée en NaCI. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 ₄ anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite.

Le dérivé silylé préparé 66 (28,1 mmol) est directement engagé dans la réaction de déprotection en agitant pendant 3 heures dans 60 mL de méthanol en présence de K ₂ C0 ₃ (3,89 g, 28,1 mmol). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /fv1eOH/NH ₄ OH (80/20/0,1). Le produit 67 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. R _f : 0,35 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; Mp : 201 "C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 989, 1024, 1048, 1071 , 1138, 1154, 1317, 1455, 2596, 2754, 2873, 2934, 2950, 2965, 3216 ; RM NI H (250 MHz, MeOD) : δ (ppm) 1 ,38 - 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,61 - 1,75 (m, 1 H), 1 ,93 - 2,10 (m, 3H), 2,73 - 2,84 (m, 4H), 2,88 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 2,89 (s, 1 H), 3,13 (d, 1H, J = 13,8 Hz) ; RMN ³ C (100 MHz, MeOD) : <?(ppm) 20,3 (CH ₂ ), 24,2 (CH ₂ ), 34,2 (CH), 46,9 (CH ₂ ), 47,0 (CH ₂ ), 65,0 (CH ₂ ), 67,4 (C _q ) ; MS (IS) : m/z = 152,8 [MH] ⁺ .

Préparation des composés 68-69 de type quïnuclidine (formu

67 68-69

Procédure générale F : L'alcyne 67 (151 mg, 1 ,00 mmoi) est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'azoture désiré (1 ,00 mmol), du CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (25 mg, 0,100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ / eOH/NH ₄ OI-l (80/20/0,1).

3-(1-{4-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3-trîazoî-4-yl)quïnucl idin-3-ol (68). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 87% en suivant la procédure générale F. R _f : 0,22 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 174°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ): 992, 1049, 1133, 1231, 1251, 1305, 1439, 1517, 2873, 2928, 2998, 3112, 3348 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,42 - 1,58 {m, 3H), 2,17 - 2,31 (m, 2H), 2,76 - 2,95 (m, 3H), 2,95 -3,14 (m, 2H), 3,20 -3,43 (m, 1H), 6,61 {dd, 1H, J= 14,4 Hz et 1,6 Hz), 3,86 (s, 3H), 7,00 (d, 2H, J - 8,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,89 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : J(ppm) 21,2 (CH ₂ ), 23,3 (CH ₂ ), 33,7 (CH), 46,5 (CH ₂ ), 47,1 (CH ₂ ), 55,8 (CH ₃ ), 62,4 (CH ₂ ), 69,7 (C _q ), 115,0 (2CH _aro ), 119,2 (CH _aro ), 122,4 (2CH _aro ), 130,7 (C _q ), 154,5 (C _q ), 160,0 (C _p ); HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₂₀ N ₄ O ₂ m/z = 301,1665, trouvée m/z = 301,1669.

3-{1-(4-Bromophény])-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quïnuclîdin -3-ol (69). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 91% en suivant la procédure générale F. R _f : 0,22 (CH ₂ C! ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; Mp : 214°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ): 994, 1040, 1214, 1320, 1445, 1496, 2871, 2927, 3112 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1,42-1,58 (m, 3H), 2,15-2,31 (m, 2H), 2,72-3,04(m, 4H), 3,08 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,32 (s large, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 1,3 Hz), 7,59 - 7,68 (m, 4H), 7,99 (s, 1H) ; RMN ¹³ Ç (100 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 21,8 (CH ₂ ), 23,1 (CH ₂ ), 33,7 (CH), 46,4 (CH ₂ ), 47,1 (CH ₂ ), 62,3 (CH ₂ ), 69,7 (C _q ), 1 9,0 (CH _aro ), 122,1 (2CH _aro ), 122,7 (C _q ), 133,1 (2CH _aTO ), 136,1 (C _q ), 155,1 (C _q ) ; HRMS (EI-MS): calculée pour C ₁₅ H ₁₇ BrN ₄ 0 m/z = 349,0664, trouvée m/z = 349,0657.

Procédure générale G : Les alcools 68-69 (0,500 mmol) sont solubilisés dans 10 mL de dichiorométhane puis à 0°C, du trifluorure de diethylaminosulfure (92 pL, 0,700 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée à 0°C pendant une heure et hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHC0 ₃ . La phase organique est séchée sur MgS0 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Les composés fluorés 70-71 sont purifiés par chromatographie sur coionne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (80/20/0,1). 3-Fluoro-3-(1-(4-méthoxyphényl)-1W-1,2,3-triazol-4-yl)quï nuclidine (70). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 64% en suivant la procédure générale G. R _f : 0,54 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 992, 1043, 110, 1175, 1254, 1306, 1462, 1518, 1611, 2961, 3392 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1,45 -1,64 (m, 2H), 1,62-1,82 (m, 1H), 2,02-2,19 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,74 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 3,04 (m, 3H), 3,28 (dd, 1H, J = 30,5 Hz et 15,2 Hz), 3,75-3,93 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,93 (s, 1H) ; R ¹³ C(100 MHz, CDCI ₃ ) : £(ppm) 20,7 (d, CH ₂ , J= 8 Hz), 22,4 (d, CH ₂ , J= 8 Hz), 32,9 (d, CH, J= 24 Hz), 46,5 (CH ₂ ), 47,0 (CH ₂ ), 55,8 (CH ₃ ), 59,7 (d, CH ₂ , J = 24 Hz), 93,4 (d, C _q , J = 175 Hz), 115,0 (2CH _aro ), 119,9 (d, CH, J = 4 Hz), 122,4 (2CH _aro ), 130,6 (C _q ), 150,4 (d, C _q , J= 32 Hz), 160,1 (C _q ) ; RMN ⁹ F (376 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) -136,59 (s, 1F) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₆ H ₁₉ FN ₄ 0 m/z = 303,1621, trouvée m/z = 303,1623.

3-Fluoro-3-(1-(4-bromophényl)-1H-1 ₅ 2,3-triazol-4-yl)quinuclidïne (71). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 64% en suivant la procédure générale G. R _f : 0,52 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1); Mp : 127°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ^"1 ) : 991, 1018, 1038, 1075, 1222, 1246, 1321, 1453, 1497, 2869, 2933 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : (ppm) 1,46 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,84 (m, 1H), 2,05 - 1,19 (m, 1H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,76 - 2,92 (m, 1H), 2,92 - 3,06 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 30,5 Hz et 15,2 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 24,8 Hz et 15,2 Hz), 7,59-7,69 (m, 4H), 8,01 (s, 1H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 20,6 (d, CH ₂ , J = 8 Hz), 22,3 (d, CH ₂ , J = 6 Hz), 32,9 (d, CH, J = 24 Hz), 46,5 (CH ₂ ), 47,0 (CH ₂ ), 59,7 (d, CH _2î J = 24 Hz), 93,4 (d, C _q , J = 177 Hz), 119,6 (d, CH _aro , J = 5 Hz), 122,1 (2CH _aro ), 122,8 (C _q ), 133,1 (2CH _aro ), 136,0 (C _q ), 151,0 (d, C _q , J = 32 Hz) ; RMN ¹ F (376 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) -136,65 (s, 1F) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₅ H ₁₇ BrFN ₄ m/z = 351,0621, trouvée m/z = 351,0637. Préparation du composé 79 de type quinuclidine (formule (11-2)

2-(Pyrïdin-3-ylméthylène)quinuclidin-3-one (74). A une solution de quinuclidone 72 (2,00 g, 12,4 mmol) dans 20 mL de méthanol est ajouté du NaOH (1,04 g, 26,0 mmol). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la 3-pyridinecarboxaldehyde 73 (1,28 mL, 13,6 mmol) est ajoutée goutte à goutte puis la réaction est agitée pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par l'ajout d'un minimum d'eau jusqu'à dissolution totale des sels présents dans le milieu. Le milieu réactionnel est placé au réfrigérateur jusqu'à précipitation total puis la suspension est filtrée sous vide. La cétone 74 est isolée sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 79%. R _f : 0,72 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1) ; Mp : 113°C ; IR (ATR, Diamond) : v (crrï ¹ ) : 972, 1031 , 1095, 1168, 1186, 1218, 1244, 1332, 1409, 1451 , 1627, 1704, 2869, 2937, 2957 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1 ,99 (td, 4H, J = 7,9 Hz et 2,8 Hz), 2,60 (p, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,87 - 3,02 (m, 2H), 3,07 - 3,21 (m, 2H), 6,93 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H, J = 8,0 Hz et 4,8 Hz), 8,45 (dt, 1 H, J = 8,0 Hz et 1 ,8 Hz), 8,50 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz et 1 ,8Hz), 8,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5(ppm) 25,8 (2CH ₂ ), 40,2 (CH), 47,5 (2CH ₂ ), 121 ,5 (CH _aro ), 123,4 (CH _aro ), 130,1 (C _q ), 138,6 (CH _aro ), 146,6 <C _q ), 150,0 (CH _ara ), 153,0 (CH _aro ), 205,7 (C=0) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₅ N ₂ 0 m/z = 215,1184, trouvée m/z = 215,1192.

2-(Pyridin-3-ylméthy!)quinuclidin-3-orïe {75}. Sous atmosphère d'hydrogène, la cétone 73 (500 mg, 2,33 mmol) dans 20 mL de méthanol est réduite par ajout d'une quantité cata!ytique de Pd/C 10% (124 mg, 0,1 17 mmol) et agitée à température ambiante pendant 12 heures. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH (9/1 ). Le composé 75 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 63%. R _f 0,23 (CH ₂ CI ₂ / eOH : 9/1 ) ; Mp : 95°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ) : 984, 1028, 1053, 1071 , 1096, 1 185, 1328, 1422, 1459, 1477, 1576, 1715, 2869, 2962 ; RMN ¹ H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,93 - 2,07 (m, 4H), 2,47 (p, 1 H, J = 3,0 Hz), 2,75 (dd, 1 H, J = 14,9 Hz et 10,8 Hz), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,03 - 3,24 (m, 3H), 3,31 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz et 4,0 Hz), 7,20 (dd, 1 H, J = 7,8 Hz et 4,8 Hz), 7,59 (dt, 1 H, J = 7,8 Hz et 1 ,7 Hz), 8,45 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 8,51 (s, 1 H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <?(ppm) 25,1 (CH ₂ ), 27,1 (CH ₂ ), 30,8 (CH ₂ ), 40,2 (CH), 41 ,2 (CH ₂ ), 49,0 (CH ₂ ), 71 ,0 (CH), 123,5 (CH _aro ), 134,7 (C _q ), 136,4 (CH _aro ), 148,0 (CH _aro ), 150,4 (CH _aro et C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₃ H ₁₇ N ₂ 0 m/z = 217,1341 , trouvée m/z = 217,1350. 2-(Pyrïdin-3-ylméthyl)quinuclidin-3-ol (76). A une solution de la cétone 75 (450 mg, 2,08 mmol) dans 40 mL de méthanol refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace est ajouté par portion un excès de NaBH ₄ (236 mg, 6,24 mmol). Après deux heures d'agitation, le méthanol est évaporé puis le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. L'alcool 76 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 93% sous la forme de deux diastéréoisomères non séparables dans des proportions 1/1. R _f : 0,26 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 80/20/0,1 ) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm ^"1 ) : 981 , 1025, 1042, 1066, 1093, 1130, 1168, 1193, 1311 , 1344, 1422, 1454, 1480, 1575, 2364, 2871 , 2940, 3143 ; RMN H (250 MHz, CDCI ₃ ) : S (ppm) 1 ,26 - 1 ,40 (m, 2H), 1 ,42 - 1 ,56 (m, 2H), 1 ,58 - 1 ,72 (m, 2H), 1 ,77 - 2,01 (m, 4H), 2,58 - 2,92 (m, 10H), 2,95 - 3,25 (m, 6H), 3,47 - 3,53 (m, 1 H), 3,83 - 3,91 (m, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,57 - 7,65 (m, 2H), 8,30 - 8,55 (m, 4H) ; RMN ¹³ C (100 MHz, CDC( ₃ ) : (ppm) 18,7 (CH ₂ ), 19,1 (CH ₂ ), 24,7 (CH ₂ ), 25,7 (CH ₂ ), 29,5 (CH), 30,5 (CH), 31 ,0 (CH ₂ ), 36,5 (CH ₂ ), 41 ,0 (CH ₂ ), 41 ,8 (CH ₂ ), 48,9 (CH ₂ ), 50,0 (CH ₂ ), 62,2 (CH), 67,3 (CH), 68,4 (CH), 74,1 (CH), 123,5 (CH _aro ), 123,6 (CH _aro ), 135,2 (C _q ), 136,5 (C _q ), 137,0 (2CH _ara ), 147,2 (CH _aro ), 147,6 (CH _aro ), 150,3 (CH _ara ), 150,6 (CH _aro ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₁₃ H ₁₉ N ₂ 0 m/z = 219,1497, trouvée m/z = 219,1491.

2-(Pyridin-3-ylméthyl)quinuclidin-3-yl méthane sulfonate (77). A une solution de l'alcool 76 (360 mg, 1 ,65 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante du chlorure de mésyle (150 μί, 1 ,98 mmol) et de la triéthylamine (350 μί, 2,48 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis la réaction est hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHC0 ₃ . La phase organique est séparée, séchée sur MgS0 ₄ anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ C[ ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0,1 ). Le composé mésylé 77 est isolé sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 70% sous la forme de deux diastéréoisomères non séparables dans des proportions 1/1 . Rf 0,35 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0,1 ) ; !R (ATR, Diamond) : v (cm ^'1 ) : 890, 937, 989, 1027, 1 166, 1321 , 1342, 1428, 1461 , 1479, 2873, 2943 ; R N H (250 MHz, CDCI ₃ ) : δ (ppm) 1 ,35 - 1 ,95 (m, 8H), 2, 19 - 2,31 (m, 2H), 2,62 - 3, 15 (m, 13H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,23 - 3,33 (m, 1 H), 4,44 - 4,49 (m, 1 H), 4,89 - 4,95 (m, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 8,41 - 8,53 (m, 4H) ; RMN ³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : {ppm) 18,3 (CH ₂ ), 19,2 (CH ₂ ), 24, 1 (CH ₂ ), 25, 1 (CH ₂ ), 28,0 (CH), 28,5 (CH), 30,7 (CH ₂ ), 35,7 (CH ₂ ), 38,4 (CH ₃ ), 38,5 (CH ₃ ), 40,6 (CH ₂ ), 41 ,3 (CH ₂ ), 48,7 (CH ₂ ), 49,8 (CH ₂ ), 60,2 (CH), 64,3 (CH), 80,7 (CH), 84,1 (CH), 123,4 (CH _aro ), 123,6 (CH _aro ), 134,1 (C _q ), 135,0 (C _p ), 136,5 (CH _aro ), 136,8 (CH _aro ), 147,8 (CH _aro ), 148,1 (CH _aro ), 150,6 (CH _aro ), 150,7 (CH _arO ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₄ H ₂ iN ₂ 0 ₃ S m/z = 297,1273, trouvée m/z = 297,1281 .

3-(4-(3- éthoxyphényl)-1 H-1 ,2 _J 34riazol-1-yI)-2-(pyrîdin-3-ylméthyl)quinuclidine (79).

Le dérivé mésylé 77 (300 mg, 1 ,01 mmol) et l'azoture de sodium (330 mg, 5,05 mmol) sont chauffés à 140°C dans 10 mL de DMF pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du CH ₂ CI ₂ . La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgS0 ₄ anhydre et concentrée sous pression réduite. L'azoture 78 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0, 1 ).

L'azoture 78 ( 1 10 mg, 0,452 mmol) est solubilisé dans 4 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du 3-ethynylanisole (60 pL, 0,452 mmol), du CuS0 ₄ ,5H ₂ 0 (1 1 mg, 0,045 mmol) et de l'ascorbate de sodium (18 mg, 0,090 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH (90/10/0,1 ). Le produit 79 est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 48% sous la forme d'un seul diastéréoisomère. R _f : 0,24 (CH ₂ CI ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 90/10/0, 1 ) ; IR (ATR, Diamond) : v(cm ¹ ) : 986, 1037, 1074, 1 157, 1244, 1282, 1320, 1424, 1458, 1479, 1583, 1609, 2872, 2943 ; RMN *Η (250 MHz, DMSO-cfe, 80°C) : δ (ppm) 1 ,36 - 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,62 - 1 ,96 (m, 3H), 2,21 (q, 1 H, J = 2,8 Hz), 2,67 - 3,25 (m, 6H), 3,75 - 3,84 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 4,48 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 6,89 - 7,01 (m, 1 H), 7,22 (dd, 1 H, J = 7,8 Hz et 4,8 Hz), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,64 (dt 1 H, J = 7,8 Hz et 1 ,9 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 8,49 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO- / ₆ , 80°C) : (ppm) 19,1 (CH ₂ ), 25,8 (CH ₂ ), 29,2 (CH), 34,9 (CH ₂ ), 40,0 (CH ₂ ), 48,5 (CH ₂ ), 54,8 (CH ₃ ), 61 ,2 (CH), 63,7 (CH), 10,5 (CH _aro ), 1 13,1 (CH _aro ), 117,3 (CH _aro ), 120,4 (CH _aro ), 122,5 (CH _aro ), 129,4 (CH _aro ), 132,0 (C _q ), 134,1 (C _q ), 135,8 (CH _aro ), 145,6 (C _q ), 146,7 (CH _aro ), 149,7 (CH _aro ), 159,4 (C _q ) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C ₂ 2H ₂₆ N ₅ 0 m/z = 375,2059, trouvée m/z = 376,2 334.

ACTIVITE BIOCHIMIQUE DES COMPOSÉS DE L'INVENTION Détermination de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs nicoti niques Ra7

Les composés de la présente invention sont testés pour leur affinité avec les Ra7 en compétition avec un ligand de référence, le [ ¹²⁵ l]a-bungarotoxin, sur préparation membranaire cérébrale de rat, selon le protocole décrit par Davies et al. (1999) légèrement modifié.

Préparation membranaire

Des rats mâles de souche Wistar (Centre d'élevage R. Janvier, Saint Berthevin) de 250g sont utilisés selon les règles d'expérimentation animale en vigueur. Après décapitation (2 animaux expérience), les cerveaux sont rapidement prélevés, recueillis sur glace, et le cortex frontal est disséqué et pesé. Le tissu est broyé (Ultraturrax T25 Janke & Kunkel, 9500 tr/min.) dans 2 ml de tampon froid (tampon HEPES 15 mM contenant 120 mM NaCI, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCI ₂ et 1.8 mM CaCI ₂ , pH7.4) puis centrifugé (J2-21 M/E, Beckman) à 45 000 x g à 4°C pendant 10 min. Le surnageant est éliminé, le culot est repris dans 2 ml du même tampon puis remis en suspension.

Le dosage des protéines est réalisé selon la méthode de Bradford (1976) sur le culot (Spectronic 20® Genesys™). Il est ensuite dilué dans le tampon de façon à avoir 0.25 g/ml de protéines. Etude de bindinq

Le ligand de référence utilisé est le [ ¹²⁵ l]a-bungaroîoxin (Perkin Elmer, activité spécifique 81.4TBq/mmol). Les tubes sont préparés en double.

Dans chaque tube (BD Vacutainer, AES Chemunex) contenant 0.4 ml de tampon Tris-HCI 50 mM contenant 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 mM MgCi2, 2.5 mM CaCI2, pH 7.4, sont ajoutés 0.2 ml de la suspension protéique, 0.2 ml d'une solution de [ ¹²⁵ !]a-bungarotoxin (soit une concentration de 2 nM) diluée dans le tampon Tris, et 0.2 ml d'une solution contenant le composé à tester à des concentrations variant entre 10 ^"6 et 10 ^"10 M. La fixation non-spécifique est déterminée en présence de 10 ^"6 M de α-bungarotoxin (Tocris). Les tubes sont incubés dans une étuve à 22°C pendant 3 h.

Le contenu des tubes est ensuite dilué dans 3 ml de tampon Tris à 4"C additionné de 0.1% de BSA, filtré (Rampe de fiitration Hoefer FH225V, Fisher Scientific) sur des filtres GF/C (Whatman), pré-trempés dans du tampon Tris froid additionné de polyéthylèneimine à 0.05%, puis rincés avec 2 fois 3 ml de tampon froid.

La radioactivité résiduelle des filtres est comptée (Cobra 5020, Beckman), I'IC ₅₀ est déterminée graphiquement et le Ki calculé (Ki=IC ₅₀ /(1+[L ^* ]/Kd) (Cheng et Prussof, 1973).

Détermination de la spécificité des composés de l'invention pour les récepteurs nicotîniques Ro7

Les composés fluorés présentant une bonne affinité pour les Ra7 (Ki vis-à-vis de [ ¹²⁵ l]a-bungarotoxin≤ 20 r M) sont évalués in vitro pour leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotîniques α4β2 (traceur de référence [ ³ H]cytisine, Pabreza et ai. 1991), muscariniques (traceur de référence [ ³ H]QNB, Richards 1990) et sérotoninergiques 5-HT3 (traceur de référence [ ³ H]BRL-43694, Hope et al. 1996).

Références

Bradford et ai. (1976) Anal Biochem 72: 248-254.

Cheng et al. (1973) Biochem Pharmacol 22: 3099-3108.

Davies et al. (1999) Neuropharmacology 38: 679-690.

Hope et al. (1996) Br J Pharmacol 118: 1237-1245.

Pabreza et al. (1991) Mol Pharmacol 39: 9-12.

Richards et al. (1990) BrJ Pharmacol 99: 753-761.