Es werden 14,15-Cyclopropanosteroide der 19-Norandrostan-Reihe der allgemeinen Formel I Formel I beschrieben.

In der aligemeinen Formel I ist Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- rest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, steht R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, stehen R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für eine Hydroxygruppe, für eine Acyloxygruppe-O-CO-R5 mit R5 für 1-10 Kohlenstoffatome, für eine Carbamoyloxygruppe O-CO-NHR6 mit R6 für ein Wasserstoff- atom, einen Alkyl-, Arylrest mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, für eine Sulfamoyloxygruppe-0-S02-NR7R8 mit R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für ei- ne Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe, für eine Gruppierung-CH2R9 mit Rg für eine Hydroxygruppe, eine Alky- loxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-oder Bromatom, eine

Azido-, Nitrilo-oder Thiocyanogruppe oder für eine Gruppierung-SR, o steht mit Riz fur eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder stehen R3 und R4 zusammen für eine Oxogruppe, oder bilden R3 und R4 unter Einschluß des C-17 ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1, 3-dioxolan und der 14,15-Cyclopropanring entweder a-oder ß-ständig angeordnet ist, wobei R2 a-ständig ist, wenn der Cyclopropanring ß-ständig ist und umgekehrt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die neuen 14,15-Cyclopropano- steroide der 19-Norandrostan-Reihe, sind bisher nicht beschrieben.

Ihre biologische Wirkung ist noch nicht bekannt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, 14,15- Cyclopropanosteroide der 19-Norandrostan-Reihe der allgemeinen Formel Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe ist es, pharmazeutische Präparate, die minde- stens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharma- zeutisch annehmbaren Salze enthalten, zur Verfügung zu stellen.

In der allgemeinen Formel I

Formel I ist Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffato- men, steht R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, stehen R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für eine Hydroxygruppe, für eine Acyloxygruppe-O-CO-R5 mit R5 für 1-10 Kohlenstoffatome, für eine Carbamoyloxygruppe-O-CO-NHR6 mit R6 für ein Wasser- stoffatom, einen Alkyl-, Arylrest mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, für eine Sulfamoyloxygruppe-O-S02-NR7R8 mit R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe, für eine Gruppierung -CH2R9 mit R9 für eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- oxygruppe mit 1-5 C-Atomen, ein Chlor-oder Bromatom, eine Azido-, Nitrilo-oder Thiocyanogruppe oder für eine Gruppierung-SR, o mit Rlo für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder stehen R3 und R4 zusammen für eine Oxogruppe, oder bilden R3 und R4 unter Einschluß des C-17 ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1, 3-dioxolan und der 14,15-Cyclopropanring entweder a-oder ß-ständig angeordnet ist, wobei R2 a-ständig ist, wenn der Cyc ! opropanring ß-ständig ist und umgekehrt.

Am meisten bevorzugt sind 173-Hydroxy-14a, 15a-methyienestr-4-en-3-on (J 1129), 17a-Hydroxy-14a,15a-methylenestr-4-en-3-on, <BR> <BR> <BR> <BR> 1773-Hydroxy-15a-methyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 173-Hydroxy-15a-methyl-144i, 15a-methylenestr-4-en-3-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-Hydroxy-17α-hydroxymethyl-14α,15α-methylenestr-4-en- 3-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17a-Methoxy-17 j3-methyloxymethyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-3-Hydroxy-7α-methyl-14α,15α-methylenestr-4-en-3-on, 17,20-Isopropylidendioxy-14a, 15a-methylen-19,21-bisnor-17a-pregn- 4-en-3-on, 3-Oxo-14a,15a-methylenestr-4-en-17ß-yl-sulfamat, <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Oxo-14a, 15a-methylenestr-4-en-17p-yl-n-butanoat,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-Hydroxy-17α-methyloxymethyl-14ß,15ß-methylenestr-4-e n-3-on (J 1222), <BR> <BR> <BR> <BR> 17a-Ethylthiomethyl-17 j3-hydroxy-143, 153-methylenestr-4-en-3-on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (J1411)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17a-Chlormethyl-177i-hydroxy-14p, 15-methylenestr-4-en-3-on (J 1364), 17a-Azidomethyl-173-hydroxy-144i, 153-methylenestr-4-en-3-on, (J 1370) 17a-Brommethyl-17ß-hydroxy-14 jß, 15 j3-methylenestr-4-en-3-on (J 1424), 17ß-Hydroxy-17a-rhodanomethyl-14p, 153-methylenestr-4-en-3-on (J 1470) 17a-Cyanomethy !-17ß-hydroxy-14ß, 15ß-methytenestr-4-en-3-on (J 1517) Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbin- dungen nach der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch an- nehmbaren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

Formel II worin RI, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt in an sich bekannter Weise durch Enoletherspaltung herstellt.

Die Enoletherspaltung wird durch Einwirkung starker Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder organische Sulfonsäuren auf die in ei- nem geeigneten organischen Lösungsmittel gelösten Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneistoffe zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Anwendung, die zusammen mit den üblichen Trägestoffenr und Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säu- readditionssalze als Wirkstoff enthalten.

Pharmazeutische Präparate der Erfindung werden mit den üblichen fe- sten oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittein und den aligemein üblicherweise verwendeten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Bei einer bevorzugten oralen Dar- reichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen auch als Depot- form zubereitet.

Daneben sind parenterale Arzneiformen wie Injektionslösungen oder aber Suppositorien in Betracht zu ziehen.

Arzneiformen als Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, wie Dextrose. Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magne-

siumstearat oder Talk und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen <BR> <BR> <BR> <BR> können, wie Carboxylpolymethylen, Carboxymethylcellulose, Cellulose- acetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Analog lassen sich Dragees durch Überziehen von analog den Tablet- ten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen ver- wendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid, oder Zucker bereiten. Die Dragee- hülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei bei- spielsweise oben genannte Hilfsstoffe verwendet werden.

Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirk- stoff können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen wie Sac- charin, Cyclamat oder Zucker und/oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangenextrakt versetzt werden. Weiterhin können sie mit Sus- pendierhilfsstoffen wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservie- rungsmitteln wie p-Hydroxybenzoesäure vermischt werden.

Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arzneistoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden.

Die Herstellung von Suppositorien erfolgt vorzugsweise durch Mi- schung des Wirkstoffes mit geeigneten Trägermaterialien wie Neural- fetten oder Polyethylenglykolen oder dessen Derivaten.

Bei den pharmazeutischen Zubereitungsformen kann es sich weiterhin um perkutane Zubereitungsformen, z. B. Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) oder Gele, Sprays oder Salben oder um intranasale Zu- bereitungsformen wie Nasenspray oder Nasentropfen handeln.

Die erfindungsgemäßen 14,15-Cyclopropanosteroide der 19-Norandro- stan-Reihe der allgemeinen Formel I sind hormonell (gestagen und/oder androgen) wirkende Verbindungen.

So ist beispielsweise die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 eine a-ständige Methyloxymethylgruppe und R4 eine ß-ständige Hydroxygruppe bedeu- tet sowie die Cyclopropanogruppe ß-ständig angeordnet ist,

17a-Hydroxy-17a-methyloxymethyl-14a, 155p-methylenestr-4-en-3-on (J 1222), im Schwangerschaftserhaltungstest an der Maus genau so wirksam wie das weltweit zur oralen Kontrazeption eingesetzte Gesta- gen Norethisteronacetat.

Ein anderes Beispiel ist die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 ein a- ständiges Wasserstoffatom bedeutet, R4 für eine a-ständige Hydroxy- gruppe steht und der Cyclopropanring a-ständig ist, 17p-Hydroxy- 14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on (J 1129), die im gleichen Test eine etwa 50-fach stärkere gestagene Wirkung aufweist im Vergleich zur Referenzsubstanz Norethisteronacetat.

Während die Substanz 17p-Hydroxy-17a-methyloxymethyl-14 j3, 15p- methylenestr-4-en-3-on (J 1222) mit 52 4 % an den Progesteronre- zeptor des Kaninchenuterus bindet (Referenzsubstanz : Progesteron) besteht praktisch keine Affinität zum Androgenrezeptor der Rattenpro- stata (Referenzsubstanz : 17ß-Hydroxy-17a-methyl-estra-4,9,11-trien- 3-on ; R 1881).

Hingegen zeigt 17p-Hydroxy-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on (J 1129) eine 59 7 % ige Bindung an den Andogenrezeptor, was der Bin- dungsaffinität des natürlich vorkommenden männlichen Sexualhormons Testosteron entspricht, und eine 42 5 % ige Bindung an den Proge- steronrezeptor.

Ein weiteres Beispiel ist die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 eine a- ständige Chlormethylgruppe bedeutet, R4 für eine p-ständige Hy- droxygruppe steht und der Cyclopropanring ß-ständig ist, 17a- Chlormethyl-17-hydroxy-14, 15p-methylenestr-4-en-3-on (Code J 1364), die mit 710 80 % an den Progesteronrezeptor des Kanin- chenuterus bindet (Referenzsubstanz : Progesteron).

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitäts- kontrolle bei Mann und Frau, die Hormonreplacement-Therapie bei Mann und Frau oder die Behandlung hormone bedingter Erkrankungen

bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mamma- carcinom oder Hypogonadismus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch nicht einge- schränkt werden.

Beispiel 1 17α-Ethylthiomethyl-17ß-hydroxy-14ß,15ß-methylenestr-4-e n-3-on 500 mg 17 (S)-3-Methoxy-17-spiroepoxy-14P, 15p-methylenestra- 2,5 (10)-dien werden in 10 mi DMSO mit 270 mg Natriumethylthiolat 4 h auf 80 °C erwärmt. Man gießt in wäßrige Natriumchlorid-Lösung ein, saugt den braunen Niederschlag ab und wäscht neutral. Man löst mit Aceton von der Fritte und engt die Lösung unter Vakuum ein. Es ver- bleibt ein braunes Öl, das durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch To- luol/Aceton 50 : 1 gereinigt wird.

225 mg 17a-Ethylthiomethyl-3-methoxy-177i-hydroxy-14, 15(3-methylen- estra-2,5 (10)-dien werden in 3,0 ml Dimethylformamid mit 0,3 mi HCI (konz.) innerhalb von 1 h umgesetzt. Nach Zugabe von wäßriger NaHCO3-Lösung wird neutralisiert, mit CH2CI2 extrahiert, die organi- sche Phase neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Man erhält ein Öl, das durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch Toluol/Aceton 10 : 1 gereinigt wird.

Nach der Umkristallisation aus Ethanol wird 17a-Ethylthiomethyl-17p- hydroxy-14, B, 15p-methyienestr-4-en-3-on erhalten.

Fp. : 92-98°C ; 'H-NMR (CDC13/TMS) : 0,47 (2H, m, 14p, 15, 8-CH2), 1, 07 (3H, s, Hies) ; 1,28 (3 H, t, SCH2CH3), 2,52 (2H, q, 14,7 Hz, 7,5 Hz, SCH2), 2,62 und 2,78 (2H, 2d, 12,6 Hz, 17a CH2S-) ; 2,89 (1H, s, OH), 5,81 (1H, s, H4) ; nach TAI : 0,55 (2H, m, 14p, 15p-CH2), 1,21 (3 H, t, SCH2CH3), 1,34 (3H, s, Hies) ; 2,46 (2H, q, 7,5 Hz, 14,7 Hz, SCH2), 2,82 und 3,00 (2H, 2d, 13,2 Hz, 17a CH2S-) ; 5,81 (1H, s, H4) ; 8,21 (s, NHCO) ppm.

Beispiel 2 17a-Chlormethyl-17p-hydroxy-14p, 15,-methylenestr-4-en-3-on (J 1364) 625 mg 17 (S)-3-Methoxy-17-spiroepoxy-14p, 15p-methylenestra- 2,5 (10)-dien werden in 10 ml DMF gelöst und mit 1ml HCI (konz.) bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 1,5 h, gießt in Eiswasser ein, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht neutral und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromato- graphie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelge- misch Toluol/Aceton 15 : 1 gereinigt.

Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man 17a-Chlormethyl-17p -hydroxy-14p, 15ß-methylenestr-4-en-3-on.

Fp. : 177-179 °C ; aD = +67° (CHC13),'H-NMR (CDC13/TMS + TAI) : 0,48 (2H, m, 14p, 15-CH2), 1,34 (3H, s, Hies) ; 2,15 (1H, s, OH), 3,56 und 3,67 (2H, 2d, 8,4 Hz, 17a-CH2CI) ; 5,79 (1H, s, H4) ppm.

Beispiel 3 17α-Azidomethyl-17ß-hydroxy-14ß,15ß-methylenestr-4-en-3- on 550 mg 17 (S)-3-Methoxy-17-spiroepoxy-14, ß, 15p-methylenestra- <BR> <BR> <BR> 2,5 (10)-dien werden in 35 ml Ethylenglykol mit 2,6 g Natriumazid 6 h auf 100 °C erwärmt. Man gießt in Eiswasser ein, extrahiert mit CH2C12 wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt die Lösung unter Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromato- graphie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelge- misch Toluol/Aceton 50 : 1 gereinigt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 17a-Azidomethyl-17i-hydroxy-14a, 15p-methylenestra-

2,5 (10)-3-methylether als Kristalle vom Schmelzpunkt 138-143 °C er- halten.

285 mg 17a-Azidomethyl-17p-hydroxy-3-methoxy-14p, 15a-methylen- estra-2,5 (10)-dien werden in 4 ml Dimethylformamid mit 0,4 ml HCI (konz.) innerhalb von 2 h umgesetzt. Nach Zugabe von wäßriger NaHC03-Lösung wird neutralisiert, mit CH2CI2 extrahiert, die organi- sche Phase neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Man erhält ein gelbes OI, das durch präpa- rative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch Toluol/Aceton 20 : 1 gereinigt wird.

Nach der Umkristallisation aus tert. Butylmethylether/Hexan wird 17a- Azidomethyl-17a-hydroxy-14a, 15p-methylenestr-4-en-3-on erhalten.

Fp. : 160-163 °C ; aD = +84° (CHC13),'H-NMR (CDC13/TMS) : 0,54 (2H, m, 14ß, 15ß-CH), 1,28 (3H, s, H, 8) ; 2,03 (1H, s, OH), 3,34 und 3,46 (2H, 2d, 12,0 Hz, CH2N3) 5,81 (s, 1H, H4) ppm.

Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17p-Hydroxy-17a-(methoxymethyl)-14p, 15, B-methylenestr-4-en-3-on (J 1222) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3,42 g 17a- (Methoxymethyl)-3-methoxy-14p, 15p-methylenestra-2,5 (10)- dien-17p-ol werden in 70 ml MeOH suspendiert und mit 3,4 ml HCI (konz.) bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 2 h, versetzt mit 50 ml Wasser und neutralisiert mit wässriger Bicarbonat-Lösung. Der ausge- fallene Niederschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute : 3,19 g Rohprodukt. Reinigung durch Säu- lenchromatographie an Kieselgel (0,063-0,2 mm MERCK AG) mit einem Toluol/Aceton Gradienten. <BR> <BR> <BR> <P>Nach der Umkristallisation aus Isopropanol werden 2,4 g 17 (3-Hydroxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17a-(methoxymethyl)-14p, 15p-methylenestr-4-en-3-on erhalten.

Fp. : 113-115 °C (Isopropanol) ; ap = + 49° (CHC13),'H-NMR (CDC13/TMS) : 0,47 (2H, m, 14ß, 15ß-CH,), 1,10 (3H, s, Hies) ; 2,71 (1H, s, OH), 3,17 und 3,44 (2H, 2d, 9,0 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 3,33 (1H, s, OCH3), 5,81 (1H, s, H4) ppm.

Beispiel 5 17, 8-Hydroxy-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on (J 1129) Eine Lösung aus 2g 17, 8-Hydroxy-14a, 15a-methylenestr-5-en-3-on in 95 ml Aceton und 5 ml 5% iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man nacheinan- der 10 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Wasser hinzu. Diese Lösung wird im Vakuumrotationsverdamp- fer eingeengt, wobei Kristallisation einsetzt. Die Kristalle werden abfil- triert, getrocknet, in Aceton gelöst und auf eine Kieselgelsäule (0,063 -0,2 mm, Merck) aufgetragen. Chromatographie mit Cyclohexan- Ethylacetat 7 : 3 (v : v) als Eluent ergibt 17 i-Hydroxy-14a, 15a- methylenestr-4-en-3-on.

Fp. 168-170 °C ; [a] D2°+67° (Pyridin) ; 'H-NMR (CDC13/TMS + TAI) : 0,265 (1H, dd, 5,8 Hz, 3,2 Hz, 14a, 15a-CH2) ; 0,338 (1H, t, 7 Hz, 14a, 15a-CH2) ; 1,13 (3H, s, Hies) ; 4,58 (1H, dd, H17 ; 5, 82 (s, H4) ; 8,41 (s, NH) ppm.

Beispiel 6 17a-Hydroxy-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on 17a-Hydroxy-14a, 15a-methylenestr-5-en-3-on wird analog Beispiel 5 mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton behandelt und das Produkt einer Chromatographie unterworfen, wobei man 17a-Hydroxy-14a, 15a- methylenestr-4-en-3-on erhält.

'H-NMR (CDC13/TMS + TAI) : 0,39 (1H, dd, 7,2 Hz, 4,9 Hz, 14a, 15a- CH2) ; 0,67 (1H, dd, 4,9 Hz, 2,8 Hz, 14a, 15a-CH2) ; 1,12 (3H, s, H18) ; (4,96,1H, d, 6,1 Hz, Hi7p) ; 5,81 (s, H4) ; 8,42 (s, NH) ppm.

Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 173-Hydroxy-17a-hydroxymethyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on 170-Hydroxy-17a-hydroxymethyl-14a, 15a-methylenestr-5-en-3-on wird analog Beispiel 5 mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton behandelt und das Produkt einer Chromatographie unterworfen, wobei man 1 7p- Hydroxy-17a-hydroxymethyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on erhält.

H-NMR (CDC13/TMS + TAI) : 0,26 (1H, dd, 6,8 Hz, 2,0 Hz, 14a, 15a- CH2) ; 0,51 (1H, t, 6,8 Hz, 14a, 15a-CH2) ; 1,26 (3H, s, Hies) ; 4,58,4,93 (2H, AB, 12,2 Hz, CH20) ; 5,82 (1 H, t, 2,2 Hz, H4) ; 8,44 (1 H, s, NH) ; 8,52 (1H, s, NH) ppm.

Beispiel 8 17a-Methoxy-17ß-methoxymethyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on 17a-Methoxy-17p-methoxymethyl-14a, 15a-methylenestr-5-en-3-on wird analog Beispiel 5 mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton behandelt und das Produkt einer Chromatographie unterworfen, wobei man 17a- Methoxy-17p-methoxymethyl-14a, 15a-methylenestr-4-en-3-on erhält.

'H-NMR (CDC13/TMS) : 0,18 (1H, m, 14a, 15a-CH2) ; 0,954 (1H, t, 3,3 Hz, 14a, 15a-CH2) ; 1,11 (3H, s, H18) ; 3,15 (3H, s, OCH3) ; 3,31 (3H, s, OCH3) ; 3,26,3,52 (2H, AB, 11,2 Hz, CH20), 5,80 (1H, t, 2 Hz, H4) ppm.

Beispiel 9 17,20-lsopropylidendioxy-14a, 15a-methylen-19,21-bisnor-17a- pregn-4-en-3-on 17,20-isopropylidendioxy-14a, 15a-methylen-19,21-bisnor-17a-pregn-5- en-3-on wird analog Beispiel 5 mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton behandelt und das Produkt einer Chromatographie unterworfen, wobei man 17,20-Isopropylidendioxy-14a, 15a-methylen-19,21-bisnor-17a- pregn-4-en-3-on erhält.

1H-NMR (CDC13/TMS) :-0,27 (1H, m, 14a, 15a-CH2) ; 0,32 (t, 14a, 15a- CH2) ; 1,14 (3H, s, H18) ; 1,30 (3H, s, OCH3) ; 1,37 (3H, s, OCH3) ; 3,50, 4,07 (2H, AB, 8,5 Hz, CH20), 5,81 (1H, t, 2,2 Hz, H4) ppm.

Beispiel 10 17a-Brommethyl-17X8-hydroxy-14p, 15, B-methylenestr-4-en-3-on 666 mg 17 (S)-Spiroepoxy-14p, 15p-methylenestra-2,5 (10)-dien-3-me- thylether wer-den in 10 ml DMF gelöst und mit 2,5 ml HBr (48 %) bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 4 h, gießt in Eiswasser ein, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht neutral und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch To- luol/Aceton 20 : 1 gereinigt.

Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton werden 324 mg 17a- Brommethyl-17p-hydroxy-14P, 15p-methylenestr-4-en-3-on erhalten.

Fp. : 143 (Zers.) °C ; aD = +68° (CHC13),'H-NMR (CDC13, ppm, TMS) : 0,50 (m, 2H, 14ß, 15ß-CH2), 1,15 (s, 3H, H-18) ; 2,27 (s, 1H, OH), 3,57 (t, 2H, J= 10,2 Hz, H-17a-CH2Br) ; 5,81 (s, 1H, H-4) ;

Beispiel 11 17, 8-Hydroxy-17a-rhodanomethyl-14p, 15p-methylenestr-4-en-3-on 666 mg 17 (S)-Spiroepoxy-14p, 15,-methyienestra-2,5 (10)-dien-3- methylether werden in 10 ml DMF gelöst und mit 2,5 ml HBr (48 %) bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 4 h, gießt in Eiswasser ein, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht neutral und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch To- luol/Aceton 20 : 1 gereinigt.

Nach dreimaliger Umkristallisation aus Essigester und MeOH werden 185 mg 17D-Hydroxy-17a-rhodanomethyl-14p, 15p-methylenestr-4-en-3- on erhalten.

Fp. : 168-173 °C (MeOH) ; aD = +86° (CHCI3), 1H-NMR (CDCI3, ppm, TMS) : 0,53 (m, 2H, 14ß, 15ß-CH2), 1,11 (s, 3H, H-18) ; 1,98 (s, 1H, OH), 3,21 (t, 2H, J= 10,2 Hz, H-17a-CH2SCN) ; 5,82 (s, 1H, H-4).

Beispiel 12 17α-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-14ß,15ß-methylenestr-4-en-3- on 624 mg 17 (S)-Spiroepoxy-14p, 15,-methylenestra-2,5 (10)-dien-3- methylether wer-den in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 490 mg Na- triumcyanid bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt.

Anschließend gießt man in Eiswasser ein, saugt ab, wäscht neutral und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt von 17α-Cyanomethyl-3- methoxy-14ß,15ß-methylenestra-2,5(10)-dien-17ß-ol wird durch präpa- rative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm (MERCK AG) mit dem Laufmittelgemisch Toluol/Aceton 20 : 1 gereinigt, in 10 ml DMF gelöst und mit 0,5 ml HCI versetzt. Nach 2 Stunden wird in Eiswasser eingegossen, wird der Niederschlag abgesaugt und durch Chromato-

graphie gereinigt. Die Umkristallisation von 17a-Cyanomethyl-17p- hydroxy-14ß, 15p-methylenestr-4-en-3-on erfolgt aus Aceton.

Fp. : 244-253 °C ; aD = + 65° (CHCI)'H-NMR (CDC13/TMS) : 0,56 (m, 2H, 14ß, 15ß-CH2), 1,17 (s, 3H, H-18) ; 2,28 (s, 1H, OH), 2,3-2,5 (m, H- 17a-CH2CN) ; 5,82 (s, 1H, H-4) ;