Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue östrogen wirksame Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I

10 worin

R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstof atomen,

5 - R ein Was-sers'toffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

20 15 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung 15

bedeuten.

25 1 2 - •

Als Acylgruppen R und R kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit

1 - 12 Kohlenstoffatomen infrage. Sie leiten sich ab von aliphatischen. cycloaliphatischen, alipha isch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch- aliphatischen und aromatischen Moπocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlen¬ stoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R

- ".0 und R2 die Acylgruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, -

Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-,

Undecan- , Dodeca n - , 3 -Cyclopentylpropion- und B enzoesäure .

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer ungesättigten 15,1S-Kohlenstoffdoppelbinduπg, R in der Bedeutung von Wasserstoff, Hethyl und Acetyl, in der Bedeutung von Wasserstoff und Acetyl und R, in der Bedeutung von Wasserstoff, werden in ' . Chem. Soc. , Chem. Cαmmun. 1985, 451-453, als Zwischenprodukte zur Herstellung von 14α-Formylestron und anderer 1 α-substituierter Verbindungen beschrieben.

Es wurde nun gefunden, da8 die in J. Chem. Soc. beschriebenen Δ. 15-Verbindungen und die noch nicht beschriebenen entsprechenden 15,16-Dihydroverbindungeπ im Allen-Doisy-Test auf όstrogene Wirkung nach subcutaner und nach peroraler Applikation stärker όstrogen wirksam sind als Ethinylestradiol.

Im Allen-Doisy-Test nimmt man eine Bewertung von Vagiπalabstrichen bei ovariektomierten Ratten an den Tagen 3, 4, 5 und 8 nach der einmaligen Applikation der Prύfsubstanz vor. Folgende Zyklusstadien werden unterschieden:

1 = Diöstrus (Leukozyten und kernhaltige Epithelzellen), 2 s Proöstrus {kernhaltige Epithelzellen),

3 = Östrus (kernlose Hornschollen) ,

•t ~ Metöstrus (kernlose Hornschollen, Leukozyten, Epithelzellen).

Östrogen wirksamen Substanzen führen nach oraler oder subkutaner Applikation zur Proliferation des Vaginalepithels und zur Verhornung der oberflächlichen Zeil-Lagen.

Als Schwellenwert wird diejenige Menge eines Estrogens angesehen, bei der 50 t der Tiere Stadium 3 erreichen. Die biologischen Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet.

T a b e l l e

Allen-Doisv-Test

Verbindungen Dosis Zyklus- Ratten Stadium in 1

14,17B-Ethano-148- estra-1 ,3 ,5( 10)-trien- 10 μg > 50 3,17α-diol (A)

14,17B-Ethano-14B- estra-1 ,3,5(10), 15- 10 μg > 50 tetraen- , 17α-diol (B)

14,17B-Ethano-1S-methyl- 14B-estra-1, ,5(10), 15- 10 μg > 50 tetraen-3, 17 -diol (C)

14, 178-Ethano-3-methoxy- 14B-estra-1,3,5(10),15- 10 μg > 50 tetraen-17o-ol (D)

14.17B-Ethano-3-methoxy- 148-estra-1 ,3,5(10)- 10 μg > 50 trien-17 -ol (E)

Ethinylestradiol (F) 10 μg < 50

Nach Applikation von zum Beispiel jeweils 10 μg der Verbindungen A, B, C, D und E per os wird bei über 50 1 der Tiere Stadium 3 erreicht, während in der Kontrollgruppe mit 10 μg Ethinylestradiol bei keiner Ratte ein volles Stadium 3 erkennbar ist.

Es ist überraschend, daB die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine

17α-Ethinylgruppe enthalten, oral wirksamer sind als Ethinylestradiol. Ethinylestradiol ist nach wie vor das bei oraler Behandlung am häufigsten eingesetzte Östrogen.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen und zur Fertilitätskontrolle bei der Frau sowie die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel.I a.

Die e «rfindungsge äδen Verbindungen können in der. gleichen Weise wie

Ethiny.lestradiol formuliert αnd eingesetzt werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Hethoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamδl- oder Rizinusδllösuπgen, infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Beπzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.

- 5 -

Oie Wirkstoff onzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Östrogen angel- erscheinuπgen 0,001 bis 0,05 mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intra¬ muskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0.1 mg Wirkstoff und Vagiπalsalben etwa 0,1 bis 10 mg pro 100 ml Salbe enthalten. Zur Kontra¬ zeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Östrogene in Kombi¬ nation mit Gestagenen angewandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05 mg des er indungsgemäßen Östrogens und 0,05 bis 0,5 mg eines Gestagens enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Östrogeπmaπgel- erscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenαrrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Frigidität, Endometritis , Kolpitis, und kli akterischen Beschwerden verwendet werden. Ferner können die Verbindungen als östro¬ gene Komponente in Ko biπationspräparaten mit Gestagenen zur Fertili- titskoπtrolle bei der Frau eingesetzt werden.

Oie neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

worin

R ein Wasserstof atom, eine Methyl- oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,

ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

16 eine C-C-Einfach- oder Doppelbindung, 15

bedeuten, mit der Maßgabe, daß

a) R kein Wasserstof atom oder keine Acetylgruppe, wenn R eine Methylgruppe und R ein Wasserstoff und die 15-1S-Bindung eine Doppelbindung,

b} R 2 keine Acetylgruppe, wenn R1 eine Acetylgruppe und

R ein Wasserstoffatom und die 15-ϊo-Biπdung eine Doppelbindung oder

cl R 2 kein Wasserstoffatom, wenn R1 und R3 jeweils ein Wasser¬ stoffatom und die 15-15-Bindung eine Doppelbindung

ist,

können hergestellt werden, indem man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

(I b),

8/01275 _ _η _ -

worin

R eine Methyl- oder Acetylgruppe,

ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

ein Wasserstoffatom und eine Pheπyisulfonylgruppe, wenn R ein Wassersto atom.

R ein Wassersto atom und

R eine Pheπylsulfoπyigruppe ode;

R eine Pheπylsulfαnylgruppe und ein Wasserstof atom, wenn R eine Methylgruppe

bedeuten,

die Pheπylsulfonylgruppen durch R-eduktion mit Amalgam oder Raney-Nickel entfernt, gegebenenfalls die 15- S-Doppelbindung hydriert, gegebenen¬ falls den 3-Methylether spaltet oder die 3- und/oder 17-Acstαxygruppe m verseift, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe partiell verestert. gegebenen alls die 3- und 17-Hydroxyverbindungen wieder verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3.17-Diacyloxy- selektiv zur 3-Hydroxy- 17-acyloxyverbiπdung verseift.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erfolgt die Entfernung der Phenylsulfonylgruppe reduktiv. Geeigne.te

Reduktioπsreagenz en sind Amalgam, besonders Natrium-, Kalium- und

Lithiumamalgam (J. Chem. Soc, Chem. Co m. 1335, 451-453) aber auch

Raney-Nickel (Synthetica Merck, Band 1, Darmstadt, 1369, Seite 439).

Die Hydrierung der 15-1S-Doppelbindung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem inerten Träger.

- -

Oie sich gegebenenfalls anschließende Spaltung eines 3-Methylethers wird nach den üblichen Methoden der Steroidetherspaltung vorgenommen. So kann die 3-Methyletherspaltung beispielsweise mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel in der Siedehitze durchgeführt werden. Als Lewis- säuren sind beispielsweise Bortrifluoridetherat oder D isobutyl- aluminiumhydrid (0I3AH) geeignet. Als Lösungsmittel kommen Benzol. Toluol, Tetrahydrofuran. Dioxan u.a. infrage.

Die Verseifung der Acyloxygruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise wird die Verseifung mit Basen in wäßrig- alkoholischer Lösung, wie Kaliumhydroxid in wäßrig-methanolischer Lösung, vorgenommen.

Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der phenolischen und tertiären Hydroxygruppe kommen die üblicherweise in der Steroid- chemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage. Beispielsweise sei die Umsetzung mit Essigsäure oder Acetaπhydrid in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel IFrifluαress'i.gsäure, Perchlorsäure oder " ^{• '} p-Toluolsulfonsäure, -bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die Umsetzung mit Acetanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20 - 80 ^β C genannt.

Werden Pyridin und 4-Dimethylamiπo-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durch- geführt werden.

Oie Synthesen der beiden möglichen Halbester erfolgen durch partielle Veresterung oder partielle Verseifung:

a) Ausgehend von den 3 , 17α-Dιhydroχyverbiπdungen lassen sich durch selektive Veresterung der phenolischen Hydroxygruppe die 3-Acylακy- 17 -hydroxyverbinduπgeπ erhalten. Die Reaktionen werden durch Umsetzungen des entsprechenden Säureaπhydrids in Gegenwart eines heterocyclischen Stickstof aromaten. vorzugsweise Pyridin, erreicht. Als Reaktionstemperatur eignet sich der Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktion≤mischuπg.

b) Ausgehend von den 3 , 17α-Diacyloxyverbindungen lassen sich durch selektive Verseifung der phenolischen Acyloxygruppe die 3-Hydrσxy- ^• 17 -acyloxyverbindungen erhalten. Die Synthesen erfolgen durch Umsetzungen mit einem Alkalicarbαπat oder Erdalkalicarboπat , vor¬ zugsweise Kalium- oder Calciumcarabαn.t. in wäSrig-methanolischer Lösung. Als Reaktionstemperatur eignet sich der Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktionsrπischuπg.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erfolgt durch Reaktion von 1 -Acetoxy-3-methoxyestra-1 ,3 ,5 ( 10) , 1 , 1S-pentaeπ (Steroids 1973, 22. 107) oder 3 , 17-Diacetoxy-estra-1.3.5( 10) , 1 , 1S- pentaeπ (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127) oder 17-Acetoxy-3-methoxy-15- methylestra-1.3, 5{ 10) , 14, IS-pentaen mit Phenylvinylsulfon. Reaktionen dieses Typs, En/Dieπ, werden bereits in J. Org. Chem. 1333, 43. 497S und Steroids 1953, ^ 1 , 637 beschrieben.

Das 17-Acetoxy-3-methoxy-1S-methylestfa-1 ,3.5(10), 14, 16-pentaen läßt sich aus 3-Methoxy-1S-methyl-estra-1 , , 5( 10) .15-tetraeπ-17-oπ (Deutsche

Offeπleguπgsschrift 3 023 553) wie beschrieben herstellen.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

A 14, 173-EtJιano-3-methαxy-2'-pheπylsulfonyl-148-estra-1.3,5(1 0), 15 tetraeπ- 7o-ol-aceatat

Eine Mischung aus 4 g 17-Acetoxy-3-methoxy-estra-1 ,3, 5( 10) , 14.15- pentasπ (Steroids 1973, 22, 107), 6,23 g Phenylviπylsulfon und 15 ml Benzol werden 90 Stunden bei 140 ^β C im Bombeπrohr zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischuπg an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Ben∑αl/Essigester (19:1). Es werden 5,57 g 14 , 17Q-Ethanα-3-methαxy-2 '-pheπylsulfonyl-140-estra- 1,3.5(10) .15- tetraeπ- 17α-ol-acetat erhalten. Schmelzpunkt: 131,5 °C. [ ] - +iQ0 ^a (Chloroform).

8 1 , 7S-Ethano-2'-phenylsul onyl-148-estra-1 ,3.5{10) .15-tetraeπ- 3.17α-diol-diacetat

Eine Mischung aus 1,23 g 3, 17-Diacetoxy-estra-1 ,3,5( 10) , 14 , iξ- pentaen (J. Org. Chem. 1972, 37, 2127), 1,77 g Phenylvinylsύlfon und 4.5 ml Benzol werden 90 Stunden bei 140 ^β C im Bombenrohr zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischuπg an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (19:1). Es werden 1,5 g 1 _r 17S-Ethaπo-2 ^* -phenylsulfoπyl-143-estra- 1.3,5(10) , 15-tetraen-3,17α-diol-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 197 °C. [α] = +35° (Chloro orm).

C 14.17B-Ethano-3-methoxy-16-methyl-2 ^' -phenylsulfonyl- 4B-estra-

1. ,5C 10),15-tetraen-17α-ol-acetat / 1 .173-Ethano-3-methoxy-1S- methyl-l '-phenylsulfoπyl-148-estra-1 ,3,5(10) , 15-tetraeπ-17α-ol- acetat-Ge isch

20,0 g 3-Methoxy-1S-methyl-estra-1 ,3,5[ 10) .15-tetraen- 17-on (Deutsche O fenlesungsschri t 3 023 563), 400 ml Isopropenylaceta , 80 ml Acetaπhydrid und 6,0 g p-Toluolsulfoπsäure werden 20 Stunden bei 100 °C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Reak¬ tionsmischung in Eiswasser gegossen und mit festem Natriumhydrogen- carboπat neutralisiert. Es wird mit Toluol extrahiert, über Natrium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird an Kieseigel chromatographiert, Lauf¬ mittel: Benzol/Ξssigester (50:1). Es werden 19,8 g 17-Acetσxy-3- methαxy-15-methyl-estra-l,3,5(10), 14,16-pentaen erhalten.

Eine Mischung aus 19,8 g 17-Acetoxy-3-methoxy-15-methyl-estra- 1.3 , 5( 10) .1 , 16-peπtaen, 10,3 g Phenylvinylsulfon und 35 ml Xylol werden _^ 120 Stunden bei 140» °C im 8ombenrohr zur Reaktion gebracht; Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung an Kieselgel chromato¬ graphiert, Laufmittel: Benzol/Essigester (1:1). Es werden 22.3 g eines 1 : 1-Semisches von 1 , 17G-Ethano-3-methαxy-16-methyl-2'- phenylsulfonyl-143-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17α-ol-acetat und 1 ,17Q-Ethano-3-met oxy-16-methyl-1 '-phenylsuifonyl-14Q-estra- 1,3,5(10) ,15-tetraen-17α-ol-acetat erhalten.

14,178-Ethano-3-methαxy-14B-estra-1 ,3,5(10) , 15-tetraeπ-17α-ol-acetat

Es wird eine Lösung aus 2,0 g 14 , 173-Ethaπo-3-methoxy-2'-phenyl- sulfonyl-Uß-estra-1 ,3,5( 10) , 15-tetraen-17α-ol-acetat, 2,33 g wasserfreiem Dinatriumhydrogeπphosphat, 40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Argon- Atmosphäre bei -20 °C portionsweise 31,5 g Natriumamalgam (5 Z). Es wird 3 Stunden bei -20 °C gerührt. Danach wird 40 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abdekaπtiert und im Vakuum

eingeengt. Es wird 1,42 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird in 15 ml Acetanhydrid gelöst, mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogeπcarbonat neutralisiert, mit Benzol extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum vom Lösungs¬ mittel befreit und der verbleibende Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1.2 g 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy-14ß- estra-1 _r 3.5(10), 15-tetraen-17α-ol-acetat erhalten.

Schmelzpunkt: T21 °C. [ ] = +96° (Chloroform)

1 .17B-Ethano-148-estra-1. .5(10) .15-tetraen-3.17α-diol

Es wird eine Lösung aus 1.05 g 14, 17ß-Ethano-2 ^' -pheπylsulfonyl-1 ß- estra-1.3 ,5( 10) .15-tetraen-3, 17α-diol-diacetat. 1,1 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat, 20 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran hergestellt und auf -20 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man unter .Argon-Atmosphäre portionsweise 20;0 g Na ^iumamalgam (6 Z) und rührt 3 Stunden bei -20 °C. Danach wird 20 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Es wird 0,69 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml methanolischer Kalilauge (1M) gelöst und 2 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Die Mischung wird dann in 100 ml Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Essigester (1:1) umkristallisiert. Es werden 0,55 g 14, 17B-Ethano-14ß-estra-1 ,3,5( 10) , 15-tetraen-3, 17o- diol erhalten.

Schmelzpunkt: 229 °C. [α] _n = +140° (Chloroform)

14,1 B-Ethano-148-estra-1,3,5(10) .15-tetraen- .17α-diol-diacetat

1,25 g 14, 17ß-Ethano-14ß-estra-l ,3,5( 10) , 15-tetraeπ-3.17o-diol werden in 20 ml Acetanhydrid gelöst. Zur Lösung werden 50 mg p-Toluolsul oπsäure gegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach die Lösung in eine gesättigte Natriumhydrogen- carboπatlösung gegossen, mit Benzol extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, Laufmittel: Beπzol/Essigester (19:1). Es werden 1,5 g 14, 17ß-Ethano-14ß-estra-1 ,3.5( 10) , 15-tetraen-3 , 17α-diol- diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 103.5 °C. [α] = +92° (Chloroform).

H.17B-Ethano-3-methoxy-14B-estra-1.3,5(10) , 15-tetraen-17α-ol

100 ml einer methanolischen Kalilauge (1M) wird unter Rühren und ι

Argon-Atmosphäre zu einer Lösung aus 5,3 g 1 , 17ß-Ethano-3-methoxy- 1 ß-estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 15-tetraen-17α-ol-acetat in 30 ml Tetrahydro- furan gegeben. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in 200 ml Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure neutrali¬ siert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Hexan umkristal¬ lisiert. Es werden 4,4 g 14, 17ß-Ethano-3-methoxy-14S-estra- 1 ,3,5( 10) ,15-tetraen-17α-ol erhalten.

Schmelzpunkt: 152 °C. [α] = +143° (Chloroform).

Beispiel 1

14,17B-Ethano-H8~estra-1,3,5(10) ,15-tetraen-3,!7α-diol-divalerat

Die Veresterung von 14, 178-Ethanα-14ß-estra-1 ,3,5( 10) , 15-tetraen-

3,17α-diol mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfon- säure erfolgt analog Herstellung der Ausgangsverbindungen F. Es wird T4.17ß-Ethaπo-148-estra-1 ,3,5( 10) ,15-tetraen-3, Tα-diol-divalerat erhalten.

Beispiel 2

14,17B-Ethano-3-methoxy-14B-estra-1.3,5(10}-trien-17 -ol

Eine Lösung von 61,2 mg 14, 17B-Etr.aπo-3-methoxy-148-estra-1 ,3,5( 10) , 15- tetraerr-l7α-ol in 6 ml Ethylacetat wird in Gegenwart von -20 mg Palladium auf Kohle (5 Z) bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Wenn der Wasserstoffverbrauch nachläßt, wird vom Katalysator abfiltriert. Der Katalysator wird mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft. Nach Filtration über eine Silicagelsaule in einem Benzol/Ethylacetat-Gemisch (9:1) erhält man 60 mg 14, 17B-Ethano-3-methoxy-148-estra-1,3.5(10)-trien-17c_-ol.

Schmelzpunkt: 121 °C. [α] = +46° (Chloroform]

B e i s p i el 3

1 4 . 17B-E thano- 1 43- es tra- 1 .3 , 5 ( 1 0 ) -trien-3 . 17α-diol

5 Zu einer Lösung von 129 mg 1 , 17ß-Ethanα-3-methoxy-14ß-estra- 1.3 , 5 ( 10 ) trien-l7α-ol in 6 ml Toluol werden unter Rühren in einer inerten Schutz gasatmosphäre (Argon) 1,2 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutyl- alu iniumhydrid in Toluol gegeben. Nach 2^stύπdigem Erhitzen unter Rück¬ fluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 5 ml einer 10 Zigen

1Q Salzsäurelosung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und 3 x mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsul at getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie über Silicagel mit Chlorform/ Methanol (19:1) erhält man 111 mg 14 , 173-Ethano-14ß-estra-1 ,3 ,5 ( 10 ) - , r trieπ- .17α-diol, das nach Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol bei 241 °C schmilzt, [ ] s *;s° (Chloro orm).

Beispiel 4 0 ^{• '}

14.178-Ethano-143-estra-1,3,5(10)-trien-3.17α-diol-diace tat

Eine Lösung von 1,40 g 1 , 17ß-Ethano-14ß-estra-1 ,3 , 5 ( 10 )-trien-3 , 17α- diol in 22 ml Acetanhydrid wird mit 50 mg p-Toluolsulfo ^' nsäure versetzt ~ und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert. Ausbeute: 1,42 g. 14 „173-Ethaπσ-14ß-estra-1. , 5( 10) -trien-3, 17α-diol- 0 diacetat.

Schmelzpunkt: 140 °C. [α] = +30° (Chloroform).

Beispiel 5

14, l7S-Ethano-3-methoxy-148-estra-1 ,3,5(10)-trien-17α-ol-acetat

~ Eine Lösung von 80 mg 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1 ,3,5( 10)-trien- 17<x-ol in einem Gemisch aus 2 ml Essigsäure und 1 ml Acetanhydrid ver¬ setzt man mit 8 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt 18 Stunden bei Raum¬ temperatur reagieren. Das Reaktioπsprodukt wird durch Zugabe von TO ml Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus

- - ¹ Pentan kristallisiert.

Ausbeute: 54 mg 14, 17ß-Ethano-3-methoxy- 14ß-estra-1 ,3 ,5(10)-trien-

17α-ol-acetat _, .

Schmelzpunkt: 124 °C. [α] - +36° (Chloroform).

15

Beispiel 6

1 , 178-Ethano-3-methoxy-1 8-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol-propionat

20 Eine Lösung von 300 mg 14, 17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-l .3,5(10)- trieπ-17α-ol in 3 ml Propiαnsäureanhydrid wird mit 10 mg p-Toluol- sulfonsäure versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser versetzt und 5 Stunden gerührt.

Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Diethylether aufge- Die Losung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruck¬ stand wird aus Pentan bei -20 °C kristallisiert.

Ausbeute: 232 mg 14 ,17B-Ethano-3-methoxy-1 B-estra-1.3,5( 10)-trien- 17α-ol-propionat.

Schmelzpunkt: 98 °C. Cα] = +32° (Chloroform). 30

B ei s piel 7

14. i78-Ethano-3-methoxy-14B-estra-1 ,3.5( 10)-trieπ-17α-ol-hexanoat

Die Veresterung von 14 , 1 ß-Ethano-3-methαxy- 1 ß-estra-1 , , 5 ( 10 ) -trieπ- 17o-ol mit Capronsäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 6. Es wird 14,178-Ethanα-3-methoxy-14ß-estra-1,3,5 ⁽ 1 ^Q )-trieπ-17α-ol-hexanoat erhalten .

Beispiel 3

14 , 178-Ethano-3-methoxy-148-estra-1.3,5(10), 15-tetraen-17α-ol-butyrat

Die Veresterung von 14 ,1 ß-Ethaπo-3-methoxy-14ß-estra-1 ,3 , 5( 10 ) , 15- tetraen- 17α-ol mit Buttersäure-anhydrid erfolgt analog Beispiel 6. Es wird 14 , l7ß*-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17α-ol- butyrat erhalten.

Beispiel 9

14 , 178-Ethano-148-estra-1 ,3,5( 10)-trien-3, 17α-diol-dipropioπat

Eiπe Lösung von 200 mg 14 , 17ß-Ethano-14ß-estra-1 ,3 , 5( 10)-trien-3 , 17α- diol in 5 ml Propionsäureanhydrid wird mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch ^' wird mit 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Diethylether aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Oiethylether/Hexaπ kristallisiert.

Ausbeute: 222 mg 14 , 178-Ethano-14ß-estra-1 ,3 , 5 ( 10)-trien-3 , 17α-diol- dipropionat. Schmelzpunkt: 137 °C. [α] = +27° (Chloroform).

Beispiel 10

14. i7B-Ethano-1 8-estra-1. ,5(10)-trien-3.17α-diol-dibutyrat

Die Veresterung von 14.173-Ethano-14ß-estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 17 -diol mit Buttersäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird 14 , 1 ß-Ethano-1 ß-estra-1 , ,5(10)-trien-3.17 -diol-dibutyrat erhalten.

0 Beispiel 11

1 ,17B-Ethano-1 8-estra-l .3,5(10)-trien- ,17α-diol-diisobutyrat

Die Veresterung von 14,17ß-Ethano-14ß-estra-1 ,3,5( 10)-trien-3, 17 -diol 5 m Isobuttersäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird 1 , 17ß-Ethaαo-l4ß-estra-1 _r 3.5( 10)-trieπ-3.17α-diol-diisobutyrat erhalten.

^" 0 Beispiel 12

U,178-Ethano-H8-estra-1.3,5(10)-trien-3.17α-diol-dihexan oat

Die Veresterung von 14, 17B-Ethano-14ß-estra-1 , ,5( 10)-trien-3 , 17α-diol 5 mit Capronsäureanhydrid erfolgt analog Beispiel 9.. Es wird

14,l7ß-Ethano-1 ß-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17α-diol-hexanoat erhalten.

0

RP nie1 13

1 . i7S-Ethano-1 3-estra-1 ,3.5( 10)-trien-3.17α-diol-diuπdecanoat

5 Eine Lösung von 250 mg 1 .17ß-Ethano- 14ß-es ra- 1 ,3 , 5 ( 10 )-trien- 3,17α-diol und 30 mg Dimethylaminopyridin in 4 ml Pyridin und 2 ml Undecaπsäureanhydrid wird 8 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Eiswasser versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Pentan extrahiert. Der Extrakt wird

10 getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chroma¬ tographiert.

Ausbeute: 273 mg 1 , 1 ß-Ξthaπo-143-estra-1 ,3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 17 -diol- diuπdecaπoat als zähes Öl. [α] = +17° (Chloroform).

15

Beispiel 14

14.173-Ethano-148-estra-1.3.5(10)-trien-3.17α-diol-diben zoat

20 oie Veresterung von 14 , 17S-Ethaπo-148-estra-1 , 3 , 5 ( 10 )-t'rieπ-3 , 17α-diol mit Benzoesäufeaπhydrid erfolgt analog Beispiel 9. Es wird U,17ß-Ethano-14ß-estra-1.3,5( IOJ-trien-3, 1 -diol-diben∑oat erhalten.

-5 δeisoiel 15

14.178-Ethano-14B-estra-1,3,5(10)-trieπ-3,17α-diol-17-a cetat

Eine Lösung von 500 mg 1 , 17ß-Ethano-1 3-estra-1 ,3.5 ( 10 )-trien-3 , 17 - 3° diol-3 , 17-diacetat in einem Gemisch aus 12 ml Methanol und 2,5 ml Wasser wird mit 500 mg Calciumcarbonat versetzt und 50 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filt ^' rat im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisiert.

Ausbeute: 174 mg 14 , 178-Ethaπo-1 8-estra-1 ,3 , 5 ( 10 )-trien-3 , 17α-diol- 17-acetat. Schmelzpunkt: 250 °C. [α.- _D = *32 ^β (Chloroform).

Beispiel 15

14.17B-εthaπo-148-estra-1,3,5(iα)-trien-3,17α-diol-17 -propionat

5 Eine Lösung von 120 mg 1 .17ß-Ethano-14ß-estra-1. ,5( 10)-trieπ-3 , 17α- diol-3 , 17-dipropioπat in einem Gemisch aus 6 ml Methanol und 1 ml Wasser wird mit 200 mg Calciumcarbonat versetzt und 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Dichlormethan/Diisopropylether/-

10 Hexan kristallisiert.

Ausbeute: 75 mg 14, 17ß-Ethano-1 ß-estra-l ,3,5( 10)-trien- , 17α-diol-

17-propioπat.

Schmelzpunkt: 237 °C. tα] = +33° (Chloroform).

15

Beispiel 17

14.178 _^ Ethano-3-methoxy-16-methyl-1 8-estra-1.3.5(10); 15-tetraen-17α-ol

20 22,3 g eines 1 : 1-Gemisches von 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy-15-methyl-2'- phenylsulfonyl-14ß-estra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17α-ol-acetat und 14, l7ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-1 '-phenylsulfonyl-14ß-estra- 1 ,3 , 5( 10) , 15-tetraen-17α-ol-acetat werden analog Herstellung der Ausgangsverbindungen E mit 112 g Natriumamalgam (6 1 ) umgesetzt.

25 Es wird 11,5 g 14, 17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-l4ß-estra- 1,3,5(10), 15-tetraen-17α-ol erhalten. Schmelzpunkt: 149 °C. tα] = 4-123° (Chloroform) .

0

Beispiel 18

14.17B-Ethanα-16-methyl-l4B-estra-1,3.5(10) .15-tetraen-3.17α-diol

0,13 g 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy-16-methyl-14ß-estra-1 ,3,5( 10) , 15- tetraen- 17α-ol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Es wird 0,10 g 14,17ß-Ethano-16-methyl-14ß-estra-1,3.5(i ),15-tetraen-3.17α-diol erhalten. Schmelzpunkt: 203 °C. tα] = +129° (Ethanol). .

Beispiel 19

14.17B-Ethano-148-estra-1,3.5(10)-trien-3,17α-diol-3-ace tat

Eine Lösung von 270 mg 1 , 17ß-Ethano-1 ß-estra-1 ,3 ,5( 10)-trien- 3,17α-diol in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 2,5 ml Ace'tanhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt, das ausgefällte Produkt wird filtriert und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute: 142 mg 14 , 178-Ethaπo-14ß-estra-1 ,3 , 5 ( 10 ) -trien- .17α-diol-3- acetat.

Schmelzpunkt: 162 °C. tα]. = +40,5° (Chloroform)

Beispiel 20

1 .173-Ethano-1 B-estra-1 ,3,5(IOl-trieπ-3, 17α-diol-3-propionat

Eine Lösung von 50 mg 14, 17B-Ethano-14ß-estra-1 ,3,5(10)-trieπ-3, 17α-diol in einem Gemisch aus 1 ml Pyridin und 0 ,5 ml Propionsäureaπhydrid wird

3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Das ausgefällte

Produkt wird filtriert und in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt aus Disthylether/

Hexan kristallisiert.

Ausbeute: 42 g 14.17ß-Ethano-14ß-estra-1.3,5{ 10)-trien-3 , 17α-diol-3- " propionat.

Schmelzpunkt : 1 46 ° C . tα] = + 4 1 ° ( Chloroform) .

Beis.pisl 21 . . ^"

l4. 17B-Ethano-3-methoxy- 148-estra-1 .3 ,5 ( 10 )-trien-17α-ol-butyrat

Eine Lösung von 200 mg 14, 17ß-Ethano-3-methoxy-14ß-estra-1 ,3,5( 1Q)- trien-17α-ol in 2 ml Pyridin und 1 ml Buttersäureanhydrid wird mit 20 mg Dimethylaminopyridin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Eiswasser versetzt und 3 Stunden gerührt. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und bei -20 °C aus Pentan kristal¬ lisiert'. - - . . .- -.. - - . .... . . .

Ausbeute: 119 mg 14 , 17ß-Ethano-3-methoxy-148-estra-1 ,3 ,5( 10)-trieπ-

17α-ol-butyrat.

Schmelzpunkt: 85 °C. tα] = +32° (Chloroform).

275

R a i s αiel 22

1 4 . 173-Ethano-3-methoxy- 1 3 -estra- 1 . 3 . 5 ( 1 0 ) -trien- 17α-ol-decanoa t

Eine Lösung von 200 mg 1 , 17ß-Ethano-3-methαxy- 143-estra- 1 ,3 ,5 ( 10)- trien- 17α-ol in 3 ml Pyridin und 1,5 ml Decaπsiureaπhydrid wird mit 20 mg Dimethylaminopyridin versetzt und 6 Stunden auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zum Reaktioπsgemisch 10 ml Eiswasser hinzugefügt 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Pentan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 254 mg öliges Produkt, das bei -70 °C aus Pentan 63 mg kristallines 1 , 17ß-Ethanα-3-methoxy-14ß-estra- 1 ,3,5( I0)-trieπ-17a-ol-decanoat ergibt.

Schmelzpunkt: 29 °C. tα]. = +24° (Chloroform]

Beispiel 23

0,003 g 14.17ß-Ethano-l4ß-estra-1 ,3,5( 10)-trien-3,17α-diαl und •209,997 g Lactose .werden homogen gemischt und jeweils 210 mg dis Mischung in Hartgelatine-Steckkapselπ der Große 3 gefüllt.

Beispiel 24

0,010 g 14,17ß-Ethano-143-estra-1 ,3,5(10) , 15-tetraen-3,17α-diol und 209,990 g Lactose werden homogen gemischt und jeweils 210 mg dieser Mischung in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 gefüllt.

Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

0.025 mg 1 , 17ß-Ethano-14ß-estra-l ,3 ,5 ( 10) -trien-3 , 17α-diαl

0.150 mg 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-4-estren-3-on (Levonorgestrel)

55.225 mg Lactose

24,000 mg mikrokristalline Celluiose

0.800 mα Magπesiumstearat

30.000 mg Gesamtgewicht der Tablette

Beispiel 26

Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

0.020 mg 14 , i7Q-Ethano-14ß-es-tra-l .-3 ,5( 10 ) _r 15-tetraen-3 , 17α-diol

(J. Chem. Soc, Chem. Comm., V935, 451)

0,075 mg l7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4, 14-estradieπ-3-on

(Gestoden)

55 , 305 mg Lacto s e

24,000 mg mikrokristalline Celluiose

0,600 mα Magnesiumstearat

80,000 mg Gesamtgewicht der Tablette