SCHIEWE, Hajo (Zum Lausebusch 2, Postdam, 14669, DE)
SCHUNK, Stefan (Augustastrasse 9, Aachen, 52070, DE)
WALDMANN, Herbert (Vinklöther Mark 32, Dortmund, 44265, DE)
PRINZ, Heino (Arneckestrasse 9, Dortmund, 44139, DE)
SCHWALBE, Harald (Eichkopfstrasse 19, Steinbach im Taunus, 61449, DE)
SAXENA, Krishna (Melemstrasse 4, Frankfurt, 60322, DE)
MÜLLER-KUHRT, Lutz (Karl-Marx-Strasse 18, Potsdam, 14482, DE)
SCHIEWE, Hajo (Zum Lausebusch 2, Postdam, 14669, DE)
SCHUNK, Stefan (Augustastrasse 9, Aachen, 52070, DE)
WALDMANN, Herbert (Vinklöther Mark 32, Dortmund, 44265, DE)
PRINZ, Heino (Arneckestrasse 9, Dortmund, 44139, DE)
SCHWALBE, Harald (Eichkopfstrasse 19, Steinbach im Taunus, 61449, DE)
SAXENA, Krishna (Melemstrasse 4, Frankfurt, 60322, DE)
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Patentansprüche
1. 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivate der Formeln (Ia) - (Id)
Ia Ib Ic Id
worin R1 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe: (i) substituierter oder unsubstituierter Tβtrazoyl;
(ii) substituierter oder unsubstituierter Triazoyl;
(iii) substituierter oder unsubstituierter Thiophen-2-yl- acetylamino;
(iv) substituierter oder unsubstituierter Pyrimidin-2-ylamino; und R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) für NHR3 steht, worin R3 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe
(0 H;
(ii) Alkyl oder Cycloalkyl;
(iii) COR' mit R' ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Hete- roaryl oder Alkylcarbonsäure;
(iv) CONR'R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl;
(v) CSNR'R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl;
(vi) SO 2 R' mit R' ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Heteroary! oder Aryi; AnalytiCon Discovery GmbH
oder R2 bei Verbindungen der Formeln (Ib) und (Id) für OR4 steht, worin R4 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe (vii) Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl;
(viii) CONR 1 R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl; ausgenommen
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2. 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivat ausgewählt aus der Gruppe
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3. 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivat nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
4. Verwendung eines 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivates der Formeln (Ia)
- (Id) aus Anspruch 1 zur Herstellung eines entzündungshemmenden Arzneimittels.
5. Verwendung eines 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivates der Formeln (Ia)
- (Id) aus Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
6. Verwendung eines 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivates der Formeln (Ia)
- (Id) aus Anspruch 1 zur Herstellung eines die Funktion von Tyro- sinphosphatase Shp-2 hemmenden Arzneimittels. AnalytiCon Discovery GmbH
7. Verwendung eines 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivates der Formeln (Ia) - (Id) aus Anspruch 1 zur Herstellung eines die Funktion von Tyro- sinphosphatase PTP1B hemmenden Arzneimittels.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung entsprechend der Formeln (Ia) - (Id) aus Anspruch 1. |
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1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivate und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivate und deren medizinische Verwendung.
Protein-Tyrosin-Phosphatasen stellen einen neuen Angriffspunkt für die systemische Behandlung unterschiedlichster Erkrankungen des Menschen dar. Protein-Tyrosin-Phosphatasen scheinen beispielsweise in den biologischen Prozessen bei der Tumorbildung, bei entzündlichen Prozessen und bei Diabetes beteiligt zu sein. Dementsprechend ist der Bedarf an Inhibitoren hoch, mit denen eine Aktivität dieser Enzyme beeinflusst werden kann.
überaschenderweise hat es sich nun gezeigt, dass 1 ,4:3,6-Dianhydromannitol- Derivate der Formeln (Ia) -(Id),
Ia Ib Ic Id worin R1 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe: (i) substituierter oder unsubstituierter Tetrazoyl; (ii) substituierter oder unsubstituierter Triazoyl;
(iii) substituierter oder unsubstituierter Thiophen-2-yl- acetylamino;
(iv) substituierter oder unsubstituierter Pyrimidin-2-ylamino; und R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) für NHR3 steht, worin R3 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe (O H; (ii) Alkyl oder Cycloalkyl;
(iii) COR' mit R' ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Hete- roaryl- oder Alkylcarbonsäure;
(iv) CONR'R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl;
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(v) CSNR'R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl;
(vi) SO 2 R' steht, mit R 1 ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl Heteroaryl oder Aryl; oder R2 bei Verbindungen der Formeln (Ib) und (Id) für OR4 steht, worin R4 steht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe (vii) Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl;
(viii) CONR'R" mit R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe H, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Aryl; ausgenommen
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Die Verbindungen X1 - X7 wurden anlässlich einer Tagung am 14.2.2005 - 17.2.2005 in San Diego (USA) von der Anmelderin offenbart, jedoch ohne einen Hinweis auf Ihre medizinische Verwendbarkeit.
Sofern der Rest R1 nach den Varianten (i) - (iv) substituiert ist, umfasst dies insbesondere einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heterocycloalkyl oder Heteroaryl. Der Begriff Alkyl umfasst insbesondere verzweigte oder unverzweigte Substituenten mit 1 - 10 C-Atomen. Der Begriff Cycloalkyl umfasst insbesondere Substituenten mit 3 - 6 C-Atomen. Heteroalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heteroaryl-Substituenten umfassen insbesondere Verbindungen, in denen ein oder mehrere C-Atome durch Heteroatome jeweils ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S ersetzt sind. Ferner kann eine Kombination der genannten Substituenten den Rest R1 definieren, z. B. kann ein unmittelbar an das Grundgerüst gebundener Hetero- aryl-Substitiuent einen am aromatischen Ring gebundenen Alkyl-Substituenten aufweisen.
Vorzugsweise ist R1 nach Alternative (i) (3-Pyrrolidin-1-ylmethyl- phenyl)tetrazol-1-yl. Beispiele umfassen die weiter unten genannten Verbindungen 1a, 1c bis 1e und 1g.
Vorzugsweise ist R1 nach Alternative (ii) 5-Pyridin-3-yl-[1 ,2,3]triazol-1-yl. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1b.
Vorzugsweise ist R1 nach Alternative (iii) Thiophen-2-yl-acetylamino. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1f.
Vorzugsweise ist R1 nach Alternative (iv) ein in 5-Position des Pyrimidinringes mit einem Aromaten oder Heteroaromaten, vorzugsweise Thiophen oder Furan, substituiertes Pyrimidin-2-ylamino.
Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) N-Cyclohexyl- methyl. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1a.
Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) Amino. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1b.
Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) N-Cyclohexyl- carbonyl. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1c.
Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) N-Cyclohexyl- ureido. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1d.
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Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) 4- Benzoylamino. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1e.
Vorzugsweise ist R2 bei Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ic) Acetylamino. Ein Beispiel umfasst die weiter unten genannte Verbindung 1f.
Die zuvor genannten bevorzugten Substituenten R1 und R2 werden vorzugsweise miteinander kombiniert.
Besonders bevorzugt sind 1,4:3,6-Dianhydromannitol-Derivate, ausgewählt aus der Gruppe
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Es hat sich gezeigt, dass die vorgenannten Verbindungen der Formeln (Ia) - (Id) bzw. der Formeln 1a bis 1f Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase Shp-2 sind. Dieses Enzym ist an Entzündungsprozessen im menschlichen Körper beteiligt. Eine Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia) - (Id) / einer Verbindung der Formeln 1a bis 1f bietet sich daher zur Herstellung eines entzündungshemmenden Arzneimittels bzw. eines die Funktion der Protein- Tyrosin-Phosphatasen Shp-2 hemmenden Arzneimittels an. Die vorgenannten Verbindungen der Formeln 1a bis 1f, insbesondere Verbindungen der Formeln 1a bis 1d, zeichnen sich durch eine besonders hohe Affinität zur Protein- Tyrosin-Phosphatase Shp-2 aus.
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Weiterhin hat es sich gezeigt, dass Verbindungen der Formeln (Ia) - (Id) bzw. Verbindungen der Formeln 1a bis 1f als Inhibitoren der Protein-Tyrosin- Phosphatase PTP1 B agieren. Dieses Enzym ist unter anderem bei den pathologischen Veränderungen aufgrund von Diabetes im menschlichen Körper beteiligt. Eine Verwendung einer Verbindung der Formeln (Ia) - (Id) / einer Verbindung der Formeln 1a bis 1f bietet sich daher zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes bzw. eines die Funktion von Protein-Tyrosin- Phosphatase PTP1B hemmenden Arzneimittels an. Die vorgenannten Verbindungen der Formeln 1b bis 1f, insbesondere Verbindungen der Formeln 1 b bis 1d, zeichnen sich durch eine besonders hohe Affinität zur Protein-Tyrosin- Phosphatase PTP1B aus.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittei, das Verbindungen entsprechend der Formeln (Ia) - (Id) bzw. eine Verbindung der Formeln 1a bis 1f enthält. Das Arzneimittel kann daneben die üblichen galenischen Zusätze enthalten.
Synthese
Die genannten Verbindungen der Formeln 1a bis 1f sind über die nachfolgend erläuterten Darstellungswege zugänglich. Weitere unter die Formeln (Ia) - (Id) fallende Verbindungen lassen sich in analoger Weise darstellen.
Ausgehend von Mannitol 1 wurden Mono- und Bisazide des 1 ,4:3,6- Dianhydromannitol (Verbindungen 2a und 2b) dargestellt (siehe auch (a) Trin- gali, C. In Bioactive Compounds from Natural Sources, Isolation, Characterisa- tion and Biological Properties; Taylor & Francis: London, 1999 (b) Newmann, D. J.; Cragg, G. M.; Snader, K. M. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 215).
1 2a 2b a) H+; b) TosCI, Hünig's Base, CH 2 CI 2 , rt, über Nacht; c) NaN 3 , DMF, 80 0 C, über Nacht.
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Synthese der Verbindungen 1a, 1c. 1d, 1e, 1f
Die Verbindungen 1a, 1c, 1d, 1e und 1f sind über nachfolgendes Syntheseschema zugänglich.
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Synthese der Verbindung 1b
Verbindung 1b kann über nachfolgendes Syntheseschema erhalten werden.
2a 3 1b a) 2-Ethinylpyridin, CuSO 4 , Na-Ascorbat, t-BuOH / H 2 O, rt, über Nacht, 49 %; b) NaBH 4 / Sn(BDT) 2 , THF 1 H 2 O, rt, 91 %. BDT: Benzyliden-1 ,2-dithion
Verbindung 1a
LC-MS: M+1=453,5; 425,3; 410,5; 354,5.
Verbindung 1b
LC-MS: 296,3; M+1=274,4; 246,1 ; 119,3.
1 H-NMR (DMSO-de): 8,72 (s, 1 H); 8,62 (bd, 1 H, J = 4,5 Hz); 8,39 (bs, 2 H); 8,05 (bd, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,93 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, J = 7.6 Hz); 7,38 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, J = 4,5 Hz), 5,39 (bs, 1 H); 5,09 (bd, 1 H, J = 4,0 Hz); 4,91 (bd, 1 H, J = 4,0 Hz); 4,28 (dd, 1 H, J = 10,1 Hz, J = 5,6 Hz); 4,18 (dd, 1 H, J = 10,1 Hz, J = 3,5 Hz); 3,92 (dd, 1 H, J = 10,6 Hz, J = 5,1 Hz); 3,87 (dd, 1 H, J = 10,6 Hz, J = 2,5 Hz).
Verbindung 1c
LC-MS: -Q1 : (M-1) 465; 228,1 ; 200,3; +Q1: 468,5; 439,1 ; 368,5.
Verbindung 1d
LC-MS: -Q1 : (M-1) 480,1 ; 325,4; 228,1 ; +Q1 : 483,1 ; 454,4, 329,3.
Verbindung 1e
LC-MS: -QI : (M-I) 473,3; 228,1 ; 200,3; +Q1 : (M+1) 475,0; 447,5, 376,0.
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Verbindung 1f
LC-MS: +Q1 : (M+1) 399,1 ; 371 ,3; 300,5.
Messung der Affinität ausgewählter Verbindungen
Enzymproben von Protein-Tyrosin-Phosphatasen des Typs SHP-2 und PTP1 B wurden mit einer automatisierten Messanlage vermessen. Die Reaktionsvolumina betrugen jeweils 10 μl. Eingeleitet wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 μl P-Nitrophenylphosphat zu 5 μl einer die Enzyme enthaltenden Lösung, die zuvor für 10 bis 15 Minuten mit der verschiedenen Konzentration einer doppelten Verdünnungsreihe der Inhibitoren inkubiert wurde.
Die Reaktionsgeschwindigkeit wurde anhand des Verlaufs der sich ändernden Absorption bei einer Wellenlänge von 405 nm erfasst und mit Kontrollmessungen ohne Inhibitoren korreliert. IC 50 -Werte wurden durch lineare Extrapolation der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der logarithmischen Konzentration errechnet.
Die gepufferten Lösungen enthielten 2 mM DTE (1 ,4-Dithio-D,L-threitol wurde am Tag des Experiments aus einer 100 mM Vorlage zugesetzt) und 0,025% (v/v) des Detergents NP-40 (Calbiochem 492015). Alle Reaktionen wurden vierfach mit identischen Lösungen durchgeführt (1 :10 in Puffern aus 10 mM DMSO-Stammlösungen).
Die Ergebnisse der Untersuchungen für Verbindungen der Formeln 1a bis 1f lassen sich der nachfolgenden Tabelle entnehmen.
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[a] Alle IC 50 -Werte wurden anhand wenigstens dreier unabhängiger Messungen berechnet.