Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin entweder

11 12 13 la) R ein ß-ständiges Wasserstoffatom sowie R und R je ein

Wasserstoffatom oder

11 12 13

Ib) R ein ß-ständiges Wasserstoffatom sowie R und R gemeinsam eine zweite Bindung oder

Ic) R und R gemeinsam eine zweite Bindung sowie R ein Wasserstoffatom oder

11 12 13

Id) R ein α-standiges Wasserstoffatom sowie R und R gemeinsam eine zweite Bindung bedeuten sowie in la), Ib), Ic) oder Id)

X für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppierung >N DH oder zwei Was¬ serstoffatome,

R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

2 R für eine Hydroxygruppe, eine C -C -Alkoxy- oder C -C ₁₀ -Acyloxygruppe,

3 R für ein Wasserstoffatom, die Gruppierung -(CH ) CH.Z, wobei n 0, 1, 2,

3, 4 oder 5 ist, Z ein Wasserstoffatom, die Cyanogruppe oder den Rest

5 5 • -OR mit R =H, C -C. ₀ -Alkyl oder C.-C-.-Acyl bedeuten, die Gruppierung

-(CHZ„) C≡C-Y, wobei m 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-

Brom-oder Jod-Atom, einen C -C -Hydroxyalkyl-, C^C^-Alkoxyalkyl-, C -C _η -Acyloxyalkylrest bedeuten, die Gruppierung

-CCH„) -CH=CH-(CH ), CH-R ⁶ , wobei p 0 oder 1 und k 0, 1 oder 2 und R ⁶ ein z p Z k ά

Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C -C -Alkoxy- oder C -C -Acyl- oxyrest bedeuten,

2 3 wobei in la) und Ib) R α- und R ß-ständig und

2 3 in Ic) und Id) R ß- und R α-ständig ist,

2 3 oder aber R und R gemeinsam für einen Rest der Formel

R für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-,

Jodatom, für eine Trialkylsilyl-, Trialkylstannylgruppe, für einen gerad- kettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C -C -Alkyl-,

1 8

-Acyl-oder Alkoxyalkylrest, für

unabhängig voneinander ein

Wasserstoffatom oder eine C -c,-Alkylgruppe bedeuten, oder für ein entspre¬ chendes Aminoxid

9 9 oder für die Gruppierungen -OR oder -S(0).R mit i -_ 0, 1 oder 2, in wel- g chen R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Me- thoxyphenyl-, Allyl-oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iα

(IOC),

in welchem A ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C- oder -C-N-C- und R ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, eine Trialkylsilyl- , Trialkylstannylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C -C„-Alkyl-, -Acyl-oder Alkoxyalkylrest, für

Wasserstoffatom oder eine C -C, -Alkylgruppe bedeuten, oder ein entsprechen¬ des Aminoxid R ⁷

- .

IN' 9 9 9 oder die Gruppierung -OR oder -S(0).R mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- , Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphe- nyl-, Allyl-oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, symbolisieren, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iß

in welchem A ein Sticksto fatom und -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- oder -C-C-N- bedeuten und R die bereits angegebene Be¬ deutung hat, oder für einen Phenylrest der Formel Iγ

worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, stehen,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeuti¬ sche Präparate, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, in denen X für ein Sauer¬ stoffatom steht.

2 3 5 Die in R , R , R und Y der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxy-, Acyl- oxy-, Alkyl-, Acyl- sowie Hydroxyalkylgruppen sollen jeweils 1 bis 10 und die Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen in Y 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Dabei sind als bevorzugte Gruppen von den Alkoxygruppen die Me~ thoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe zu nennen, von den

Acyl(oxy)gruppen kommt der FormyUoxy)-, Acetyl(oxy)- und PropionyKoxy)- gruppe besondere Bedeutung zu.

Bei den Alkylgruppen sind vor allem die Methyl-, Ethyl- , Propyl- , Isopro- pyl-sowie tert.-Butylgruppe zu nennen und von den Hydroxyalkylgruppen sind die entsprechenden, in beliebiger Stellung mit einer Hydroxygruppe substi¬ tuierten Reste bevorzugt.

Für n kommt insbesondere 0, 1, 2 und 3 infrage; wenn Z=CN, ist eine Cyano- methyl gruppe (n=0) besonders bevorzugt. Außer den bereits genannten Grup¬ pen kann Y vorzugsweise auch ein Wasserstoff-, Chlor- oder Brom-Atom sein.

3 Von den Alkenylresten in R sind die Propenyl- und Butenylgruppen, die in der E- oder Z-Konfigurationm vorliegen können, bevorzugt, das heißt, wenn

3 6

R für -(CH„) -CH=CH-(CH„) -CH„-R steht, dann soll k vorzugsweise 0 oder

2 p Z K Z und p=0 sein.

Unter den für R ; genannten Alkoxy- oder Acyloxygruppen, die sowohl gerad- kettig als auch verzweigt sein können, sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- Isopropoxy- bzw. die Formyloxy-, Acetyloxy- und Propionyloxy-gruppe beson¬ ders bevorzugt.

Von den C -C _β -Alkyl- und Alkoxyalkylresten, die für R stehen können, sind

1 D dies vor allem der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest bzw. die Alkoxymethyl- bzw. 1- oder 2-Alkoxyethylgruppen mit den genannten Alkylresten; von den C -Cg-Acylresten für R ist insbesondere an den Acetyl- , Propionyl- und Isobutyrylrest gedacht.

i / / 7 8

Steht R für die A inogruppe -M , bedeuten R und R vorzugsweise je

V weils einen Methylrest, doch auch dem Ethylrest kommt besondere Bedeutung zu, wobei dann entweder beide Reste am Stickstoffatom für einen Ethylrest oder einer für einen Methyl- und einer für einen Ethylrest stehen.

9 9 FFüürr ddeenn SSuubbssttiittuueenntteenn RR ssiinndd ddiee MM<ethyl-, Ethyl- und 2- (Dimethylamino] ethylgruppe besonders hervorzuheben,

Von den gemäß Formel Iα möglichen Heteroarylresten sind der 3-Thienyl-, 3 3--FFuurryyll-- uunndd 33--PPyyrrrroollyyllrreesstt bbeevvoorrzziugt mit R in der Bedeutung einer Cyano- Methoxy- oder Dimethylaminogruppe.

Als Heteroarylreste der Formel Iß kommen erfindungsgemäß insbesondere der 3-oder 4-Pyridyl-, der 5-Pyrimidinyl- , 4-Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest infrage. Der Phenylrest der Formel Iγ weist als Substituenten R insbeson¬ dere die Cyano-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe auf, wobei sich wiederum diese Substituenten bevorzugt in der p-Position des Phenylringes befinden.

Die folgenden Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:

17α-Hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-llß-[4-(3-pyriώnyl) phenyl]-14ß-estr-4-en-3-on

ll-ß-(4-acetylphenyl)-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl )-14ß-estr-4-en-3-on

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hyckoxypr opyl]-14ß-estr-4-en-3-on

4'-[17α-Hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-14ß-estr-4 -en-llß-yl]El,l'-biphenyl]- -4-carbonitril

(Z)-llß-(_WAcetylphenyl)-17α-hyo^xy-17ß-(3-hydroxy-l-� �ropenyl)-14ß-estr-4-en-3-on

(Z)-4 ^, -[17α-Hydroxy-17ß-(3-hydroxy-l-propenyl)-3-oxo-14ß- estr-4-en-llß-yl][l,l'-bi- phenyl]-4-carbonitril

llß-(4-A∞tylphenyl 17α-hydroxy-17ß-(methoxymethyl)-14ß-estr-4-en-3-on

llß-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-3-oxo--14ß-estr-4-«n -17ß-acetorύtril

llp^[4-(3-Furanyl)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypro pyl)-14ß-estra-4,15-dien-3-on

4 ^, -[17α-Hydroxy-17ß-(3-hyd^xypropyl)-3-oxo-14ß-estra- 4,15-ά en-llß-yl][i '-biphenyl]- -4-carbonitril

llß-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-17ß-methyl-14ß-estra -4,15-dien-3-on

17ß-Hydroxy-llp^(4-methoxyphenyl)-17α-π.fithylestra-5, 14-dien-3-on

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra- 5-14-dien-3-on

llß-(4-Acetylρhenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra-5,14 -dien-3-on

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydiOxypropyl) estra-5-14-dien-3-on

4'-[17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-oxoestra-4,14-d ien-llß-yl][l,l ^, -biphenyl]- -4-carbonitril

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra -4,14-dien-3-on

llß-(4-Ace ylphenyl)-4\5'-dihydrosp o[estra-4Λ4-dien-17ß,2 3Η)-furan]-3-on

ll - 4- 3-Furan l hen l -17 -h drox -17α- 3-h drox ro l estra-4-15-dien-3-on

4'-[17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-oxoestra-4,15-dien -llß-yl][l-l'-biρhenyl]- 4-carbonitril

1 lß-[4-(3-Furanyl)phenyl]- 17ß-hydroxy- 17α-methylestra-4,15-dien-3-on

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,15-dien-1 7α-acetonitril

17-llydroxy-17«-methyl-llß-[4-(3-thienyl)ρhenyl]estra- 4,14-dien-3-on

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17*-mcthylestra-4,15- dien-3-on

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17fl-methyestra-4,15-d ien-3-on

17ß-Hydroxy-17θf-methyl-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]est ra-4,15-dien-3-on

4 ^, -[17ß-Hydroxy-17flt-methyl-3-oxoestra-4-15-dien-llß- yl][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril

4 ^l -[17ß-Methoxy-17α-methyl-3-oxoestra-4,15-dien-llß-y l][l,r-biphenyl]-4-carbonitril

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17*-(l-propinyl)estra -4,15-dien-3-on

4 ^, -[17ß-Hydroxy-17«-(l-proprayl)-3-oxoestra-4,15-dien- llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propmyl)e stra-4-15-dien-3-on

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)cstra -4,15-dien-3-on

4 ^, [4^5 ^, -Dihydro-3-oxospiro[estra-4^5-dien-17ß,2 3 ^, H)-furan]-llß-yl][14'-biphenyl]-4-carboιιitril

(Z)-17ß-Hydroxy-17α-3-hydroxy-l-propenyl)-llß-(4-metho xyphenyl)-estra-4,15-dien-3-on

4'-(4^5'-Dihydro-3-oxospiro[estra-4,15-dien-17ß,2 3Η)-furan]-llß-yl][l,r-biphenyl]-4-carborιitril

1 lß-(4-Acetylphenyl)-17«-ethinyl-17ß-hydroxyestra-4, 15-dien-3-on

4 ^, -[17«-Ethinyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,15-dien-llß- yl][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril

llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17of-methyles tra-4,15-dien-3-on

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I ergibt sich aus dem nachstehenden Reaktions¬

D E

H

K: o o ^ o o oder andere Sauerstoff etale

\ /

Id

Ge äß der vorliegenden Erfindung wird Verbindung A (Recl. Trav. Chim. Bays-

Pas 107. 331, (1988)) zunächst in eine Verbindung der Formel B überführt, wobei L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe CnF2„n+.1S02„0- (n= 1, 2, 3,

4) steht.

Verbindung B wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Übergangsme¬ tallkatalysators mit einer Arylverbindung der allgemeinen Formel Z

worin M für einen der Reste

-B(Alkyl)

-Sn(Al Lkkyyll), Alkyl kylrest

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel C, worin R 1 die in Formel I und R ' die in Formel Z angegebene Bedeutung haben und gegebenenfalls, wenn R 4 n der Formel I eine andere Bedeutung als R4' in der Formel C haben soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel C, worin

R ' für ein Bromatom steht oder nach Ü-berführung einer fü-r R ' stehenden

Methoxygruppe in eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe C F„ .S0-0-

(n=1,2,3,4), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R - (VI),

iworin R 4 die letztlich für diesen Substituenten in der Formel I gewünschte und M die bereits in Formel Z angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.

Für L in der Verbindung B steht vorzugsweise die Trifluormethylsulfonyloxy- gruppe.

Als Übergangsmetallkatalysator zur Kupplung der Arylverbindung der allge¬ meinen Formel Z mit der die Abgangsgruppe L aufweisenden Verbindung dient gemäß den Beispielen vorliegender Erfindung Palladiumtetrakistriphenylphos- phin (siehe nachstehend angegebene Literatur); genausogut könnte aber Nik- keltetrakistriphenylphosphin oder ähnliche Übergangsmetallkatalysatoren verwendet werden.

Die Variante, daß der letztendlich gewünschte Substituent R über die Funktionalisierung eines Brom- oder Methoxysubstituenten R in der Verbin¬ dung C eingeführt wird, ist dann zu wählen, wenn die zu kuppelnde Arylver-

4 ' . 4 bindung der allgemeinen Formel Z, worin R bereits mit R identisch ist, nicht zugänglich oder zur Kupplung nicht geeignet ist.

Übergangsmetallkatalysierte Arylkupplungsreaktionen von Verbindungen des

Typs der allgemeinen Formel Z mit Verbindungen, die eine Abgangsgruppe tragen, sind beispielsweise beschrieben in: mit -Sn(Alkyl) -substituierten

Aromaten: J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahydron Letters, £4, No. 27, S.

2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, 1987; Q.-Y.

Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 21. No. 10. S. 1171-1174, 1986; S.

Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters 21. No.

33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J.Am.Chem.Soc.

1987, 109, S. 5478-5486 und J.Am.Chem.Soc. 1988, 110, S. 1557; mit -B(OH) und -B(OAlkyl) --substituierten Aromaten: Y. Hoshino, N. Miyaura und A. Suzuki, Bull.Chem.Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubasa, K. Seto,

T. Tahara and S. Takahashi; Bull.Chem. Soc. Jpn, 62, 3896 (1989); mit -ZnCl-substituierten Aromaten: R. McCague, Tet. Lett., 28, 701 (1987);

A. Arcadi, A. Burini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni,

Syn. Les., 1, 1990, S. 47.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel D, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung der 10ß-H-Steroide der allgemeinen Formel I geeignet sind, las¬ sen sich bequem herstellen, indem eine Verbindung der Formel C, worin R und R die in den Formeln angegebene Bedeutung haben, ohne Zer¬ störung des aromatischen Systems und der 5,6-Doppelbindung zu einer Verbin-

4 1 düng der allgemeinen Formel D, worin R und R die bereits angegebene Be¬ deutung haben, reduziert wird.

Bei der Reduktion von C bildet sich die 11ß-Arylverbindung D (stereoselek¬ tive Reduktion).

Zur Reduktion der 9(11 )-Doppelbindung in C kommen erfindungsgemäß verschie¬ dene Methoden infrage: erfindungsgemäß bevorzugt ist die Reduktion mit einem elektropositiven Me¬ tall in einem eletronensolvatisierenden Lösungsmittel oder in einem einen Lösungsvermittler enthaltenden Lösungsmittel. Als elektronensolvatisieren- des Lösungsmittel kommt in erster Linie Ammoniak inbetracht.

Für die Reduktion genügen bereits equimolare Mengen Reduktionsmittel, es kann jedoch auch ein beträchtlicher Überschuß Reduktionsmittel verwendet werden, ohne daß das aromatische System und/oder die 5,6-Doppelbindung angegriffen werden/wird.

Als elektropositive Metalle sind alle für eine Birch-Reduktion geeigneten Metalle verwendbar. Erfindungsgemäß sind Lithium, Kalium, Natrium und Cal- cium -und von diesen Lithium insbesondere - bevorzugt.

Selektive Spaltung der Ketoschutzgruppe in 17-Position mit einer schwachen Säure (Essigsäure, Oxalsäure) ergibt die Verbindung E.

Die Zwischenverbindungen der Formel F mit einem ungesättigten D-Ring sind z.B. durch modifizierte Saegusa-Oxidation (Tetrahedron 4j> (1986) 297; EP-A 0299 913) der entsprechenden Enolverbindung des 17-Ketons zugänglich.

Basisches Behandeln von Verbindungen des Typs F, z.B. mit Kieselgel/Tri- ethylamin ergibt die Verbindungen G mit Δ -Doppelbindung (S. Scholz et al., Liebigs Ann. Chem. 1989. 151). Die Verbindungen lassen sich z.B. über den entsprechenden Tri ethylsilylenolether durch Behandeln mit Fluorwasser- stoff-Pyridin-Komplex in die entsprechende 14ß-H-Verbindung der Formel H überführen.

Verbindungen des Typs H können entweder durch Birch-Reduktion oder mit komplexen Hydriden bzw. Trialkylzinnhydriden unter Kupfer-Katalyse zu Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel J reduziert werden, wobei in diesem Fall

14 15 R und R gemeinsam eine Doppelbindung bilden.

Alternativ hierzu können die Verbindungen H auch epoxidiert werden, z.B. mit organischen Persäuren oder Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. He- xachloraceton oder Nitrotrifluoracetophenon. Anschließende Reduktion ergibt

14 15 die Verbindungen J mit R = OH, R = H. Die zuletzt genannte Variante hat den Vorteil, daß Hydrierungen zu gesättigten 17-C-Seitenketten ohne Selek¬ tivitätsprobleme durchgeführt werden können.

Verbindungen des Typs H, J, G und F können in Verbindungen der allgemeinen

Formeln Ia-d überführt werden.

2 3 Hierzu werden zunächst die am 17-C-Atom gewünschten Substituenten R und R eingeführt. Diese Einführung erfolgt analog literaturbekannten Verfahren

(z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry" , Van

Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids",

Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London. Vol. 1-2) durch nucleophile Addition an das C-17-Keton.

Im Falle eines leicht enolisierbaren 7-Ketons, wie z.B. im Fall der Verbindung G, werden Nucleophile unter Zusatz von Cersalzen eingeführt.

Der stereochemische Verlauf der Addition eines Nucleophils an die 17-Keto- gruppe der Verbindungen J, H, G und F hängt von der Stellung des Wasser¬ stoffatoms am 14-C-Atom ab. Bei Vorhandensein eines 14ß-ständigen H-Atoms in J oder H tritt das Nucleophil in der ß-Position ein; befindet sich zwi¬ schen C-14 und C-15 eine Doppelbindung (G) oder an C-14 ein o-ständiges H-Atom (F), findet der Eintritt in α-Position statt.

3 Die Einführung des Substituenten -C=C-Y als R , wobei Y die oben angegebene

Bedeutung hat, erfolgt mit Hilfe einer metallierten Verbindung der allge¬ meinen Formel MC=C-Y ^" , in der Y ^* eine Alkin- Schutzgruppe, wie zum Beispiel Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, ist.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17- Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17- Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, ins¬ besondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lö¬ sungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.

Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxy- propin) , zum Beispiel dem in situ generierten Dikaliu salz des Propargylal¬ kohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17ß-hydroxyderivat oder mit metal¬ lierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-(te- trahydropyran2'-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17-[3-(Tetrahydropyran-2"-yl- oxy)-prop-1-inyl]-17ß-hydroxyderivat, die anschließend zu den 17-(3-Hydro- xypropyl- bzw. Hydroxypropenyl) 17ß-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydro-

furan (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Einführung homologer Hydroxyalkin- , Hydroxyalken- und Hydroxyalkangrup- pen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.

Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxyprope- nylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19).Als desak- tivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 102 Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 l Palladium auf Calciumcarbo- nat unter Zusatz von Bleid Jacetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxyprope- nylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak 13. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen A inen (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit θoranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diiso- butylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbin¬ dung mit Chrom( II )-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wech¬ sel der Oxydationsstufe.

Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Bei¬ spiel 1-Lithium-3- (tetrahydropyran-2 '-yloxy)-prop-1 (E)-en (J. Org. Chem. 0 2265) oder 1Lithium-3-(tetrahydropyran-2' -yloxy)-prop-1 (Z)-en (Synthesis

1981. 999) Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden.

Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit etallierten Derivaten von 3-Halogen-pro- panolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978. 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 21, 1947) vorliegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-verbin- dung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommmen zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahy- dropyranyl- und Methoxy ethylGruppen in Frage. Alternativ hierzu kann auch eine 2-Propenylgruppe addiert werden, die dann durch Hydroborierung, vorzugsweise mit sterisch gehinderten Boranen, wie z.B. 9-Borabicyclononan

(9-BBN), in die 3-Hydroxypropangruppe überührt wird.

2 3 Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R /R n der Bedeutung von

so wird die 17-(3-HydroxypropyU- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, zum Beispiel mit Jones ^' Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyri- diniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercarbonat/Celite (Compt. rend. 267 [1968] 900).

2 3 Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R /R in der Bedeutung von

erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17- (3-Hydroxyprop-l- (Z)enyl- bzw. 17- (4-Hydroxybut-1-(Z)-enyl-17-ß-hydroxy-Eduktes. Hydrierung des ungesättigten 5- oder 6-Ring-Spiroethers am Palladium/Aktivkohle-Kon¬ takt führt zu den gesättigten Spiroethern.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. J_8 (1978) 259-260.

Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. 4 . (1982), 2993-2995. Chem.Ber. J J. (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebe¬ nen Methoden.

Freie Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acy- liert werden.

Der nächste Reaktionsschritt dient dem Aufbau des Substituenten R bzw. R in p-Stellung am 11ß-Phenylring.

4 Diese Vorgehensweise ist dann erforderlich, wenn R nicht direkt be der

Kupplung der Verbindung B mit der Arylverbindung Z zur Verbindung C einge¬ führt wird.

Als Ausgangspunkt für diesen Aufbau dient die Verbindung J, H, G oder F,

4 worin R = OH ist, die aus der entsprechenden Methoxyverbindung durch Etherspaltung, beispielsweise mit Natriumethanthiolat in einem Lösungsmit¬ tel wie Dimethylformamid, erhältlich ist.

Durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Perfluor-(C -C, )-alkylsul- i » fonsäureanhydrid oder -halogeπid in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-(Dimethylamino)-pyridin gelangt man zur entsprechenden 11ß-[4-(perfluor- alkylsulfonyloxy)phenyl]-Verbindung (P.J. Stang, M. Hanack und L.R. Subra- manian, Svnthesis 85, (1982)).

Bei der sich anschließenden Kupplung der 11ß-Arylverbindung mit R -SnlAl- ' ' kyl}- oder R ~ ^ _*> wird entweder so vorgegangen, daß in einer ubergangs- metallkatalysierten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluoralkylsulfonat- abgangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substituenten oder dessen Vorstufe verdrängt wird (Aryl- kupplungen mit Zinnverbindungen: J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 21,. No. 27, S. 2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 21. No. 10, S. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters, 21. No. 33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, S. 5478-5486; mit Borverbindun¬ gen: Synthesis 936 (1984), Chem.Pharm.Bull. 23,4755-4763 (1985); J.Org.Chem.4 , 5237-5243 (1984); Bull.Chem.Soc.Jpn. l. 3008-3010B (1988) oder es wird aus der Perfluoralkylsulfonat-Verbindung intermediär und über- gangsmetallkatalysiert eine entsprechende Tri-organylstannyl-, vorzugsweise Tri-n-alkylstanπyl-Verbindung hergestellt [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-5191. Diese wird anschließend in einer Eintopf-Reaktion mit einem halogen-, vorzugsweise brom-oder jodsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh. Communi¬ cations, S. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 21. No. 37, S. 4407-4410, 1986], der gegebenenfalls noch weitere Substituenten tragen kann, umgesetzt; der 11ß-Phenylrest weist darin dann die gewünschte bzw. einen Vorläufer der gewünschten Substitution auf.

Zahlreiche derartige Umsetzungen mit Steroiden, in denen eine Trifluorme- thansulfoπat-Gruppe sich in 4-Stellung eines 11ß-Phenylringes befindet, sind in der EP-A-0283428 beschrieben.

Freie Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acy- liert werden.

Dialkylamine können durch geeignete Oxidationsmittel (z.B. Wasserstoffper¬ oxid bzw. Persäuren) in die gewünschten N-.Oxide [siehe z.B. Kontakte ⁽ Darmstadt) 1986,3,S.12] überführt werden.

Verbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten am 11ß-Phenylring können durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions J_, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry H, 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angege¬ benen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden (N-Cyan-N-alkyl- aminoaryDderivate überführt werden.

Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von im Endprodukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin- Verbindungen (zum Beispiel mit Diisobutylalu iniumhydrid in Toluol zu den N-Formyl-N-alkylaminophenyl-Zwischenprodukten und anschließend mit Lithi¬ umaluminiumhydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak). Die letzteren werden anschließend gewύnschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise mit z.B. Lithi¬ umaluminiumhydrid zum neuen Dialkyla inderivat reduziert (s. DE 36 23 038).

Gegebenenfalls kann auch zuerst der Substituent R aufgebaut werden und

2 3 anschließend die Einfuhrung der Substituenten R und R vorgenommen werden, je nachdem, ob die Verfahrensbedingungen des zweiten Reaktionsschrittes die zuerst eingeführten oder aufgebauten Substituenten beeinträchtigen.

Noch vorhandene Schutzgruppen werden nach gängigen Methoden abgespalten.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxyl- aminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwi¬ schen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hy¬ droxyiminogruppierung N-^-OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5en (DBN) und 1 , 8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.

Die Entfernung der 3-0xogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von 2 Wasserstoffatomen kann z.B. nach der in der DE-A-2805490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen überra¬ schend starke antigestagene sowie antiglucocorticoide, anti ineralcortico- ide und antiandrogene Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksam¬ keiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.

Die starke Affinität zum Gestagenrezeptor ergibt sich aus dem bekannten, u.a. in der EP-A-0 190 759 beschriebenen Gestagenrezeptor-Bindungstest. Folgende Verbindungen wurden untersucht:

17ß-Hydroxy-11 -(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-5, 1 -dien-3-on (A) 11ß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17o-methylestra-4, 14-dien-3-on (B) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra- , 14-dieπ-3-on (C) 17ß-Hydroxy-17α-methyl-11ß-[4-(3-thienyl)phenyl]estra-4,1 4-dien-3-on (D) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4 , 15-dien-3-on (E) 11ß-[(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-1 α-methylestra-4,15-dien-3-on (F) 17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-4 , 15-dien-3-on (G) 17ß-Hydroxy-17o-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]estra-4, 15-dien-3-on (H) 4'-[17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoestra-4,15-dien-11ß-yl]-[ 1 ,1 '-biphenyl]-4- carbonitril (I)

Die untersuchten Verbindungen weisen folgende Kompetitionsfaktoren auf

3 (Bezugsubstanz: H-Progesteron; Gewebe aus Kaninchenuterus).

Testverbindung A B C D E F G H I

Kompetitionsfaktor K 2,5 2,6 4,0 3 2,6 1 3.2 0,6 0,7

Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die abortive Wirkung an graviden Ratten nach dem in der EP-A-0 283 428 beschriebenen Test bestimmt.

Untersucht wurden die Verbindungen B, C, E und F (siehe Tabelle 1). Applikation der Testverbindungen an d5-d7 p.c. p.o.; Autopsie an d9 p.c.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.

Die neuen Verbindungen können außerdem zur Behandlung der Endometriose dienen.

Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruations¬ auslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäβen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störun¬ gen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren mit antiandrogener Aktivität können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostata¬ karzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gestei¬ gerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Additi¬ onssalze mit Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet wer¬ den. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verab¬ reicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfs¬ stoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose,

(R) (R)

Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj , Magnesiumstearat, wäßrigen oder nichtwäβrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emul- gier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgem ße Verbindung oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbe¬ sondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen. Eine Dosisein¬ heit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e) .

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterungen der Erfindung:

Beispiel 1

llß-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyI) -14ß<-estr-4-en-3-on

a) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l l-[[(trifluoπnethyl)sulfonyl]oxy]estra-5,9(l l)-dien

26,1 g 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]estr-5-en-ll-on werden in 350 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und unter Schutzgas mit 18 ml 2,6-Di-tertiär-butylpyridin versetzt. Nach Kühlen dieser Lösung auf 0°C werden 12,9 ml Trifluormethansulfonsäureanhydiid langsam zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt Zur Aufarbeitung wird es auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung ge¬ gossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige mit Methylenchlorid nachextra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung ge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden neben 16,4 ml 2,6-Di-tertiär-butylpyridin und 5,1 g 3,3;17,17-Bis[l,2-e&andiylbis(oxy)]estr-5-en-ll-on 27 g 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-[[(trifluormethyl)su lfonyl]oxy]estra-5,9(ll)- dien als weißer Schaum erhalten.

[α] ²⁰ _D -= + 104 ° (CHCl ₃ ;c=0.505)

-NMRCCDCls) δ: 5,58 dbr (J=5 Hz,lH-H-6); 3,7-4,0 m (8H,m-Ketale); 2,88 dbr (J=ll Hz,lH,H-10); 2,74 dtr (J=16, 2.5 Hz,lHJH-12); 2,18-2,33 m (2H.H-4); 0,84 s (3H,H-18).

b) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-(4-methoxyphenyl)-es tra-5,9(ll)-dien

27 g 3,3;17,17-Bis[l-2-ethandiylbis(oxy)]-l l-[[(trifluormethylsulfonyl]oxy]estra-5,9(l l)dien werden in einem Gemisch aus 450 ml absolutem Toluol und 210 ml absolutem Ethanol gelöst und nacheinander mit 3,1 g PaUadiumtetrakistriphenylphosphin, 4,5 g Lithiumchlorid, 70 ml 2 molarer Natriumcarbonatlösung und 9 g 4-Metiιoxyphenylboronsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei 95 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrok- knet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 24 g 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandi- ylbis(oxy)]-ll-(4-methoxyphenyl)-estra-5,9(ll)-dien als weißen Schaum.

c) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)e str-5-en

1000 ml Ammoniak werden bei -70 °C kondensiert und mit 1,80 g Lithium versetzt Nach Auftreten der charakteristischen Blaufärbung werden 24 g 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandi- ylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)- estra-5,9(ll)-dien gelöst in 500 ml absolutem Tetra¬ hydrofuran zugetropft Nach 20-minütigem Nachrühren zersetzt man das überschüssige Li¬ thium durch Zugabe von Wasser, dampft das Ammoniak ab, gießt das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Nach Chromatographie des Roh¬ produkts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Etylacetat/Hexan werden 19,6 g 3,3;17,17- Bis[l-2-ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estr-5-en und 1,8 g 3,3;17,17-Bis[l-2- ethandiylbis(oxy)]-ll-(4-hydroxyphenyl)estra-5,9(ll)-dien als weiße Schäume isoliert

d) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- 1 lß-(4-methoxyphenyl)estr-5-en-17-on

60 g Kieselgel werden in 130 ml Methylenchlorid suspendiert mit 5,9 ml gesättigter Oxal¬ säurelösung versetzt und 15 Minuten nachgerührt Zu dieser Suspension werden 19,6 g 3,3;17,17-Bis[l^-ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)es tr-5-en gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden nachgerührt Anschließend wird es über eine Eritte abgesaugt der Rittenrückstand mit Memanol/Methylenchlorid nachgewaschen und das so erhaltene Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus. Ethylacetat/Hexan chromatographiert Man erhält 13,77 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estr-5en-1 7-on als weißen Schaum.

e)

3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-πß-(4-meΛoxyphen^

Aus 14,07 ml Diisopropylamin und 72 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird bei -30°C IitMumdiisopropylamid erzeugt 33-[l -Ethandiylbis(oxy)]- 1 lß-(4-methoxyphenyl)estr-5-en-17-c. 28,28 g gelöst in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran) wird hinzugetropft Anschließend läßt man 15 min bei 0°C nachrühren. Dann werden 24,3 ml

Trimethylchlorsilan hinzugetrqpft Man rührt weitere 15 min bei 0°C, gießt die Re- aktionslösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert Man erhält 25,65 g 3,3-[l,2-Ethandi- ylbis(oxy)- 1 lß-(4-methoxyphenyl)- 17-[(trimethylsilyl)oxy]estra-5,l 6-dien.

f) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)estra-5,15-dien-17-on

25,65 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)-17-[(trimethylsilyl)oxy]estra- 5,16-dien werden in 390 ml Acetonitril gelöst Unter Argon versetzt man mit 17,36 g Pal- ladium(II)acetat und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchro¬ matographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 16,6 g 3,3-[l,2-Ethan- diylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra-5,15-dien-17-on.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7-53 dd (J=6, 1 Hz, IH, H-15); 7-25 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,80 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,98 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,57 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,87-4,00 (4H, Ketal); 3,79 s (3H, OMe); 3,51 ddbr (J=5, 6 Hz, IH, H-ll); 0,90 s (3H, H-18)

g) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra-5,14 -dien-17-on

16,6 g (39,47 mmol) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra-5,15 - dien-17-on werden in 3 1 Ethylacetat/Hexan (9:1) gelöst Unter Argon werden 1,3 kg Kie¬ selgel und 240 ml Triethylamin hinzugegeben. Der Ansatz wird 60 h bei Raumtemperatur nachgerührt Anschließend wird die Reaktionslösung filtriert und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat + 1% Triethylamin) ge¬ reinigt Man erhält 10,04 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra-5,14 - dien-17-on als weißen Schaum.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,33 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,83 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,60 m (2H, H-6, H-15); 3,90-4,01 m (4H, Ketal); 3,80 s (3H, OMe); 3,39 ddbr (J=7,5 Hz, IH, H-ll); 0,80 s (3H, H-18)

h) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-14ß-estr a-5,15-dien-17-on

Aus 5,03 ml Diisopropylamin und 25,34 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan) wird bei -30°C πthiumdiisopropylamid dargestellt Eine Lösung von 10 g 3,3-[l-2-Ethan- diylbis(oxy)]-llß-[4-methoxyphenyl)estra-5,14-dien-17-on in 200 ml absolutem Tetrahydro¬ furan wird hinzugetropft Man läßt 15 min bei 0°C rühren und tropft dann 8,61 ml Trime- thylchlorsilan hinzu. Es wird weitere 15 min bei 0°C nachgerührt Anschließend kühlt man die Reaktionslösung auf -78°C und tropft 6 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu. Dann wird 2 Stunden bei -40°C nachgerührt Anschließend gießt man die Reaktionslösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung Es wird über Natriumsulfat getrok- knet und im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether umkristallisiert Man erhält 7,4 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-14ß-estr a-5,15-dien- 17-on als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,78 dd (J=6, 2 Hz, IH, H-15); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,77 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,36 dd (J=6, 1.5 Hz, IH, H-16); 5-50 m (IH, H-6); 3,78-3,95 m (4H, Ketal); 3,76 s (3H, OMe); 2,73 ddd (J=11.5, 10.5, 6 Hz, IH, H-ll); 2,62 m (IH, H-14); 1,10 s (3H, H-18)

i) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-5,6α-epo xy-5ct,14ß-estr-15-en-17-on

7,40 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-14ß-estr a-5,15-dien-17-on wer¬ den in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst Man kühlt auf 0°C und versetzt mit 5,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, sowie 1,69 g m-Nitrotrifluσracetophenon. An¬ schließend werden langsam 7 ml einer 30 igen H ₂ 0 ₂ -Lsg hinzugetropft Man rührt 7 Tage bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionslösung vorsichtig bei leichter Kühlung mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung versetzt Man läßt weitere 30 min bei Raumtemperatur rühren und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit 5%iger Natriumhydroxidlösung , sowie einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Rohprodukt wird über eine Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat gereinigt Man erhält 2,55 g Aus¬ gangsmaterial und 4,16 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-5,6α-epo xy- 5α,14ß-estr-15-en-17-on.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,72 dd (J=6, 2 Hz, IH, H-15); 7,06 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=9

Hz, 2H, Ar); 6,38 dd (J=6, 1.5 Hz, IH, H-16); 3,82-3,97 m (4H, Ketal); 3,78 s (3H, OMe); 2,94 dbr (J=4.5, IH, H-6); 2,76 ddd (J=12.5, 9.5, 6 Hz, IH, H-ll); 2,68 m (IH, H-14); 1,04 s (3H, H-18)

k) 3,3-[ l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 11 ß-(4-methoxyphenyl)-5α, 14ß-estran-5, 17α-diol

4,16 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)-5,6α-epoxy-5α,14ß-estr- 15-en- 17-on werden in 200 ml absolutem Ethanol gelöst Man versetzt vorsichtig mit 5,54 g Na¬ triumborhydrid und kocht 1 h unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit ge¬ sättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Va¬ kuum ein. Es werden 3,98 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-5α,14ß- estran-5,17α-diol. Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,33 d (J=9, 2H, Ar); 6-28 d (J=9, 2H, Ar); 3,85-3,98 m (4H, Ketal); 3,80 s (3H, OMe); 3-58 dd (J=9, 7.5 Hz, IH, H-17); 3,12 ddbr (J=7, 6 Hz, IH, H-ll); 0,72 s (3H. H-18)

l) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy -5α,14ß-estran-17-on

Zu einer Mischung aus 35,6 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 5,50 g Chromtrioxid gegeben. Man rührt 30 min nach und tropft dann eine Lösung von 3,98 g 3,3- [l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-5α,14ß-estr an-5,17α-diol in 70 ml Me¬ thylenchlorid hinzu. Anschließend läßt man 1,5 h bei ca. 10°C rühren. Die Reaktionslösung wird zweimal mit 5%iger Natriumhydroxidlösung, sowie einmal mit gesättigter Natriumchlo¬ ridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Roh¬ produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/ Ethylacetat gereinigt. Man erhält 3,53 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxy- phenyl)-5-hydroxy-5α,14ß-estran-17-on.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,31 d (J=10, 2H, Ar); 6,78 d (J=10, 2H, Ar); 3,85-4,00 m (4H, Ketal); 3,80 s (3H, OMe); 3,10 ddbr (J=7, 6 Hz, IH, H-ll); 0,76 s (3H, H-18)

m) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methox^ yl)oxy]-l-propinyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol

Aus 11-23 g 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propin in 350 ml absolutem Tetrahydro¬ furan und 50,7 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan stellt man bei 0°C die lithiumorganische Verbindung her. Anschließend wird eine Lösung von 3,53 g 3,3-[l,2- Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-rnemoxyphenyl)-5-hydroxy-5α,14ß -estran-17-on in 70 ml abso¬ lutem Tetrahydrofuran hinzugetropft Man läßt 1 h bei 0°C nachrühren, versetzt mit gesät¬ tigter Ammoniumchlόridlösung und extrahiert mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Es wird im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat gereinigt Man erhält 4,54 g 3,3-[l^-Ethandi- ylbis(oxy)]-llß-(4-memoxyphenyl)-17ß-E3-[(tetrahydro-2iϊ- pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]- 5α,14ß-estran-5,17α-diol.

H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,33 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,79 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 4,78 m (IH, THP); 4,28 sbr (2H, CH ₂ OTHP); 3,85-4,00 m (4H, Ketal); 3,50 m (IH, THP); 3,15 m (IH, THP); 0,83 s (3H, H-18)

n) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-meΛoxyphenyl>17ß-[3 -[(tetranydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol

4,54 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)-17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]-l-propinyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol werden in 300 ml Tetrahydrofuran/Ethanol (1:1) gelöst Man versetzt im Argongegenstrom mit 940 mg Palladium auf Calciumcarbonat und setzt die Apparatur unter Wasserstoff. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rea¬ gieren. Dann wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und eingeengt Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 4-29 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17ß-[3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-5α,14ß-estran-5,17� �-diol.

^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,31 d (J=9Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=9Hz, 2H, Ar); 4,58 m (IH, THP); 3,70-3,95 (6H); 3,80 s (3H, OMe); 3,35-3,55 m (2H); 3,16 ddbr (J=7, 5 Hz, IH, H-ll); 0,65 s (3H, H-18); 0,63 s (3H, H-18) (isomere THP-Ether)

o) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17ß-[3-[ (tetι^ydro-2H-pyran-2- yl)oxy]proρyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol

4,29 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-memoxyphenyl)-17ß-[3-[( tetrahydro-2 -pyran-2- yl)oxy]propyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol werden in 45 ml absolutem Dimediylformamid ge¬ löst Man versetzt mit 2,05 g Natriummethanthiolat und kocht 1,5 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 100 ml eiskalte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und über Nacht nachgerührt Es wird abgesaugt und das Filtrat mehrmals mit Was¬ ser gewaschen. Man nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlö¬ sung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säu- lenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 2,42 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17ß-[3-[ (tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]propyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): 8= 7,25 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,70 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 4,59 m (IH, THP); 3,68-3,97 m (6H); 3,35-3,55 m (2H); 3,13 m (IH, H-ll); 0,63 s (3H, H-18); 0,62 s (3H, H-18) (isomere THP-Ether)

p) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propyl]-llß- [4-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]ρhenyl]-5α, 14ß-estran-5, 17α-diol

2,42 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-hydroxyphenyl 17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol werden in 45 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit 2,59 g 4-Dimethylaminopyridin und kühlt auf -78°C. Anschließend werden 0,92 ml Trifluσπnethansulfonsäureanhydrid langsam hinzugetropft Es wird 6 Stunden bei -78°C nachgerührt Dann wird die Reaktionslösung auf gesättigter Natriumhydrogencarbo¬ natlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Va¬ kuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Ge¬ misch aus Hexan Ethylacetat gereinigt Man erhält 2,15 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- 17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy^ nyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,49 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 4,58 m (IH, THP); 3,70-3,98 m (6H); 3,33-3,55 m (2H); 3,24 m (IH, H-ll); 0,60 s (3H, H-18); 0,61 s (3H, H-18) (isomere THP-Ether)

q) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]-l 7ß-[3-[(tetrahydro- 2#-pyran-2-yl)oxy]propyl]-5α, 14ß-estran-5, 17α-diol

1,08 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propyl]-l lß- [4-[[(trifiuormemyl)sulfonyl]oxy]phenyl3-5α,14ß-estran-5,1 7α-diol werden in 15 ml Dioxan gelöst Man gibt 0,67 ml (1,99 mmol) (l-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 91 mg (0,08 mmol) Tetra- kis(triphenylphosphin)palladium, 130 mg (3,06 mmol) Lithiumchlorid und 0,161 ml (1,99 mmol) Pyridin hinzu. Anschließend wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht Dann wird die Reaktionslösung über Celite filtriert Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromato¬ graphie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 583 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl] -17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]prσpyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol und 143 mg llß-[4-Acetylphenyl]-3,3-[l-2-ethan- (üylbis(oxy)]-17ß-[3-[(tetrahydro-2tf-pyran-2-yl)oxy]propy l]-5α,14ß-estran-5,17α-diol.

r) llß-(4-Acetylphenyl)-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-14 ß-estr-4-en-3-on

583 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]-17ß-[3-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]-5oc,14ß-estran-5,17α-diol, sowie 143 mg llß-[4-Acetylphenyl]- 3,3-[l,2-emandiylbis(oxy)]-17ß-[3-[(teiraty

5,17α-diol werden in 25 ml Aceton gelöst Man gibt 1,15 ml einer 4 molaren wäßrigen Salz¬ säurelösung hinzu und rührt 1 Stunde bei 50°C. Dann wird mit gesättigter Natriumhydrogen¬ carbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Es wird im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit ei¬ nem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 420 mg llß-(4-Acetylphenyl)- 17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-14ß-estr-4-en-3-on.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,90 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 7,54 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 5,83 sbr (IH, H-4); 3,60-3,77 m (2H, CH ₂ OH); 3,45 ddbr (J=9, 5 Hz, IH, H-ll); 2,60 s (3H, OAc); 0,72 s (3H, H-18)

Beispiel 2

17α-Hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-llß-[4-(3-pyridinyl) phenyl]-14ß-estr-4-en-3-on

a) 3,3-l [Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-pyridmyl)phenyl]-17ß-[3[(tet rahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]-propyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol

1,08 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-[3-[(tetrahydro-2 -pyran-2-yl)oxy]propyl]-l lß-[4- [[(trifluor methyl)sulfonyl]oxy]phenyl]-5α,14ß-estran-5,17α-diol werden in 15 ml Toluol und 6,5 ml Ethanol gelöst Man addiert 250 mg Diethyl(3-pyridinyl)boran, 90 mg Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium, 132 mg Lithiumchlorid und 2 ml einer 2 molaren Natrium- carbonatlösung und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert Die orgamsche Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 774 mg 3,3-l,2-[Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- 17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-propyl]-5α,14ß-est ran-5,17α-diol.

b) 17α-Hydroxy-17ß-(3-hydroxyι>ropyl)-llß-[4-(3-pyridiny l)phenyl]-14ß-estr-4-en-3-on

Wie unter Beispiel 1 r) beschrieben werden aus 774 mg 3,3-[l^-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4- (3-pyridmyl)ρhenyl]-17ß-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -propyl]-5α,14ß-estran-5,17α- diol in 25 ml Aceton und 1,5 ml 4 molarer wäßriger Salzsäure 476 mg 17α-Hydroxy-17ß-(3- hydroxypropylH lß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-14ß-estr-4-en-3-on dargestellt

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 8,87 sbr (IH, Py); 8,58 dbr (J=4.5 Hz, IH, Py); 7,87 dtr (J=7.5; 1 Hz, IH, Py); 7,53 m (4H, Ar); 7,37 dd (J=7.5, 4 Hz, IH, Py); 5,83 sbr (IH, H-4); 3,60-3,78 m (2H, CH ₂ OH); 3,45 ddbr (7.5, 5, IH, H-ll); 0,77 s (3H, H-18)

Beispiel 3

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyI)-17α-methylestra-4,14 -dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-meth ylestra-5,14-dien-17ß-ol

2,46 g wasserfreies Certrichlσrid werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0°C und versetzt mit 3,3 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man anderthalb Stunden bei 0°C rühren und tropft dann eine Lösung von 1 g 3,3-[l,2-Ethandiyl- bis(oxy)]-llß-[4-methoxyphenyl)estra-5,14-dien-17-on in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt weitere 1,5 Stunden bei 0°C rühren. Dann wird die Reaktionslösung auf ge¬ sättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat wäscht die orga¬ nische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat gereinigt. Man erhält 920 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxy- phenyl)-17α-methylestra-5,14-dien-17ß-ol als weißen Schaum,

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,33 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,81 d (J=9Hz, 2H, Ar); 5,59 m (IH, H-15); 3,88-4,00 m (4H, Ketal); 3,80 s (3H, OMe); 3,42 m (3H, Methyl); 0,70 s (3H, H-18)

b) 17ß-Hydroxy-l lß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-4,14-dien-3-on

Wie unter Beispiel 1 r) beschrieben werden aus 910 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4- methoxyphenyl)-17α-methylestra-5,14-dien-17ß-ol in 25 ml Aceton und 1,5 ml 4 molarer wäßriger Salzsäure 820 mg 17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-4,14- dien-3-on dargestellt

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,49 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,85 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 5,88 sbr (IH, H-4); 5,28 m (IH, H-15); 3,80 s (3H, Ome); 3,37 ddbr (J=7, 5 Hz, IH, H-ll); 1-23 s (3H, Methyl); 0,80 s (3H, H-18)

[α] ²⁰ _D =+106,2° (CHC1 ₃ ; c=0,563) Fp=186°C

Beispiel 4

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra- 4,14-dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-meth ylestra-5,14-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel lo) beschrieben werden 3,7 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-

ll -(4-methoxyphenyl)-17α-methyl-5,14-dien-17ß-ol und 2,37 g Natriummethanthiolat in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 3,57 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-meth yl- estra-5,14-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,25 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 6,70 d (J=9 Hz, 2H, Ar); 5,58 sbr (IH, H-5); 5,21 m (IH, H-15); 3,85-4,00 m (4H, Ketal); 3,42 m (3H, H-ll); 1,22 s (3H, C-20); 0,69 s (3H, C-18)

b)

3,3-[ l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17α-methyl- 11 ß-[4-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-

5,14-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel 1p) beschrieben werden 3,57 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-metiιylestra-5,14-dien-17ß-ol, 1,84 ml Trifluormethan- sulfonsäureanhydric und 5,16 g 4-Dimed ylaminopyridin in 100 ml absolutem Methylenchlorid umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 3,7 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß- [4-[[(trifluorme±yl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,14-dien-17� �-ol als weißen Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,50 d (J=8 Hz,2H,Ar); 7,18 d (J=8 Hz-2H,Ar); 5,60 m (IH, H-5); 5,24 m (1H,H-15); 3,85-4,00 m (4H, Ketal); 3,50 ddbr (J=5, 6 Hz,lILH-ll); 1,22 s (3H, C-20); 0,62 s (3H, C-18);

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l 1 ß-[4-(3-furanyl)phenyl]- 17α-methylestra-5, 14-dien- 17ß-ol

Darstellung von (3-Furanyl)tributylstannan: 69,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden mit 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gemischt Man kühlt auf -60°C und tropft 10 ml 3-Bromfuran mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu, daß die Innentemperatur nicht -50°C überschreitet Nach vollständiger Zugabe wird 15 Minuten bei -60°C nachgerührt und dann werden 33,2 ml Tributylzinnchlorid hinzugetropft wobei die Innentemperatur auch hierbei -50°C nicht übersteigen darf. Nach vollständiger Zugabe läßt man die Reaktionslösung auf -10°C kommen und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Anschließend wird vorsichtig mit Wasser gequencht Man extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen

und über Natriumsulfat getrocknet Man filtriert ab und zieht das Lösungsmittel am Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Destillation am Hochvakuum gereinigt Man erhält 30,14 g (3-Furanyl)tributylstannan als leicht gelbes Öl (Siedepunkt= 100-104°C bei 0,09 Torr).

Kupplung: 1,8 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-meÄyl-llß-[4-[[(trifluorm ethyl)- sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,14-dien-17ß-ol, 1,51 g (3-Furanyl)tributylstannan, 185 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 275 mg Lithiumchlorid und 0,34 ml Pyridin werden analog zu Beispiel Iq) in 25 ml Dioxan umgesetzt Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt Man erhält 1,15 g 3,3-[l Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)phenyl]-17α-methyl- estra-5,14-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

-NMR (CDα ₃ ): δ= 7,70 dbr (J=1.3 Hz,lH-Fu-2); 7,48 dd (J=1.8, 1.3 Hz,lH,Fu-5); 7,40 m (4H, Ar); 6,70 dbr (J=1.8,lH-Fu-4); 5,60 m (1H.H-6); 5,20 m (1H-H-15); 3,90-4,00 m (4H-Ketal); 3-50 ddbr (J=5, 6 Hz,lILH-ll); 1,20 s (3H-C-20); 0,70 s (3H-C-18)

d) 1 lß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,14 -dien-3-on

1,15 g 3 -[l-2-Emandiylbis(oxy)]-llp^[4-(3-furanyl)ρhenyl3-17α-meth ylestra-5,14-dien- 17ß-ol und 2,9 ml 4 normale wäßrige Salzsäurelösung in 60 ml Aceton werden wie unter Beispiel lr) beschrieben umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Diisσpropylether/Hexan 794 mg llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methyl- estra-4,14-dien-3-on als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,73 dbr (1.3 Hz,lH Ju-2); 7,45-7-53 m (5H,Ar und Fu-5); 6,70 dbr (J=1.8 Hz,lILFu-4); 5,90 m (1H-H-4); 5,30 m (1H,H-15); 3,41 ddbr (J=5, 6 Hz,lH-H-ll); 1-22 s (3H,C-20); 0,80 s (3H.C-18)

[α] ²⁰ _D =+153° (CHα ₃ ; c=0-510) Fp=198,9°C

Beispiel 5:

llß-(4-Acetylphenyl)17ß-hydroxy-17α-methylestra-4-14-d ien-3-on

a) 3 -[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]-17 α-methylestra-5,14-dien-

17ß-ol

Wie unter Beispiel lq) beschrieben werden 1,8 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17α-methyl-llß-4-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]phenyl]est ra-5,14-dien-17ß-ol, 1,43 ml (l-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 185 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 275 mg Lithiumchlorid und 0,34 ml Pyridin in 25 ml Dioxan umgesetzt Man erhält 1,31 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl] -17α-methylestra-5,14-dien- 17ß-ol, welches ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

b) 1 lß-(4-Acetylρhenyl)17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,14-dien -3-on

Aus 1,31 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl] -17 α-methylestra- 5,14-dien-17ß-ol und 3,3 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in 65 ml Aceton werden analog zu Beispiel lr) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Diisopropylether/Aceton 860 mg llß-(4-Acetyl- phenyl)-17ß-hydroxy-17α-medιylestra-4,14-dien-3-on als weiße Kristalle erhalten.

*H-NMR (CDQ ₃ ): δ= 7,92 d (J=8 Hz^H-Ar); 7,61 d (J=8 Hz,2H-Ar); 5,90 m (1H.H-4); 5,30 m (1H-H-14); 3,49 ddbr (J=5, 6 Hz,lH,H-ll); 2,60 s (3H, Acetyl); 1,23 s (3H,C-20); 0,73 s (3H,C-18)

[α] ²⁰ _D =+l 5,3° (CHC1 ₃ ; c=0,525) Fp=195,l°C

Beispiel 6:

17ß-Hydroxy-17α-methyl-llß-[4-(3-thienyI)phenyl]estra- 4,14-dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-me yl-llß-[4-(3-thienyl)phenyl]estra-5,14-dien-17ß-ol

Darstellung von (3-Thienyl)tributylstannan:

Aus 15 ml 3-Bromthiophen und 100 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan sowie 38,94 ml Tribu rlzinnchlorid werden in 100 ml Tetrahydrofuran analog zu Beispiel 4c)

52,1 g (3-Thienyl)tributylstannan hergestellt

Aus 920 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß-[4-[[(trifluorm ethyl)sulfonyl]- oxy]phenyl]estra-5,14-dien-17ß-ol, 805 mg (3-Thienyl)tributylstannan, 94 mg

Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 141 mg Lithiumchlorid und 0,18 ml Pyridin werden in 25 ml Dioxan analog zu Beispiel lq) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat 420 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl- llß-[4- (3-thienyl)phenyl]estra-5,14-dien-17ß-ol als weißer Schaum erhalten.

b) 17ß-Hydroxy-17α-methyl-llß-[4-(3-thienyl)phenyl]estra-4,1 4-dien -3-on

Aus 420 mg 3,3-[l Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß-[4-(3-thienyl)phenyl]est ra- 5,14-dien-17ß-ol und 1,25 ml 4 nomaler wäßriger Salzsäure in 25 ml Aceton werden analog zu Beispiel Ir) nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristallisation aus Diisopropylether 250 mg 17ß-Hydroxy- 17α-methyl-llß-[4-(3-thienyl)phenyl]estra-4,14-dien-3-on als weiße Kristalle erhalten.

*H-NMR (CDQ ₃ ): δ= 7-52 m (4H-Ar); 7,46 dd (J=4.5, 2.5 Hz,lH,Th-5); 7,40 dbr (J=2.5 Hz,lH,Th-2); 7,26 dbr (J=4.5 Hz,lH,Th-4); 5,90 sbr (1H.H-4); 5,30 m (1H,H-15); 3,45 ddbr (J=5, 6 Hz,lHJH-ll); 1,25 s (3H, C-20); 0,80 s (3H,C-18)

[αFι^+170,5 ⁰ (CHC1 ₃ ); c=0-520) Fp=182,0°C

Beispiel 7:

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-4,15 -dien-3-on

a) 3 -[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methyle stra-5,15-dien-17ß-ol

30 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether werden mit 70 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt Man kühlt auf 0°C und tropft langsam eine Lösung von 4 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra-5,15 -dien-17-on in 30 ml Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt Dann wird die Reaktionslösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mehrmals mit Ethylacetat wäscht sie vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Man erhält 4,15 g 3,3-[l-2-Ethanώylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-meth ylestra- 5,15-dien-17ß-ol, welches ohne Reinigung in die Folgestufen eingesetzt wird.

b) 17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-4,15-di en-3-o n

Wie unter Beispiel lr) beschrieben werden 840 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-(4-methoxyphenyl]-17α-methylestra-5,15-dien-17ß-ol und 2,5 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in 50 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat, sowie Umkristallisation aus Diisopropylether 510 mg 17ß-Hydroxy-llß-(4-nM!thoxyphenyl)-17α-methylestra-4,15-d ien-3-on als weiße Kristalle.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,32 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,81 d (J=8 Hz-2H-Ar); 5,87 m (2H-H-4,H-16); 5,60 dd (J=5, 2.5 Hz,lH-H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,40 ddbr (J=5, 6 Hz,lH-H-ll); 1,17 s (3H, C-20); 0,72 s (3H, C-18)

[α] ²⁰ D= ⁺ 51,3° (CHC1 ₃ ; C=0,520) Fp=191,5°C

Beispiel 8

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-propinyl)estr a-4,15-dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-p ropinyl)estra-5,15-dien-17ß-ol

100 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C 30 Minuten mit Propingas gesättigt. Anschließend tropft man 12,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in n-Hexan hinzu und läßt 30 Minuten nachrühren. Danach wird eine Lösung von 840 mg 3,3-[1^2-Ethan- diylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-5,15-d ien-17ß-ol in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man läßt weitere 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren, quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Vakuum abgezogen und man erhält 920 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-propinyl)estra-5,15- dien-17ß-ol, welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,24 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,98 dbr (J=5 Hz,lH-H-16); 5,66 dd (J=5, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,52 m (IH, H-6); 3,90-4,00 m (4H,Ketal);

3,80 s (3H,OMe); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz,lILH-ll); 1,90 s (3H-Propin); 0,69 s (H, C-18)

b) 17ß-Hydroxy-l lß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-Propinyl)estar-4,15-di en-3-on

Wie unter Beispiel lr) beschrieben werden 920 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß -ol und 2,5 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 50 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristallisation aus Diiso- propylether 691 mg 17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(l-Propinyl)estra-4 ,15- dien-3-on als weiße Kristalle.

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,31 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=8 Hz-2H-Ar); 6,00 dbr (J=5 Hz,lH,H-16); 5,87 sbr (1H-H-4); 5,69 dd (J=5, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,42 ddbr (J=5, 7 Hz,lILH-ll); 1,90 s (3H, Propin); 0,73 s (3H,C-18)

[α] ²⁰ _D = ⁺¹ 70° (CHα ₃ ; c=0,510) Fp=191,5°C

Beispiel 9

(Z)-17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-llß-(4-meth oxyphenyl)estra-4,15-dien- 3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(σxy)]-llß-(4-meÄoxypheny^ l-propinyl]estra-5,15-dien-17ß-ol

840 mg 3,3-El^-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl]-17α-methy lestra-5,15-dien- 17ß-ol, 2,81 ml 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propin und 12,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wie unter Beispiel Im) beschrieben umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,05 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß- (4-meώoxyphenyl)-17α-[3-[(tetrahydro-2^ 17ß-ol als weißen Schaum.

-NMR (CDC1 ₃ ): δ= (Gemisch der isomeren THP-Ether

7,21 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,00 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,67 dd (J=6, 2.5 Hz,lH -15); 5,55 m (1H-H-6); 4,62 m (1H,THP); 4,38 m (2H,CH ₂ OTHP); 3,80-4,00 m (4HJKetal); 3,80 s (3H,OMe); 3,50-3,60 m (2H.THP); 0,70 (3H,C-18)

b)

17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-[3-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]- estra-4, 15-dien-3-on

1,05 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-methoxyphenyl)-17α-[3-[(tetrahydro-

2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]estra-5,15-dien-17ß-ol und 2,5 ml 4 normale wäßrige Salzsäure werden in 50 ml Aceton wie unter Beispiel lr) beschrieben umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 690 mg 17ß-Hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-[3[(tetrahydro-2H-p yran- 2-yl)oxy]-l-propinyl]estra-4,15-dien-3-on als weißen Schaum.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,31 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,82 d (J=8 Hz,2H-Ar); 6,03 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,88 sbr (1HJH-4); 5,70 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 4,38 m (2H,CH ₂ OH); 3,80 s (3H,OMe); 3,41 ddbr (J=5, 6 Hz,lH-H-ll); 0,75 s (3H,C-18)

c)

(Z)- 17ß-Hydroxy- 17α-(3-hydroxy- 1-propenyl)- 11 ß-(4-methoxyphenyl)estra-4, 15-dien-3-on

690 mg 17ß-Hydroxy-l lß-(4-methoxyphenyl)-17α-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ]- l-propinyl]estra-4,15-dien-3-on werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 0,69 ml Pyridin und 69 mg Palladium (10% auf Bariumsulfat). Anschließend wird 1 Stunde unter Wasserstoff hydriert. Danach wird die Reaktionslösung über Celite filtriert und am Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 500 mg (Z)-17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-llß-(4-methoxy phenyl)- estra-4,15-dien-3-on als weißen Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,30 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,80 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,99 d (J=6

Hz,lILH-16); 5,89 sbr (1H.H-4); 5,71 ddd (J=12, 5.5, 5 Hz,lH-HC=); 5,69 dd (J=6, 2.5 Hz,lILH-15); 5,54 dbr (J=12 Hz,lH,HC=); 4,25 m (2H,CH ₂ OH); 3,80 s (3H,0Me); 3,38 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 0,80 s (3H.C-20)

Beispiel 10

Hß-(4-AcetyIphenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,15-d ien-3-on

a) 3 -[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-methyle stra-5,15-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel lo) beschrieben werden 4,15 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-(4-methoxyphenyl)-17α-methylestra-5,15-dien-17ß-ol und 2,66 g Natriummethanthiolat in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 3,5 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß- (4-hydroxyphenyl)-17α-methylestra-5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,15 d (J=8 Hz-2H-Ar); 6,70 d (J=8 Hz^H-Ar); 5,84 dbr (J=6 Hz,lILH-16); 5,53 dd (J=6, 2.5 Hz,lILH-15); 3,90-4,05 m (4H,Ketal); 3,40 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 3,35 sbr (lH-Phenol); 1,12 s (3H.C-20); 0,70 s (3H-C-18)

b)

3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-memyl-llß-[4-[[(l,l,2^, 3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]o xy]phenyl]estra-5,15-dien-17ß-ol

Zu 3-22 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-meth yl-5,15-dien-17ß-ol in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 5,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan hinzugetropft Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und tropft dann 3,04 ml Nonafluorbutansulfonylfluorid hinzu. Anschließend läßt man über 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen und gießt dann die Reaktionslösung auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man läßt eine weitere Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Man engt am Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat Man erhält 4,4 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-

- -H -

17α-methyl-llß-[4-[[(l,l^,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)su lfonyl]oxy]phenyl]estra- 5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,43 d (J=8 Hz,2H,Ar); 7,17 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,85 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,57 dd (J=6, 2.5 Hz,lILH-15); 3,90-4,05 m (4H-Ketal); 3,55 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,15 s (3H,C-20); 0,62 s (3H.C-18)

c) 3,3-[l-2-Emandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]- 17α-methylestra-5,15-dien- 17ß-ol

Wie unter Beispiel lq) beschrieben werden 2,26 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17α-methyl- 11 ß-[4-[[(l , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra- 5,15-dien-17ß-ol, 1,43 ml (l-EΛoxyvinyl)tributylzinn, 185 mg ^" Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium, 275 mg Lithiumchlorid und 0,34 ml Pyridin in 25 ml absolutem Dioxan umgesetzt Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

d) 1 lß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,15-dien -3-on

Wie unter Beispiel lr) beschrieben werden 1,37 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]-17α-methylestra-5,15-dien- 17ß-ol und 3 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 75 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristallisation aus Diisopropylether 700 mg Hß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-methylestra4,15-dien- 3-on als weiße Kristalle.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,90 d (J=8 Hz,lH,Ar); 7,52 d (J=8 Hz,lH,Ar); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 2,60 s (3H,Acetyl); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H.C-18)

[α] ²⁰ _D =+89,5° (CHC1 ₃ ; c=0,505) Fp=223,7°C

Beispiel 11

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra- 4,15-dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)phenyl]-17α- methyalestr-5,15-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel lq) beschrieben werden 705 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- 17α-methyl-llß-[4-[[(l,l^,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfo πyl]oxy]phenyl3estra- 5,15-dien-17ß-ol, 0,58 g (3-Furanyl)tributylstannan, 60 mg Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium, 85 mg Lithiumchlorid in 10 ml Dioxan umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 320 mg 3,3-[l-2-Emandιylbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)phenyl]-17α- methylestra-5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,72 dbr (J=1.3 Hz,lH,Fu-2); 7,48 dd (J=1.8, 1.3 Hz,lH,Fu-5); 7,35-7,43 m (4H,Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz,lHJu-4); 5,87 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,52-5,60 m (2ILH-15.H-6); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,53 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,28 s (3H.C-20); 0,70 s (3H,C-18)

b) llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,1 5-dien -3-on

Wie unter Beispiel lr) beschrieben werden 1,32 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-[4-(3-furanyl)phenyl]-17α-methylestar-5,15-dien-17ß-o l und 3 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 75 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat sowie Umkristallisation aus Diisopropylether 894 mg llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-methylestra-4,1 5-dien-3-on als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,72 dbr (J=1.3 Hz,lH,Fu-2); 7,49 dd (1.8, 1.3 Hz,lH,Fu-5); 7,40-7,44 m (4H-Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz,lH-Fu-4); 5,89 m (2H-H-4.H-16); 5,60 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 3,47 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,20 s (3H.C-20); 0,80 s (3H.C-18)

[α] ²⁰ _D = ⁺ 111.4° (CHCl ₃ ;c=0,515) Fp=178,9°C

Beispiel 12

17ß-Hydroxy-17α-methyI-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]estr a-4,15-dien-3-on

a) 3,3-[l Ethandiylbis(oxy)]-17α-memyl-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]es tra-5,15-dien-17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß-[4- [[(l,l-2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estr a-5,15-dien-17ß-ol, 310 mg Diethyl-(3-pyridinyl)boran, 110 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 160 mg Lithiumchlorid und 2,4 ml einer 2 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung in 15 ml Toluol und 7 ml Ethanol umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 890 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß-[4- (3-pyridinyl)phenyl]estra-5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 8,87 sbr (lH-Py); 8,67 dbr (J=4.5 Hz,lH-Py); 7,90 dtr (7.5, 1 Hz,lH-Py); 7,68 m (lH,Ar); 7,45-7,55 m (3H,Ar); 7,35 dd (J=7.5, 4.5 Hz,lH-Py); 5,89 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,55-5,62 m (2H-H-6-H-15); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,60 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,90 s (3H,C-20); 0,73 s (3H.C-18)

b) 17ß-Hydroxyrl7α-methyl-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]estra-4 ,15-dien-3-on

Wie unter Beispiel 1 r) beschrieben werden 890 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α- methyl-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]estra-5,15-dien-17ß-ol und 3,2 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 65 ml Aceton umgesetzt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Diisopropyl- ether/Ethylacetat werden 550 mg 17ß-Hydroxy-17α-methyl-llß-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- estra-4,15-dien-3-on als weiße Kristalle erhalten.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 8,88 sbr (lH-Py); 8,60 dbr (J=4.5 Hz,lH,Py); 7,90 dtr (7.5, 1 Hz,lH,Py); 7,70 m ( ,Ar); 7,50-7,60 m (3H,Ar); 7,36 dd (J=7.5, 4.5 Hz,lH,Py); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,52 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-H); 1,20 s

(3H,C-20); 0,78 s (3H,C-18)

[α] ²⁰ _D = ,9° (CHCI ₃ ;c=0-510) Fp=158,6°C

Beispiel 13

4^[17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoestra-4-15-dien-llß-yl] [l,l ^, -biphenyI]-4-carbonitril

a) 4'-[3,3-[ -Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy-17α-methylestra-5,15-dien- l lß-yl][l,l '-bi- phenyl]-4-carbonitril

Analog zu Beispiel 2a) werden 2,4 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-llß-[4- [[(l,l^-2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra -5,15-dien-17ß-ol, 650 mg (4-Cyanphenyl)boronsäure, 200 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium 290 mg Lithiumchlorid und 4,3 ml einer 2 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung in 25 ml Toluol und 12 ml Ethanol umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat 1,63 g 4'-[3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy- 17α-memylestra-5,15-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,70-7,73 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H-Ar); 7,88 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,55-5,60 m (2H-H-6-H-15); 3,90-4,00 m (4H-Ketal); 3-58 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H.C-18)

b) 4'-[17ß-Hydroxy-17α-memyl-3-oxoestra-4,15-dien-llß-yl][l, l'-biphenyl]-4-caι κ)nitril

Analog zu Beispiel lr) werden 500 mg 4'-[3,3-[l^-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy- 17α-methylestra-5,15-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril und 1-25 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 25 ml Aceton umgesetzt Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat und Umkristalisation aus Diisopropylether werden 380 mg 4'-[17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoestra-4,15-dien-llß-yl][l ,l'-biρhenyl]- 4-carbonitril als weiße Kristalle erhalten.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,70-7,74 m (4H-Ar); 7,50-7,55 m (4H-Ar); 5,90 m (2H-H-4-H-16); 5,60 dd (J=6, 2.5 Hz,lHJH-15); 3,62 ddbr (5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,20 s (3H.C-20); 0,78 s (3H-C-18)

[α] ²⁰ _D =150,6 ^o (CHCl ₃ ;c=0-515) Fp=205,5°C

Beispiel 14

4'-17ß-Methoxy-17α-methyl-3-oxoestra-4,15-dien-llß-yl] [l,l'-biphenyI]-4-carbonitril

a) 4'-[3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-methoxy-17α-methylestr a-5,15-dien-llß-yl][l,r-bip- henyl]-4-carbonitril

Zu einer Suspension von 120 mg Natriumhydrid (60%ig in Parafinöl) in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 500 mg 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17ß-hydroxy-17α-metiιylestra-5,l 5-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril, gelöst in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Danach addiert man 0,38 ml Iodmethan und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und mit Ediylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum einrotiert. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat 260 mg 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17ß-methoxy-17α-methylestra-5,15-dien-l lß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril als weißen Schaum.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,68-7,75 m (4H,Ar); 7,42-7,55 m (4H,Ar); 5,85 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,72 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,57 m (IH, H-6); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,55 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 3,20 s (3H,OMe); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H.C-18)

b) 4'-17ß-Methoxy-17α-memyl-3-oxc«stra-4,15-dien-llß-yl][l, l'-biρhenyl]-4-carbonitril

Wie unter Beispiel lr) beschrieben werden 260 mg 4'-[3,3-[l^-EthandiyIbis(oxy)]- 17ß-methoxy-17α-memylestra-5,15-dien-llß-yl][l,l ^, -biphenyl]-4-carbonitril mit 0,7 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure in 14 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 218 mg 4'-17ß-Methoxy-17α-methyl-3-oxoestra-4,15-dien-llß-yl][l, -biρhenyl]-4-carbonitril als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7-55 m (4ILAr); 5,90 sbr (1ILH-4); 5,87 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,75 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 3-50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 3,20 s (3H,OMe); 1,18 s (3H.C-20); 0,77 s (3H,C-18)

[α] ²⁰ _D = ¹ 29,6° (CHC1 ₃ ; c=0,50)

Beispiel 15

4 ^, -[17ß-Hydroxy-3-oxo-17α-(l-propinyl)estra-4-15-dien- llß-yl][l,l ^, -biphenyl]-4- carbonitril

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l lß-(4-hydroxyphenyl)estr-5-en-17-on

Analog zu Beispiel lo) werden 20 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)- estr-5-en-17-on und 13,4 g Natriummethanthiolat in 350 ml Dimethylfor amid umgesetzt Man erhält 19 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)3-llß-(4-hydroxyphenyl)estr-5-en- 17-on, die ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.

b) llß-[4-[[Dimemyl-(l,l-dimeώyle yl)s^ en-17-on

8,9 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)estr-5-en- 17-on werden in 90 ml Dimemylfoπnamid gelöst Man addiert 4,63 g Imidazol und 4,93 g Dimethyl-(1,1- dimethylethyl)silylchlorid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die

organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, filtriert und engt am Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat gereinigt. Man erhält 10,27 g llß-[4-[[Dimethyl- (l,l-dimetiιylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2 -ethandiylbis(oxy)]estr-5-en-17-on als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,09 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,63 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,46-5,48 m (lH,H-6); 3,80-3,90 m (4H,Ketal); 3,30 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,95 s (3H-Propin); 0,88 s (9H,t-Bu); 0,10 s (6H,SiMe ₂ )

c) llß-[4-[[Dimemyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[ l,2-ethandiylbis(oxy)]-17- [(trimethylsilyl)oxy]estra-5, 16-dien

Aus 6 g llß-[4-[!Pimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3- [l,2-ethandiyl- bis(oxy)]estr-5-en-17-on, 4,02 ml Diisopropylamin, 18,13 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 5,07 ml Trimethylchlorsilan werden in 250 ml Tetrahydrofuran analog zu Beispiel le) nach Umkristallisation aus Acetonitril 6,5 g llß-[4-[[Dimethyl-(l,l- dimeΛylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2-ethanm lbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]- estra-5,16-dien dargestellt.

d) llß-[4-[|OimeΛyl-(l,l-dimethylethyl)silyl3oxy]ρhenyl]-3,3 -[l-2-ethandiylbis(oxy)]estra- 5,15-dien-17-on

Wie unter Beispeil lf) beschrieben werden aus 1,65 g llß-[4-[[Dimethyl-(l,l- dimemyle yl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-17-[(trimet hylsilyl)oxy]estra- 5,16-dien und 747 mg Palladium(II)acetat in 60 ml Acetonitril nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,23 g llß-[4-[[Dimethyl-(l,l- dimethylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]e stra-5,15-dien-17-on als weißer Schaum erhalten.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,52 dd (J=6, 1 Hz,lH,H-15); 7,19 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,73 d (J=7

Hz-2H,Ar); 5,98 dd (J=8, 2.5 Hz,lH,H-16); 5,50 m (1H-H-6); 3,90-4,00 m (4H-Ketal); 3-50 dd (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,98 s (3HJPropin); 0,96 (9H, t-Bu); 0,90 s (3H,C-18); 0-20 s (öH-SiMe^

e) llß-[4-[|PimeΛyl-(l,l-dimethylethyl^ (l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel 8a) beschrieben werden 3,5 g llß-[4-[|Pimethyl-(l,l-dimethyl- ethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]estra-5,1 5-dien-17-on, 42 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium und 350 ml mit Propin gesättigtes Tetrahydrofuran umgesetzt Man erhält 3,7 g llß-[4-[[Dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]ρhenyl]- 3,3-[l-2-ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien -17ß-ol, welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

f) 3,3-[l-2-Emandiylbis(oxy)]-llß-(4-hy(äroxyphenyl)-17α-(l- propmyl)estra-5,15-dien-17ß-ol

1,98 g 1 lß-[4-[pimemyl-(l,l-dime ylethyl)süyl]oxy]phenyl]3,3-[l,2-ethandiyl- bis(oxy)]-17α-(l-propinyI)estra-5,15-dien-17ß-ol werden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst Man addiert 2,78 g TetrabutylammoniumQuorid-trihydrat und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird die Reaktionslösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,22 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-(4-hydroxyphenyl)-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß -ol als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,15 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,00 dbr (J=6 Hz,lILH-16); 5,54 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,53 m (1H-H-6); 3,90-4,00 m (4HJ etal); 3-50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 3,40 s (lH,Phenol); 1,98 s (3H,Propin); 0,67 s (3H,C-18)

g) 3,3-[ 1 ,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)- 11 ß-[4-[[(l , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)- sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5, 15-dien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel 10b) werden 1-22 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-hydroxyphenyl)- 17α-(l-propin yl)estra-5,15-dien-17ß-ol, 1,9 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium und 1,09 ml Nonafluorbutansulfonylfluorid in 70 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,7 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-llß-[4-[[(l,l ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)- sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,40 d (J=8 Hz,2H,Ar); 7,15 d (J=8 Hz,2H r); 5,98 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,65 dd (J=6, 2.5 Hz,lHJH-15); 5,55 m (1H.H-6); 3,90-4,00 (4H,Ketal); 3,59 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,98 s (3H,Propin); 0,61 s (3H.C-18)

h) 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy-17α-(l-propiny l)estra-5,15-dien-llß-yl3- [1,1 '-biphenyl]-4-carbonitril

Analog zu Beispiel 2a) werden 560 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)- llß-[4-[[(l,l-2, 2, 3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,15-dien -17 ß-ol, 172 mg (4-Cyanphenyl)boronsäure, 45 mg Tetralds(triphenylphosphin)palladium, 65 mg Lithiumchlorid und 0,96 ml einer 2 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung in 7 ml Toluol und 3 ml Ethanol umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 300 mg 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy- 17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbomtril als weißen Schaum.

-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,47-7,55 m (4H,Ar); 6,02 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,69 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 3,90-4,00 m (4H-Ketal); 3,61 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,98s (3HJ ^> ropin); 0,70 s (3H.C-18)

i) 4'-[17ß-Hydroxy-3-oxo-17α-(l-propmyl)estra-4,15-dien-llß- yl][l, -biphenyl]4-carbonitril

Analog zu Beispiel Ir) werden 300 mg 4'-[3,3-[l^-Ethandiylbis(oxy)]-17ß-hydroxy- 17α-(l-prop yl)estra-5,15-ώen-llß-yl3[l,l'-biphenyl]-4-carbordtril und 1,2 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 20 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 240 mg 4'-[17ß-Hydroxy-3-oxo- 17α-(l-propinyl)estra-4,15-dien-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-c arbonitril als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,68-7,72 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4ELAr); 6,02 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,90 sbr (1HJH-4); 5,71 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,54 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 2,00 s (3H,Propin); 0,78 s (3H.C-18)

[α] ²⁰ _D =-89 ⁶ (CHCl ₃ Methanol;c=0,50)

Beispiel 16

llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl) estra-4,15-dien-3-on

a) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)phenyl]-17α- (l-propmyl)estra-5,15-dien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel lq werden aus 560 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)- πß-[4-[[(l,l-2,2, 3,3,4,4,4-nonaflucrrbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,15-die n-17ß-ol, 0,58 g (3-Furanyl)tributylstannan, 45 mg TetraMs(triphenyIphosphin)palladium, 65 mg Lithiumchlorid in 10 ml Dioxan nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 286 mg 3,3-[l,2-Ethanm lbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)- phenyl]-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß-ol als weißer Schaum erhalten.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,72 dbr (J=1.3 Hz,lH,Fu-2); 7,48 dd (J=1.8, 1.3 Hz,lH,Fu-5); 7,30-7,40 m (4H,Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz,lH-Fu-4); 6,00 dbr (J=6 Hz,lH -16); 5,68 dd (J=6, 2.5 Hz,lHJH-15); 5,56 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3-56 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 1,91 s (SH _^ Propin); 0,70 s (3H,C-18)

b) llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)est ra-4,15-dien-3-on

Analog zu Beispiel lr) werden 286 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(3-furanyl)- phenyl]-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß-ol und 0,45 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 10 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 220 mg llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)- estra-4,15-dien-3-on als weißen Schaum

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,72 dbr (J=1.3 Hz,lH,Fu-2); 7,48 dd (J=1.8, 1.3 Hz,lHJu-5); 7,38-7,45 m (4H,Ar); 6,70 dbr (1.8 Hz,lH,Fu-4); 6,00 dbr (J=6 Hz,lH3-15); 5,88 sbr (1HJH-4); 5,70 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,90 s (3H,Propin); 0,71 s (3H,C-18)

Beispiel 17

llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra -4,15-dien-3-on

a) 3,3-[l,2-EΛandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl3 -17α-(l-propinyl)estra-5,15- dien-17ß-ol

Analog zu Beispiel lq) werden 560 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)- llß-[4-[[(l,l-2, 2, 3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl3estra-5,15-dien -17 ß-ol, 0,34 ml (l-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 45 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 65 mg Lithiumchlorid in 10 ml Dioxan umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 277 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]- llß-[4-(l-ethoxyethenyl)phenyl]-17α-(l-propinyl)estra-5,15 -dien-17ß-ol als weißen Schaum.

b) 1 lß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra-4,1 5-die n-3-on

Analog zu Beispiel lr) werden 277 mg 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-(l-ethoxy- etiιenyl)phenyl]-17α-(l-propinyl)estra-5,15-dien-17ß-oi und 0,43 ml 4 normale wäßrige

Salzsäure in 10 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 200 mg llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α- (l-propinyl)estra-4,15-dien-3-on als weißen Schaum.

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,90 d (J=8 Hz,2H,Ar); 7,52 d (J=8 Hz,2ILAr); 6,00 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,90 sbr (1ILH-4); 5,70 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,54 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 1,95 s (3H-Propin); 0,72 s (3H.C-18)

Beispiel 18

4'-E4 ^, ^'-Dihydro-3-oxospiro[es ra-4,15-dien-17ß^ ^, (3'H)-furan]-llß-yl][l-l'-biphenyI]- 4-carbonitril

a) 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-memoxyphenyl)-17α-(2-pr openyl)estra-5,15-dien-17ß-ol

Zu 12 ml einer 2 molaren Lösung von Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Argon 2 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)estra- 5,15-dien-17-on, gelöst in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die orgamsche Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt am Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 1,58 g 3,3-[l^-E andiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(2-propenyl)estr a-5,15-dien-

17ß-ol als weißer Schaum erhalten.

^! H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,23 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,78 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,80-5,95 m (2H); 5-55 m (2H); 5,10-5,15 m (2H); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,80 s (3H,OMe); 3,48 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 0,70 s (3H,C-18)

b)

3,3-[ l,2-Ethandiylbis(oxy)]- 17α-(3-hydroxypropyl) 11 ß-(4-methoxyphenyl)estra-5, 15-dien-

17ß-ol

Zu 463 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(4-methoxyphenyl)-17α-(2-p ropenyl)estra- 5,15-dien-17ß-ol in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Argon 6 ml einer 0,5 molaren Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, addiert dann 5,3 ml einer 2,5 normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösung sowie 3-2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend läßt man abkühlen und extrahiert mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumthiosulfatlösung sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriet und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 450 mg 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(3-hydroxyproρyl)-llß-(4- methoxyphenyl)estra-5,15-dien-17ß-ol.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,20 d (J=8 Hz-2H-Ar); 6,79 d (J=8 Hz,2H,Ar); 5,92 dbr (J=7 Hz,lH -16); 5,67 dd (J=7, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,55 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,65-3,70 m (2H,CH ₂ OH); 3,47 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 0,68 s (3H,C-18)

c) 4-[4\5'-D ydro-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]sp o[estra-5,15-dien-17ß,2 ^, (3Η)-furan]llß-yl]- phenol

Analog zu Beispiel lo) werden aus 2,24 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(3-hydroxy- propyl)-llß-(4-methoxy phenyl)estra-5,15-dien-17ß-ol und 1,34 g Natriummethamthiolat in 30 ml Dimethylformamid nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1-25 g 4-[4\5'-Dmydro-3,3-[l^-ethandiylbis(oxy)]spiro[estra-5,15- dien-17ß,2'(3'H)-furan]-llß-yl]phenol erhalten.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,15 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8 Hz,2H-Ar); 5,83 dbr (J=7 Hz,lH,H-16); 5,65 dd (J=7, 2.5 Hz,lILH-15); 5,55 m (1H-H-6); 5,40 s (lH,Phenol); 3,90-4,00 m (4H,Ketal); 3,75-3,83 m (2H,CH ₂ OH); 3,43 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 0,71 s

(3H.C-18)

d) 4',5'-Dihydro-3,3-[l-2-ethandiylbis(oxy)]-llß-[4-[[(l, ,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)- sulfonyl]oxy]phenyl]sp o[estra-5,15-dien-17ß-2 3Η)-furan]

Analog zu Beispiel 10b) werden 1-25 g 4-[4\5'-Dtoydro-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]- spiro[estra-5,15-dien-17ß-2'(3Η)-furan]-llß-yl]phenol, 1,9 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 0,84 ml Nonafluorbutansulfonylfluorid in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt Man erhält 1,9 g 4',5'-Dihydro-3,3-[l^-ethandiylbis(oxy)]- llß-[4-[[(l,l-2-2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phe nyl]sρiro[estra-5,15- dien-17ß-2*(3'H)-furan], welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

e)

4'-[4',5'-Dmydro-3,3-[l,2-eΛandiylbis^ yl][l,l '-biphenyl]-4-carbonitril

Analog zu Beispiel 2a) werden aus 2,04 g 4',5'-Dihydro-3,3-[l-2-ethandiylbis(oxy)]- llß-[4-[[(l,l^,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl ]spiro[estra-5,15-dien- 17ß-2'(3'H)-furan], 590 mg (4-Cyanphenyl)boronsäure, 161 mg Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium, 237 mg Lithiumchlorid und 3,5 ml einer 2 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung in 21 ml Toluol und 9 ml Ethanol nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,16 g 4'-[4',5'-Dihydro-3,3-[l,2- ethandiylbis(oxy)]spiro[estra-5,15^^ 4-carbonitril als weißer Schaum erhalten.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H,Ar); 5,87 dbr (J=7 Hz,ULH-16); 5,67 dd (J=7, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,50 m (1H.H-6); 3,90-4,00 m (4ILKetal); 3,73-3,80 m (2H,CH ₂ 0); 3,54 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 0,73 s (3H.C-18)

f) 4'-[4\5'-D ydro-3-oxosp o[estra-4,15-dien-17ß-2 3Η)-furan]-llß-yl][l,r-biphenyl]- 4-carbonitril

Analog zu Beispiel lr) werden 1,16 g 4'-[4',5'-Dihydro-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]- spiro[estra-5,15-dien-17ß,2 3Η)-furan]-llß-yl][l,l'-biphenyl]-4-carbonitril, 2,9 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 60 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulen¬ chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 850 mg 4'-[4',5'- DihydrcH3-oxospiro[estra-4,15-dien-17ß^ 3Η)-furan]-llß-yl][l,r-biphenyl]-4-carbonitril als weißen Schaum.

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,68-7,75 m (4H _j Ar); 7,50-7,53 m (4H,Ar); 5,90 sbr (1H -4); 5,89 dbr (J=7 Hz,lHJI-16); 5,70 dd (J=7, 2.5 Hz,lH-H-15); 3,73-3,80 m (2H,CH ₂ 0); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 0,80 s (3H.C-18)

[α] ²⁰ _D =+87,8° (CHC1 ₃ ; c=0,510)

Beispiel 19

4'-[17α-EthinyI-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,15-dien-llß-y l][l-l'-biphenyl]-4-carbonitril

a) llß-[4-[|Pimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3- [l,2-ethandiylbis(oxy)]-17α- ethinylestra-5, 15-dien- 17ß-ol

Wie unter Beispiel 8a) beschrieben werden 2,5 g llß-[4-[[Dimethyl-(l,l-dimethylethyl)- silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l,2 -ethandiylbis(oxy)]estra-5,15-dien-17-on, 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie 250 ml mit Ethin gesättigtes Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 2,1 g llß-[4-[pimeώyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]phenyl]-3,3- [l,2-ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinylestra-5,15-dien-17ß-ol als weißen Schaum.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 7,17 d (J=8 Hz-2H,Ar); 6,72 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,04 dbr (J=6 Hz,lH,H-16); 5,69 dd (J=6, 2.5 Hz,lH -15); 5,53 m (1H.H-6); 3,90-4,00 m (4HJ etal); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz,lH-H-ll); 2,62 s (lH-Ethin); 0,98 s (9H,t-Bu); 0,70 s (3H,C-18); 0,20 s (6H,SiMe ₂ )

b) 3,3-[l,2-Emandiylbis(oxy)]-17α-ethmyl-llß-(4-hydroxyphenyl )estra-5,15-dien-17ß-ol

Wie unter Beispiel 15f) beschrieben werden 2,1 g llß-[4-[|Oimethyl-(l,l-dimeÜιylethyl)- silyl]oxy]phenyl]-3,3-[l-2 -ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinylestra-5,15-dien-17ß-ol und 3,1 g Tetrabutykmmomumfluorid-trihydrat in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 1,6 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-llß-(4-hydroxyphen yl)estra- 5,15-dien-17ß-ol, welches ohne Aufteinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

c)

3,3-[l^-Emandiylbis(oxy)]-17α-ethmyl-llß-[4-[[(l,l,2-2, 3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]- oxy]phenyl3estra-5,15-dien-17ß-ol

1,46 g 3,3-[l^-EΛandiylbis(oxy)3-17α-etbinyl-llß-(4-hydroxypheny l)estra5,15-dien-17ß-ol, 1,01 ml Nonafluorbutansulfonylfluorid und 2,32 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan werden in 80 ml absolutem Tetrahydrofuranwie unter Beispiel 10b) beschrieben umgesetzt. Man erhält 2,33 g 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-llß- [4-[[(l,l-2,2,3,3,4 ,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,15-dien-17ß -ol, welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird

d) 4'-[3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-17ß-hydroxyest ra-5,15-dien-l lß-yl][l,l '- biphenyl]-4-carbonitril

1,3 g 3,3-[l-2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-llß-[4-[[(l,l,2,2, 3,3,4,4,4-nonafluor- butyl)sulfonyl]oxy]phenyl]estra-5,15-dien-17ß-ol, 384 mg (4-Cyanphenyl)boronsäure, 105 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 155 mg Lithiumchlorid und 2,3 ml einer 2 molaren wäßrigen Natriumcarbonatlösung werden in 15 ml Toluol und 6 ml Ethanol analog zu Beispiel 2a) umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 540 mg 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl- 17ß-hydroxyestra-5,15-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbomtril als weißen Schaum.

-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4H,Ar); 6,05 dbr (J=6 Hz,lH-H-16); 5,70 dd (J=6, 2.5 Hz,lH-H-15); 5,58 m (1H-H-6); 3,90-4,00 m (4H-Ketal); 3,62 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 2,66 s (llLEthin); o,72 s (3H-C-18)

e) 4'-[17α-Ethmyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,15-dien-llß-yl][l ,l'-b iphenyl]-4-carbonitril

Analog zu Beispiel lr) 540 mg 4'-[3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-17ß-hydroxy- estra-5,15-dien-llß-yl][l, -biphenyl]-4-carbonitril und 1,35 ml 4 normale wäßrige Salzsäure in 30 ml Aceton umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 330 mg 4'-[17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra- 4,15-dien-llß-yl][l,l'-b iphenyl]-4-carbonitril als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H-Ar); 6,07 dbr (J=6 Hz,lHJi-16); 5,90 sbr (1H.H-4); 5,73 dd (J=6, 2.5 Hz,lH,H-15); 3,55 ddbr (J=5, 7 Hz,lH,H-ll); 2,70s (mithin); 0,80 s (3H.C-18)

TABELLE 1

Testverbindung Dosis Abortrate mg/Tier/Tag p.o. n Abort/ n gesamt

1.0 4/4 100 0,3 4/4 100 0.1 4/4 100 0.03 1/4 25

1.0 4/4 100 0.3 4/4 100

1.0 4/4 100 0,3 4/4 100 0,1 4/4 100 0,03 2/4 50

1.0 4/4 100 0.3 4/4 100 0.1 4/4 100 0.03 4/4 100