15,16-Methylen-17-(1 '-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on- Derivate mit gestagener Wirkung, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006/072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präpara- te vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

In EP 0 245 170 A1 sind ferner Steroidverbindungen offenbart, in denen in 17-Stellung ein ungesättigter Spiroether und in 11-Stellung ein aromatischer Rest enthalten sind. Die Wirkung dieser Verbindungen wird als progestomimetisch oder antiprogestomimetisch, an- drogen oder antiandrogen sowie antiglucocorticoid angegeben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfugung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wir- kung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'- oxιdoestra-4-en-3-on-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemä- ßen Derivate gemäß Anspruch 12 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 14, insbesondere zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmenopausalen Beschwerden, gelost. Vorteilhafte Ausfuhrungsformen der Erfindung sind in den Unteranspruchen angegeben

Die Nummerierung des C-Gerustes der erfindungsgemaßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formel I folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerust der Derivate, soweit dies R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ und R ¹⁸ betrifft So bindet beispielsweise der Rest R ⁴ an die C ⁴ -Position des erfindungsgemaßen Derivats.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO ₂ R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerύst des Derivats gemäß =NOR' bzw

=NNH-SO ₂ R' OR' in NOR' und NHSO ₂ R' in NNHSO ₂ R' können syn- oder aπtistandig stehen

Unter Alkyl in R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ^21a , R ^21b und R ²² sowie in anderen Fallen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R ¹⁸ ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder I- sopropyl und unter R ²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R\ R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ^21a , R ^21b und R ²² können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygrup- pen, C ₁ -C ₄ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydro- xymethylen (HO-CH ₂ ), Hydroxyethylen (HO-C ₂ H ₄ ), Hydroxypropylen (HO-C ₃ H ₆ ) und Hydroxybutylen (HO-C ₄ H ₈ ) sowie deren Isomere stehen

Unter Alkenyl in R ⁶ _a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkmyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R ^6a , R ^6a und R ⁷ können durch 1-5 Halogenatome, Hydro- xygruppen, d-Cs-Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein

Unter Cycloalkyl in R ⁷ sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl Die Cycloalkylgruppen R ⁷ können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, Ci- Cio-Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -Acyl, C ₁ -C ₁₀ -Acyloxy-Gruppen substituiert sein

Unter Aryl in R' und in anderen Fällen sind substituierte und unsubstituierte carbocycli- sche oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazo- IyI, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach mit Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, C ₁ -C ₁₀ -ACyIoXy- Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R' sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Pheny- lethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C _2O -AIkyl, C ₁ -C ₂₀ -ACyI, C ₁ -C ₂₀ -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung betrifft 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en- 3-on-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I:

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' und NNHSO ₂ R', worin R' Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, Aryl oder C ₇ -C ₂ o-Aralkyl ist,

R ⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R ⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₃ -

C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam Sauerstoff oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und

R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₂ - C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl,

,18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -C ₃ -AIKyI.

Ferner betrifft die Erfindung auch die Solvate, Hydrate und Salze der erfindungsgemäße Derivate, einschließlich aller KristallmodifiKationen und aller Stereoisomere dieser Derivate.

Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO ₂ R'

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R ⁴ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Chlor

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung bilden R ^6a und R ^6b ge- meinsam 1 ,2-Ethandιyl oder sind jeweils Wasserstoff

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R ⁷ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung bilden R ^6a und R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung entfallen R ^6a und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R ¹⁸ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, wor- in

Z Sauerstoff oder NOR' ist, wobei R' Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, Aryl oder C ₇ -

C ₁₂ -Aralkyl ist,

R ⁴ Wasserstoff oder Halogen ist,

ferner entweder

_R 6a _R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -AIKyI, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkιnyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandιyl bilden und

R ⁷ Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -

Alkinyl ist,

oder R ^6a , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und R ^5b Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -Al kyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -Alkinyl ist und

R ¹⁸ Wasserstoff oder C ₁ -C ₂ -A^yI ist,

wobei auch in diesem Falle die Solvate, Hydrate und Salze der erfindungsgemäße Derivate, einschließlich aller Kristallmodifikationen und aller Stereoisomere dieser Derivate einbezogen sind

Weiter besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, worin

Z Sauerstoff oder NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl ist,

R ⁴ Wasserstoff, Chlor oder Brom ist,

ferner entweder:

R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -Alkyl und C ₂ -C ₄ -Alkenyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandιyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -Alkyl, C ₃ -C ₄ -Cycloalkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und R ^6b Wasserstoff, C^CrAlkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist und

»18 Wasserstoff oder Methyl ist,

wobei auch in diesem Falle die Solvate, Hydrate und Salze der erfindungsgemäße Derivate, einschließlich aller Kristallmodifikationen und aller Stereoisomere dieser Derivate einbezogen sind.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind insbesondere bevorzugt (zusätzlich ist eine Verweisung auf die weiter unten beschriebenen Synthesebeispiele aufgenommen):

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(1 ' propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 ' propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden

Die erfindungsgemaßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)

Wegen ihres gunstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung

Eine Behandlung mit den erfindungsgemaßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden

Zur Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit min- destens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Tragerstoff, kombiniert Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmateπalien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalky- lenglykole usw Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoπen, Kapseln oder in flussiger Form, zum Beispiel als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfs- stoffe, wie Konservierungs-, Stabihsierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer Für die parenterale Applikation sind ins- besondere ölige Losungen, wie zum Beispiel Losungen in Sesamol, Rizinusöl und Baum- wollsamenol, geeignet Zur Erhöhung der Loshchkeit können Losungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden Es ist auch möglich, die erfindungsgemaßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Losungen in Frage

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravagiπale oder intrauterine Gabe in Frage Diese kann durch physiologisch vertragliche Losungen, wie z B einer wassπgen oder öligen Losung mit oder ohne geeigneten Loslichkeitsvermittler, Dispersi-

onsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.

Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravagi- nales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.

Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den län- gerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt.

Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräpara- ten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wirkung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine ent- sprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürli- che Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, ³ H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompetiti- onsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 ⁴ Zellen pro Vertiefung in weißen, undurch- sichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC ₅₀ -We(Ie wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor expπmieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthalt

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE ¹ S MEM (PAA, Cat E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-Glutamιn (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) verwendet

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))

6 Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivie- rungstests

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor expπmieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthalt

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L-Glutamιn (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801F), verwendet

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in übli- eher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Darstellung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (Schema 2), erfolgt nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren, worin R ⁴ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁸ und Z die vorge- nannten Bedeutungen haben, und

R ⁶ , R ⁷ in 5 und 6 gemeinsam Sauerstoff oder eine Methylengruppe bilden,

U Sauerstoff, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -C ₁₀ -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R ¹⁹ für einen C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest steht,

R ²⁰ ein C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest ist,

X eine NR ^21a R ^21b -Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR ²² ist,

R ^21a , R ^21b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -C ₁₀ -Alkyl, oder gemeinsam eine C ₄ -C ₁₀ -(X ₁ Co- Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann und

R ²² ein C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest ist.

Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C ⁴

Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁴ und C ⁵ oder zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidge- rust vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind

Die Einfuhrung einer 6,7-Doppelbιndung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z B J Fried, J A Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S 265-374)

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbιndung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li ₂ CO ₃ in aprotischen Losungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 ⁰ C oder aber indem die 6-Bromverbιndungen in einem Losungsmittel, wie Collidm oder Lutidin, erhitzt werden

Die Einfuhrung eines Substituenten R ⁴ kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11 , 13, 14, 16 oder 18 durch Epo- xidierung der 4,5-Doppelbιndung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Losungsmittel mit Sauren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R ⁴ erfolgen, wobei R ⁴ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann Verbindungen, in denen R ⁴ die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Dιfluor-2-(fluorsulfo- nyl)essιgsauremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)ιodιd zu Verbindungen umsetzen, in denen R ⁴ die Bedeutung Fluor besitzt Alternativ kann Halogen,

ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R ⁴ in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5 (R ⁶ , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 5 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam 1 ,2- Ethandiyl) geht von Verbindung 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien- Derivat 15 (X = NR ^21a R ^21b ) überführt wird. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R ⁶ = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R ⁶ = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 (R ^δa , R ^6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 16 (R ⁶ = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel

Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 18, in denen R ^6a gleich Methyl ist und R ^6b und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Ver- fahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zu- gesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR ²² ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 18, in denen R ^6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (18: R ^6a , R ^6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578

(1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 18 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindung können sauer isomehsiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 16, beispielsweise mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta-

lisierung isomeπsiert die Doppelbindung in die Position C ⁵ Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbιndung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persauren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesaure, in einem geeigneten Losungsmittel, wie Dich- lormethan Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Ge- genwart von beispielsweise von Hexachloraceton oder 3- Nitrotπfluoracetophenon erfolgen Die gebildeten 5,6α-Epoxιde können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkylhthiumverbindungen axial geöffnet werden Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbιndungen erhalten Die Spaltung der 3- Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktιon durch Behandeln unter mil- den sauren Bedingungen (Essigsaure oder 4 n Salzsaure bei 0°C) erfolgen Basische Ehminierung der 5α-Hydroxyfunktιon mit zum Beispiel verdünnter wassπger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbιndungen mit einer ß-standιgen 6-Alkylgruppe Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wassπger Salzsaure oder einer anderen starken Saure) die entsprechenden 6α-Alkylverbιndungen

Die Einfuhrung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkιnylgruppe unter Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addιtιon einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen Bevorzugt sind zweiwertige Me- talle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchloπd, Kupferbromid oder Kupferacetat Die Reaktion erfolgt in einem inerten Losungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan

Die erhaltenen Verbindungen 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochloπd, Alkyloxy- aminhydrochloπden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40 ⁰ C in ihre entsprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydrazone überfuhrt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeu- tung von NOR', NNHSO ₂ R') Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Tπmethylamin, Tnethylamin, Pyridin, N,N-Dιmethylamιnopyrιdιn, 1 ,5-Dιazabιcyclo[4 3 0]non-5-en (DBN) und 1 ,5-Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Deπvate des Drospirenons beschrieben

Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20 entfernt werden.

Die Bildung von Spiroethem zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6 oder 11 erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 5 oder 10, durch überführung der primären Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe und anschließende intramolekulare Substitution. Als Abgangsgruppe eignen sich Halogenatome, wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod, sowie Alkyl-, Aryl- oder A- ralkylsulfonate, wie beispielsweise Methansulfonat, Phenylsufonat, Tolylsulfonat, Trifluor- methansulfonat, Nonafluorbutansulfonat. Die intramolekulare Zyklisierung zum Spiroether kann durch Deprotonierung der tertiären Hydroxygruppe mit geeigneten Basen, wie beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dime- thylaminopyridin, Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisila- zan, Kalium-tert.-butanolat oder n-Butyllithium, erfolgen. Bevorzugt sind solche Methoden und Bedingungen, welche die Einführung der Abgangsgruppe mit unmittelbarer intramolekularer Zyklisierung in einem Reaktionsgefäß ermöglichen.

Schema 1

1 (Schema 2)

Schema 1 (Fortsetzung)

Schema 1 (Fortsetzung)

Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C4.

Schema 2

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1: (Spiroetherbildung) 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(r-propenyl)-17 ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

Die Losung von 88,5 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung A in 4,76 ml Dich- lormethan versetzt man bei 3°C mit 346 μl Tnethylamin, 120 mg p-Toluolsulfon- säurechlorid, lasst auf 23°C erwärmen und 15 Stunden rühren. Man gießt in gesattigte Natriumhydrogencarbonatlόsung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinig- ten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlόsung und trocknet

über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 41 ,1 g der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,44 (1H), 0,57 (1H), 0,84 (3H), 0,89-1 ,02 (3H), 1 ,17-1 ,79 (12H), 1 ,87 (1 H), 2,02-2,19 (2H), 2,29 (1H), 2,42 (1 H), 4,55 (1 H), 4,71 (1 H), 5,81 (1H), 5,90 (1H), 6,11 (1 H) ppm.

Beispiel 1a: (Corey Cyclopropanierung)

6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-17ß-hydroxyestra- 4-en-3-on (A) und 6α,7α;15ß,16ß-Bismethylen-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl- 17ß-hydroxyestra-4-en-3-on (B)

Eine Lösung von 16,8 g Sulfoxoniumiodid in 373 ml Dimethylsulfoxid versetzt man portionsweise bei 23 ⁰ C mit 3,33 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Weissöl. Man rührt noch 2 Stunden nach, versetzt mit 10,6 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung und lässt weitere 2,5 Stunden reagieren. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt und trennt man durch Chromatographie. Isoliert werden 1 ,51 g der Titelverbindung A sowie 1,01 g der Titelverbindung B.

Beispiel 1b: (Dienonbildung)

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1'-yl)-18-methyl-15ß,16ß-meth ylen-17ß-hydroxyestra-4,6-dien-

3-on Die Lösung von 10,4 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 125 ml Dimethyl- formamid versetzt man bei 3°C mit 1 ,03 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 4,23 g Dibromhydantoin. Nach 30 Minuten versetzt man mit 3,91 g Lithium- bromid, 3,42 g Lithiumcarbonat und erhitzt 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 100 ⁰ C. Man gießt in Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsul-

fat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 6,35 g der Titelverbindung.

Beispiel 1c: (Lindlarhydrierung) 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxy- estra-3,5-dien

Die Lösung von 75 g der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ,5 I Tetrahydrofu- ran versetzt man mit 100 ml Pyridin, 5 g Palladium auf Bariumsulfat und hydriert bei einer Atmosphäre Wasserstoff. Man filtriert über Celite und isoliert nach Einengen 75,7 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 1d: (Hydroxypropinaddition)

17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxy- estra-3,5-dien

Die Lösung von 83 ml 2-Propin-1-ol in 1 I Tetrahydrofuran versetzt man bei -78 ⁰ C mit 1 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan. Nach 30 Minuten tropft man die Lösung von 90 g 3-Methoxy-18-methyl-15ß,16ß-rnethylen-estra-3,5-dien-17-on in 0,5 I Tetrahydrofuran zu, lässt auf 23°C erwärmen und rührt noch 3 Stunden. Man gießt in gesättigte, eiskalte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Kristallisation. Isoliert werden 90,3 g der Titelverbindung.

Beispiel 2:

6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 114 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ). δ= 0,42 (1H), 0,74-1 ,01 (5H), 0,86 (3H), 1 ,19 (1 H), 1 ,26 (1 H), 1,35-1 ,51 (3H), 1 ,60-1 ,92 (6H), 1 ,98-2,15 (3H), 2,26 (1 H), 2,49 (1 H), 4,56 (1 H), 4,71 (1 H), 5,82 (1 H), 5,89 (1 H), 6,04 (1H) ppm.

Beispiel 3:

18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxιdoestra-4,6-dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 4,67 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,66 g der Titelverbindung 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,51 (1H) ₁ 0,93 (3H), 1,01 (1H), 1,09-1 ,35 (4H), 1 ,42-1 ,64 (3H), 1 ,72- 1 ,86 (3H), 2,00 (1 H), 2,23-2,63 (5H), 4,21 (1H), 4,75 (1 H), 5,84 (2H), 5,95 (1 H), 6,30 (1 H), 6,53 (1 H) ppm

Beispiel 4 (1 ,6-Additιon) 7α, 18-Bιsmethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und 7ß, 18-Bιsmethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxιdoestra-4-en-3-on (B)

Zu der auf -30 ⁰ C gekühlten Suspension von 30 mg Kupfer-(I)-chlorιd in 5 ml Tetrahydrofu- ran tropft man 1 ,24 ml einer 3 molaren Losung von Methylmagnesiumchloπd in Tetra- hydrofuran und rührt noch 10 Minuten. Man kühlt auf -25°C und tropft die Lösung zu 500 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Minute gießt man auf 1 N Salzsaure, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie Isoliert werden 267 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthalt 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A δ= 0,87 (3H), 0,88 (3H), 0,90 (1 H), 1 ,03 (1 H), 1 ,11-1 ,30 (4H), 1 ,43-1 ,89 (8H), 2,05 (1 H), 2,20-2,44 (5H), 2,55 (1 H), 4,56 (1 H), 4,71 (1 H), 5,81 (1 H), 5,85 (1 H) ₁ 5,89 (1H) ppm

Beispiel 5:

7a-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17a-(1'-propenyl)-17ß -3'-oxidoestra-4-en-3-on(A) und 7ß-Ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 300 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg der Titelverbindung A sowie 26 mg der Titelverbindung B. 1H-NMR(CDCI ₃ )VOnA δ= 0,40 (1H), 0,87 (3H), 0,90 (1H), 0,93 (3H), 1,01 (1H), 1,06- 1,17(3H), 1,20-1,26(2H), 1,42-1,54 (3H), 1,66(1H), 1,71 (1H), 1,79(1H), 1,86(1H), 1,90 (1H), 1,95 (1H), 2,06 (1H), 2,22-2,29 (2H), 2,35-2,43 (2H), 2,60 (1H), 4,56 (1H), 4,70 (1H), 5,81 (1H), 5,86 (1H), 5,89 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B δ= 0,45 (1 H), 0,89 (3H), 0,93-1 ,24 (5H), 0,98 (3H), 1 ,33-1 ,89 (9H), 1,96 (1H), 2,02-2,38 (6H), 2,64 (1H), 4,56 (1H), 4,67 (1H), 5,81 (1H), 5,84 (1H), 5,91 (1H) ppm

Beispiel 6:

7α-Vinyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 200 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchloπd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,39 (1 H) ₁ 0,89 (3H) ₁ 0,98 (1 H), 1 ,04-1 ,33 (4H), 1 ,37-1 ,61 (3H), 1,65-1,99 (5H), 2,10-2,43 (4H), 2,54 (1H) ₁ 2,69 (1H) ₁ 2,85 (1H) ₁ 4,55 (1H), 4,67 (1H), 5,17 (1H), 5,22 (1H) ₁ 5,81-6,01 (4H) ppm.

Beispiel 7:

7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(1'-pro penyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3- on (A) und 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(1'-propen yl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 200 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,11 (1 H), 0,31-0,75 (5H), 0,90 (3H), 0,96-1 ,25 (4H), 1 ,38-1 ,77 (8H), 1 ,84-2,03 (2H), 2,11-2,57 (6H), 4,57 (1H), 4,69 (1H), 5,84-5,97 (3H) ppm.

Beispiel 8: 15ß,16ß-methylen-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-e n-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 5 g der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,37 g der Titelverbindung. 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,31 (1 H), 0,84 (1H), 0,97 (3H), 1 ,05-1 ,32 (7H), 1 ,58 (2H), 1 ,65 (1 H), 1 ,76 (1 H), 2,03-2,41 (6H), 2,52 (1 H), 4,52 (1 H), 4,61 (1 H), 5,77 (1 H), 5,81 (1 H), 5,89 (1 H) ppm.

Beispiel 8a: (Enonbildung aus Dienolether mit Oxalsäure) 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1'-yl)-15ß,16ß-methylen-17ß-hyd roxyestra-4-en-3-on Die Suspension von 5,0 g der nach Beispiel 8b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton und 30 ml Wasser versetzt man mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Oxalsäure, gibt 30 ml Methanol und 50 ml Tetra hydrofu ran zu und rührt 5 Stunden bei 23 ⁰ C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethyl- acetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung

und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 4,26 g der Titelverbindung.

Beispiel 8b: 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1'-yl)-3-methoxy-15ß,16ß-methyle n-17ß- hydroxyestra-3,5-dien

In Analogie zu Beispiel 1 c setzt man 23,8 g der nach Beispiel 8c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23,7 g der Titelverbindung.

Beispiel 8c: 17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3,5-dien

In Analogie zu Beispiel 1d setzt man 38 g 3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17- on um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 39,2 g der Titelverbindung.

Beispiel 9: (6-Hydroxymethyl-Addition)

6ß-Hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

Die Lösung von 322 mg der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 3 ml Toluol und 7 ml Ethanol versetzt man mit 323 μl einer 37%igen wässrigen For- maldehydlösung und rührt 15 Stunden bei 23°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie. Isoliert werden 80 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,38 (1 H), 0,89 (3H), 0,92-1 ,23 (5H), 1 ,33 (1 H), 1 ,40-1 ,85 (9H), 2,13 (1 H), 2,18-2,33 (3H), 2,40 (1 H), 2,71 (1 H), 3,75 (2H), 4,56 (1 H), 4,68 (1H), 5,85 (1H), 5,91 (1 H) ₁ 5,92 (1 H) ppm.

Beispiel 9a: (Dienamin für 6-Alkylierung) 18-Methyl-15ß,16ß-methyIen-3-pyrrolidinyl-17α-(1'-propeny l)-17ß-3'-oxidoestra-3,5-dien

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol versetzt man mit 282 μl Pyrrolidin und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig kaltem Methanol nach und erhält 329 mg der Titelverbindung, die man ohne zusätzliche Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 10: (6-Spirocyclopropanierung) 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

Man löst 98 mg Trimethylsulfoxoniumiodid in 1 ,9 ml Dimethylsulfoxid, versetzt mit 17,8 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion und rύhrt 2 Stunden bei 23°C. Anschließend tropft man die Lösung von 58 mg der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung in 0,76 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt weitere 2 Stunden bei 23 ⁰ C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Iso- liert werden 15 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,35 (1 H), 0,45 (1H), 0,62 (1 H), 0,83 (1 H), 0,91 (3H), 0,95-1,35 (8H), 1 ,43-1 ,88 (7H), 1 ,95 (1 H), 2,15-2,42 (4H), 4,56 (1H), 4,67 (1 H), 5,68 (1H) ₁ 5,86 (1H), 5,92 (1H) ppm.

Beispiel 10a: (6-Tosyloxymethyl)

18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-17α-(1'-propen yl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

Die Lösung von 245 mg der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 11 ml Dichlor- methan versetzt man mit 1 ,1 ml Triethylamin, 395 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 15 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 58 mg der Titelverbindung

Beispiel 11 : 15ß,16ß-methylen-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4,6 -dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 b setzt man 2,5 g der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 884 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,44 (1H), 1,04 (3H), 1 ,11-1,61 (8H), 1 ,74-1 ,88 (2H), 2,22-2,55 (5H), 4,57 (1 H), 4,67 (1H) ₁ 5,78 (1 H), 5,86 (1H), 5,95 (1 H), 6,30 (1H), 6,53 (1H) ppm.

Beispiel 11a: (Dienoletherbildung)

15ß, 16ß-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on Die Losung von 2,5 g der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 35 ml 2,2-

Dimethoxypropan versetzt man mit 290 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluss. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmit- telabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um. Isoliert werden 2,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 12:

17α-(1 '-Propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 2,5 g der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,66 g der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,56-0,68 (2H), 0,77 (1 H), 0,97 (1H), 1,06-1 ,39 (5H), 1 ,24 (3H), 1 ,49- 1 ,68 (3H) ₁ 1 ,77 (1 H), 2,09-2,48 (6H), 2,56 (1 H), 4,61 (1 H), 4,70 (1 H) ₁ 5,75 (1 H), 5,88 (1 H), 5,95 (1H) ppm.

Beispiel 12a:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on Die Losung von 300 mg der nach Beispiel 12b dargestellten Verbindungen in 15 ml Aceton versetzt man mit 0,83 ml einer 4N Salzsäure und rührt 1 Stunde bei 23 ⁰ C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 135 mg der Titelverbindung.

Beispiel 12b:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1c setzt man 300 mg der nach Beispiel 12c dargestellten Verbindungen um und isoliert nach Aufarbeitung 300 mg der Titelverbindungen, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 12c

17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α,16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1d setzt man 278 mg der nach Beispiel 12d dargestellten Verbindungen um und isoliert nach Aufarbeitung 347 mg der Titelverbindungen, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 12d:

15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra-

5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketal Die Lösung von 1 ,06 g der nach Beispiel 12e dargestellten Verbindungen in 32 ml Di- chlormethan versetzt man mit einer Spatelspitze Molekularsieb 4ä, 700 mg N-Methyl- morpholino-N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat und rührt bei 23 ⁰ C ca. 16 Stunden. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie. Isoliert werden 878 mg der Titelverbindungen.

Beispiel 12e:

15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen-

17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 12f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran versetzt man mit 10 ml Ethylenglykol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat und rührt bei 23°C 2 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lόsungs- mittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 359 mg der Titelverbindung

Beispiel 12f 3-Methoxy-15α,16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)-dιen

597 ml Ammoniak werden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt und innerhalb von 1 Stunde die Losung von 24,6 g der nach Beispiel 12g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetra- hydrofuran zugetropft Man versetzt mit 720 ml Ethanol lasst nach 1 Stunde auf

-50 ⁰ C erwarmen und rührt weitere 2 Stunden Anschließend versetzt man mit 600 ml Wasser, lasst auf 23 ⁰ C erwarmen, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloπdlosung und trocknet über Natriumsulfat Nach Filtration und Losungsmittelabzug isoliert man 27,1 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird

Beispiel 12g

3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trιen Eine Suspension aus 1,5 g Kupfer(II)acetat in 900 ml Diethylether versetzt man mit 86,6 g Zinkstaub und erhitzt 10 Minuten unter Ruckfluss Anschließend versetzt man mit 11,7 ml Dnodmethan und erhitzt weitere 30 Minuten unter Ruckfluss Man gibt die Losung von 37,6 g der nach Beispiel 12h dargestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt insgesamt weitere 35 ml Dnodmethan zu Das erkalte- te Gemisch filtriert man über Celite, wascht das Filtrat mit gesättigter Natπumchloπdlo- sung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Umkπstallisation Isoliert werden 24,6 g der Titelver- bindung

Beispiel 12h

3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1,3,5(10),15-tetraen

Die Losung von 96,3 g der nach Beispiel 12ι dargestellten Verbindung in 1 ,1 I Methanol versetzt man mit 75,5 g Kaliumcarbonat und rührt bei 50°C 2 Stunden Man engt ein, ver- setzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen

Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation. Isoliert werden 46 g der Titelverbindung.

Beispiel 12i:

4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-yl ester

Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10),15-tetraen in 1 ,6 I Tetra- hydrofuran versetzt man mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azodicarbonsäurediisopropylester und rührt bei 23°C 2 Stunden. Man versetzt mit gesättigter Natriumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand nimmt man in 1 ,2 I Aceton auf, versetzt unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung und gießt nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung ein. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation. Isoliert werden 52,5 g der Titelverbindung.

Beispiel 13:

17α-(1 '-Propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 1b setzt man 1 ,13 g der nach Beispiel 13a dargestellten Verbin- düng um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,03 g der Titelverbindung.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ): δ= 0,60 (1 H), 0,75 (1H), 0,90-1,74 (9H), 1 ,19 (3H), 2,19-2,50 (5H), 4,52 (1H), 4,62 (1H) ₁ 5,70 (1 H), 5,72 (1 H), 5,92 (1 H), 6,23 (1 H), 6,45 (1 H) ppm.

Beispiel 13a

In Analogie zu Beispiel 11a setzt man 1 ,66 g der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,13 g der Titelverbindung

Beispiel 14:

7α-Methyl-15α,16α-methylen-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxi doestra-4-en-3-on (A) und 7ß- Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B) In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 130 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: δ= 0,59 (1 H), 0,74 (1 H), 0,87 (3H), 0,92-1 ,33 (6H), 1 ,22 (3H), 0,48-1 ,62 (2H), 1 ,76-1 ,88 (2H), 2,08 (1 H), 2,23-2,41 (5H), 2,58 (1 H) ₁ 4,56 (1 H), 4,64 (1 H), 5,76-5,83 (2H), 5,95 (1 H) ppm.

Beispiel 15:

7α-Ethyl-15α,16α-methylen-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxid oestra-4-en-3-on (A) und 7ß- Ethyl-15α,16α-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 58 mg der Titelverbindung A sowie 5,7 mg der Titelverbindung B. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,53 (1 H), 0,78 (1 H), 0,86-1,27 (7H), 0,90 (3H), 1,17 (3H), 1 ,34-1 ,56 (3H), 1 ,72-1,86 (2H), 1,93 (1H), 2,05 (1 H), 2,17-2,37 (4H), 2,58 (1H), 4,52 (1H), 4,59 (1H), 5,74 (1 H), 5,78 (1H), 5,90 (1 H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,59 (1 H), 0,64 (1 H), 0,75 (1 H), 0,91 (3H), 0,94 (1 H), 1 ,04 (1H), 1 ,17 (3H), 1 ,19-1 ,74 (9H), 1 ,96 (1 H), 2,07-2,35 (5H), 2,46 (1 H), 4,52 (1 H), 4,59 (1 H), 5,71 (1H), 5,75 (1H), 5,90 (1H) ppm.

Beispiel 16:

7α-Vinyl-15α,16α-methylen-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxid oestra-4-en-3-on (A) und 7ß- Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 ,4 mg der Titelverbindung A sowie 4,1 mg der Titelverbindung B 1H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: δ= 0,46 (1 H), 0,65 (1H), 0,88-1 ,06 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,13-1,30 (2H), 1 ,44-1 ,87 (4H), 2,11 (1 H), 2,19-2,37 (3H), 2,48 (1 H), 2,60 (1H), 2,79 (1 H), 4,51 (1H), 4,58 (1H) ₁ 5,09 (1H), 5,18 (1H), 5,32 (1H), 5,67-5,77 (2H), 5,79 (1 H), 5,88 (1 H) ppm. ¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von B: δ= 0,47 (1 H), 0,66 (1H), 0,73-0,81 (2H), 1 ,06 (1 H), 1 ,15 (3H), 1,17-1 ,65 (7H), 1 ,73 (1 H), 2,00-2,37 (6H), 4,51 (1H), 4,58 (1H), 4,92 (1H), 5,06 (1H), 5,70 (1 H), 5,76 (1H), 5,86-5,99 (2H) ppm.

Beispiel 17:

7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und

7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 4 setzt man 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 47 mg der Titelverbindung A sowie 5,3 mg der Titelverbinduπg B. 1H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: δ= -0,07 (1H), 0,35-0,62 (5H), 0,93-1,30 (8H), 1 ,17 (3H), 1,48- 1 ,62 (2H), 1 ,77-1 ,89 (2H), 2,11 (1 H), 2,22-2,38 (3H), 2,44 (1 H), 2,53 (1H), 4,51 (1H), 4,60 (1H), 5,77 (1H), 5,82 (1 H), 5,91 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von B: δ= 0,02 (1 H), 0,40-0,73 (7H), 0,94-1,04 (2H), 1,19 (3H), 1,22- 1 ,30 (4H), 1 ,52-1 ,77 (4H), 2,08-2,30 (5H), 2,58 (1H), 4,52 (1 H), 4,60 (1 H), 5,71-5,74 (2H), 5,90 (1 H) ppm.

Beispiel 18

Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetz- ten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) ge- stagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.

Tabelle 1 : Rezeptorbindungswerte