15,16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft 15,16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-carbonsäure-Steroid γ-Lacton- Derivate mit α,ß-ungesättigtem-17,17-Spirolacton, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß;15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie an- tiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17- pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vor- geschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

Weiterhin werden in US-Patent Nr. 2,918,463 17-carboxyalkylierte 17-Hydroxy-19-nor-an- drosten-3-one offenbart, u.a.17α-(2-carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3 -on Lacton. Die beschriebenen Verbindungen sollen die Wirkung von Desoxycorticosteron- acetat auf den Gehalt von Natrium und Kalium im Urin blockieren und gleichzeitig in höherer Konzentration eine salzbindende Wirkung haben. Außerdem sollen diese Verbindungen auch gegenüber Bluthochdruck wirksam sein.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung der- gestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15,16-Methylen-17-hydroxy-19-nor- carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfin- dungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 12 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 14 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 15,16-Methylen-17-hydroxy-19-nor- carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I,

worin

ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR ¹ und NNHSO ₂ R', worin R' Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, Aryl oder C ₇ -C ₂₀ -Aralkyl ist,

R ⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₂ -C ₁₀ -AIKenyl und C ₂ -C ₁₀ -AIKinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R ⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI,

C ₃ -C ₆ -CycloalKyl, C ₂ -C ₁₀ -AIKenyl und C ₂ -C ₁₀ -AIKinyl,

oder: R ^6a , R ⁷ gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und

_} 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₂ -C ₁₀ -AIKenyl und C ₂ -C ₁₀ -AIKinyl und

R 18 Wasserstoff oder C ₁ -C ₃ -AIKyI ist,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.

Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemei- nen chemischen Formel I folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerüst des Derivates, soweit dies R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ und R ¹⁸ betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R ⁴ an die C ⁴ -Position des erfindungsgemäßen Derivates.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO ₂ R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO ₂ R'. OR' in NOR' und NHSO ₂ R' in NNHSO ₂ R' können syn- oder antiständig stehen.

Unter Alkyl in R', R ^6a , R ^6b und R ⁷ sowie in R ¹⁹ , R ²⁰ , R ^21a , R ^21b und R ²² in den weiter unten angegebenen allgemeinen chemischen Formeln sind gerad- oder verzweigtkettige Al- kylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Unter Alkyl in R ¹⁸ ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl zu verstehen. Die Al- kylgruppen R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ^21a , R ^21b und R ²² können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C^Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH ₂ ), Hydroxyethylen (HO- C ₂ H ₄ ), Hydroxypropylen (HO-C ₃ H ₆ ) und Hydroxybutylen (HO-C ₄ H ₈ ) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkinyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R ^6a , R ^6a und R ⁷ können durch 1-5 Halogenatome, Hydro- xygruppen, CrCs-Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Cycloalkyl in R ⁷ sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R ⁷ können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C ₁₀ - Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, CrC ₁₀ -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Unter Aryl in R' sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, Crdo-Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, CrC^-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R' und R ⁷ sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Koh- lenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NO ₂ , N ₃ , CN ₁ C ₁ -C ₂₀ -Alkyl, C ₁ -C ₂₀ -ACyI, C _r C ₂₀ -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxy- gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Ar-

alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR ¹ und NNHSO ₂ R ¹ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁴ Wasserstoff oder Chlor.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a , R ^6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁷ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a , R ⁷ gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R ^6a und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ¹⁸ Wasserstoff oder Methyl.

Bevorzugt sind Verbindungen mit der chemischen Formel I ₁ worin

Z Sauerstoff, eine Gruppe NOR', wobei R' Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -AIKyI, Aryl oder

C ₇ -Ci ₂ -Aralkyl ist, R ⁴ Wasserstoff oder Halogen ist,

und entweder:

_R ea _R ^6b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -

C ₆ -Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, C ₁ -C ₆ -A^yI, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -

Alkinyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen oder ge- meinsam Methylen bilden und

R ^6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -

Alkenyl und C ₂ -C ₆ -Alkinyl,

R ¹⁸ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der Formel I ₁ worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C ₁ -C ₃ -

Alkyl ist, R ⁴ Wasserstoff, Chlor oder Brom ist,

und entweder:

R ^a , R unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, C _r C ₄ -Alkyl, C ₃ -C ₄ -Cycloalkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und

R ^6a , R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und

R ¹⁸ Wasserstoff oder Methyl ist.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I ausdrücklich mit einbezogen, wobei auch die Stellung des ungesättigten γ-Lactonringes im erfindungsgemäßen Derivat in zwei isomeren Formen vorkommen kann. Jeder der ge- nannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze or- ganischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl-glu- kamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy- methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und

anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ci- tronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT).

Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstel- lung eines Arzneimittels mit gestagener und bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.

Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugswei- se orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Sus- Pensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus

Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie

zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.

Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.

Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabrei- chungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt.

Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräpara- ten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wirkung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, ³ H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungs- werte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 ⁴ Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu-

gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC ₅₀ -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE'S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F) verwendet.

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Re- portergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivie- rungstests:

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F), verwendet.

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (Schema 2) nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R ⁴ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁸ und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin

R ⁶ , R ⁷ in 5 und 6 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe sind,

U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -Ci ₀ -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R ¹⁹ für einen C _r C ₂ o-Alkylrest steht, R ²⁰ ein C _r C ₂ o-Alkylrest ist,

X eine N R ²¹³ R ²¹ "-Gruppe, eine Alkoxygruppe OR ²² ist,

R ^21a , R ^21b unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -Ci ₀ -AIkVl sind oder gemeinsam eine C ₄ -C ₁₀ -Ci, ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R ²² ein C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest ist.

Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C ⁴ .

Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁴ und C ⁵ oder zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ .

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der syntheti- sehen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann beispielsweise analog zur Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise mit LiBr oder Li ₂ CO ₃ , in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 ⁰ C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R ⁴ kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11 , 13, 14, 16 oder 18, durch Ep- oxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen

und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R ⁴ erfolgen, wobei R ⁴ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R ⁴ die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethyl- ester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R ⁴ die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Pyridin, mit R ⁴ in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5 (R ⁶ , R ⁷ bilden gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 5 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu die- sen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam 1 ,2-Ethandi- yl) geht von den Verbindungen 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien- Derivat 15 (X= NR ^21a R ^21b ) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R ⁶ = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxonium- iodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in ge- eigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R ⁶ = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzo-

at, lässt sich Verbindung 18 (R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A O 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5)-ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise von Verbindung 16 (R ⁶ = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe zum Beispiel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 18, in denen R ^6a gleich Methyl ist und R ^6b und R ⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR ²² ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 18, in denen R ^6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (18: R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Werden die 6-Methylenderivate 18 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen,

erhitzt, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 16, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylorthofor- miat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p- Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketali- sierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C ⁵ . Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmag- nesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 0 ⁰ C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α- Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4- en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketal- Spaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die Einführung einer 7-Alkyl, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe zur Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entspre- chenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenionen sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lö- sungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 6, 11 , 13, 14, 16, 18 oder 20, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid Alkyloxyaminhydro- chloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen

von -20 bis +40 ⁰ C in ihre entsprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydra- zone überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR ¹ , NNHSO ₂ R ¹ )). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Tri- ethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.

Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20, entfernt werden.

Die Bildung von Spirolactonen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6 oder 11 erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenylver- bindungen 5 oder 10, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers, wie zum Beispiel in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.

Schema 1

1 (Schema 2)

10 11 12

13 14

Schema 1 (Fortsetzung)

Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C ⁴ .

Schema 2

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1 : (17-Spirolactonisierung mit Braunstein

6ß,7ß; 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pre gna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 865 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung A in 61 ml Di- chlormethan wurde mit 5,87 g Braunstein versetzt und ca. 16 Stunden bei 23°C gerührt. Filtriert wurde über Celite, und isoliert wurden nach Einengen und Chromatographie 834 mg der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,6-0,71 (2H), 0,88 (3H), 0,92-1 ,12 (3H), 1 ,29-1 ,99 (13H), 2,12-2,52 (4H), 6,09 (1 H), 6,17 (1 H), 7,51 (1 H) ppm.

Beispiel 1a: (Corey-Cyclopropanierung) 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-17ß-hydroxyestra- 4-en-3-on (A) und 6α,7α;15ß,16ß-Bismethylen-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1'-y l)-18-methyl- 17ß-hydroxyestra-4-en-3-on (B)

Eine Lösung von 16,8 g Sulfoxoniumiodid in 373 ml Dimethylsulfoxid wurde portionsweise bei 23°C mit 3,33 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Weissöl versetzt. Die Mischung wurde noch 2 Stunden nachgerührt, mit 10,6 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung versetzt und weitere 2,5 Stunden reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde gereinigt und durch Chromatographie getrennt. Isoliert wurden 1 ,51 g der Titelverbindung A sowie 1 ,01 g der Titelverbindung B.

Beispiel 1b: (Dienonbildung aus Dienolether) 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4,6-dien- 3-on

Die Lösung von 10,4 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 125 ml Dimethyl- formamid wurde bei 3°C mit 1 ,03 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 4,23 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 3,91 g Lithiumbromid, 3,42 g Lithiumcarbonat versetzt und 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 100 ⁰ C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 6,35 g der Titelverbindung.

Beispiel 1c: (Lindlarhydrierung)

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxy- estra-3,5-dien

Die Lösung von 75 g der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ,5 I Tetrahydrofu- ran wurde mit 100 ml Pyridin, 5 g Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Filtriert wurde über Celite, und isoliert wurden nach Einengen 75,7 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 1d: (Hydroxypropinaddition)

17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1'-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß ,16ß-methylen-17ß-hydroxy- estra-3,5-dien

Die Lösung von 83 ml 2-Propin-1-ol in 1 I Tetrahydrofuran wurde bei -78 ⁰ C mit 1 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 90 g 3-Methoxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17-on in 0,5 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte, eiskalte Ammoniumchloridlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit ge- sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 90,3 g der Titelverbindung.

Beispiel 2: 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4 ,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 114 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung B umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 68 mg der Titelverbindung iso- liert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,58 (1 H), 0,77-1 ,04 (5H), 0,85 (3H), 1 ,25 (1 H), 1 ,39 (1 H), 1 ,49 (1 H), 1 ,54-1,91 (7H), 1 ,99-2,18 (4H) ₁ 2,26 (1H), 2,49 (1H), 1,99 (2H), 7,48 (1H) ppm.

Beispiel 3:

17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 5 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 4,12 g der Titelverbindung isoliert. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,63 (1 H), 0,88 (3H), 0,94 (1 H), 1 ,05-1 ,34 (3H), 1 ,45-1 ,93 (7H), 2,16- 2,60 (6H), 5,81 (1H), 6,05 (1 H), 6,29 (1H), 6,45 (1H), 7,45 (1H) ppm.

Beispiel 4: (1 ,6-Addition)

7α, 18-Bismethyl-17ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 7ß,18-Bismethyl-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-19-nor- 17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

Zu der auf -30 ⁰ C gekühlten Suspension von 87 mg Kupfer-(I)-chlorid in 15 ml Tetrahy- drofuran wurden 3,6 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahy- drofuran getropft, und die Lösung wurde noch 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 1 ,5 g der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung in 70 ml Tetra- hydrofuran zugetropft. Nach 1 Minute wurde auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 20,8 mg der Titelverbindung A sowie 109 mg der Titelverbindung B. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,55 (1 H), 0,86 (3H), 0,91 (3H), 0,83-0,94 (1 H), 1 ,04 (1 H), 1 ,14-1 ,28 (2H), 1 ,41-1 ,75 (5H), 1 ,78-1 ,95 (3H), 2,03-2,15 (2H), 2,19-2,45 (5H), 2,57 (1 H), 5,87 (1 H), 6,04 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,62 (1 H), 0,86 (3H), 0,90-1 ,12 (3H), 1 ,24 (3H), 1 ,28 (1 H), 1,41 (1H), 1,45-1,88 (8H), 2,01-2,30 (5H), 2,37 (1H), 2,49 (1H), 5,83 (1H), 6,02 (1H), 7,44 (1 H) ppm.

Beispiel 5:

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-19- nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 200 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 59 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,63 (1 H), 0,86 (3H), 0,96 (3H), 0,89-1 ,10 (3H), 1 ,30 (1 H), 1 ,34-1 ,89 (11 H), 2,01-2,42 (6H), 2,62 (1 H), 5,85 (1 H), 6,02 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 6:

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19- nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 200 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 41 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,61 (1 H), 0,90 (3H), 0,94 (1 H), 1 ,10 (1 H), 1 ,24 (1 H), 1 ,33 (1 H), 1 ,46-1 ,69 (4H), 1 ,74 (1 H), 1 ,82-2,05 (3H), 2,07-2,38 (4H), 2,48 (1 H), 2,56 (1 H), 2,70 (1 H), 2,87 (1 H), 5,22 (1 H), 5,27 (1 H), 5,92 (2H), 6,07 (1 H), 7,49 (1 H) ppm.

Beispiel 7:

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl- 15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 200 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid umgesetzt, und nach Aufarbeitung

und Reinigung wurden 49,2 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,09 (1 H), 0,38 (1 H), 0,49-0,68 (4H), 0,87 (3H), 0,93 (1 H), 1 ,08 (1 H), 1 ,23 (1 H), 1 ,42-1 ,63 (6H), 1 ,71 (1 H), 1 ,83 (1 H), 1 ,88 (1 H), 1 ,99 (1 H), 2,13 (1H), 2,24-2,32 (2H), 2,37 (1 H), 2,40-2,49 (2H), 2,53 (1 H), 5,91 (1 H), 6,05 (1 H), 7,50 (1 H) ppm.

Beispiel 8: (4-Chlorierung)

6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-4-chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 50 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 0,5 ml Pyridin wurde bei 3°C mit 19 μl Sufurylchlorid versetzt und noch 1 ,5 Stunden lang bei 3°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 38 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,67 (1 H), 0,88 (3H), 0,95-1,21 (3H), 1,35 (1 H), 1 ,46-1 ,80 (10H),

1.88 (1 H), 2,05 (1H), 2,14-2,51 (4H), 2,73 (1 H), 6,10 (1 H), 7,52 (1 H) ppm.

Beispiel 9:

17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 200 mg der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 186 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,55 (1 H), 0,86 (3H), 0,85-0,99 (2H), 1 ,06 (1 H), 1 ,17-1 ,33 (2H), 1 ,40-

1.89 (8H), 2,02-2,46 (7H), 2,57 (1 H), 5,86 (1 H), 6,03 (1 H), 7,45 (1 H) ppm.

Beispiel 9a: (Enonbildung aus Dienolether mit Oxalsäure)

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3- on

Die Suspension von 5,0 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton und 30 ml Wasser wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Oxalsäure versetzt, 30 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und die Suspension wurde 5 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Suspension wurde in gesättigte Natrium- hydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 4,26 g der Titelverbindung.

Beispiel 10: (6-Hydroxymethyl-Einführung)

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 382 mg der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 3,5 ml Toluol und 7,8 ml Ethanol wurde mit 370 μl einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung versetzt und 6 Stunden lang bei 23 ^C C gerührt. Die Lösung wurde ein- geengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 119 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,61 (1H), 0,90 (3H), 0,86-1 ,18 (3H), 1 ,29 (1 H), 1 ,45-1 ,97 (10H), 2,06 (1 H), 2,18 (1 H), 2,22-2,37 (3H), 2,47 (1 H), 2,77 (1 H), 3,80 (2H), 5,99 (1 H), 6,08 (1 H), 7,49 (1 H) ppm.

Beispiel 10a: (Dienamin-Bildung)

17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-3-pyrrolidinyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-tr i- en-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 271 μl Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen, und es wurden 390 mg der Titelverbindung erhalten, die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 11 : (6-Spirocyclopropanierung)

6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

100 mg Trimethylsulfoxoniumiodid wurden in 2,0 ml Dimethylsulfoxid gelöst, das Gemisch wurde mit 18 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion versetzt und 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 58 mg der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung in 1 ,0 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und weitere 2,5 Stunden lang bei 23 ⁰ C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 25,4 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,44 (1 H), 0,53 (1 H), 0,62 (1 H), 0,80 (1H), 0,88 (3H), 0,90-1 ,03 (2H), 1 ,10 (1 H), 1 ,17-1 ,89 (11H), 1 ,92-2,30 (5H), 2,42 (1H), 5,72 (1 H), 6,04 (1 H), 7,45 (1 H) ppm.

Beispiel 11a: (6-Tosyloxymethyl-Bildung) 17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 150 mg der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindung in 7 ml Dichlor- methan wurde mit 0,65 ml Triethylamin, 175 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 6 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 134 mg der Titelverbindung.

Beispiel 12:

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 750 mg der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 484 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,76-0,89 (3H), 1 ,03 (1 H), 1,14 (1 H), 1 ,21-1 ,33 (2H), 1 ,37 (3H), 1 ,39 (1 H) ₁ 1 ,45-1 ,62 (2H) ₁ 1 ,69 (1 H) ₁ 1 ,75-1 ,91 (2H) ₁ 2,11-2,49 (6H), 2,58 (1 H), 5,89 (1H) ₁ 6,06 (1 H), 7,40 (1 H) ppm.

Beispiel 12a:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Lösung von 300 mg der nach Beispiel 12b dargestellten Verbindungen in 15 ml Aceton wurde mit 0,83 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 135 mg der Titelverbindung.

Beispiel 12b:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethy- lenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5(1 O)- en-3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1c wurden 300 mg der nach Beispiel 12c dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 300 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 12c:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylen- ketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5(10)-en- 3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1d wurden 278 mg der nach Beispiel 12d dargestellten Verbindungen umgesetzt und nach Aufarbeitung wurden 347 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 12d:

15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra- 5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketal

Die Lösung von 1 ,06 g der nach Beispiel 12e dargestellten Verbindungen in 32 ml Di- chlormethan wurde mit einer Spatelspitze Molekularsieb 4ä, 700 mg N-Methylmorpholino- N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat versetzt und bei 23°C ca. 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 878 mg der Titelverbindungen.

Beispiel 12e: (Umwandlung von 3-Enolether zu Ethylenketal)

15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen- 17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 12f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran wurde mit 10 ml Ethylenglykol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat versetzt und bei 23 ⁰ C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbo- natlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 359 mg der Titelverbindung.

Beispiel 12f : (Birch-Reduktion)3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)- dien

597 ml Ammoniak wurden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt, und innerhalb von 1 Stunde wurde die Lösung von 24,6 g der nach Beispiel 12g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde mit 720 ml Ethanol versetzt, nach 1 Stunde auf -50 ⁰ C erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit 600 ml Wasser versetzt, auf 23°C erwärmen gelassen, mehrfach mit Ethylace- tat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug wurden 27,1 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 12g: 3-Methoxy-15α,16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien

Eine Suspension aus 1 ,5 g Kupfer(II)acetat in 900 ml Diethylether wurde mit 86,6 g Zinkstaub versetzt und 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde mit 11 ,7 ml Diiodmethan versetzt und weitere 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 37,6 g der nach Beispiel 12h dargestellten Verbindung wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben, sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt wurden insgesamt weitere 35 ml Diiodmethan zugegeben. Das erkaltete Gemisch wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristalli- sation gereinigt. Isoliert wurden 24,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 12h: (Benzoatverseifung)

3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10), 15-tetraen

Die Lösung von 96,3 g der nach Beispiel 12i dargestellten Verbindung in 1,1 I Methanol wurde mit 75,5 g Kaliumcarbonat versetzt, und bei 50 ⁰ C wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit Wasser versetzt, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natrium-

sulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 46 g der Titelverbindung.

Beispiel 12i: (Mitsunobu) 4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-17-yl ester

Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10),15-tetraen in 1 ,6 I Tetrahy- drofuran wurde mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azodicarbonsäurediisopropylester versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lö- sung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde in 1 ,2 I Aceton aufgenommen, unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 52,5 g der Titelverbindung.

Beispiel 13:

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 b wurden 1 ,75 g der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1 ,52 g der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,82 (1 H), 0,92-1 ,09 (3H), 1 ,16 (1 H), 1 ,26-1 ,42 (2H), 1 ,35 (3H), 1 ,43- 1 ,63 (2H), 1 ,72 (1H), 1,89 (1 H), 2,19-2,59 (5H), 5,80 (1H), 6,03 (1H), 6,26 (1H), 6,40 (1H), 7,36 (1 H) ppm.

Beispiel 13a: (Dienoletherbildung)

17ß-Hydroxy-3-methoxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21 - carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 1 ,84 g der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung in 20 ml 2,2-Di- methoxypropan wurde mit 205 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisa- tion gereinigt. Isoliert wurden 1 ,75 g der Titelverbindung.

Beispiel 14:

17ß-Hydroxy-7α-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -car- bonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-preg- na-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung umgesetzt und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 97 mg der Titelverbindung A ne- ben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,74 (1H), 0,85 (3H), 0,88-1,36 (6H), 1,33 (3H), 1,41-1 ,59 (2H), 1 ,75-1 ,92 (3H) ₁ 2,05 (1 H), 2,19-2,45 (5H), 2,56 (1 H) ₁ 5,85 (1 H), 6,02 (1 H), 7,39 (1 H) ppm.

Beispiel 15:

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna - 4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und

Reinigung wurden 105 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,78 (1H), 0,93-1,61 (10H), 0,97 (3H), 1,38(3H), 1,79-2,04 (4H), 2,11 (1H), 2,24-2,49 (4H) ₁ 2,66 (1H), 5,91 (1H), 6,06 (1H), 7,43 (1H) ppm.

Beispiel 16:

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna - 4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 37 mg der Titelverbindung A sowie 6 mg der Titelverbindung B isoliert. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,66 (1 H), 0,86 (1 H), 0,93 (1 H), 1 ,02 (1 H) ₁ 1 ,09-1 ,34 (3H), 1,33 (3H), 1,45-1,57 (2H), 1,75-1,88 (2H), 1,91 (1H), 2,12 (1H), 2,22-2,33 (2H), 2,42 (1H), 2,51 (1H), 2,61 (1H), 2,81 (1H), 5,13 (1H), 5,21 (1H) ₁ 5,71 (1H), 5,88 (1H), 6,00 (1H), 7,36 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,66 (1H), 0,76-0,88 (2H), 0,90-1,03 (2H), 1,17-1,36 (2H), 1,31 (3H), 1,48 (1H), 1,57-1,86 (4H) ₁ 2,03-2,44 (7H), 4,98 (1H), 5,10 (1H) ₁ 5,84 (1H), 5,88 (1H), 6,01 (1H), 7,35 (1H) ppm.

Beispiel 17:

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-15α,16α-methylen-19-nor- 17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 57 mg der Titelverbindung A sowie 3 mg der Titelverbindung B isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= -0,03 (1H), 0,43-0,57 (4H), 0,78 (1H), 0,99 (1H), 1,13-1,40 (7H), 1,34 (3H) ₁ 1,50 (1H), 1,80-1,96 (3H), 2,12 (1H) ₁ 2,21-2,34 (2H), 2,36-2,51 (2H), 2,56 (1H), 5,90 (1H), 6,02 (1H), 7,42 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,06 (1H) ₁ 0,44 (1H), 0,49-1,00 (5H), 1,13-1,48 (7H), 1,35 (3H), 1,65-1,98 (4H), 2,09-2,45 (5H), 2,61 (1H), 5,81 (1H), 6,02 (1H), 7,37 (1H) ppm.

Beispiel 18: 4-ChIoM 7ß-hydroxy-15α, 16α-methylen-19-ndr-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 8 wurden 80 mg der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 28 mg der Titelverbindung iso- liert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,72-0,91 (3H), 0,99 (1H), 1,11 (1H), 1,17-1,40 (3H), 1,33(3H), 1,48 (1H), 1,52-1,79 (3H), 1,83 (1H), 2,01-2,47 (5H), 2,63 (1H), 3,41 (1H), 6,02 (1H), 7,35 (1H) ppm.

Beispiel 19:

17ß-Hydroxy-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 2,9 g der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1,73 g der Titelverbindung iso- liert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,54 (1H), 0,88 (1H), 1,04-1,68 (9H), 1,12 (3H), 1,79 (1H), 1,90 (1H) ₁

2,05-2,46 (6H), 2,56 (1H), 5,86 (1H), 6,02 (1H), 7,43 (1H) ppm.

Beispiel 19a: 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 9a wurden 14,2 g der nach Beispiel 19b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 11,9 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 19b: 17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3,5-dien

In Analogie zu Beispiel 1c wurden 23,8 g der nach Beispiel 19c dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 23,7 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 19c: 17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-15ß, 16ß-methylen-17ß- hyd roxyestra-3 , 5-d ien

In Analogie zu Beispiel 1d wurden 38 g 3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17- on umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung 39,2 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 20: 17ß-Hydroxy-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 1b wurden 6,9 g der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 3,2 g der Titelverbindung iso- liert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,66 (1 H), 1 ,11-1 ,75 (8H), 1 ,19 (3H), 1 ,83 (1 H), 2,10 (1 H), 2,23-2,48 (4H), 2,59 (1 H), 5,86 (1 H) ₁ 6,09 (1 H), 6,33 (1 H), 6,48 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.

Beispiel 20a: 17ß-Hydroxy-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-19-nor-17α-pregna -3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 13a wurden 6,5 g der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung umgesetzt und 6,9 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 21 :

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 10 wurden 727 mg der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 266 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (1 H), 0,93 (1 H) ₁ 1 ,09-1 ,95 (12H), 1 ,16 (3H), 2,13-2,53 (5H), 2,77 (1 H), 3,80 (2H), 5,99 (1 H), 6,07 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.

Beispiel 21a:

17ß-Hydroxy-15ß, 16ß-methylen-3-pyrrolidinyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-tr ien-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 10a wurden 783 mg der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 734 mg der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 22: 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-19-nor-17α-pr egna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 11 wurden 136 mg der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 40 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,44 (1 H), 0,52 (1 H), 0,61 (1 H), 0,80 (1 H), 0,98 (1 H) ₁ 1 ,11-1 ,52 (9H), 1 ,14 (3H), 1 ,71-1 ,93 (4H), 2,15-2,28 (3H) ₁ 2,41 (1H), 5,71 (1 H), 6,02 (1 H) ₁ 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 22a:

17ß-Hydroxy-15ß, 16ß-methylen-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-19-nor-17α-pre gna-4,20(Z)- dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 11a wurden 730 mg der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 143 mg der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 23: 17ß-Hydroxy-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-17α-pregn a- 4, 20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 76 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,55 (1H), 0,91 (3H), 1 ,02-1,58 (8H), 1,13 (3H), 1 ,73-1 ,87 (2H), 1 ,97 (1 H), 2,06 (1 H) ₁ 2,20-2,45 (5H), 2,57 (1H), 5,87 (1 H) ₁ 6,03 (1 H), 7,45 (1 H) ppm.

Beispiel 24:

7α-Ethyl-17ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 7ß-Ethyl-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-19-nor-17α-pregna - 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 57 mg der Titelverbindung A sowie 23 mg der Titelverbindung B isoliert. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,56 (1 H), 0,95 (3H), 1 ,02-1 ,55 (10H), 1 ,12 (3H), 1,76-1 ,86

(2H), 1 ,93 (1 H), 2,02-2,10 (2H), 2,20-2,44 (4H), 2,62 (1 H), 5,87 (1 H) ₁ 6,02 (1 H) ₁ 7,44 (1 H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,63 (1H), 0,96 (3H), 1,00 (1H), 1,06-1,68 (11H), 1,14 (3H), 1,84 (1H), 1,99-2,30 (5H), 2,37 (1H), 2,60 (1H), 5,84 (1H), 6,01 (1H), 7,41 (1H) ppm.

Beispiel 25: 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna -4,20(Z)-dien-3-on-21-car- bonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna - 4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 29 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,56 (1H), 1,07 (1H), 1,12 (3H), 1,18-1,31 (4H), 1,39 (1H), 1,49-1,60 (2H), 1,79-1,87 (2H), 1,92 (1H), 2,12 (1H), 2,21-2,33 (2H), 2,43 (1H), 2,51 (1H), 2,66 (1H), 2,83 (1H), 5,17 (1H), 5,22 (1H), 5,85 (1H), 5,87 (1H), 6,01 (1H), 7,43 (1H) ppm.

Beispiel 26:

7α-Cyclopropyl-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-19-nor-17 α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (A) und 7ß-Cyclopropyl-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 4 wurden 250 mg der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 91 mg der Titelverbindung A sowie 25 mg der Titelverbindung B isoliert. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,07 (1H), 0,39 (1H), 0,47-0,68 (4H), 1,12 (4H), 1,21-1,32

(3H), 1,35-1,61 (5H), 1,83-1,92 (2H), 2,11 (1H), 2,20-2,33 (3H), 2,39-2,49 (2H), 2,53 (1H),

5,90 (1H), 6,03 (1H), 7,48 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,28 (1H), 0,35 (1H), 0,53-0,67 (3H), 0,78-1,12 (4H), 1,14

(3H), 1,21-1,51 (5H), 1,59-1,67 (2H), 1,83 (1H), 1,99-2,30 (5H), 2,39 (1H), 2,57 (1H), 5,82 (1 H), 6,02 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 27:

4-ChIoM 7ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 8 wurden 100 mg der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 70 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,61 (1H), 1,01 (1H), 1,11-1,73 (9H), 1,17(3H), 1,83(1H), 1,94(1H), 2,17-2,50 (5H), 2,69 (1H), 3,48 (1H), 6,07 (1H), 7,48 (1H) ppm.

Beispiel 28:

6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-

21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 11 wurden 115 mg der nach Beispiel 28a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 25 mg der Titelverbindung isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,44 (1H), 0,60(1H), 0,69-1,11 (6H), 1,20-1,53 (6H), 1,35(3H), 1,65- 1,97 (4H), 2,15-2,31 (3H), 2,41 (1H), 5,70 (1H), 6,02 (1H), 7,36 (1H) ppm.

Beispiel 28a:

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-19-nor-17α-pre gna-4,20(Z)- dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 11a wurden 890 mg der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 115 mg der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 28b: 17ß-Hydroxy-6-hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 10 wurden 895 mg der nach Beispiel 28c dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 1 ,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt isoliert, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 28c:

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-3-pyrrolidinyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-tr ien-21 - carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 10a wurden 858 mg der nach Beispiel 12 dargestellten Verbin- düng umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 895 mg der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 29:

6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-die n-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton (A) und 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-17ß-hydroxy-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 1a wurden 1 ,0 g der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 143 mg der Titelverbindung A sowie 182 mg der Titelverbindung B isoliert.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,57-0,63 (2H), 0,98 (1 H), 1 ,04-1 ,17 (2H), 1 ,09 (3H), 1 ,26-1 ,35

(3H), 1 ,42-1 ,77 (7H), 1 ,88 (1 H), 2,10-2,21 (2H), 2,27 (1 H), 2,42 (1 H), 6,04 (1 H), 6,12 (1 H),

7,44 (1H) ppm.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von B: δ= 0,58 (1 H), 0,76-0,86 (2H), 1 ,00 (1 H), 1 ,04-1 ,21 (2H), 1 ,15 (3H), 1 ,25-1 ,45 (4H), 1 ,62-1 ,69 (2H), 1 ,76 (1 H), 1 ,87 (1 H), 1 ,98-2,14 (4H), 2,26 (1 H), 2,50

(1H), 6,03 (1H), 6,05 (1H), 7,46 (1H) ppm

Beispiel 30

Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20

mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.

Tabelle 1: Rezeptorbindungswerte

'Jy

Tabelle 2 Werte zur in wϊλO-Transaktivierung