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Title:
15,16-METHYLENE-STEROID-17,17-LACTOL DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/083270
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to (15, 16)-methylene-steroid-(17, 17)-lactol-derivates with general chemical formula (I) and the tautomer forms thereof with general chemical formula (Ia) wherein R4, R6a, R6b, R7, R18, R22 and Z have the designations given in claim 1, and to the solvates, hydrates, stereoisomers and salts thereof. The invention also relates to the use of said derivatives for producing a medicament for oral contraception and for the treatment of premenopausal, perimenopausal and postmenopausal troubles, and medicaments containing said derivatives. The derivatives according to the invention have a gestagen effect, and in preferred cases, also an anti-mineral corticoid and neutral to lightly androgenous effect.

Inventors:
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstr. 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstr. 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans, Peter (Markgrafenstr. 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
Application Number:
EP2008/011163
Publication Date:
July 09, 2009
Filing Date:
December 23, 2008
Export Citation:
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Assignee:
BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT (Müllerstrasse 178, Berlin, 13353, DE)
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstr. 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstr. 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans, Peter (Markgrafenstr. 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
International Classes:
C07J53/00; A61K31/58; A61P5/34; A61P5/40
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Claims:

Patentansprüche:

1. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Dehvat mit der allgemeinen chemischen Formel I

sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,

Ia

worin

ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' oder NNHSO 2 R', worin R' Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIkYl 1 Aryl oder C 7 -C 20 -Aralkyl ist,

R 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder: R 6a , R 6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIkVl, C 2 -C 10 -Alkenyl, C 2 -C 10 -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 10 -Alkyl,

C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl,

oder:

R 6a , R 7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden o- der unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Cκ>-Alkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl, C 2 -Ci 0 -Alkinyl,

R 18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C 1 -C 3 -

Alkyl, R 22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 6 -A^yI,

Aryl und C 7 -C 20 -Aralkyl,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.

2. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR 1 und NNHSO 2 R'.

3. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.

4. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 Wasserstoff oder Chlor ist.

5. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a , R 6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.

6. 15, 16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

7. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a und R 7 gemeinsam Methylen bilden.

8. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen.

9. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 18 Wasserstoff oder Methyl ist.

10. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 22 Wasserstoff ist.

11. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.

12. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe

- 17a-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15a,16a-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-

4-en-3-on

- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α-Ethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Ethyl-15B, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-Hydroxymethylen-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-3 1 - oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 6ß,7ß; 15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 6α,7α;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on

- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7a-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-

15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ß l 16ß-bismethylen-7α-(3 > -hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß; 15ß, 16ß-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-

3'-oxidoestra-4,6-dien

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien

- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Ethyl-18-methyl-15B 1 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-

17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-( 1,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α.16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-i '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6α,7α; 15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on

- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyI-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-

1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α,16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-

1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß.16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien.

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-

4-en-3-on

- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Vinyl- 15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7α-Vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 6α,7α;15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on - 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß > 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-

15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-

15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß,16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-r- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-

3'-oxidoestra-4,6-dien

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on

- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-

17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß- 3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6-Methylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on

- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß,18-bismethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß,16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ß,16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien

- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien

13. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- Sprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

14. Verwendung der 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate nach einem der Ansprüche 1 - 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.

16. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 13 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.

19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estradiolvalerat ist.

20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.

21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.

22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.

23. Verwendung des 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.

24. Verwendung nach Anspruch 23 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (I- US).

25. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 11 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träferstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.

26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauteri- nes System ist.

Description:

15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwer- den.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortikoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispiels- weise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmeno- pausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätz- lieh zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

In WO 93/13122 A1 sind 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide mit einer 15,16-Methylengruppe sowie deren Verwendung als Antiandrogene offenbart.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wir- kung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 14 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arznei- mittel gemäß Anspruch 16 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I,

sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,

Ia

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' oder NNHSO 2 R', worin R' Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIKyI, Aryl oder

C 7 -C 20 -Aralkyl ist, R 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

R 6a , R 6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIkYl, C 2 -C 10 -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIkYl, C 3 - Ce-Cycloalkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl,

oder:

R 6a , R 7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C r C 10 -Alkyl, C 1 -

C 10 -Alkenyl, C 2 -C 10 -Alkinyl,

R 18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C 1 -C 3 -AIkYl,

R 22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 6 -AIkYl, Aryl, C 7 -C 20 -Aralkyl,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.

Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst der Derivate, soweit dies R 4 , R 6 , R 7 und R 18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R 4 an die C 4 -Position des erfindungsgemäßen Derivats.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO 2 R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO 2 R'. OR' in NOR' und NHSO 2 R' in NNHSO 2 R' können syn- oder antiständig stehen.

Unter Alkyl in R', R 6a , R 6b und R 7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu- tyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R 18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R 22 Methyl, Ethyl, Pro-

pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R 6a , R 6b , R 7 , R 18 und R 22 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C 4 -Alkoxygruppen, C 6 -C 12 -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH 2 ), Hydroxyethylen (HO-C 2 H 4 ),

Hydroxypropylen (HO-C 3 H 6 ) und Hydroxybutylen (HO-C 4 H 8 ) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R 6a , R 6b und R 7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkinyl in R 6a , R 6b und R 7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R 6a , R 6a und R 7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, CrC 3 -Alkoxygruppen, C 6 -C 12 -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Cycloalkyl in R 7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R 7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, C 1 - C 10 -Alkyl, CrC 10 -ACyI, C 1 -C 10 -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Unter Aryl in R' und R 22 sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder hetero- cyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, Ci-Ci O -Alkyl, Ci-Ci O -Acyl, d-C 10 -Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R' und R 22 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH 1 O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, NO 2 , N 3 , CN, Ci-C 20 -AIkVl, C 1 -C 20 -ACyI, Ci-C 20 -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Al- koxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO 2 R 1 .

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 4 Wasserstoff oder Chlor.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R 6a , R 6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R 6a und R 7 gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R 6a und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 18 Wasserstoff oder Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 22 Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 22 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.

Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R 1 Wasserstoff, d-C 6 -Alkyl, Aryl oder C 7 -C 12 -Aralkyl ist,

R 4 Wasserstoff oder Halogen ist,

und entweder:

R 6a , R 6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfas- send Wasserstoff, C r C 6 -Alkyl, C 2 -C 6 -Alkenyl oder C 2 -C 6 -Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R 7 Wasserstoff, C 1 -C 6 -A^yI, C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 2 -C 6 -Alkenyl oder C 2 -C 6 -Al- kinyl ist,

oder:

R 6a , R 7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und

R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -C 6 -AIlCyI, C 2 -C 6 - Alkenyl und C 2 -C 6 -Alkinyl,

R 18 Wasserstoff oder C 1 C 2 -Alkyl ist,

R 22 Wasserstoff, C 1 -C 3 -AIkyI oder C 7 -C 12 -Aralkyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder Ci-C 3 -

Alkyl ist, R 4 Wasserstoff ist,

und entweder:

R 6a , R 6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C 3 -Alkyl oder C 2 -C 4 -Al- kenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R 7 Wasserstoff, C 1 -C 4 -AlkyI, C 3 -C 4 -Cycloalkyl oder C 2 -C 4 -Alkenyl ist,

oder:

R 6a , R 7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C r C 3 -Alkyl und

C 2 -C 4 -Alkenyl,

R 18 Wasserstoff oder Methyl ist,

R 22 Wasserstoff oder C 1 -C 3 -AlkyI ist.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid- Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem

können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organi- scher und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsge- mäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgen rezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorti-

coidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1-80 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomeren

Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1- 40 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 41-80 Methyl (CH 3 ). Die Strukturformeln bezeichnen die jeweiligen Lactole, wahrend die chemischen Bezeichnungen die tautomeren Formen mit geöffnetem Lactolring wiedergeben.

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arz- neimitteln zur Kontrazeption verwendet werden

Die erfindungsgemaßeπ Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)

Wegen ihres gunstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung

Eine Behandlung mit den erfindungsgemaßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete orga- nische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauteri- ne Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen

Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabrei- chungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3 H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3 H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3 H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit

10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 4 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu- gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC 50 -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiederge- geben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE 1 S MEM (PAA, Cat: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin

(PAA, Cat P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) verwendet

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldoste- ron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))

6 Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor expπmieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthalt

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L-Glutamιn (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F), verwendet

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem

man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (Schema 2), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin worin R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 18 , R 22 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin

R 6 , R 7 in 5 und 6 gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden,

U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR 19 , eine C 2 -C 10 -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R 19 für einen C 1 -C 20 -Alkylrest steht, R 20 ein Ci^o-Alkylrest ist,

X eine NR 21a R 21b -Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR 23 ist,

R 21a R 21b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C 1 -C 10 -Alkyl sind oder gemeinsam eine C 4 -C 10 -α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R 23 ein C 1 -C 20 -Alkylrest ist.

Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C 5 und C 6 oder zwischen C 5 und C 10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C 2 und C 3 oder zwischen C 3 und C 4 .

Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C 4 und C 5 oder zwischen C 5 und C 6 oder zwischen C 5 und C 10 .

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der syntheti- sehen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5-

Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li 2 CO 3 in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 0 C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18 durch Epo- xidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R 4 erfolgen, wobei R 4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R 4 die Bedeutung von Brom besitztm lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R 4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R 4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5 (R 6 , R 7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 5 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (R 6a , R 6b bilden gemeinsam 1 ,2-

Ethandiyl) geht von den Verbindungen 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino- 3,5-dien-Derivat 15 (X= NR 21a R 21b ) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R 6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesy- lat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethyl- sulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkohola- ten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R 6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 (R 6a , R 6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 16 (R 6 = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 18, in denen R 6a gleich Methyl ist und R 6b und R 7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehan-

delt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR 23 ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 18, in denen R 6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (18: R 6a , R 6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 18 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 16, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C 5 . Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-

Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 0 0 C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hier-

zu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Verbin- düngen mit der allgemeinen chemischen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 6, 11 , 13, 14, 16, 18 oder 20, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxy- aminhydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei

Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO 2 R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.

Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20, entfernt werden.

Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen

Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.

Schema 1

1 (Schema 2)

Schema 1 (Fortsetzung:

10 11 12

Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt jeweils eine Doppelbindung zwischen C 5 und C 6 oder zwischen C 5 und C 10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C 2 und C 3 oder zwischen C 3 und C 4 .

Schema 2

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein):

17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol

Die Lösung von 3,07 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 140 ml Di- chlormethan wurde portionsweise mit 6 g Braunstein versetzt und ca. 15 Stunden lang bei

23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 1 ,63 g der Titelverbindung isoliert.

1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,50 (1 H), 0,83-0,98 (1 H), 0,90+0,98 (3H), 1 ,06-1 ,87 (10H), 1 ,99 (1H), 2,19-2,59 (5,5H), 2,76 (0,5H), 5,80 (1H) 1 5,84 (1H), 6,00 (0,5 H), 6,12-6,18 (1,5H), 6,26 (1 H), 6,48 (1H) ppm.

Beispiel 1a (Dienonbildung aus Dienolether):

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4,6-dien-

3-on

Die Lösung von 10,4 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 125 ml Dimethyl- formamid wurde bei 3°C mit 1 ,03 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 4,23 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit 3,91 g Lithium- bromid, 3,42 g Lithiumcarbonat versetzt und 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 100 0 C erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 6,35 g der Titelverbindung.

Beispiel 1 b (Lindlarhydrierung):

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3 , 5-d ien

Die Lösung von 75 g der nach Beispiel 1 c dargestellten Verbindung in 1 ,5 I Tetrahydrofu- ran wurde mit 100 ml Pyridin, 5 g Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen wurden 75,7 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):

17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3,5-dien

Die Lösung von 83 ml 2-Propin-1-ol in 1 I Tetrahydrofuran wurde bei -78°C mit 1 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 90 g 3-Methoxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17-on in 0,5 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte, eiskalte Ammoniumchloridlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 90,3 g der Titelverbindung.

Beispiel 2:

17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol

Die Lösung von 860 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 70 ml Isopropa- nol wurde mit 62 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang bei 75°C gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 733 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CD 2 CI 2 ): δ= 0,42 (1 H), 0,89+0,95 (3H), 0,86-0,97 (1 H), 1 ,04-1 ,28 (8H), 1 ,16+1 ,21 (3H), 1 ,38-1 ,56 (3H), 1 ,64-1 ,85 (3H), 1 ,97 (1 H), 2,17-2,49 (5H), 3,96 (1 H), 5,67+5,71 (1 H), 5,79+5,91 (1 H), 6,09 (1 H), 6,26 (1 H), 6,49 (1 H) ppm.

Beispiel 3 (1 ,6-Addition):

17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol (A) und 17ß-Hydroxy-7ß, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol (B)

Zu der auf -30 0 C gekühlten Suspension von 15 mg Kupfer-(I)-chlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 0,64 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tet- rahydrofuran getropft, und die Lösung wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 300 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 12 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Minuten wurde de Lösung auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 108 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,43 (1H), 0,82-1 ,34 (12H), 1 ,41-1 ,92 (7H), 2,00-2,11 (2H), 2,18-2,68 (6H), 5,79-6,20 (4H) ppm.

Beispiel 4:

17ß-lsopropoxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-

21-carbaldehyd γ-Lactol

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 81 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 69 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CD 2 CI 2 ): δ= 0,30-0,45 (1 H), 0,79-1 ,32 (18H), 1 ,38-1 ,95 (8H), 2,04 (1 H), 2,16- 2,36 (4H), 2,45+2,56 (1 H), 3,96 (1 H), 5,66+5,69 (1H), 5,73-5,91 (2H), 6,08+6,12 (1 H) ppm.

Beispiel 5:

17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 250 mg der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 123 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,41 (1 H) 1 0,80-1 ,36 (11 H) 1 1 ,41-1 ,87 (7H), 2,03-2,69 (7H), 5,69-6,26 (4H) ppm.

Beispiel 5a:

17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Suspension von 5,0 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton und 30 ml Wasser wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Oxalsäure versetzt, 30 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und 5 Stunden lang wurde bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö-

sung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 4,26 g der Titelverbindung.

Beispiel 6:

17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 90 mg der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 65 mg der Titelverbindung isoliert.

1 H-NMR (CD 2 CI 2 ): δ= 0,34 (1 H), 0,78-1 ,32 (16H), 1 ,39-1 ,86 (7H), 2,01-2,42 (6H), 2,53 (1H), 3,96 (1 H), 5,65+5,69 (1 H), 5,78+5,90 (2H), 6,10 (1H) ppm.

Beispiel 7:

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-

Lactol

In Analogie zu Beispiel 1 wurden 58 mg der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 28 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,59-0,84 (3H), 0,95-1 ,85 (14H), 2,09-2,61 (7H), 5,78-6,22 (4H) ppm.

Beispiel 7a (3-Ketalspaltung):

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Lösung von 300 mg der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindungen in 15 ml Aceton wurde mit 0,83 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit E- thylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 135 mg der Titelverbindung.

Beispiel 7b:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1 b wurden 300 mg der nach Beispiel 7c dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 300 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 7c:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

In Analogie zu Beispiel 1c wurden 278 mg der nach Beispiel 7d dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 347 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 7d (Oxidation von 17-OH): 15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra- 5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketal

Die Lösung von 1,06 g der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindungen in 32 ml Di- chlormethan wurde mit einer Spatelspitze Molekularsieb 4ä, 700 mg N-Methylmorpholino- N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat versetzt und bei 23°C ca. 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 878 mg der Titelverbindungen.

Beispiel 7e (3-Enolether zu Ethylenketal): 15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen- 17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 7f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran wurde mit 10 ml Ethylenglykol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat versetzt und

bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbo- natlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 359 mg der Titelverbindung.

Beispiel 7f (Birch):3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)-dien

597 ml Ammoniak wurden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt, und innerhalb von 1 Stunde wurde die Lösung von 24,6 g der nach Beispiel 7g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde mit 720 ml Ethanol versetzt, nach 1 Stunde auf -50 0 C erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit 600 ml Wasser versetzt, auf 23°C erwärmen gelassen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und

Lösungsmittelabzug wurden 27,1 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 7g (Simmons Smith): 3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien

Eine Suspension aus 1 ,5 g Kupfer(II)acetat in 900 ml Diethylether wurde mit 86,6 g Zinkstaub versetzt und 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Suspension mit 11 ,7 ml Diiodmethan versetzt und weitere 30 Minuten lang unter Rück- fluss erhitzt. Die Lösung von 37,6 g der nach Beispiel 7h dargestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt insgesamt weitere 35 ml Diiodmethan wurden zugegeben. Das erkaltete Gemisch wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 24,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 7h (Benzoatverseifung):

3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10) 1 15-tetraen

Die Lösung von 96,3 g der nach Beispiel 7i dargestellten Verbindung in 1 ,1 I Methanol wurde mit 75,5 g Kaliumcarbonat versetzt und bei 50 0 C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit Wasser versetzt, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 46 g der Titelverbindung.

Beispiel 7i (Mitsunobu):

4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1 ,3,5(10),15-tetraen-17-yl ester

Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10), 15-tetraen in 1 ,6 I Tetra- hydrofuran wurde mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azo- dicarbonsäurediisopropylester versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde in 1 ,2 I Aceton aufgenommen, unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lö- sungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 52,5 g der Titelverbindung.

Beispiel 8

Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20

mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.