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Title:
17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID-STEROID γ-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING THE DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/083266
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivatives with the chemical formula (I) wherein R4, R6a, R6b, R7, R15, R16a, R16b, R18 and Z have the designations given in claim 1, and to the solvates, hydrates, stereoisomers and salts thereof. The invention also relates to the use of said derivatives for producing a medicament for oral contraception and for the treatment of premenopausal, perimenopausal and postmenopausal troubles, and medicaments containing said derivatives. The derivatives according to the invention have a gestagen effect, and in preferred cases, also an anti-mineral corticoid and neutral to lightly androgenous effect.

Inventors:
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstrasse 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstrasse 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans, Peter (Markgrafenstrasse 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
Application Number:
EP2008/011159
Publication Date:
July 09, 2009
Filing Date:
December 23, 2008
Export Citation:
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Assignee:
BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT (Müllerstrasse 178, Berlin, 13353, DE)
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstrasse 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstrasse 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans, Peter (Markgrafenstrasse 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
International Classes:
C07J53/00; A61K31/585; A61P5/34
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Claims:
Patentansprüche:

1. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat mit der folgenden chemischen Formel I:

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' und NNHSO 2 R', worin R' Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIkYl, Aryl oder C 7 -C 20 -Aralkyl ist,

R 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

R 6 b a a , o R6' b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C 10 -Alkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC 10 -Alkyl, C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl,

oder:

R 6a , R 7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und

R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C 1 -Ci 0 -AIKyI,

C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -Ci 0 -Alkinyl,

ferner entweder: R 15 Wasserstoff ist und

R iβa R i6b j ewe j| s unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und CrCi O -Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden

oder:

R 15 , R 16a gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 entfallen und R 16b Wasserstoff oder C r C 10 -Alkyl ist,

R 18 Wasserstoff oder C r C 3 -Alkyl ist,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze,

mit der Maßgabe, dass 17α-(2-Carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3-on γ-Lacton ausgenommen ist.

2. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO 2 R'.

3. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.

4. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vor- stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 Wasserstoff oder Chlor ist.

5. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a , R 6b gemeinsam 1 ,2- Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.

6. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

7. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a , R 7 gemeinsam Methylen bilden.

8. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R 6a und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen.

9. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 15 Wasserstoff ist.

10. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass R 15 , R 16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 entfallen oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden.

11. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R 16a Wasserstoff ist und R 16b Methyl ist.

12. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der An- sprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R 16a und R 16b Wasserstoff sind.

13. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R 16a und R 16b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden.

14. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 18 Wasserstoff oder Methyl ist.

15. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend

17ß-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton 17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton

17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-

21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 - carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 - carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6 l 20(Z)-trien-21- carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton 17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton 17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-

4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-

4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21-carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17γ-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien- 21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17D- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

4-ChIoM 7ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

4-Chlor-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ~ Lacton.

16. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

17. Verwendung des 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.

19. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 16 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.

20. Arzneimittel nach Anspruch 19, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.

21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.

22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estra- diolvalerat ist.

23. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.

24. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.

25. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.

26. Verwendung des 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.

27. Verwendung nach Anspruch 26 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (IUS).

28. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 -bis 14 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.

29. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.

Description:

17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft bestimmte 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-De- rivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß;15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie an- tiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17- pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vor- geschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

Weiterhin werden in US-Patent Nr. 2,918,463 17-carboxyalkylierte 17-Hydroxy-19-nor-an- drosten-3-one offenbart, u.a.17α-(2-carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3 -on Lacton. Die beschriebenen Verbindungen sollen die Wirkung von Desoxycorticosteron- acetat auf den Gehalt von Natrium und Kalium im Urin blockieren und gleichzeitig in höherer Konzentration eine salzbindende Wirkung haben. Außerdem sollen diese Verbindun- gen auch gegenüber Bluthochdruck wirksam sein.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure- Steroid γ-Lacton-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 17 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 19 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die Erfindung betrifft demnach ein 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton- Derivat mit der folgenden chemischen Formel I:

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' und NNHSO 2 R', worin R 1 Wasserstoff, d-do-Alkyl, Aryl oder C 7 -C 20 -Aralkyl ist,

R 4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder:

R 6a , R 6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-do-Alkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und

R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-C 10 -Alkyl,

C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl,

oder: R 6a , R 7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen und

>6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-C 10 -Alkyl, C 2 -C 10 -Alkenyl und C 2 -C 10 -Alkinyl,

ferner entweder:

R 15 Wasserstoff ist und

R i ea R i6b j ewe j| s unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-Ci O -Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden

oder:

R 15 , R 16a gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 entfallen und R 16b Wasserstoff oder C 1 -C 10 -AIKyI ist,

R 18 Wasserstoff oder d-Ca-Alkyl ist,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze,

mit der Maßgabe, dass 17α-(2-Carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3-on y-Lacton (17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbon säure γ-Lac- ton) ausgenommen ist.

Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel I folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüs- tes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerüst des Derivates, soweit dies R 4 , R 6 , R 7 , R 15 , R 16 und R 18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R 4 an die C 4 -Position des erfindungsgemäßen Derivates.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO 2 R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO 2 R'. OR' in NOR' und NHSO 2 R' in NNHSO 2 R' können syn- oder antiständig stehen.

Unter Alkyl in R', R 6a , R 6b , R 7 , R 16a und R 16b sowie in R 19 , R 20 , R 21a , R 21b und R 22 in den weiter unten angegebenen allgemeinen chemischen Formeln sind gerad- oder verzweigt- kettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Unter Alkyl in R 18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl zu

verstehen. Die Alkylgruppen R 1 , R 6a , R 6b , R 7 , R 16a , R 16b und R 18 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C 4 -Alkoxygruppen, C 6 -C 12 -Arylgrup- pen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH 2 ), Hydroxyethylen (HO-C 2 H 4 ), Hydroxypropylen (HO-C 3 H 6 ) und Hydroxybutylen (HO-C 4 H 8 ) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R 6a , R 6b und R 7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkinyl in R 6a , R 6b und R 7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R 6a , R 6a und R 7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C 3 -Alkoxygnjppen, C 6 -C 12 -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Cycloalkyl in R 7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R 7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, C 1 -Ci 0 - Alkyl, C 1 -Ci O -ACyI, d-C 10 -Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Unter Aryl in R' sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 - Alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, d-do-Alkyl, C 1 -Ci 0 -ACyI, Ci-Cio-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R' und R 7 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis

4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, NO 2 , N 3 , CN, C 1 -C 20 -AIKyI, C 1 -C 20 -ACyI 1 CrC^-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxy- gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Al- kinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Ar- alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoff- atomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO 2 R'.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 4 Wasserstoff oder Chlor.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R 6a , R 6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder sind jeweils Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R 6a , R 7 gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R 6a und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 15 Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R 15 , R 16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 oder bilden R 15 , R 16a gemeinsam ein Sauerstoffatom.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R 16a Wasserstoff und R 16b Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R 16a und R 16b Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R 16a und R 16b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R 18 Wasserstoff oder Methyl.

Bevorzugt sind Verbindungen mit der chemischen Formel I, worin

Z Sauerstoff, eine Gruppe NOR', wobei R 1 Wasserstoff, C 1 -C 6 -AIKyI, Aryl oder

C 7 -C 12 -Aralkyl ist, R 4 Wasserstoff oder Halogen ist,

und entweder:

R 6a R 6b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C 6 -Alkyl, C 2 -C 6 -Alkenyl oder C 2 -

Cβ-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R 7 Wasserstoff, Ci-C 6 -Alkyl, C 3 -C 6 -Cycloalkyl, C 2 -C 6 -Alkenyl oder C 2 -C 6 - Alkinyl ist,

oder:

R 6a , R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und R 6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C 6 -Alkyl, C 2 -C 6 -

Alkenyl und C 2 -C 6 -Alkinyl,

ferner entweder:

R 15 Wasserstoff ist und R 16a , R 16b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C 1 -C 6 -A^yI sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,

oder:

R 15 , R 16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 entfallen und R 16b Wasserstoff oder C r C 6 -Alkyl ist,

R 18 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der Formel I, worin

Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C 1 -C 3 -

Alkyl ist, R 4 Wasserstoff, Chlor oder Brom ist,

und entweder:

6a 6b

R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, C 1 -C 3 -A^yI oder C 2 -C 4 -Alkenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R 7 Wasserstoff, C 1 -C 4 -A^yI, C 3 -C 4 -Cycloalkyl oder C 2 -C 4 -Alkenyl ist,

oder:

R 6a , R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und

R 6b Wasserstoff, C r C 3 -Alkyl oder C 2 -C 4 -Alkenyl ist,

ferner entweder:

R 15 Wasserstoff ist und

R 16a , R 16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,

oder:

R 15 , R 16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 15 und C 16 entfallen und R 16b Wasserstoff ist,

R 18 Wasserstoff oder Methyl ist.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I ausdrücklich mit einbezogen, wobei auch die Stellung des ungesättigten γ-Lactonringes im erfindungsgemäßen Derivat in zwei isomeren Formen vorkommen kann. Jeder der ge- nannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere

Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl-glu- kamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy- methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ci- tronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT).

Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.

Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dra- gees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind

insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravagi- nales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.

Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung.zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3 H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine

Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3 H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3 H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B) 1 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 4 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu

untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu- gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC 50 -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiederge- geben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE ' S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE 14-801 F) verwendet.

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801F), verwendet.

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zu- gesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äqui- valenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 15 , R 18 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass R 6 , R 7 in der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel 8b gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden, und worin

R 16a , R 16b in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32a und

40a gemeinsam Methylen bilden, in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32b und 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32c und

40c unabhängig voneinander Wasserstoff, C 1 -Ci 0 -AIkVl sind, U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR 19 oder eine C 2 -Ci 0 -Alkylen- α.ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R 19 für einen d-C^-Alkylrest steht,

R 20 ein C 1 -C 20 -Alkylrest ist,

X eine NR 21a R 21b -Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR 22 ist,

R 21a , R 21b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C^-Alkyl sind oder gemeinsam eine C 4 -C 1o -α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, und

R 22 ein C 1 -C 20 -Alkylrest ist.

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidge- rüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog zur Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li 2 CO 3 , in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 0 C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R 4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxi- dierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R 4 erfolgen, wobei R 4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R 4 die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethyl- ester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R 4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R 4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R 6 , R 7 bilden gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Rea- genzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R 6a , R 6b bilden gemeinsam 1 ,2-Ethandi- yl) geht von den Verbindungen 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien- Derivat 7 (X= NR 21a R 21b ) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholi- scher Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R 6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxonium- iodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R 6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzo- at, lässt sich Verbindung 10 (R 6a , R 6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise von Verbindung 8a (R 6 = Wasserstoff) mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform, (siehe zum Beispiel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R 6a gleich Methyl ist und R 6b und R 7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Ver- fahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium/Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zuge- setzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR 22 ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 10, in denen R 6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R 6a , R 6b bilden gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der

exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Werden die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, erhitzt, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa die Verbindung 8a, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylortho- formiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p- Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketali- sierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C 5 . Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Ge- genwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmag- nesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedin- gungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 0 0 C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α- Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4- en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketal- spaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe zur Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink; als Gegenionen sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxyamin- hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von -20 0 C bis +40 0 C in ihre entsprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfo- nylhydrazone überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR 1 , NNHSO 2 R 1 )). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.

Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, entfernt werden.

Die Bildung von Spirolactonen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenylver- bindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfän- gers, wie zum Beispiel in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten, oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a werden nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren dargestellt, worin

R 15 und R 18 die vorgenannten Bedeutungen haben und R i ea R i6b jn 32a gemeinsam Methylen bilden, in 32b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 32c unabhängig voneinander Wasserstoff, C r Ci 0 -Alkyl sind und R 20 Ci-Cao-Alkyl ist.

Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C 5 und C 6 oder zwischen C 5 und C 10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C 2 und C 3 oder zwischen C 3 und C 4 .

Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b werden nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren dargestellt, worin

R und R die vorgenannten Bedeutungen haben und

R 1 l 6 b a a , D R 16b in 40a gemeinsam Methylen bilden, in 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 40c unabhängig voneinander Wasserstoff, C 1 -C 10 -AIKyI sind,

U ein Sauerstoff atom, zwei Alkoxygruppen OR 19 , eine C 2 -C 10 -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei

R 19 für einen d-C o-Alkylrest steht.

Die Verbindungen 38 bis 1b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C 4 und C 5 oder zwischen C 5 und C 6 oder zwischen C 5 und C 10 .

Schema 3

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1 (Dienonbildung aus Dienolether):

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 4,12 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 44,8 ml N-Me- thylpyrrolidon wurde bei -10 0 C mit 448 mg Natriumacetat, 4,5 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 1 ,73 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit 1 ,68 g Lithiumbromid, 1 ,48 g Lithiumcarbonat versetzt und die Mischung 1 Stunde lang auf eine Badtemperatur von 100 0 C erhitzt. Die Mischung wurde auf ein Gemisch aus Eis und Natriumchloridlösung gegossen, und das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt. Isoliert wurden 3,83 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die direkt weiter umgesetzt oder durch Umkristallisation nochmals aufgereinigt wurden.

1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 1 ,01-1 ,17 (2H), 1 ,12 (3H), 1 ,33 (1H), 1 ,46-1 ,62 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,81 (1H), 1 ,91-2,07 (2H), 2,22-2,41 (5H), 2,55 (1 H), 5,80 (1H), 5,97 (1 H), 6,17 (1 H), 6,24 (1 H), 7,42 (1 H) ppm.

Beispiel 1a (Dienoletherbildung): 17ß-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 6,02 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung wurde in 68,7 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 695 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö- sung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte

wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und das Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 4,12 g der Titelverbindung.

Beispiel 1 b (17-Spirolactonisierung mit Braunstein):

17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 269 mg der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 21 ml Dichlor- methan wurde mit 2,03 g Braunstein versetzt, und die Mischung wurde ca. 5 Stunden lang bei 23°C gerührt. Dann wurde über Celite filtriert und nach Einengen und Chromatographie wurden 211 mg der Titelverbindung als kristalliner Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,84 (1 H), 0,97-1 ,17 (2H), 1 ,10 (3H), 1 ,27 (1 H), 1 ,34-1 ,67 (5H), 1 ,78- 1 ,98 (4H), 2,11 (1 H), 2,20-2,45 (5H), 2,50 (1 H), 5,84 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 1c (3-Ketalspaltung):

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Lösung von 367 mg der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 1,51 ml einer 4N Salzsäure versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 23 C C gerührt. Dann wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und das Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 269 mg der Titelverbindung.

Beispiel 1d (Lindlar-Hydrierung): 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en

Die Lösung von 3,94 g der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahy- drofuran wurde mit 5,35 ml Pyridin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat versetzt, und die Mischung wurde bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 3,04 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 1e (Hydroxypropinaddition):

17α-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en

Die Lösung von 92,7 ml 2-Propin-1-ol in 1 ,4 I Tetrahydrofuran wurde bei -6O 0 C mit 1 ,13 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 I Tetrahydrofuran zugetropft, die Mischung wurde auf 23°C erwärmt und noch 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na- triumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 72,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 2 (1 ,6-Addition):

17ß-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3 -on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on -21 -carbonsäure γ- Lacton (B)

Zu der auf -30 0 C gekühlten Suspension von 4,6 mg Kupfer-(I)-chlorid in 0,7 ml Tetrahydrofuran wurden 193 μl einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetra- hydrofuran zugetropft, und es wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 75 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Minute wurde auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 23,4 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,85 (3H), 0,98-1 ,38 (4H), 1 ,15 (3H), 1 ,45-2,46 (14H), 2,52 (1 H), 5,89 (1 H), 6,00 (1 H), 7,50 (1 H) ppm.

Beispiel 3:

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 100 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 19 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,9 (3H), 0,94-1 ,16 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,18-1 ,37 (2H), 1 ,44-1 ,98 (9H), 2,06 (1 H), 2,21-2,45 (5H), 2,58 (1 H), 5,86 (1H), 5,96 (1 H), 7,45 (1 H) ppm.

Beispiel 4:

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 700 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 46 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

1 H-NMR (CD 2 CI 2 ) von A: δ= 1 ,03 (1 H), 1 ,13 (3H), 1 ,16-1 ,36 (2H), 1 ,42-1 ,66 (4H), 1 ,76 (1 H), 1 ,84-1 ,99 (3H), 2,10-2,68 (8H), 5,14 (1 H), 5,18 (1 H), 5,74-5,87 (2H), 5,94 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.

Beispiel 5:

16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3 -on-21 -carbonsäure γ-Lacton

400 mg der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 358 mg der Titelverbindung isoliert.

1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,11 (1H), 0,44 (1H) 1 0,54 (1H), 0,89 (1H), 1,03 (1H), 1,06-1,17 (2H), 1 ,23 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,46-1 ,63 (4H), 1 ,72-1 ,89 (4H), 2,12 (1 H), 2,22-2,34 (3H) 1 2,41 (1 H), 2,50 (1 H), 5,84 (1 H), 5,88 (1 H), 7,40 (1 H) ppm.

Beispiel 5a:

16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

2,83 g der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1 ,64 g der Titelverbindung iso- liert.

Beispiel 5b:

3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en

2,98 g der nach Beispiel 5c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1d umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 2,84 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 5c:

3,3-dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en

100 mg der nach Beispiel 5d dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1e umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 116 mg der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 5d (16,16-Cycloropanierung aus 16-Methylen): 3,3-Dimethoxy-i 6, 16-(1 ,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on

Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde portionsweise bei 23°C mit 1 ,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weisssöl versetzt. Es wurde noch 2 Stunden lang nachgerührt, die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 5e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde anschließend zugetropft, und die

Lösung wurde weitere 16 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Isoliert wurden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weissöl enthielt und die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 5e (16,16-Methylen aus Silylenolether): 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on

Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan versetzt, auf 3°C gekühlt und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde auf 23°C erwärmt und 2 Tage lang reagieren gelassen. Dann wurde in gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organi- sehen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt; isoliert wurden 1,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 6: 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton

10 g der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 9,3 g der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,77-0,90 (2H), 0,99 (3H), 1,02-1,18 (2H), 1,40-1,71 (6H), 1 ,74-1 ,99 (5H), 2,11 (1 H), 2,20-2,44 (5H), 2,51 (1 H), 5,84 (1 H), 5,96 (1 H), 7,44 (1 H) ppm.

Beispiel 6a:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

6,35 g der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 3,02 g der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 6b:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien

7,86 g der nach Beispiel 6c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1d umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 6,35 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 6c:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien

5,0 g 3-Methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien-17-on wurden in Analogie zu Beispiel 1e umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 7,86 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 7:

17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien -3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

9,0 g der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 5,04 g der Titelverbindung isoliert. 1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,93 (1 H), 1 ,06 (3H), 1 ,16 (2H), 1 ,50-1 ,92 (7H) 1 1 ,96-2,10 (2H), 2,25- 2,49 (5H), 2,59 (1H), 5,84 (1 H) 1 6,03 (1 H) 1 6,23 (1 H), 6,29 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.

Beispiel 7a:

17ß-Hydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-3,5,2 0(Z)-trien-21-carbonsäure γ- Lacton

10,0 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 10,9 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 8:

17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien -3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 115 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Ge- misch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,82 (4H), 1,00(3H), 1,02-1,13 (2H), 1,49-1,61 (3H), 1,67 (2H), 1,71-1,81 (3H) 1 1,86 (1H), 1,95 (1H), 1,99-2,09 (2H), 2,22-2,45 (5H), 2,51 (1H), 5,85 (1H), 5,96(1H), 7,45 (1H) ppm.

Beispiel 9:

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20( Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 91 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,81 (1H), 0,90 (3H), 1,00 (3H), 1,02-1,11 (3H), 1,33(1H), 1,47-1,89 (10H), 1,94 (1H), 2,06 (1H), 2,22-2,44 (5H), 2,59 (1H), 5,85 (1H), 5,96 (1H), 7,45 (1H) ppm.

Beispiel 10:

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20( Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 74 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,80 (1H), 1,00 (3H), 1,05 (1H), 1,15 (1H), 1,44-1,60 (4H) 1 1,66 (2H) 1 1,73-1,95 (5H) 1 2,24-2,36 (3H), 2,41-2,48 (2H), 2,52-2,60 (2H), 5,11 (1H), 5,13 (1H) 1 5,74 (1H), 5,86 (1H), 5,95 (1H), 7,42 (1H) ppm.

Beispiel 11 :

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna -4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 38 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Ge- misch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= -0,03 (1 H), 0,31 (1 H), 0,42-0,59 (3H), 0,85 (1 H), 0,99 (3H), 1 ,04 (1 H), 1 ,13 (1 H), 1 ,33 (1H), 1 ,49-1 ,68 (4H), 1 ,74-2,00 (6H), 2,11 (1 H), 2,22-2,46 (5H), 2,51 (1 H), 5,89 (1 H), 5,97 (1H) 7,47 (1 H) ppm.

Beispiel 12:

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-d ien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien -3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 2 wurden 300 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 89 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= -0,02 (1 H), 0,31 (1 H), 0,47 (1 H), 0,5-0,57 (2H), 1 ,04 (1H), 1 ,10 (3H), 1 ,13 (1 H), 1 ,24-1 ,36 (2H), 1 ,47-1 ,59 (3H), 1 ,74 (1 H), 1 ,80-1 ,97 (4H), 2,11 (1 H), 2,25-2,33 (3H) 1 2,38-2,45 (2H), 2,51 (1H), 5,89 (1H), 5,97 (1H), 7,47 (1H) ppm.

Beispiel 13 (4-Chlorierung):

4-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z) -dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton

Die Lösung von 50 mg der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 0,5 ml Pyridin wurde bei 3°C mit 20 μl Sufurylchlorid versetzt und noch 1 ,5 Stunden lang bei 3°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehr-

fach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 14 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,81-0,96 (2H), 0,99 (3H), 1 ,02-1 ,20 (2H), 1 ,44 (1 H), 1 ,52-1 ,72 (5H), 1 ,76-1 ,86 (3H), 1 ,91-2,00 (2H), 2,12 (1 H), 2,21-2,45 (4H), 2,64 (1 H), 3,38 (1 H), 5,97 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 14: 4-Chlor-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 13 wurden 100 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 77,8 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,84-1 ,67 (10H), 1 ,10 (3H), 1 ,78-2,01 (4H), 2,11 (1 H), 2,20-2,47 (4H), 2,63 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 15 (6-Hydroxymethyl-Einführung):

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pr egna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 427 mg der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml Toluol und 9 ml Ethanol wurde mit 427 μl einer 37%igen wässrigen For- maldehydlösung versetzt und 6 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde einge- engt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 23,4 mg der Titelverbindung.

1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,78-0,91 (2H), 0,99 (3H), 1 ,05 (1 H), 1 ,30-1 ,85 (12H), 1 ,90-1 ,99 (2H) 1 2,17-2,48 (5H) 1 2,67 (1 H), 3,71 (2H), 5,93 (1 H), 5,96 (1H), 7,44 (1 H) ppm.

Beispiel 15a (Dienaminbildung):

17ß-Hydroxy-3-pyrrolidinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 280 μl Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen, und es wurden 434 mg der Titelverbindung erhalten, die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurden.

Beispiel 16 (6-Spirocyclopropanierung):

6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20 (Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

235 mg Trimethylsulfoxoniumiodid wurden in 1 ,7 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 43 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 140 mg der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung in ... (?) ml Dimethylsulfoxid zugetropft und die Mischung weitere 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 38,2 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,41 (1 H), 0,56 (1 H), 0,70 (1 H) 1 0,82-1 ,18 (4H), 1 ,01 (3H), 1 ,26 (1 H), 1 ,38-1 ,99 (11 H), 2,13-2,47 (5H), 5,69 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

Beispiel 16a (6-Tosyloxymethyl-Bildung):

17ß-Hydroxy-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-18-methyl-19- nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 400 mg der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung in 15 ml Dichlor- methan wurde mit 1 ,5 ml Triethylamin, 514 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 15 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wur-

den mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 145 mg der Titelverbindung.

Beispiel 17:

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20( Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 15 wurden 517 mg der nach Beispiel 17a dargestellten Verbin- düng umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 156 mg der Titelverbindung isoliert.

1 H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,84 (1 H), 0,97-1 ,12 (2H), 1 ,09 (3H), 1 ,20-2,36 (15H), 2,44 (1 H), 2,66 (1 H), 3,70 (2H), 5,93 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1H) ppm.

Beispiel 17a:

17ß-Hydroxy-3-pyrrolidinyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)- trien-21 -carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 15a wurden 840 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 524 mg der Titelverbin- düng isoliert.

Beispiel 18:

6,6-(1 , 2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

In Analogie zu Beispiel 16 wurden 80 mg der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 26 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ): δ= 0,42 (1 H), 0,55 (1 H) 1 0,70 (1 H), 0,86-1 ,10 (3H), 1 ,12 (3H) 1 1 ,21-1 ,97 (11 H), 2,15-2,46 (5H), 5,69 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.

17ß-Hydroxy-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-19-nor-17α-p regna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

In Analogie zu Beispiel 16a wurden 540 mg der nach Beispiel 17 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 80 mg der Titelverbindung isoliert.

Beispiel 19 (Corey-Cyclopropanierung): 17ß-Hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4 ,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 16 wurden 1 ,5 g der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 188 mg der Titelverbindung A sowie 430 mg der Titelverbindung B isoliert.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,58 (1 H), 0,82-1 ,07 (3H), 1 ,02 (3H), 1 ,24-1 ,38 (2H), 1 ,43-2,09

(12H), 2,16-2,52 (4H) 1 6,02 (1 H), 6,16 (1 H), 7,50 (1 H) ppm.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von B: δ= 0,71-1 ,09 (5H), 1 ,03 (3H), 1 ,37-1 ,53 (2H), 1 ,56-2,46 (14H), 2,55 (1 H), 6,01 (1 H), 6,08 (1 H), 7,52 (1H) ppm.

Beispiel 20:

17ß-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-3-on-21-carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-die n-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 16 wurden 1 ,28 g der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 66 mg der Titelverbindung A sowie 112 mg der Titelverbindung B isoliert. 1H-NMR (CDCI 3 ) von A: δ= 0,58 (1 H), 0,89-1 ,58 (9H), 1 ,12 (3H), 1 ,68-2,11 (6H), 2,22 (1 H), 2,29-2,52 (3H), 6,02 (1 H), 6,15 (1 H), 7,50 (1 H) ppm.

1 H-NMR (CDCI 3 ) von B: δ= 0,73 (1H), 0,81 (1H), 0,96 (1H), 1 ,06 (1H), 1 ,17 (3H), 1,19 (1 H), 1 ,37-2,12 (11 H), 2,19 (1 H), 2,27-2,42 (2H), 2,55 (1 H), 6,01 (1 H), 6,08 (1 H), 7,51 (1 H) ppm

Beispiel 21

Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu unter- suchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.