17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzylid en-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von

Krankheiten

Beschreibung Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstand, d.h. neue 17- Hydroxy-IS-methyl-^-pentafluorethyl-H-phenyl-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on-Derivate mit Progesteron antagonisierender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur

Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Verbindungen mit antagonistischer Wirkung am Progesteronrezeptor (kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt geworden (RU 486; EP 0 057 115) und seither zahlreich beschrieben worden.

Progesteronrezeptorantagonisten mit fluorierter 17α-Seitenkette wurden von

U. Fuhrmann et al. beschrieben und sind im J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) bzw. in der WO 98/134947 veröffentlicht. Eine besonders aktive Verbindung, die dort offenbart wird, ist das 11-ß-(4-Acetylphenyl)-20,20, 21 , 21,21 , -pentafluor-17-hydroxy- nor-17α -pregna-4,9,-dien-3-on. Diese Substanz zeigt jedoch im Vergleich zu den strukturell ähnlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine relative kurze in- vivo Halbwertszeit und darüber hinaus eine schlechte Wasserlöslichkeit.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, hoch potente kompetitive

Progesteronrezeptorantagonisten zur Verfügung zu stellen und damit alternative Behandlungsmöglichkeiten gynäkologischer Erkrankungen zu schaffen.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders geeignet sind, um diese Aufgabe zu lösen.

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11- benzyliden-Derivate der allgemeinen Formel (I) worin für eine -CRi=CHR^ oder eine -CR^ =NR ³ Gruppe steht, die jeweils in der meta (m) oder para (p) Position am Phenylring angeknüpft ist, worin

R1 Wasserstoff oder ein C-|-C-|o-Alkylrest,

R ² für Wasserstoff, einen C-|-C-|o-Alkyl, C2-C-|o-Alkenyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, C-|-Cio-Acyl, CO2R ⁴ , CN, CH=CH-CO ₂ R ⁴ , CH ₂ CH(CO ₂ R ⁴ ^, CH ₂ CH(CN) ₂ oder einen CH ₂ NHCONHR ⁵ Rest steht und

R ³ für einen C-|-C ₁₀ -Alkyl, O-Alkyl, O-(CH ₂ ) _n -COOR ⁴ , O-CH ₂ -Aryl, Aryl, C ₇ - C20-Aralkyl oder einen CH2CO2R ⁴ -Rest steht, worin

R ⁴ für Wasserstoff oder eine C-|-C-|o-Alkylgruppe und

R ⁵ für eine C-|-C-|rj-Alkyl -, C ₂ -C-I rj-Alkeny I -, Aryl -,

C7-C20"Aralkyl -, (CH2) _n Cθ2R ⁴ - Gruppe mit n = 1 oder 2 und R ⁴ in der angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe steht und Sauerstoff, eine NOR ⁶ oder eine NNHSO2R ⁶ Gruppe bedeutet, worin

R ⁶ für Wasserstoff, einen C- _| -Cio-Alkyl, Aryl oder C7-C ₂ o-Aralkyl-Rest steht. Sofern R ⁵ für ^=^ ^λ — ' steht, kennzeichnet der Pfeil die Stelle an der die

Bindung an die Aminogruppe des benachbarten Restes -CH ₂ NHCONHR ⁵ erfolgt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht X für Sauerstoff.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen der Formel (I) bei denen der Substituent (Rest) Y in para Position an den Phenylring gebunden ist.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Unter Alkyl in R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ sowie in anderen Fällen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Die Alkylgruppen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, Cß-C- _| 2-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4), Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO- C4H8) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R ⁴ und R^ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Isobutenyl oder Isopentenyl.

Die Alkenylgruppen R ⁴ und R ⁵ können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C ₁ - C3-Alkoxygruppen oder Cß-C-^-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Aryl in R ² , R ³ , R ⁵ und R ⁶ sowie in anderen Fällen sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl oder Tetrazolyl, die einfach oder mehrfach mit Halogen, OH, O-Alkyl, S-Alkyl, S(O)Alkyl und SO ₂ Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C-i-C^-Alkyl, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, C ₁ - C^-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent -A- an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um

Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R ² , R ³ , R ⁵ und R ⁶ sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl oder Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NO ₂ , N ₃ , CN, C-|-C ₂ o-Alkyl, C ₁ -C ₂ O" Acyl, C- _| -C2r _j -Acyloxy-Gruppen substituiert sein. Als Heteroatome kommen Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff in Frage, wobei Stickstoff bevorzugt ist. Als Beispiel sei der Pyridylpropyl-Rest genannt.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20

Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen sind Fluor und Chlor bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in

Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere,

Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb auch die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen einschließlich der Racemate. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Jeder der genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die

Doppelbindung an jedem Atom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Solvate, Hydrate und Salze vorliegen, wobei auch unterschiedliche

Kπstallmodifikationen, sowie α-, ß- oder γ-Cyclodextnnclathrate oder mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I umfasst sind

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemaßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flussigem Zustand eine Adduktbildung mit Losungsmittelmolekulen zeigen Liegen die Derivate der Formel I als Solvat vor, kann das enthaltene Solvens in einem stochiometπschen oder auch nicht- stochiometπschen Verhältnis vorliegen Bei stochiometπschen Solvaten, spricht man auch von Herrn-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw Solvaten

Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt Unter den Sovaten bevorzugt sind die Hydrate, d h Koordinationsverbindungen mit Wasser

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen - wenn eine basische Funktion enthalten ist - Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, insbesondere von Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, z B Salze der Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure,

Naphthahndisulfonsaure, Essigsaure, Tnfluoressigsaure, Propionsäure, Milchsaure, Weinsaure, Apfelsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesäure

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen - wenn eine saure Funktion enthaltend ist - Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze, wie sie durch Umsetzung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Basen erhalten werden können Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin,

Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin, N-Methyl-glukamin, D- Methyl-glukamin, Ethyl-glukamin, 1 ,6-Hexadiamin, Glukosamin, N-Methylglycin, 2- Amino-1 ,3-propandiol, Tris-hydroxy-methyl-aminomethan oder 1-Amino-2,3,4- butantriol.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch enzymatische oder hydrolytische Prozesse umgesetzt werden.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) überraschenderweise eine gute, das Progesteron antagonisierende Wirkung, aufweisen, ohne die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik zu haben.

So zeigen die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen, eine überraschend hohe metabolische Stabilität in vitro, in Lebermikrosomen von Ratte und Mensch.

Gleichzeitig ist es gelungen, die Wasserlöslichkeit für einige Verbindungen deutlich zu verbessern (siehe Beispiel 60)

Diese Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie können unter anderem zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von

Uterusfibroiden oder der Endometriose, schweren Menstruationsblutungen,

Meningiomen, hormonabhängigen Mammakarzinomen und von mit der Menopause assoziierten Beschwerden oder zur Fertilitätskontrolle und Notfallkontrazeption verwendet werden. Zur Behandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose können die

erfindungemäßen Verbindungen gleichzeitig oder sequentiell mit Gestagenen oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen kombiniert werden.

In WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) und PCT/EP2009/003249 (Möller et al., Bayer Schering Pharma AG) sind Progesteronerezeptorantagonisten/ Gestagen-Regime offenbart. Für die

Behandlung von Uterusfibroiden und der Endometriose gut geeignet sind - sich gegebenenfalls wiederholende - Regime in denen der Progesteronrezeptorantagonist über einen Zeitraum von zwei bis vier Monaten gegeben wird, gefolgt von der Gabe des Gestagens über einen Zeitraum von ein bis vier Wochen. Besonders gut geeignet ist die - sich gegebenenfalls wiederholende - 84-tägige Gabe des

Progesteronrezeptorantagonisten gefolgt von der 14-tägigen Gabe des Gestagens. Zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen können z.B. die folgenden

Wirkstoffe/Wirkstoffklassen entweder gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden: SERMs, SERDs, AntiÖstrogene, Aromataseinhibitoren, Kinaseinhibitoren,

Angiogeneseinhibitoren und/oder Cytostatika.

Zur Behandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose können die

erfindungemäßen Verbindungen gleichzeitig oder sequentiell mit Gestagenen oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen kombiniert werden. Zur Behandlung von mit der Menopause assoziierten Beschwerden kommt eine gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung der erfindungsemäßen Verbindungen z.B. mit SERMs, SERDs und Östrogenen in Betracht.

SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die gewebeseletiv entweder eine antiestrogene bzw. estrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Beispiele sind

Clomifen, Raloxifen, Tamoxifen, Torimifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen und Ormeloxifen.

Selektive Estrogenrezeptordestabilisatoren (SERD) sind Arzneistoffe, die den

Estrogenrezeptor vollständig antagonisieren und zu einem Abbau des Rezeptors führen.

Antiöströgene sind Verbindungen die den Estrogenrezeptor vollständig antagonisieren, beispielsweise Fulvestrant. Aromataseinhibitoren inhibieren das Enzym Aromatase und somit die Aromatisierung von Androgenen in Estrogene. Dazu gehören u.a. Anastrozole, Letrozole, Exemestane,

Vorozole, Formestane and Fadrozole.

Kinaseinhibitoren hemmen Enzyme, die einen Phosphatrest von ATP auf andere Substrate, dort insbesondere auf Hydroxygruppen, übertragen, z.B. Sorafenib

(Nexavar) oder Imatinib (Gleevec)

Angiogenesehemmer, z.B. Avastin, reduzieren bzw. blockieren die Gefaßneubildung und damit die Durchblutung eines Tumors.

Zytostatika, z B. cis-Platin, Taxol, Taxotere, Sagopilon, Ixabepilon sind natürliche oder synthetische Substanzen, die Tumorzellen in die Apoptose treiben.

Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der

Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen Als Beispiele für die

synthetischen Derivate seien das Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel,

Cyproteronacetat, Desogestrel und 3-Ketodesogestrel, Norethisteron,

Norethisteronacetat und das Dienogest genannt.

Bei Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen handelt es sich um die

Wirkstoffkombinationen, die in den an sich bekannten oralen Kontrazeptiva, beispielsweise Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ etc., enthalten sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise, wie z B. oral, intrauterinär,

intravaginal, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent appliziert werden.

Intrauterinär bedeutet dabei insbesondere die Applikation mittels IUS (intrauterine System) oder IUD (intrauterine device) Die intravaginale Applikation kann u.a. mittels IVR (Vaginalπng) erfolgen.

Intrauterine oder intravaginale Apphkationsformen (vergl. z B WO 01/47490, insbesondere Seite 1 , Zeile 10 bis Seite 5, Zeile 13 und Seite 7, Zeile 19 bis Seite 58, Zeile 6, oder für Vaginalringe: WO 06/010097, insbesondere Seite 10, Zeile 22 bis Seite 14, Zeile 28) können dabei die erfindungsgemäßen Verbindungen und

Nichtsihkon- und/oder Silikonpolymere, insbesondere auch siloxanebasierte Elastomere (vergl. WO 01/47490, insbesondere Seite 7, Zeile 19 - Seite 15, Zeile 15), enthalten. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen,

Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als

Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale

therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen

Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und

Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,

Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Progesteronrezeptor- antagonist wurde in vitro in Transaktivierungstests und in vivo an der Ratte

(Terminierung der frühen Schwangerschaft) gezeigt.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen, deren Synthese in den Beispielen beschrieben ist :

> (8S, 11 R, 13S ₁ 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -(4-vinyl- phenyl)-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16, 17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 1)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -[4-((E)-3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8, 11 , 12, 13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 2)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -{4-[(E)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]- phenylJ-13-methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17- dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 3) > 2-{(E)-3-[4-((8S,1 1 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-malonsäuredimethylester (Beispiel 4) > 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo -17- pentafluorethyl^.S.ΘJ.δ.i i.^.iS.M.IS.ie.iT-dodecahydro-IAV- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-malonsaure (Beispiel 5)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 6)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 7) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyrιdιn-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 8)

> (8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(2-methyl-t hiazol-4- yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11, 12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentalaJphenanthren-S-on (Beispiel 9)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-vιnyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-

1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 10) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -(4-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 11)

> (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17 - pentafluorethyl^.S.ey.δ.i i .^.iS.U.Iδ.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopentalaJphenanthren-H-yO-phenyll-acrylsäureethylester (Beispiel 12)

> (E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopentalajphenanthren-H-yO-phenylJ-acrylsäure (Beispiel 13)

> (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-acrylnitril (Beispiel 14) > (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-ox o-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure ethylester (Beispiel 15) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -[4-((E)-3-oxo-but-1 -enyl)- phenylj-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8, 11,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 16)

> (2E,4E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure (Beispiel 17)

> (8S,11 R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1,3-dienyl)-phenyl]-17-hydr oxy-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 18)

> (8S,11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -(3-vinyl- phenyl)-1 , 2,6,7,8,11 , 12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 19)

> (8S ₁ 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -(3-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 20) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 21)

> (8S ₁ 11 R, 13S ₁ 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 22)

> (8S ₁ 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-4-yl-vinyl)-pheÏ€yl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 23)

> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{3-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4- yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14, 15,16,17- dodecahydro-cyclopentalalphenanthren-S-on (Beispiel 24) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{3-[(E)-2-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl- i ^.δJ.δ.H .^.IS.M.I S.Iβ.iT-dodecahydro-cyclopentatalphenanthren-S-on (Beispiel 25) > (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11 ,12,13, 14, 15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-acrylsäureethyleste r (Beispiel 26)

> 2-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-malonitril (Beispiel 27)

> 3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-1 1-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure (Beispiel 28)

> 4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ey.δ.i i .^.i S.M.IS.IΘ.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure (Beispiel 29)

> 3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2, 3,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäurem ethylester (Beispiel 30)

> 4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1A7- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäurem ethylester (Beispiel 31) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -{4-[(E)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)- vinyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,1 1 ,12.13,14,15,16.17- dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 32)

> (8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(4-methylsu lfanyl- phenyl)-vinyl]-pheπyl}-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentalalphenaπthren-S-on (Beispiel 33) > [i-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pe ntafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,1 S.ie.iT-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-H- yl)-phenyl]-meth-(E)-ylidenaminooxy]-essigsäure (Beispiel 34)

> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12, 13,14,1 S.IΘ.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-H- yl)-benzaldehyd O-benzyl-oxim (Beispiel 35)

> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W-cyclopenta[a]phenanthren-1 1- yl)-benzaldehyd O-ethyl-oxim (Beispiel 36) > 4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl -

2,3,6,7,8, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-1/-/-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzaldehyd O-(3,4-dichloro-benzyl)-oxim (Beispiel 37)

> 4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11, 12, IS.^.IS.ie.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-n- yl)-benzaldehyd O-isobutyl-oxim (Beispiel 38)

> 1-Ethyl-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-ox o-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-benzyl]-harnstoff (Beispiel 39)

> 1 -[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzyl]-3-isopropyl-harnstoff (Beispiel 40)

> 1 -fert-Butyl-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 AV- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-benzyl]-harnstoff (Beispiel 41) > 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo -17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-phenyl-harn stoff (Beispiel 42)

> 1 -(4-Cyano-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl- 3-OXO-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 43) > 1 -(4-Fluor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 44)

> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-Σ.S.ey.δ.i i.^.iS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-p-tolyl-har nstoff (Beispiel 45)

> 1-Benzyl-3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 46) > 1 -tert-Butyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 47)

> 1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S, 17S)-17-hydroxy- 13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-1 A7-cyclopenta[a] phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

(Beispiel 48)

> 3-(3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S,14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentafaJphenanthren-H-ylJ-phenyll-allylJ-ureidoJ-propio nsäureethylester (Beispiel 49)

> 3-(3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12, 13,14,15, 16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-propionsäure (Beispiel 50) > (3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essig säureethylester (Beispiel 51)

> (3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12, 13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essig säure (Beispiel 52) > 1-(4-Chlor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydr oxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11,12, 13,14,15, 16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 53)

> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-(4-methoxy- phenyl)-harnstoff (Beispiel 54)

> 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3- oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäureethylester

(Beispiel 55)

> 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3- oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 AV- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäure (Beispiel 56)

> 1 -Allyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 tf- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 57)

> 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo -17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-(4-piperidi n-1-yl-phenyl)- harnstoff (Beispiel 58)

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der Formel I. Derartige Derivate lassen sich wie in Schema 1 dargestellt, herstellen, indem man ein Epoxid der allgemeinen Formel II, worin

X' ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR ⁷ , eine C2-Cin- ^A| kylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann,

R7 C ₁ -C ₄ -AIkVl, darstellen durch metallorganische Kupplungsreaktionen, vorzugsweise durch Kupfer katalysierte Grignardreaktionen, in eine Verbindung der allgemeinen Formel IM, worin R ¹ und X' die oben genannten Bedeutungen haben und R ⁸ Wasserstoff,

R ⁹ eine Hydroxylgruppe, oder

R ⁸ , R9 gemeinsam eine Bindung darstellen, umsetzt und gegebenenfalls in R^ vorhandene Funktionalitäten umwandelt und/oder weitere Folgereaktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' durchführt und gebenenfalls die Gruppe X in der Bedeutung von Sauerstoff aus der Gruppe X' freisetzt und/oder eine Doppelbindung (R ⁸ , R ⁹ gemeinsam eine Bindung) durch Eliminierung von Wasser (R ⁸ = Wasserstoff, R ⁹ = Hydroxylgruppe) erzeugt und gegebenenfalls die Carbonylgruppe (X = Sauerstoff) weiter funktionalisiert (X = NOR ⁶ oder eine NNHSO2R ⁶ Gruppe).

Schema 1

Typische Ausführungen für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IM finden sich in den Beispielen 1a, 11a, 19a und 20a.

Stellen R ⁸ und R ⁹ gemeinsam eine Bindung in der Struktur der allgemeinen Formel I' dar, so steht diese stellvertretend für die drei möglichen Doppelbindungsisomeren I'-A, I'-B und I'-C, die während der beschriebenen Umsetzungen in unterschiedlichsten Verhältnissen zueinander entstehen können.

Einige mögliche Umsetzungssequenzen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' sind exemplarisch in Schema 2 näher ausgeführt. Schema 2

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IV erfolgt durch Metall katalysierte Kupplungsreaktionen mit Olefinen nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Als Katalysatoren bevorzugt sind Komplexe mit Ruthenium Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 2a, 3a, 4a und 27a Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt durch oxidative Spaltung der Doppelbindung nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 21b und 28b

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IV erfolgt in einer Horner-Wittig- oder Wittig-Reaktion nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 6a-10a, 12a, 14a-16a, 18a, 21a-26a, 28a, 29, 32a und 33a

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formeln VI erfolgt durch Umsetzung mit Oximen oder Oximethem nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Typische Ausführungen finden sich in den Beispielen 34a-38a.

In R1 , R2 oder R^ enthaltene funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI und I' lassen sich nach den, dem Fachmann bekannten Methoden weiter abwandeln. Genannt sei beispielsweise die Esterspaltung wie diese in den

Beispielen 5, 13, 17, 50, 52 und 56 beschrieben ist, die Veresterung von Carbonsäuren wie dies exemplarisch in den Beispielen 30 und 31 beschrieben ist, die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Azidgruppe, deren Reduktion zu einer Aminogruppe wie dies exemplarisch in den Beispielen 39b und 39a beschrieben ist, sowie deren weitere funktionelle Transformation beispielsweise zu Harnstoffen wie dies exemplarisch in den Beispielen 39, 40-48, 49a, 51a, 53, 54,55a, 57 und 58 beschrieben ist.

Soweit durch die beschriebenen Umsetzungen noch nicht geschehen, werden in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I', IV ₁ Vl ₁ gegebenenfalls vorhandene Ketale in X' gespalten und/oder, falls R^ die Bedeutung Wasserstoff und R ⁹ die Bedeutung Hydroxyl besitzt, Wasser eliminiert. Typische Ausführung finden sich in den Beispielen 1-4, 6-12, 14-16, 18-28, 32-38, 49, 51 und 55.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der

Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschranken

Beispiel 1 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl -11-(4-vinyl- phenyl)-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3- on

Die Losung von 5,0g (8,38 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 250 ml Aceton versetzte man mit 12 ml einer 4N Salzsaure und rührte 30 Minuten bei 23°C Man goss in eine gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natπumsulfat und reinigte den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Kristallisation aus Dnsopropylether Isoliert wurden 3,92 g (95%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff

¹ H-NMR (CDCI3) δ= 0,66 (3H), 1,45-1 ,60 (2H), 1 ,76-2,68 (14H), 2,77 (1 H), 4,48 (1H), 5,27 (1 H), 5,77 (1 H), 5,83 (1 H), 6,73 (1H), 7,18 (2H), 7,38 (2H) ppm

Beispiel 1a (5R,8S,11 R,13S,14S _f 17S)-11-(4-Ethenylphenyl)-5 ^I ,5 ^l 13-tπmethyl-17-(pentafluorethyl)- 1 ,2,3,4,6,7, 8,11 ,12, 13,14, IS.ie.^-tetradecahydro-spirotcyclopentataJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol

Aus 2,22 g Magnesiumspäne und einer Lösung von 11 ,95 ml 4-Bromstyrol in 75 ml Tetrahydrofuran stellte man unter leichtem Erwärmen auf 30-50 ⁰ C und gegebenenfalls unter Zusatz eines Jodkristalls das Grignard-Reagenz her. Man kühlte auf 5°C, versetzte mit 117 mg Kupfer(l)chlorid und tropfte die Lösung von 15 g (30,5 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-Pentafluorethyl-5,10-epoxy-5 ^l ,5 ^l ,13-trimethyl-

1 ,2,3,4,6,7, 8, 12, 13, 14, 15, 16,17-tridecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'- [1,3]dioxan]-17-ol in 150 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührte noch 1 Stunde bei 23°C, verdünnte mit Essigsäureethylester und goss in eine gesättigte

Ammoniumchloridlösung. Die wäßrige Phase extrahierte man noch mehrfach mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Feststoff kristallisierte man aus Hexan um und isolierte 16,6 g (91 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

Beispiel 2

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((E)-3-hydroxy-prop enyl)-phenyl]-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 7,9 mg (13 μmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 4,5 mg (68%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,65 (3H), 1 ,42-1 ,64 (3H), 1 ,78-1 ,91 (3H), 2,04-2,69 (11 H), 2,78 (1H), 4,37 (2H), 4,49 (1H), 5,83 (1H), 6,38 (1H), 6,63 (1H), 7,17 (2H), 7,36 (2H) ppm. Beispiel 2a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(1E)-3-Hydroxyprop-1-en-1- yl]phenyl}-5',5',13- trimethyl-17-(pentafluorethyl)-1, 2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenaπthren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol

Die Lösung von 1 ,0 g (1 ,68 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 16,5 ml Dichlormethan versetzte man mit 0,57 ml Allylalkohol, 145 mg [[1 ,3-bιs(2,4,6- trιmethylphenyl)-2- ιmιdazolιdιnyl]methyl]dιchloro(phenylmethylen)(trιcycl ohexylphosphoranyl)-ruthenιum und erhitzt 4,5 Stunden unter Ruckfluß. Man reinigte durch Chromatographie und isolierte 163 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 3

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(E)-3-(4-methoxy-p henyl)-propenyl]- phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 15 mg (21 μmol) der nach Beispiel 3a

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 7,3 mg (57%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,65 (3H), 1 ,44-1 ,60 (2H), 1,76-1 ,90 (3H), 2,07 (1 H), 2,10 (1 H), 2,26-2,68 (9H), 2,77 (1 H), 3,52 (2H), 3,84 (3H), 4,46 (1 H), 5,82 (1H), 6,30-6,47 (2H), 6,89 (2H), 7,13 (2H), 7,20 (2H), 7,31 (2H) ppm. Beispiel 3a

(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-11 -{4-[(1 E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-1 -en-1 -yljphenyl}- 5\5\13-trimethyl-17-(pentafluorethyl)-1,2,3A6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spiroIcyclopentalalphenanthren-S.Z-ti.Sldioxa nl-δ.iT-diol

In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 50 mg (84 μmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (25%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 4

2-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonsäuredimethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 51 mg (69 μmol) der nach Beispiel 4a

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 15,2 mg (35%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1,40-1 ,54 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,20 (1 H), 2,24-2,63 (9H), 2,72 (1 H), 2,79 (2H), 3,51 (1 H), 3,74 (6H), 4,41 (1H), 5,78 (1H), 6,10 (1H), 6,43 (1H), 7,09 (2H), 7,24 (2H) ppm. Beispiel 4a

Dimethyl-[(2E)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S,17S)-5, 17-dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- (pentafluorethyl)-i, 2,4,5,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl]phenyl}prop-2-en-1 - yljpropandioat

In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 200 mg (340 μmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (20%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 5

2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 tf-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonsäure

Die Lösung von 323 mg (0,51 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 5,4 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 2,3 ml einer 5%igen wäßrigen

Lithiumhydroxidlösung und rührte 3 Stunden bei 23 ⁰ C. Man säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an, sättigte mit Natriumchlorid, extrahierte mehrfach mit

Ethylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 146 mg (47%) der Titelverbindung.

I H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,59 (3H), 1,33-1 ,55 (2H), 1 ,68-1 ,83 (3H), 2,08 (1H), 2,16-2,47 (5H), 2,54-2,84 (7H), 3,39 (1 H), 4,48 (1 H), 5,73 (1 H), 6,17 (1 H), 6,44 (1 H), 7,15 (2H), 7,26 (2H) ppm. Beispiel 6

(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentaf luorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1, 2,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 67 mg (99 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (74%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,67 (3H), 1,44-1 ,62 (2H), 1 ,79-1 ,92 (3H), 2,12 (1H), 2,24 (1H), 2,30-2,71 (9H), 2,79 (1H) ₁ 4,51 (1H), 5,84 (1H), 7,13-7,26 (4H), 7,43 (1 H), 7,54 (2H) ₁ 7,62 (1 H), 7,71 (1 H) ₁ 8,64 (1 H) ppm.

Beispiel 6a

(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5',5',13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11-{4 -[(E)-2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]phenyl}-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol

Die Lösung von 345 mg Pyridin-2-ylmethyl-phosphonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei -10 ⁰ C mit 0,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n- Butyllithium in Hexan und rührte 1,5 Stunden bei 23°C. Anschließend kühlte man auf - 70 ⁰ C, tropfte die Lösung von 300 mg (0,5 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu, entfernte das Kühlbad und ließ 1 ,5 Stunden reagieren. Man goss in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahierte mehrfach mit Ethylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 302 mg (89%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

Beispiel 7

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluoret hyl-11-[4-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15 ₎ 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 100 mg (0,15 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 61 ,4 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCl3): δ= 0,66 (3H), 1 ,41-1 ,48 (2H), 1 ,75-1 ,91 (3H), 2,08 (1 H), 2,22-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 3,97 (1 H), 4,43 (1 H), 5,80 (1 H), 7,04 (1 H), 7,09-7, 18 (3H), 7,33 (1 H), 7,43 (2H), 7,86 (1 H), 8,46 (1 H), 8,63 (1 H) ppm.

Beispiel 7a

(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5\5\13-Trimethyl-17-(pentafluorethy!)-11-{4-[ (E/Z)-2- (pyridin-3-yl)ethenyl]phenyl}-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 250 mg (0,42 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-3-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 170 mg (60%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.

Beispiel 8

(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyιϊdin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 , 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 100 mg (0,15 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 57,2 mg (68%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,63 (3H), 1 ,41-1 ,58 (2H), 1 ,74-1 ,89 (3H), 2,08 (1 H), 2,22-2,68 (10H), 2,74 (1 H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 6,98 (1 H), 7,19 (2H), 7,27 (1 H), 7,35 (2H), 7,45 (2H), 8,55 (2H) ppm.

Beispiel 8a (5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{4-[(E/Z)-2- (pyridin-4-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-4-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 182 mg (81%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.

Beispiel 9

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(2 -methyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 200 mg (0,29 mmol) des nach Beispiel 9a dargestellten Isomerengemisches um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 129 mg (76%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,63 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1 ,75-1 ,85 (3H), 2,06 (1H), 2,08 (1 H), 2,27-2,65 (9H) ₁ 2,74 (1 H), 2,75 (3H), 4,45 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99 (1H), 7,01 (1H), 7,15 (2H), 7,38 (1H), 7,42 (2H) ppm.

Beispiel 9a (5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5\5',13-Trimethyl-11 -{4-[(E/Z)-2-(2-methyl-1 ,3-thiazol-4- yl)ethenyl]phenyl}-17-(pentafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11,12.13,14.15.16.17- tetradecahydro-spiroIcyclopentalalphenanthren-S^'-II .SJdioxanJ-S.^-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-thiazol-4-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 479 mg (83%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.

Beispiel 10

(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(2-methyl-benzothiazol- 5-yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 84 mg (0,11 mmol) der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (61%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,64 (3H), 1,41-1 ,57 (2H), 1 ,75-1 ,88 (3H), 2,07 (1 H), 2,17 (1 H), 2,24-2,67 (9H), 2,75 (1 H), 2,84 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,09-7,22 (4H), 7,45 (2H), 7,53 (1 H), 7,78 (1 H), 8,02 (1 H) ppm.

Beispiel 10a (SR.δS.H R.ISS.MS.^SJ-S'.S'.IS-Trimethyl-i i^-^E^^-methyl-I .S-benzothiazol-S- yOethenylJpheny^- ^pentafluorethyO-I^.S^.e^.δ.H , 12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spiroIcyclopentatalphenanthren-S^'-fi .Sldioxanl-δ.^-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 196 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-benzothiazol-5-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (40%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum

Beispiel 11

(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11 -(4-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-i^.βJ.S.II.^.IS.U.Iδ.ie.^-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 21 ,4 mg (35 μmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 11 ,1 mg (63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,62 (3H), 1 ,37-1 ,57 (2H), 1,73-1 ,88 (3H), 2,01-2,65 (11H), 2,13 (3H), 2,74 (1H), 4,44 (1H), 5,06 (1 H), 5,37 (1H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,40 (2H) ppm.

Beispiel 11a

(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -[4-(prop-1 -en-2- yl)phenyl]-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol

In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 5 g (10,2 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (Pentafluorethyl)-5, 10-epoxy-5', 5", 13-trimethyl-1 , 2,3,4,6,7,8, 12, 13, 14, 15, 16,17- trιdecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-17-ol mit dem aus 10 g i-Brom-4-isopropenyl-benzol hergestellten Gπgnard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 4,01 g (65%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

Beispiel 12

(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo -17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-acrylsäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (75 μmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 25,2 mg (60%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CDCI ₃ )- δ= 0,60 (3H), 1 ,33 (3H), 1 ,42-1 ,54 (2H), 1 ,76-1 ,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,13 (1H), 2,23-2,64 (9H), 2,73 (1 H), 4,26 (2H) ₁ 4,46 (1 H), 5,79 (1H), 6,40 (1H), 7,21 (2H), 7,45 (2H), 7,64 (1H) ppm

Beispiel 12a

Ethyl-(2E)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-dιhydroxy-5',5', 13-tπmethyl-17- (pentafluorethyl)-i ,2,4,5,6,7,8,11 , 12, 13,14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl]phenyl}prop-2-enoat

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 250 mg (0,42 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (Diethoxy-phosphoryl)- essigsäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 230 mg (82%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 13

(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11,12 J 3,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl) - phenyl]-acrylsäure

In Analogie zu Beispiel 5 setzte man 20 mg (35 μmol) der nach Beispiel 12

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 5,2 mg (28%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,59 (3H), 1,37-1 ,55 (2H), 1 ,71-1 ,82 (3H), 2,10 (1 H), 2,18-2,46 (5H), 2,56-2,73 (4H) ₁ 2,81 (1 H), 4,54 (1 H), 5,74 (1 H), 6,44 (1 H), 7,27 (2H), 7,46-7,52 (3H) ppm.

Beispiel 14 (E)-3-[4-((8S,11R ₎ 13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluore thyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]p henanthren-11-yl)- phenyl]-acrylnitril

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (80 μmol) der nach Beispiel 14a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 ,2 mg (51%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H), 1,40-1 ,56 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,03-2,13 (2H), 2,18- 2,65 (9H), 2,72 (1 H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H) ₁ 5,84 (1 H), 7,24 (2H), 7,36 (1 H), 7,38 (2H) ppm

Beispiel 14a (2E/Z)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- (pentafluorethyO-I^^.S.ej.β.H.IΣ.IS.M.IS.ie.^-tetradecahyd ro- spirotcyclopentafalphenanthren-S^'-ti.Sldioxanl-H-yllphenylJ prop^-enonitril

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 1,0 g (1 ,67 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyanomethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 961 mg (93%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 15

(2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3 -oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure ethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (72 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 27,7 mg (65%) der Titelverbindung als gelben Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,61 (3H), 1 ,31 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,11 (1 H), 2,21-2,65 (9H), 2,73 (1 H), 4,22 (2H), 4,45 (1 H), 5,79 (1H), 5,98 (1H), 6,77- 6,91 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,44 (1H) ppm.

Beispiel 15a

Ethyl-(2E/Z,4E/Z)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihy droxy-5 ^l _> 5',13-trimethyl-17-

(pentafluorethyO-i^^.δ.ej.δ.i i .^.iS.M.IS.ie.^-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl]phenyl}penta-2,4-dienoat

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (E)-4-(Diethoxy-phosphoryl)-but-2- ensäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 170 mg (81%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. Beispiel 16

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-[4-((E)-3-ox o-but-1-enyl)-phenyl]- 17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 33 mg (52 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 6,7 mg (24%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,74-1,87 (3H), 2,03-2,15 (2H), 2,21- 2,65 (9H), 2,38 (3H), 2,73 (1 H), 4,46 (1 H), 5,80 (1 H), 6,68 (1 H), 7,23 (2H), 7,43-7,51 (3H) ppm.

Beispiel 16a

(SE/ZH^-KSR.δS.H R.ISS.MS.^S^S.^-Dihydroxy-S'.S'.IS-trimethyl-^- (pentafluorethyl)-i , 2,4,5,6,7,8, 11 ,12,13,14, 15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl]phenyl}but-3-en-2-on

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Oxopropyl)- phosphonsäuredimethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (17%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum. Beispiel 17

(2E,4E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3 _I 6,7,8,11,12,13,14,15,16 _I 17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure

In Analogie zu Beispiel 5 setzte man 20 mg (35 μmol) der nach Beispiel 15

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 3,1 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,60 (3H) ₁ 1 ,35-1 ,59 (2H), 1 ,69-1 ,83 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,46 (5H), 2,54-2,74 (4H), 2,80 (1 H), 4,51 (1 H), 5,73 (1 H), 5,99 (1 H) ₁ 6,78-6,97 (2H), 7,19- 7,32 (3H), 7,42 (2H) ppm.

Beispiel 18

(8S,11R,13S,14S _J 17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1 ,3-dienyl)-phenyl]-17-hydroxy-13-methyl- 17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydr o- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 39 mg (63 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12,9 mg (40%) der Titelverbindungen als blass gelben Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,62 (3H), 1 ,36-1 ,58 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,01-2,15 (2H), 2,22- 2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,44 (1 H) ₁ 5,13-5,43 (2H), 5,79 (1 H), 6,19-6,56 (2H), 6,69-6,95 (1 H), 7,08-7,19 (2H) ₁ 7,21-7,36 (2H) ppm. Beispiel 18a

(5R,8S,1 1 R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1 ,3-dιenyl)-phenyl]-5',5',13-tπmethyl-17- pentafluorethyl-1 ,2,3,4,6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopeπta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von

Cyclopropyl(trιphenylphosphonιum)bromιd um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 89 mg (48%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum

Beispiel 19

(8S, 11 R, 13S, 14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentaf luorethyl-11 -(3-vinyl- phenyl)-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3- on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 300 mg (0,5 mmol) der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 165 mg (67%) der Titelverbmdung als farblosen Schaum ¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,62 (3H), 1 ,41-1 ,55 (2H), 1 ,75-1 ,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,10 (1 H), 2,24-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,45 (1 H), 5,25 (1 H), 5,71 (1 H), 5,79 (1 H), 6,68 (1 H), 7,05 (1H), 7,20-7,26 (3H) ppm Beispiel 19a

(5R.8S, 11 R, 13S ₁ 14S, 17S)-11 -(3-Ethenylphenyl)-5',5\ 13-trimethyl-17-(pentafluorethyl)- 1 ,2,3,4,6,7,8,11 ,12, 13, 14, 15,16, 17-tetradecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol

In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 15 g (30,5 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (Pentafluorethyl)-5, 10-epoxy-5',5M3-trimethyl-1 ,2,3,4,6,7,8, 12, 13, 14, 15, 16,17- tridecahydro-spirotcyclopentalalphenanthren-S^'-II .S^ioxanl-^-ol mit dem aus 12 ml 3-Bromstyrol hergestellten Grignard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16,6 g (92%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 20

(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11 -(3-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16 _> 17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 250 mg (0,41 mmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 164 mg (79%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,62 (3H), 1 ,41-1,56 (2H), 1,74-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,09 (1H), 2,13 (3H), 2,23-2,65 (9H), 2,75 (1 H), 4,46 (1 H), 5,08 (1 H), 5,32 (1 H), 5,79 (1 H), 7,07 (1H), 7,20-7,31 (3H) ppm. Beispiel 20a

(5R,8S,11 R,13S,14S _l 17S)-11-(3-lsopropenylphenyl)-5 ^l _l 5 ^l ,13-trimethyl-17-

spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-dio l

In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 5,9 g (12,0 mmol) (5R ₁ SS ₁ IOR ₁ ISS ₁ MS ₁ IyS)-I?- (Pentafluorethyl)-5,10-epoxy-5',5M3-trimethyl-1 , 2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17- tridecahydro-spirotcyclopentalalphenanthren-S^'-II .SJdioxanl-iy-ol mit dem aus 11,9 g 1-Brom-3-isopropenyl-benzol hergestellten Grignard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 5,36 g (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 21

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluoret hyl-11-[3-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 70 mg (0,1 mmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 45,4 mg (77%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum. ¹ H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1 ,42-1 ,56 (2H), 1,76-1 ,87 (3H), 2,08 (1H), 2,21 (1 H), 2,26-2,67 (9H), 2,75 (1 H), 4,47 (1 H), 5,80 (1H), 7,10 (1H), 7,14 (1 H), 7,17 (1H), 7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,39 (1H), 7,43 (1 H), 7,58 (1H), 7,68 (1 H), 8,60 1(H) ppm.

Beispiel 21a

(5R.8S.11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5\ 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{3-[(E)-2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-2-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 172 mg (76%) der Titelverbindung als gelben Schaum.

Beispiel 21b

3-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5', 13-trimethyl-17-pentafluorethyl-

2, 3,4,5,6,7,8,11 ,12, 13, 14,15,16,17-tetradecahydro-1/-/-spiro[cyclopenta[a]phenanthr en-

3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-benzaldehyd

Die Lösung von 5,0 g (8,38 mmol) der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 20 ml Wasser, 1 ,25 ml Triethylamin, 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, 4,1 g Natriumperiodat, 2,7 ml einer 40 mmolaren Lösung von Osmiumtetroxid in tert.-Butanol und rührte bei 23°C. Nach 5 Stunden wurde die Zugabe an Oxidationsmitteln wiederholt und nach weiteren 16 Stunden von festen Anteilen filtriert. Man spülte mit Ethylacetat nach und wusch die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Kristallisation aus Diisopropylether. Isoliert wurden 3,67 g (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 22 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl -11-[3-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-d odecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 60 mg (89 μmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 34,6 mg (68%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,72 (3H), 1,44-1 ,59 (2H), 1 ,79-1 ,91 (3H), 2,10 (1 H), 2,24-2,67 (9H), 2,73 (1H), 4,44 (1H), 4,55 (1 H), 5,80 (1 H), 6,79 (1H), 6,86 (1 H), 7,01 (1 H), 7,20 (1H), 7,24-7,33 (2H), 7,36 (1H), 7,69 (1 H), 8,49 (1 H), 8,52 (1 H) ppm.

Beispiel 22a

(5R, 8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{3-[(E)-2-(pyridin- 3-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-3-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 68 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum

Beispiel 23

(8S,11R,13S,14S _> 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-[3-((E )-2- pyridin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 70 mg (0,1 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 23a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 38,4 mg (65%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum ¹ H-NMR (CDCI ₃ )- δ= 0,70 (3H), 1,45-1 ,57 (2H), 1,78-1 ,92 (3H), 2,10 (1 H), 2,26-2,67 (8H), 2,70-2,80 (2H), 4,48 (1 H), 5,80 (1 H), 6,85 (1 H), 7,03 (2H), 7,16 (1 H), 7,28 (2H), 7,32 (2H), 7,40 (1H), 8,49 (2H) ppm. Beispiel 23a

(5R,8S _> 11 R,13S,14S ₎ 17S)-5 ^l ,5',13-TÏ€methyl-17-(pentafluorethyl)-11-{3-[(E/Z)-2- (pyridin-4-yl)ethenyl]pheny^1 ,2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyπdιn-4-ylmethyl- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 78 mg (58%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum

Beispiel 24

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{3-[(E)-2-(2 -methyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,1 6,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 62 mg (89 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 37,6 mg (71 %) der Titelverbindung als blass gelben Schaum

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,62 (3H), 1 ,42-1 ,55 (2H), 1 ,76-1 ,87 (3H), 2,06 (1 H), 2,09 (1 H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (4H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99-7,09 (3H), 7,23-7,31 (2H), 7,35- 7,41 (2H) ppm Beispiel 24a

(SR.δS.H R.ISS.MS.i yS^S'.S'.IS-Trimethyl-I HS-KE^^-methyl-I .S-thiazoM- yl)ethenyl]phenyl}-17-(pentafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-thιazol-4-ylmethyl)- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum

Beispiel 25

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{3-[(E)-2-(2 -methyl-benzothiazol- δ-yO-vinyll-phenyl^^-pentafluorethyl-i^.βJ.δ^ i.iΣ.IS.U.IS.ie.^-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 51 mg (69 μmol) der nach Beispiel 25a

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (52%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,66 (3H), 1,43-1 ,57 (2H), 1 ,76-1,88 (3H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,27-2,67 (9H), 2,76 (1H), 2,85 (3H), 4,48 (1H), 5,80 (1H), 7,06 (1H), 7,12 (1H), 7,19 (1H) ₁ 7,29 (1H), 7,34 (1 H), 7,39 (1 H), 7,54 (1 H), 7,79 (1 H), 8,04 (1 H) ppm.

Beispiel 25a

(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-Trimethyl-11-{3-[(E)-2-( 2-methyl-1 ,3-benzothiazol-5- yl)ethenyl]phenyl}-17-(peπtafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15,16, 17- tetradecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-benzothiazol-5-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.

Beispiel 26

(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafiuorethyl - 2,3,6,7,8,11, 12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-acrylsäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 163 mg (240 μmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 101 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) S= 0,59 (3H), 1 ,34 (3H), 1 ,40-1 57 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,08 (1H), 2,16 (1 H), 2,20-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,26 (2H), 4,46 (1 H), 5,80 (1 H), 6,40 (1 H), 7,18 (1 H), 7,27-7,39 (3H), 7,64 (1 H) ppm

Beispiel 26a

(E)-3-[4-((5R,8S,11 R,13S, 14S,17S)-5,17-Dιhydroxy-5\5\13-trιmethyl-17- pentafluorethyl-2,3,4,5,6,7,8, 1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl)-phenyl]-acrylιc acid ethyl ester

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 21 b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (Diethoxy-phosphoryl)- essigsaureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

Beispiel 27

2-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonitril

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 27 mg (40 μmol) der nach Beispiel 27a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (59%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,61 (3H), 1,42-1 ,55 (2H), 1 ,75-1 ,86 (3H), 2,03-2,11 (2H), 2,22- 2,64 (9H), 2,73 (1 H), 2,92 (2H), 3,84 (1 H) ₁ 4,44 (1 H), 5,79 (1 H), 6,15 (1 H), 6,67 (1 H), 7,16 (2H), 7,32 (2H) ppm.

Beispiel 27a

2-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14S _l 17S)-5,17-Dihydroxy-5 ^l ,5' _I 13-trimethyl-17- pentafluorethyl-2,3,4,5,6,7,8,11 ,12, 13, 14,15,16,17-tetradecahydro-1H- spirotcyclopentalaJphenanthren-S^'-ti.SldioxanJ-i i-ylJ-phenylJ-allylJ-malonitril

In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Allylmalonitril um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 93 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 28

3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäure

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 1 ,36 g (1 ,67 mmol) der nach Beispiel 28a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 480 mg (47%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,61 (3H), 1,34-1 ,56 (2H), 1 ,69-1 ,83 (3H), 2,07 (1 H), 2,18-2,46 (5H), 2,52-2,70 (4H), 2,80 (1H), 4,47 (1H), 5,71 (1H), 6,60 (2H), 7,06-7,30 (6H), 7,76 (1 H), 7,84 (1 H) ppm.

Beispiel 28a

3-{(E)-2-[4-((5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5,17-Dihydroxy-5\5\13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.SΛδ.e^.δ.i i.^.iS.H.Iδ.iθ.^-tetradecahydro-IH- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)- benzoesäure um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 48 mg (9%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 28b

4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5',13-trimethyl-17-pentafluorethyl- 2,3,4, 5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phen anthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyde

In Analogie zu Beispiel 21b setzte man 3,99 g (6,69 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 3,56 g (89%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

Beispiel 29

4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl -

2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1/y-cyclopenta [a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäure

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-(Dιethoxy-phosphorylmethyl)- benzoesaure um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 105 mg (21%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

1H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,63 (3H), 1 ,22-1 ,33 (2H), 1 ,40-1 ,58 (2H), 1 ,73-1,88 (3H), 2,08 (1H), 2,24-2,66 (9H), 2,75 (1 H), 4,46 (1 H), 5,81 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,46 (2H), 7,58 (2H), 8,09 (2H) ppm

Beispiel 30

2, 3, 6,7,8,11,12, 13, 14,15, 16,17-dodecahydro-1W-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester

Die Lösung von 24 mg (39 μmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung in 1 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei 3°C mit 0,8 ml einer etherischen Lösung von Diazomethan und rührte 30 Minuten. Den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie und isolierte 18 mg (75%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI3): δ= 0,64 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,75-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,26-2,69 (10H), 2,75 (1 H), 3,94 (3H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 7,11 (2H), 7,18 (2H), 7,39-7,46 (3H), 7,67 (1 H), 7,91 (1 H), 8,18 (1 H) ppm.

Beispiel 31

4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 W-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 30 setzte man 13 mg (21 μmol) der nach Beispiel 29 dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (90%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1,44-1 ,56 (2H), 1,74-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,17 (1 H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (1 H), 3,92 (3H), 4,46 (1 H), 5,80 (1H), 7,09 (1H), 7,17 (1 H), 7,19 (2H), 7,45 (2H), 7,55 (2H), 8,01 (2H) ppm. Beispiel 32

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(E)-2-(4-methansul fonyl-phenyl)-vinyl]- phenylHS-methyl-IT-pentafluorethyl-I.Σ.βJ.δ.H.IΣ.IS.U.IS .ie.iT-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 25 mg (33 μmol) der nach Beispiel 32a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,63 (3H), 1,42-1 ,56 (2H), 1 ,75-1 ,87 (3H), 2,08 (1 H), 2 21-2,68 (10H), 2,75 (1 H), 3,07 (3H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,45 (2H), 7,66 (2H), 7,90 (2H) ppm

Beispiel 32a

(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-vιnyl ]-phenyl}- 5\5',13-tπmethyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5, 17-dιol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (4-Methansulfonyl-benzyl)- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 198 mg (79%) der Titelverbindung als farblosen Schaum Beispiel 33

(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(4 -methylsulfanyl- phenyl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 ₎ 2,6,7,8,11,12 ₎ 13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentafalphenanthren-S-

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 25 mg (35 μmol) der nach Beispiel 33a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (48%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,25-2,65 (9H), 2,50 (3H), 2,75 (1H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 7,02 (2H), 7,16 (2H), 7,23 (2H), 7,42 (4H) ppm.

Beispiel 33a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-Methylsulfanyl-pheny l)-vinyl]-phenyl}-5',5',13- trimethyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol

In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (4-Methylsulfanyl-benzyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 175 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. Beispiel 34

[1-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]p henaπthren-11-yl)- phenyl]-meth-(E)-ylidenaminooxy]-essigsäure

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 59,6 mg (89 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 39 mg (77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ= 0,59 (3H), 1 ,35-1 ,59 (2H), 1 ,69-1 ,85 (3H), 2,10 (1H), 2,16-2,48 (5H), 2,55-2,74 (4H), 2,81 (1 H), 4,55 (1 H), 4,65 (2H), 5,75 (1 H), 7,29 (2H), 7,54 (2H), 8,16 (1 H) ppm.

Beispiel 34a

[^^-((SR.δS.I I R.ISS.^S.^SJ-S.^-Dihydroxy-S'.SMS-trimethyl-^-pentafluoroeth yl- 2,3,4,5,6,7,8,11,12, 13,14,15, iδ.^-tetradecahydro-IH-spiroIcyclopentalalphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-meth-(E/Z)-ylidenaminooxy]-essigsà ¤ure

Die Suspension von 31 ,7 mg Aminooxyessigsaure Hydrochloπd in 2,5 ml

Tetrahydrofuran versetzte man bei 23°C mit 230 μl einer 2,5 molaren Lösung von n- Butylhthium in Hexan und nach 20 Minuten mit der Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung in 1 ml Tetrahydrofuran Man erwärmte 2,5 Stunden auf 55°C und ließ weitere 16 Stunden bei 23°C reagieren. Man goss in Wasser, säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an und extrahierte mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlosung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 60 mg (53%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 35 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentaf luorethyl-

2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-benzyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 86,9 mg (0,12 mmol) der nach Beispiel 35a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 51 mg (69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,59 (3H), 1 ,42-1 ,54 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 2,06 (2H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,19 (2H), 5,79 (1 H), 8,18 (2H), 7,29-7,44 (5H), 7,50 (2H), 8,10 (1 H) ppm.

Beispiel 35a

4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17-pentafluorethyl- 2,3,4,5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phen anthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyd O-benzyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-Benzyl-hydroxylamin Hydrochlorid um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 87 mg (94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 36

4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pen tafIuorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-ethyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg (62 μmol) der nach Beispiel 36a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 19,7 mg (59%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,59 (3H), 1 ,31 (3H), 1,38-1 ,58 (2H), 1 ,71-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,18-2,65 (10H), 2,72 (1H), 4,20 (2H), 4,44 (1H), 5,78 (1H), 7,17 (2H), 7,50 (2H), 8,03 (1H) ppm.

Beispiel 36a 4-((5R,8S,11 R,13S,14S ₎ 17S)-5,17-Dihydroxy-5',5 ^l ,13-trimethyl-17-pentafluorethyl-

2,3,4,5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phen anthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyd O-ethyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-Ethyl-hydroxylamin Hydrochlond um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (37%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 37

4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pen tafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-(3,4-dichloro-benzyl)-oxim

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 105 mg (0,14 mmol) der nach Beispiel 37a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 50 mg (55%) der Titelverbindung als farblosen Schaum ¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,59 (3H), 1 ,39-1 ,55 (2H), 1 ,74-1 ,88 (3H), 2,04 (1 H), 2,06 (1 H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1 H), 4,45 (1H), 5,12 (2H), 5,79 (1H), 7,14-7,25 (3H), 7,43 (1H), 7,45-7,55 (3H), 8,09 (1 H) ppm

Beispiel 37a 4-((5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5,17-Dιhydroxy-5 ^l ,5',13-trιmethyl-17-pentafluorethyl-

2,3,4,5,6,7,8, 11, 12, 13, 14, 15, 16,1 y-tetradecahydro-IH-spirotcyclopentalaJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl)-benzaldehyd 0-(3,4-dιchlor-benzyl)-oxιm

In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 0-(3,4-Dichlor-benzyl)-hydroxylamin Hydrochlorid um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 105 mg (81%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 38

4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pen tafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]p henanthren-11-yl)- benzaldehyd O-isobutyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 58 mg (86 μmol) der nach Beispiel 38a

dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,59 (3H), 0,95 (6H), 1,41-1,54 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 1,99-2,10 (3H), 2,22-2,65 (9H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 4,45 (1H) ₁ 5,79 (1 H), 7,18 (2H), 7,50 (2H), 8,06 (1H) ppm.

Beispiel 38a 4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17-pentafluorethyl-

2,3,4,5,6,7,8,11,12,13, 14,15, le.^-tetradecahydro-IH-spiroIcyclopentataJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-benzaldehyd O-isobutyl-oxim

In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-lsobutyl-hydroxylamine Hydrochloπd um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 58 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Beispiel 39

1-Ethyl-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3 -oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-benzyl]-

harnstoff

Die Lösung aus 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung in 1 ml Dichlormethan versetzte man mit 5 μl Ethylisocyanat und rührte 1 Stunde bei 23 ⁰ C. Man engte ein und löste in 1 ml Aceton, versetzte mit 70 μl einer 4 molaren Salzsäure und rührte 1 Stunde Man versetzte mit gesättigter NatÏ€umhydrogencarbonatlösung, extrahierte mit Dichlormethan und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhalten Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 17 mg (54%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,39-1,55 (2H), 1 ,69-1 ,89 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 3,09-3,27 (3H), 3,89 (2H), 4,41 (1H), 4,68 (1 H), 4,80 (1H), 5,76 (1H), 6,12 (1H), 6,42 (1H), 7,10 (2H), 7,22 (2H) ppm. Beispiel 39a

(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-11 -[4-((E)-3-Amιno-propenyl)-phenyl]-5',5', 13-trιmethyl-17- pentafluoroethyl-1, 2,3,4,6,7,8, 11, 12, 13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol

Die Losung von 778 g (1 ,19 mmol) der nach Beispiel 39b dargestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 3,3 ml Wasser, 0,24 ml Tπmethylphosphin und rührte 4 Stunden bei 23°C Man versetzte mit 2,5 ml einer 25%ιgen

Ammoniaklosung, rührte weitere 16 Stunden bei 23°C und engte ein Die als

Rohprodukt erhaltene Titelverbindung setzte man ohne Reinigung weiter um

Beispiel 39b

(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-11-[4-((E)-3-Azιdo-propenyl)-phenyl]-5',5',1 3-trιmethyl-17- pentafluoroethyl-1,2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dιoxan]-5,17-dιo l

Die Losung von 800 mg (1 ,28 mmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei 3°C mit 0,38 ml Diphenylphosphorylazid, 0,22 ml 1 ,8-Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en und ließ 4 Stunden bei 23 ⁰ C sowie weitere 16 Stunden bei 23°C reagieren Man versetzte mit Wasser, extrahierte mehrfach mit Ethylacetat, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter

Natπumchloπdlosung und trocknete über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigte man durch Chromatographie Isoliert wurden 785 mg (94%) der Titelverbindung als farbloser Schaum Beispiel 40

1 -[4-((8S,11 R.13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl -

2,3,6,7,8,11,12 ₎ 13,14,15,16,17-dodecahydro-1/y-cyclopenta[a]phenanthre n-11-yl)- benzyl]-3-isopropyl-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Isopropylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1 ,12 (6H), 1 ,40-1 ,55 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,00 (1H), 3,86 (1H), 3,89 (2H), 4,41 (1 H), 4,46 (1H), 4,68 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,42 (1H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.

Beispiel 41

1-tert-Butyl-3-[4-((8S,11R,13S ₎ 14S _I 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3 _I 6J,8,11,12,13 ₎ 14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-benzyl]-

harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von terf-Butylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16,3 mg (49%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1,32 (9H) ₁ 1,40-1 ,55 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,63 (9H), 2,65 (1 H), 2,73 (1H), 3,88 (2H), 4,41 (1H), 4,42 (1 H), 4,47 (1H), 5,77 (1H), 6,15 (1H), 6,44 (1H), 7,10 (2H), 7,24 (2H) ppm.

Beispiel 42

1 -{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S.14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentaf luorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]p henanthren-11-yl)- phenyl]-allyl}-3-phenyl-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Phenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10,2 mg (30%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H) ₁ 1 ,38-1 ,53 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,04 (1 H), 2,18-2,63 (9H), 2,70 (1H), 2,85 (1H), 3,93 (2H), 4,39 (1 H), 5,48 (1 H), 5,77 (1H), 6,11 (1 H), 6,40 (1H), 6,99-7,11 (3H), 7,12-7,35 (7H) ppm.

Beispiel 43

1-(4-Cyano-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11 R _I 13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodeca hydro-1«- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-lsocyanato-benzonitril um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (54%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,63 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 219-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 2,96 (1H), 4,01 (2H), 4,41 (1H), 5,77 (1 H), 5,90 (1 H), 6,13 (1 H), 6,45 (1H), 7,09 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,46 (2H) ₁ 8,07 (1 H) ppm.

Beispiel 44 1-(4-Fluor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S _> 11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo- ^-pentafluorethyl-Σ.S.ej.δ.ii.^.iS.U.IS.Iβ.iZ-dodecahydro -IH- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Fluorphenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (60%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,58 (3H), 1 ,38-1 ,54 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,04 (1 H), 2,18-2,62 (9H), 2,70 (1H) ₁ 2,95 (1H) ₁ 3,92 (2H), 4,39 (1H), 5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,10 (1H), 6,39 (1H) ₁ 6,88 (2H) ₁ 7,06 (2H) ₁ 7,15-7,23 (4H) ₁ 7,26 (1 H) ppm.

Beispiel 45

1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11.IΣ.IS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalph enanthren-i 1-yl)- phenyl]-allyl}-3-p-tolyl-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Tolylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 20,2 mg (58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,58 (3H), 1 ,39-1 ,54 (2H), 1 ,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,18-2,63 (9H), 2,27 (3H), 2,71 (1 H), 2,90 (1 H), 3,93 (2H), 4,40 (1 H), 5,32 (1 H), 5,77 (1 H), 6,11 (1H), 6,40 (1H), 6,89 (1 H), 7,06 (2H), 7,08 (2H), 7,15 (2H), 7,20 (2H) ppm.

Beispiel 46 1-Benzyl-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-met hyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 /y- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Benzylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,2 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,05 (1 H), 2,18-2,64 (9H), 2,70 (1H), 2,97 (1H), 3,87 (2H) ₁ 4,31 (2H), 4,40 (1H), 4,90 (1 H), 5,11 (1 H), 5,75 (1H), 6,10 (1H), 6,38 (1H), 7,09 (2H), 7,17-7,32 (7H) ppm. Beispiel 47 i-tert-Butyl-S-^EΪ-S-μ-MδS.HR.iaS.US.ITSJ-iy-hydroxy-IS-m ethyl-a-oxo-i?- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-terf-Butylphenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,6 mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,58 (3H), 1 ,27 (9H), 1 ,39-1 ,55 (2H), 1 ,72-1 ,89 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H) ₁ 2,80 (1H), 3,95 (2H), 4,40 (1H), 5,32 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,41 (1H), 6,85 (1H), 7,08 (2H), 7,17-7,33 (6H) ppm.

Beispiel 48

1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-{(E)-3-[4-({8S,11R,13S,1 4S,17S)-17-hydroxy-13- methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl-isocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 9,1 mg (26%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,59 (3H), 1,40-1 ,53 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 2,06 (1 H) ₁ 2,18 (3H), 2,21-2,62 (9H), 2,33 (3H), 2,65 (1H) ₁ 2,72 (1H), 3,97 (2H), 4,42 (1H), 4,84 (1H), 5,77 (1H), 5,80 (1H), 6,11 (1H), 6,42 (1 H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.

Beispiel 49

(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3 -oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 «- cyclopentalaJphenanthren-H-ylJ-phenyll-ally^-ureidoJ-propion säureethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg des nach Beispiel 49a dargestellten Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (47%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,60 (3H), 1 ,23 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,64 (12H), 2,72 (1 H), 3,44 (1H), 3,48 (1H), 3,91 (2H), 4,08 (1H), 4,13 (1 H), 4,42 (1H), 4,64 (1H), 5,06 (1H), 5,78 (1 H), 6,14 (1H), 6,45 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Beispiel 49a

3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11 R ₁ 13S ₁ 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.δ.ej.δ.H .^.IS.M.IS.ie.^-tetradecahydro-IH- spiro[cydopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-yl)-pheny l]-allyl}-ureido)- propionsäureethylester

Die Lösung aus 100 mg (0,13 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung in 2,5 ml Dichlormethan versetzte man mit 21 μl 3-lsocyanatopropionsäureethylester und rührte 1 Stunde bei 23°C. Man engte ein und isolierte 104 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzte.

Beispiel 50

(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 W- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-propionsäure

Die Lösung von 64 mg (83 μmol) der nach Beispiel 49a dargestellten Verbindung in 0,8 ml Tetrahydrofuran und 0,8 ml Ethanol versetzte man mit 0,8 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Lithiumhydroxid und rührte 4 Stunden bei 23 ⁰ C. Man verdünnte mit Wasser, säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter

Natriumchloridlösung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand löste man in in 1 ,2 ml Aceton, versetzte mit 90 μl einer 4N Salzsäure und rührte 2 Stunden bei 23°C. Man goss in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und reinigte den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie. Isoliert wurden 16 mg (30%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. ¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,35-1 ,55 (2H), 1 ,68-1 ,85 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (7H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1 H), 3,35 (2H) ₁ 3,85 (2H), 4,50 (1H), 5,74 (1H), 6,19 (1H), 6,46 (1 H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Beispiel 51

3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl -3-oxo-17- pentafluorethyl-2^67^11J2,13,14J5,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentalalphenanthren-H-ylJ-phenyπ-allylJ-ureidoJ-essigs äuresäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg des nach Beispiel 51a dargestellten

Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12,4 mg (36%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,59 (3H), 1,25 (3H), 1 ,38-1,56 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,64 (10H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 3,99 (2H), 4,18 (2H), 4,41 (1H), 4,90 (1H), 5,13 (1H), 5,77 (1H), 6,14 (1H), 6,46 (1H), 7,10 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Beispiel 51a

3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.S.ej.δ.H .^.IS.H.IS.ie.^-tetradecahydro-IH- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)- essigsäureethylester

In Analogie zu Beispiel 49a setzte man 100 mg (0,13 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Isocyanatoessigsäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung 101 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.

Beispiel 52

3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12 _J 13 ₎ 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essig säure

In Analogie zu Beispiel 50 setzte man 60 mg (79 μmol) der nach Beispiel 51a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (42%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,36-1 ,57 (2H), 1 ,68-1 ,84 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (5H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1 H), 3,71 (2H), 3,87 (2H), 4,50 (1 H), 5,74 (1H), 6,21 (1H), 6,49 (1 H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.

Beispiel 53

1-(4-Chlor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-h ydroxy-13-methyl-3-oxo- 17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Chlorphenyl-ιsocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 23,5 mg (66%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

¹ H-NMR (CDCI3) δ= 0,58 (3H), 1 ,36-1 ,56 (2H), 1 ,70-1 ,90 (3H), 2,04 (1 H), 2,15-2,63 (9H), 2,70 (1 H) ₁ 3,00 (1 H), 3,91 (2H), 4,39 (1 H), 5,70 (1 H), 5,76 (1 H), 6,07 (1 H), 6,38 (1 H), 7,01-7,25 (8H), 7,53 (1 H) ppm

Beispiel 54

H(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl - 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-

harnstoff In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Methoxyphenyl-ιsocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 22,2 mg (62%) der Titelverbindung als farblosen Schaum

¹ H-NMR (CDCI3) δ= 0,58 (3H), 1 ,37-1 ,55 (2H), 1 ,72-1 ,88 (3H), 2 04 (1 H), 2,17-2,63 (9H), 2,71 (1 H), 2,95 (1 H), 3,75 (3H), 3,93 (2H), 4,39 (1 H), 5,22 (1 H), 5,76 (1 H), 6,11 (1 H), 6,40 (1 H), 6,75-6,84 (3H), 7 07 (2H), 7,16 (2H), 7,20 (2H) ppm Beispiel 55

4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl -3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzo esäureethylester

In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 41 mg des nach Beispiel 55a dargestellten Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,7mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,61 (3H), 1,35 (3H), 1 ,39-1 ,54 (2H), 1 ,71-1 ,88 (3H), 2,04 (1H), 2,16-2,64 (9H), 2,70 (1 H), 3,55 (1H), 3,98 (2H), 4,30 (2H), 4,38 (1H), 5,77 (1H), 6,11 (1H), 6,15 (1 H), 6,43 (1H) ₁ 7,04 (2H), 7,11 (2H), 7,39 (2H), 7,82 (2H), 8,09 (1 H) ppm.

Beispiel 55a

4-[3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11 R,13S,14S _l 17S)-5,17-Dihydroxy-5 ^l ,5',13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.δ.e^.δ.H .^.IS.H.Iδ.ie.^-tetradecahydro-IH- spiroIcyclopentalalphenanthren-S^'-ti.SldioxanJ-H-ylJ-phenyl J-allylJ-ureido)]- benzoesäureethylester

In Analogie zu Beispiel 49a setzte man 120 mg (0,16 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-lsocyanato-benzoesäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung 121 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.

Beispiel 56

4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11, 12,13,14,15,16, 17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzo esäure

In Analogie zu Beispiel 50 setzte man 80 mg der nach Beispiel 55a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1 H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,58 (3H), 1 ,35-1 ,54 (2H), 1 ,69-1 ,82 (3H), 2,08 (1 H), 2,17-2,46 (5H), 2,55-2,71 (4H), 2,80 (1 H), 3,95 (2H), 4,49 (1 H), 5,73 (1 H), 6,24 (1 H), 6,52 (1 H), 7,17 (2H), 7,32 (2H), 7,42 (2H), 7,87 (2H) ppm.

Beispiel 57

1-Allyl-3-{(E)-3-[4-((8S _> 11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-Σ.S.βJ.S.H.IΣ.IS.^.IS.ie.^-dodecahydro-IW - cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 20 mg (27 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Allylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (62%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,40-1 ,55 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,06 (1 H), 2,21-2,64 (10H), 2,73 (1 H), 3,80 (2H), 3,94 (2H), 4,42 (1 H), 4,61 (1H), 4,66 (1 H), 5,11 (1 H), 5,19 (1 H), 5,78 (1 H), 5,84 (1 H), 6,16 (1 H), 6,46 (1 H), 7,1 1 (2H), 7,25 (2H) ppm.

Beispiel 58

H(E)-3-[4-((8S ₎ 11 R ₎ 13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluore thyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 W-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-harnstoff

In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Piperidin-phenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (43%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.

¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,58 (3H) ₁ 1 ,39-1 ,61 (4H), 1 ,63-1 ,87 (7H), 2,05 (1 H), 2,20-2,63 (9H), 2,71 (1 H), 2,73 (1 H), 3,11 (4H), 3,95 (2H), 4,40 (1 H), 4,95 (1 H), 5,77 (1 H), 6,13 (1 H), 6,37 (1 H), 6,41 (1 H), 6,87 (2H), 7,09 (2H), 7,12 (2H) ₁ 7,23 (2H) ppm.

Beispiel 59

Bestimmung der Progesteronerezeptor-antagonistische Wirkung in stabilen Transfektanten humaner Neuroblastoma-Zellen (SK-N-MC Zellen) mit dem humanem Progesteron A- oder Progesteron B-Rezeptor und einem MN-LUC

Reporter Konstrukt SK-N-MC Zellen (humane Neuroblastoms Zellen), die stabil mit Plasmiden transfiziert sind, welche den humanen Progesteronrezeptor-B (pRChPR-B-neo) oder den humanen Progesteronrezeptor-A (pRChPR-A-neo) und ein Reporterkonstrukt (pMMTV- LUC) exprimieren, wurden 24 Stunden entweder in Abwesenheit (Negativkontrolle) oder in Gegenwart von steigenden Mengen der jeweiligen Testverbindung (0,01 πmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l und 1 pmol/l) inkubiert, um die agonistische Wirksamkeit zu bestimmen. Als Positivkontrolle der Reportergeninduktion wurden die Zellen mit dem synthetischen Gestagen Promegeston (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt. Zur Bestimmung der antagonistischen Aktivität wurden die Zellen mit 0,1 nmol/l Promegeston und zusatzlich mit steigenden Mengen der jeweiligen Testverbindung (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt. Die Aktivität des Reportergens LUC (LUC = Luciferase) wurde in den Zellysaten bestimmt und als RLU (relative light units) gemessen. Alle Meßwerte werden angegeben als % Wirksamkeit und als EC50 bzw. IC50

Konzentrationen. a) agonistische Aktivität:

Keine der genannten Verbindungen zeigt eine agonistische Aktivität. b) antagonistische Aktivität:

Alle genannten Verbindungen zeigen eine 100%ige antagonistische Wirksamkeit. Die antagonistische Wirkstärke der Verbindungen ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen deren PR-A oder PR-B Wert≤ 0,2 nM ist.

Tabelle 1

nn = nicht gemessen

^* Ref. 1 Tabelle 1 : Als Vergleichsverbindung (Referenzsubstanz) dient die in Beispiel 10 der WO 1998/34947 beschriebene Verbindung (8S,1 1 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy- 11 -[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl- 1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on. Beispiel 60

Bestimmung der metabolischen Stabilität in humanen und Ratten- Lebermikrosomen

Es wurden isolierte humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der

metabolischen Stabilität von Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt

Die Inkubationen wurden mit 2 4 ml HLM-Iosung (0 5 mg/ml Proteingehalt), 30 μl der Testverbindung (finale Konzentration 1 μM) und 0 6 ml des Cofaktorgemisches (=NADPH-generιerendem System aus 3 IU Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 14 6 mg Glucose-6-phosphat, 1 2 mg NADP) bei 37°C in 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7 4 durchgeführt Es wurden zu 6 Zeitpunkten (2 - 60 min) Proben entnommen, mit gleichem Volumen Methanol gefallt und der Wiederfund der eingesetzten

Testsubstanzen im Überstand mittels LC-MS/MS-Analytιk ermittelt Aus der daraus ermittelten Halbwertzeit des Substanzabbaus wurde die sogenannte intrinsische Clearance der Substanz im Lebermikrosomenansatz berechnet Mit Hilfe dieser wurde unter Zuhilfenahme verschiedener physiologischer Kenngroßen (humaner

Leberblutfluss 1 3 L ^* kg/h, spezifisches Lebergewicht (pro kg Korpergewicht) 21g/kg, mikrosomaler Proteingehalt 40mg/g Leber) nach dem well-stirred Modell eine

(metabolische) in vivo Clearance in Bezug auf Phase I Reaktionen vorhersagt

Weiterhin wurde unter den Annahmen, dass (ι) die Absorption der Prufsubstanz 100% betragt, und (n) der First pass vollständig vom Lebermikrosomenmetabolismus abgebildet wird, eine maximale orale Bioverfug barkeit (Fmax) errechnet

Die getesteten Verbindungen weisen eine überraschend hohe metabolische Stabilität (kleine auf Basis der in vitro Daten vorhergesagte„Clearance" -Rate) und eine gute vorhergesagte maximale orale Bioverfugbarkeit F _max auf (Tabelle 2) Zusätzlich weisen einige Verbindungen eine für diese Wirkstoffklasse ungewöhnlich gute Loshchkeit in wassrigem Medium unter physiologischen Bedingungen auf (Tabelle 2) Tabelle 2

* Ref. 1 Tabelle 2: Als Vergleichsverbindung (Referenzsubstanz) dient die in Beispiel 10 der WO 1998/34947 beschriebene Verbindung (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy- 11-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl- i ^.e^.S.n.^.iS.H.Iö.ie.^-dodecahydro-cyclopentalalphenanthre n-S-on. Diese Verbindung weist eine gute vorhergesagte maximale Bioverfügbarkeit in der Ratte, nicht aber im Menschen auf.

Besonders bevorzugt sind daher solche Verbindungen, die eine vorhergesagte maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 50% ist.

Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die eine vorhergesagte maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 70% ist. Beispielsweise genannt seien Verbindungen der Beispiele 5, 6, 7, 8, 10, 28, 29 und 36. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen mit einer verbesserten Löslichkeit. Beispielsweise genannt seien Verbindungen der Beispiele 5, 13, 17, 28 und 29.

Beispiel 61

Abortivtest an weiblichen Raten

Die Wirkung von Progesteron und des Progesteron Rezeptors sind für eine erfolgreiche Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit bei Säugetieren grundlegende Voraussetzung. Die Progesteron-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an trächtigen Ratten (6 Ratten pro Gruppe) an Tag 5 bis 7 post coitum unter

herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.

Nach erfolgreicher Anpaarung, wurden die trächtigen Tiere (Vorhandensein von

Spermien im Vaginalabstrich an Tag 1 der Schwangerschaft = d1 p.c.) randomisiert und auf die Behandlungs- und Kontrollgruppe aufgeteilt. Die Tiere erhielten dann subkutan oder oral je 0,15; 0,5; 1 ,5 oder 5 mg/kg der Testverbindung oder 1 ,0 ml/kg Vehikel (Benzylbenzoat/Rhizinusöl: 1+4 [v/v]) täglich von Tag 5 bis Tag 7 (d5 - d7 p.c.). Die Autopsie wurde an Tag 9 (d9 p.c.) durchgeführt. Als Kenngröße der

Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung wurde der Uterus auf das

Vorhandensein von Nidationsstellen untersucht. Dabei wurde das völlige Fehlen, aber auch das Vorhandensein pathologischer, hämorrhagischer oder sonst abnormer Nidationsstellen an Tag 9 (d9 p.c.) als Abort gewertet. Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3