1,8-BENZONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AND ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS

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1,8-BENZONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AND ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS

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WIPO Patent Application WO/1993/007144

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Abstract:

A novel 1,8-benzo[b]naphthyridine derivative of general formula (I), wherein R is H or a hydroxy, amino or alkylamino radical optionally substituted by amino or hydroxy, or R is dialkylamino of which the alkyl portions may form, with the nitrogen atom, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which optionally contains a further heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulphur, or R is C3-6 cycloalkylamino or an alkanylamino, N-alkyl N-alkanylamino or aminoalkylphenylamino radical; R1 and R2, which are the same or different, are in positions 2 and 3 and represent H, alkyl, C2-4 alkenyl, phenyl, or substituted phenyl, or R1 and R2 are in position 2 and represent alkyl; R3 is H or alkyl, fluoroalkyl, carboxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, fluorophenyl, difluorophenyl, alkyloxy or alkylamino; and R4 is H or F, wherein the C1-4 alkanyl and alkyl radicals are linear or branched; stereoisomeric forms thereof or mixtures of these; and salts and hydrated forms thereof. These novel derivatives are useful as antimicrobials.

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Claims:

1.	PEVENDTCATTONS Un nouveau dérivé de la benzo[b]naphtyridine.

,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou représente un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaî¬ nons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou représente un radical cycloalcoy lamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, Nal¬ coyl Nalcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, R_] et R₂ identiques ou différents sont respectivement situés en position.

3.	et 3 et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant.

4.	à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoy¬ loxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogé noalcoyle, ou bien _\| et R.

5.	sont situés en position.

et représentent des radicaux alcoyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoro alcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de car¬ bone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle et alcanoyle cités cidessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, ses sels d'addition avec les acides et ses formes hydratées. 2 Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b] aphtyri dine1 ,8 selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé de l'azetidine de formule générale : dans laquelle R, R et R sont définis comme dans la revendication 1 , sur une benzo[b]naphtyridinel,8 de formule générale : dans laquelle R, et R sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R_ est un atome .

7.	d'hydrogène, ou Hal et sont simultanément des atomes de fluor, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.

3 Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyri¬ dine!,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on trans forme l'ester de formule générale : dans laquelle , R et sont définis comme dans la revendication 1 , R est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radi¬ cal amino protégé, R3 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical al¬ coyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans tou¬ cher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le grou¬ pement protecteur du radical alcoylamino, et/ou éventuellement pré¬ pare le sel du dérivé de benzo[b]naphtyridine obtenu. 4 Un dérivé de la benzo[b]naphtyridine répondant à la formule gé¬ nérale : ou répondant à la formule générale : dans lesquelles 4 et Hal sont définis comme dans la revendication 2, Alk est défini comme dans la revendication 3 et R3 représente un ra¬ dical carboxyalcoyle, fluorophényle ou difluorophényle ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels métalliques ou ses sels d'addition ave une base azotée. Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dé rivé selon la revendication 1 , à l'état pur ou en association avec u ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.

Description:

DERIVES DE BENZONAPHTYRIDINE-1,8 ET COMPOSITIONS ANTIMICROBIENNES

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzofb] naphtyridine-1 ,8 de formule générale :

leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.

Dans la demande de brevet EP 431 991 ont été décrits des dérivés de la benzonaphtyridine de structure :

dans laquelle R est H, hydroxy ou alcoyle, R est H, alcoyle, fluo- roalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino, R est phényle ou p énylalcoyle éventuellement substitué, et R est H ou un atome de fluor. Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens.

Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans la¬ quelle :

- R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou représente un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome

FEUILLE DE REMPLACEMENT

d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaî¬ nons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou représente un radical cycloalcoy- lamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-al- coyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphenylamino,

- R- _] et R2 identiques ou différents sont respectivement situés en position 2 et 3 et représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcënyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoy- loxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogé- noalcoyle, ou bien R- _] et R2 sont situés en position 2 et représentent des radicaux alcoyle,

- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoro- alco le, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de car- bone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et

- R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor,

les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone,

ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs stéréoisomères, mani¬ festent une activité antibactérienne particulièrement intéressante.

Lorsque R représente un radical dialcoylamino dont les parties al¬ coyle forment avec l'atome d'azote, un hétérocycle, ce dernier peut être notamment pyrrolidinyle ou pipéridinyle.

Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une azétid ne de formule générale :

dans laquelle R, R et R sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :

dans laquelle R est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R_ est hydrogène, ou bien Hal et R_ 4 sont simultanément des atomes de fluor.

L'action du dérivé de l'azetidine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 150°C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'ef¬ fectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde ou 1'acétonitrile. Il est également possible d'opérer en milieu aqueux.

Il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux.

Il est entendu que, dans le cas où le symbole R3 du produit de for¬ mule générale (III) est un atome d'hydrogène, ou lorsque R est un radical amino, alcoylamino éventuellement substitué, cycloalcoyl- amino, ou ammoalcoylphénylamino, il est préférable de protéger préa¬ lablement le produit de départ. La protection et l'élimination du

radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles.

La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux tri éthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoroacétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle.

Selon l'invention, les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester corres¬ pondant de formule générale :

dans laquelle R , R et sont définis comme précédemment, R est défini comme précédemment ou représente un radical amino protégé, R, est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide a partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.

La préparation de 1'acide à partir de 1'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu

aqueux ou hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 100°C.

Dans les cas ou l'on hydrolyse un ester de formule générale (IV) pour lequel R est un radical alcanoylamino ou N-alcoyl N-alcanoylamino ou pour lequel R est un radical amino protégé, il est entendu que selon les conditions employées on obtient soit l'acide pour lequel R est un radical alcanoylamino ou N-alcoyl N-alcanoylamino ou pour lequel R est un radical amino protégé, soit l'acide pour lequel l'hydrolyse de l'amide a été effectuée simultanément c'est à dire pour lequel R est un radical amino. Les conditions opératoires sont choisies en fonc¬ tion du produit final attendu. Lorsque R est un radical amino protégé il est bien entendu avantageux d'éliminer le radical protecteur si¬ multanément.

Lorsque représente un radical alcoylamino protégé, le radical pro¬ tecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. Il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'es¬ ter.

Le dérivé de la benzo[b.napthyridine-1 ,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule géné¬ rale :

dans laquelle R3 _< R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, par application de la méthode décrite dans le brevet US 4 990 515 ou par analogie avec la technique décrite.

L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1 ,2, (pour obte-

nir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène) ou par action d'un produit de formule générale :

NH. (VI)

dans laquelle R, est alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle cyclo¬ alcoyle, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule gé¬ nérale :

dans laquelle R , Hal et Alk sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide.

Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1 ,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 25°C.

La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthyla ine par exemple), le diaza-1 ,8-bicyclo[5.4.0]undé- cène-7, ou un excès de 1' miné employée.

Les dérivés de la benzo[b]naphtyridine de formule générale (III) et (V) pour lesquels R3 est un radical carboxyalcoyle, fluorophényle ou d fluorophényle sent des produits nouveaux. Il est entendu que ces

produits ainsi que leurs sels, lorsqu'ils existent, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Le dérivé de la quinoleine de formule générale (VII) peut être obtenu comme décrit dans le brevet US 4 990 515.

Les dérivés des aminoazetidines de formule générale (II) peuvent être préparés selon les procédés décrits par : T. Okutani et Coll. Chem. Pharm. Bull., 22 (7) 1490 (1974); S. Chatterjee et Coll. Chem. Comm. , 93 (1968); D. Nisato et Coll. J. Heterocyclic. Chem., 22, 961 (1985); Akira Morimoto et Coll., Chem. Pharm. Bull., 21(1), 228 (1973); A.G. Anderson et Coll., J. Org. Chem., 22, 3953 (1972); V.R. Gaertner., J.

Org. Chem., 2972 (1967), J.N. Wells et Coll., J. Org. Chem., 2A, 1477

(1969), J. Antibiotics, 22. (9) , 1243 (1986) et J. Pharm. Soc, û(1),

156 (1971); EP 406 112; EP 314 362; EP 106 489; EP 324 298;

JP 74 109 369 [C.A.83-9760 (1975)]; US 4 834 846 ou par analogie avec ces méthodes.

L'amino-3 phényl-3 azetidine peut être obtenue par réduction de 1'azétidinone-2 correspondante, selon la méthode décrite dans J. Pharm. Sci., ££, 5, (1971). L'amino-3 phényl-3 azétidinone-2 est pré¬ parée par analogie avec la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc, 111. 1073 (1989) puis libération du radical protecteur de l'aminé.

Le dérivé de benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de la benzo[b.naphtyridine de formule générale

(V), par substitution d'un dérivé de l'azetidine de formule générale

(II) .

On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une azeti¬ dine de formule générale (II) et d'une benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (III). Il est entendu que dans l'alternative ou l'on opère en milieu aqueux on peut obtenir directement le produit de formule générale (I) sans isoler intermédiarement le dérivé de formule générale (IV) .

Selon l'invention, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir les sté- réoisomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I) , on effectue la séparation des formes stéréoisomères des azéti- dines de formule générale (II) par toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chi- ral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes per¬ formances, puis désacylation selon la méthode décrite par P. G. Gas- seman et coll., J. A . Chem. Soc, 23. (5), 1275 (1976). Il est égale¬ ment possible d'effectuer la séparation des stéréoisomères par chro¬ matographie liquide hautes performances sur phase chirale.

Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromato¬ graphie.

Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermé¬ diaires de formule générale (III) et le cas échéant leurs intermé¬ diaires de formule générale (V) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) , de l'ammoniac ou d'une arme sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par fil- tration, décantation ou lyophilisation.

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de for¬ mule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libé¬ rés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habi¬ tuelles.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium)

ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium) , le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthyla ine, triéthylamine, méthylaminé, propylamine, diisopropyl- amine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènedi- amine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) , ainsi que les sels d'addition avec des acides miné¬ raux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinateε, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluênesulfonates, iséthionates) .

Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particuliè¬ rement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière géné¬ rale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. De plus les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (I) manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante sur les germes gram-négatifs.

In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs

3 à une concentration comprise entre 0,06 et 4 yg/cm sur staphylococ- cus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et

3 20 μg/cm sur Escherichia coli souche NIHJ JC2.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus au¬ reus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 200 mg/kg par voie orale.

Par ailleurs certains des produits selon l'invention se sont révélés particulièrement intéressants sur mycoplasma. Leur concentration mi¬ nimale inhibitπce est comprise entre 0,03 et 8 yg/ml.

Enfin les produits selon l'invention ne présentent pas de toxicité au doses utilisées. Ils sont généralement atoxiques à 500 g/kg par voie orale chez la souris.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la pré¬ sente invention.

EXEMP E 1

Acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-l ,8 carboxyligue-3 :

Une suspension de 1,16 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 1,38 g d'amino-3 azetidine dans 15 cm de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 95°C pendant 6 heures. Après refroidissement à environ 20°C, on ajoute au mélange réaction- nel 100 cm d'eau. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 20 cm^ d'eau repris par 100 cm^ d'eau et additionné de 4 cm d'acide métha- nesulfonique K. Après élimination d'un léger insoluble par filtration sur silice diatomée et addition de 4 cm de soude aqueuse N, la sus¬ pension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 60°C, à un volume d'environ 80 cm . L'inso-

3 3 lubie est essoré, lavé par 100 cm d'eau, 100 cm d'éthanol et re-

3 cristallisé dans 150 cm de diméthylformamide. On obtient 0,7 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine- ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 358°C.

L'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridιne-1,8 carboxylιque-3 est préparé comme décrit dans le brevet US 4 990 515.

L'amino-3 azetidine a été préparée selon la méthode décrite par Dino Nisato et coll., J. Het. Chem., 22, 961, (1985).

Acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzotb]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 :

Une suspension de 1,9 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxy- carbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty-

3 3 ridine-1,8 dans 20 cm d'éthanol et 19 cm de potasse aqueuse 0,5 N est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 80°C pen¬ dant 5 heures. Après refroidissement à environ 5°C, le mélange réac- tionnel est additionné de 9,5 cm d'une solution aqueuse d'acide mé- thanesulfonique N. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 10 cm"

3 3 d'eau, 3 fois 25 cm d'éthanol et recristallisé dans 125 cm de dimé- thylforma ide. On obtient 1,4 g d'acide (diméthylamino-3 azétidi- nyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bj aphty- ridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décompo¬ sant à 312°C.

La (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée de la manière suivante:

Une suspension de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8, de 1,2 g de dichlorhydrate de diméthylamino-3 azetidine et de 1,5 g de carbonate de sodium dans

3 30 cm de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation à une température voisine de 95°C pendant 5 heures. Après refroidissement à

3 environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 60 cm d'eau.

L'insoluble est essoré et lavé par 3 fois 20 cm d'eau. On obtient 2 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 mé¬ thyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un so¬ lide jaune fondant à 22 °C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo.b)- naphtyridine-1 ,8 peut être préparé comme décrit dans le brevet US 4 970 213.

Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 :

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 0,72 g d' (amino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient, sans recris¬ tallisation, 0,6 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 monohy- draté, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 306°C.

L' (amino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les condi¬ tions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g d'éthoxycarbo- nyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 et de 1,62 g de diméthanesulfonate d'amino-3 azetidine. Le produit brut est repris par 100 cm de diméthylformamide et agité pendant 10 minutes à environ 150°C. Après refroidissement à environ 20°C, on élimine un insoluble par filtration. Le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. Le résidu est recris¬ tallisé dans 50 cm d'éthanol. On obtient 0,72 g d' (amino-3 azétidi- nyl-1)-8 éthoxy-carbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyrι-dine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 255-256°C.

L'éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1 ,S a été préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213.

EXEMPLE 4

Acide (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyndine-1 ,8 carboxylique-3 :

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de

2 g de (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 1,68 g d'acide (diméthylaιr.ιno-3 azétιdinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4

dihydro-1,4 benzo[b_naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 278°C.

La (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g d'éthoxy- carbonyl-3 éthyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyri- dine-1,8 et de 1 ,3 g de dichlorhydrate de diméthylamino-3 azetidine.

Après réaction, le mélange reactionnel, refroidi à environ 20°C est

3 3 versé dans 50 cm d'eau et extrait par 3 fois 100 cm de dichloromé- thane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 150 cm d'eau et séchés sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C, le résidu est repris

3 3 par 50 cm d'éther éthylique, filtré et lavé par 2 fois par 50 cm du même solvant. On obtient 2 g de (diméthylamino-3 azéti-dinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo.b.naph- tyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 232°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

EXEMPLE S

Acide (amino-3 azétidιnyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 :

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 1 g d' (arnino-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluo- ro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 0,56 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 hémihydrate, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 298-303°C.

L' (amino-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyi-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,7 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphty- ridine-1,8 et de 1,88 g de diméthanesulfonate d'amino-3 azetidine. Après 1 recristallisation dans 50 cm d'éthanol, on obtient 1,05 g

d' (amino-3 azêtidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 178-180°C.

La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 peut être préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213.

EXEMPLE 6

Acide cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 :

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 4, mais à partir de 1,27 g de cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxy- carbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 0,8 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 264°C.

La cyclopropyl-1 (dιméthylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fiuoro-7 oxo-4 d hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 4, mais à partir de 1,4 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyndιne-1 ,8 et de 1,04 g de dichlorhydrate de diméthyla- mino-3 azetidine. Après concentration à sec des extraits organiques réunis, le solide obtenu est recristallisé dans 40 cm d'éthanol. On obtient 1,2 g de cyclopropyl-1 (diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyi-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridιne-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 225°C.

XE P E 7

Acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 di- hydro-1,4 benzo[b.naphtyrιdme-1 ,8 carboxylique-3 :

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 0,8 g d' (amino-3 azétιdinyi-1 )-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 di-

fluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient sans recristallisation 0,6 g d'acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclo- propyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 monohydraté, sous forme d'un solide jaune se décompo- sant à 308-312°C.

L' (amino-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 di- fluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,3 g de cyclo- propyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 et de 1,32 g de diméthanesulfonate d'amino-3 azetidine. Après recristallisation dans 50 cm d'éthanol, on obtient 0,8 g d' (amino-3 azétιdinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 di- fluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 236-238°C.

La cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée comme décrit dans le brevet US 4 970 213.

EXEMPLE £

L'acide (diéthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b.naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,75 g de (diéthylamino-3 azétidιnyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 1,4 g d'acide (diéthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant a 297°C.

La (diéthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 2 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 et de 1,4 g de dichlorhydrate de diéthylamino-3 azetidine. Après recris¬ tallisation du produit brut dans 500 cm3 de méthanol, on obtient

2,07 g de (diéthylamino-3 azêtidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 260°C.

La diéthylamino-3 azetidine a été préparée sous forme de dichlorhy- drate fondant à 175°C selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 74 109 369.

EXEMPLE 9

Acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3:

On opère dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de 0,51 g d'éthoxycarbonyl-3 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 mé¬ thyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 0,4 g d'acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 monohydrate sous forme d'un solide jaune se décomposant à 270°C.

L'éthoxycarbonyl-3 (éthylammo-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 2 g de êthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 et de 1,3 g de dichlorhydrate d'éthylamino-3 azetidine. Après addition de 300 cιτ. d'eau au mélange reactionnel, la suspension obtenue est extraite par 3 fois 100 cm^ de dichlorométhane. Les extraits or¬ ganiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40°C. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 0,063-0,200 mm en suspension dans le dichlorométhane à 1 % de étha- nol. Le produit cherché est élue par 500 cir de dichlorométhane à 5 % de éthanol. On obtient 0,51 g d'êthoxycarbonyl-3 (éthylamino-3 azé- tidinyl-D-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 215°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

Le dichlorhydrate de 1'éthylamino-3 azetidine peut être préparé par analogie avec la méthode décrite par Dino Nisato et Coll., J. Het. Chem., 22, 961 (1985) :

4 g de dichlorhydrate de benzhydryl-1 éthylamino-3 azetidine dans 50 cm3 de méthanol sont hydrogénés à pression atmosphérique, à une température voisine de 20°C, pendant 1 heure en présence de 800 mg d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon. Après élimination du catalyseur par filtration, concentration à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C, le résidu est repris par 30 cm ³ d'éther éthyligue, essoré, lavé par 3 fois 20 cm^ du même solvant. On obtient 2,05 g de dichlorhydrate d'éthylamino-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 200°C, qui est utilisé, sans autre purifi¬ cation pour les étapes ultérieures.

Le dichlorhydrate de benzhydryl-1 éthylamino-3 azetidine est préparé de la manière suivante:

Un mélange de 55 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 azetidine et de 70 g d'éthylamine dans 400 cm ³ de méthanol est chauffé pendant 16 heures à environ 60°C. Le mélange reactionnel est ensuite concen¬ tré à sec sous pression réduite (20 kPa) a environ 40°C et le résidu repris par 200 cm ³ d'éther éthyligue. La phase organique lavée par 90 cπ. de soude aqueuse 2 N et 3 fois 30 cm ³ d'eau est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) , à environ 0°C, on ajoute à l'extrait sec obtenu, 22 , 6 cm ³ d'acide chlorhydrique 12 N, concentre de nouveau à sec, dans les conditions précédentes, mais à environ 70°C. Le résidu est repris par 100 cm ³ d'acétate d'éthyle et 200 cm ³ d'acétone et essoré. On obtient 41,4 g de dichlorhydrate de benzhydryl-1 éthylamino-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 180°C utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 azetidine a été préparée selon la méthode décrite par A. G. Anderson et Coll., J. Org. Chem., 22, 3953 (1972).

EXEMPLE 10

Acide (amino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3.

Une suspension de 1,8 g d' (acétylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbo- nyl-3 fluoro-7 N-formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 40 cm ³ de potasse aqueuse N est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 100°C, pendant 24 heures. Après refroidissement à environ 70°C, on élimine un léger insoluble par filtration. A cette même température, on ajoute au filtrat 40 cm ³ d'acide méthanesulfonique N, essore le précipité formé et lave par 3 fois 20 cm ³ d'eau à environ 70°C. Après recristallisa¬ tion dans 100 cm ³ de diméthylformamide, on obtient 1,05 g d'acide (amino-3 azétidmyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 315-318°C.

L' (acétylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 N-formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparé de la manière suivante:

A un mélange, à environ 30°C, de 1,13 g de chlorhydrate d'acétylamino-3 azetidine et de 0,85 g de carbonate de sodium dans 40 cm ³ de diméthylsufoxyde, on ajoute 1,8 g de difluoro-7,8 éthoxycarbonyl-3 N- formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridιne-1 ,8 et chauffe à environ 80°C, pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange reactionnel est versé sur 100 cm d'eau à environ 5°C. Le précipité est essoré et lavé par 3 fois 50 cm ³ d'eau. On obtient 2,05 g d' (acétylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 N-formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty-ridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 305°C.

La difluoro-7,8 éthoxycarbonyl-3 N-formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1 ,8 a été préparée de la manière sui¬ vante:

A une solution sous agitation de 7,4 g de (chloro-2 difluoro-6,7 qui- noléinecarbonyl-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 30 cm ³ de dichlorométhane, on ajoute en 10 minutes à environ 20°C, une solution de 1,63 g de N-formyl N-méthylhydrazine dans 30 cm ³ de dichlo- rométhane. Après 16 heures à une température voisine de 20°C, le mé¬ lange reactionnel est concentré, sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C; L'extrait sec est repris par 100 cm ³ d'éthanol, 3 cm ³ de diaza-1 ,8-bicyclo [5.4.0.] undécène-7 (DBU) et chauffé à environ 75°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à environ 20°C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm ³ d'éthanol et 2 fois 30 cm ³ d'éther éthyligue. On obtient 3,9 g de difluoro-7,8 éthoxycarbonyl-3 N-formyl N-méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 259-260°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyl-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle a été préparé comme décrit dans le brevet US 4 970 213.

Le chlorhydrate d'acétylamino-3 azetidine a été préparé selon la mé¬ thode décrite par Dino Nisato et Coll. J. Heterocyclic Chem. 22, 961 (1985).

EXEMPLE n

Acide (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naρhtyridine-1 ,8 carboxylique-3.

Une solution de 18 g de diméthanesulfonate de trans-amino-3 méthyl-2 azetidine et de 12,7 g de triéthylamine dans 150 cm ³ de diméthylsul- foxyde est chauffée sous agitation à environ 70°C pendant 20 minutes.

A cette même température, on ajoute, par petites fractions, en 10 minutes, 14,5 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyrιdine-1 , S carboxylique-3 et chauffe à environ 90°C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 20 ^CC, le mélange reactionnel est versé dans 400 cm ³ d'eau à cette même température.

L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 100 cm ³ d'eau, 2 fois 100 cm ³

d'éthanol et recristallisé dans 300 cm ³ de diméthylformamide. On ob¬ tient 13,9 g d'acide (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 265-267°C.

La trans-amino-3 méthyl-2 azetidine a été préparée sous forme de di- méthanesulfonate fondant à 170-175°C, selon la synthèse décrite dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 12

Acide (cis-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3.

On opère dans les conditions de l'exemple 11, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyri- dine-1,8 carboxylιque-3 et de 2,1 g de diméthanesulfonate de cis- amino-3 méthyl-2 azetidine. On obtient 1,32 g d'acide (cis-amino-3 méthyl-2 azétιdinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 312-315°C.

La cis-amino-3 méthyl-2 azetidine a été préparée sous forme de diméthanesulfonate fondant à 160-170°C selon la synthèse décrite dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 13

Acide (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3

Une suspension de 1,4 g de (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 15 cm ³ d'eau et 6,8 cm ³ de potasse aqueuse N est chauffée à environ 95°C pendant 3 heures. Après refroidissement à environ 60°C, on élimine un très léger insoluble par filtration; à la même température, en ajoute au filtrat 6,8 cm3 d'acide méthanesulfonique K. L'insoluble formé est essoré à environ 20°C,

lavé par 3 fois 50 cm ³ d'eau et 2 fois 25 cm ³ d'éthanol. Après re¬ cristallisation dans 30 cm ³ de diméthylformamide, on obtient. 1,03 g d'acide (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro- 7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 268-270°C.

La (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbo- nyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été pré¬ parée de la manière suivante:

A une solution de diméthanesulfonate de trans-amino-3 méthyl-2 azéti- dine dans 20 cm ³ de diméthylsufoxyde et 1 ,52 g de triéthylamine à environ 60°C, on ajoute en 10 minutes, par petites fractions 1 ,7 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo- [b]naphtyridine-1 ,8. Le mélange reactionnel est chauffé à une tempé¬ rature voisine de 80°C et maintenu, sous agitation, à cette même tem- perature pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange reactionnel est versé dans 100 cm ³ d'eau, extrait par 2 fois 100 cm ³ de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 50 cm ³ d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C. L'ex- trait sec est chromatographie sur 125 g de gel de silice (0,04-0,063 mm) en suspension dans un mélange de dichlorométhane à 20 % d'étha¬ nol. Le produit cherché est élue par 300 cm ³ du même mélange. On ob¬ tient 1,6 g de (trans-amino-3 méthyl-2 azétidinyl-1)-8 cycloproρyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 170°C.

EXEMPLE 14

Acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3.

Une suspension de 2,2 g de (trifluoroacétamido-3 azétidinyl-1 )-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 17 cm3 de potasse aqueuse N est chauffée a environ 95°C pendant 7 heures. A cette même température, on ajoute 17

cm3 d'acide méthanesulfonique N, essore à environ 90°C, lave par 2 fois 30 cm ³ d'eau, 2 fois 30 cm3 d'éthanol et recristallise dans 50 cm ³ de diméthylformamide. On obtient 1,4 g d'acide (amino-3 azétidinyl-l)-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1 ,4 ben- zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 333-335°C.

L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (trifluoroacétamido-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été prépa¬ rée dans les conditions décrites à l'exemple 2, mais à partir de de 1,8 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1 ,8, de 1,5 g de chlorhydrate de trifluoroacéta- mido-3 azetidine et de 0,79 g de carbonate de sodium. On obtient 2,25 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (trifluoroacétamido-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 328-330°C.

L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions décrites à l'exemple 10, mais à partir de 4 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quino- lêinecarbonyl-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 0,87 g de tertiobutylamin . On obtient 2,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1-8 sous forme d'un solide 3aune fondant à 206°C qui est utilisé sans autre purifi¬ cation pour les étapes ultérieures.

Le chlorhydrate de trifluoroacétamido-3 azetidine a été préparé comme décrit dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 15

Acide (amino-3 propyl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridιne-1 ,8 carboxylique-3.

A une solution de 1,22 g d'éthylate de sodium dans 18 cm ³ d'éthanol on ajoute 2,3 g de diméthanesulfonate d'amino-3 propyl-3 azetidine.

Après addition de 30 cm ³ de diméthylsulfoxyde, la solution est agitée

pendant 10 minutes à environ 20°C. A cette même température, on ajoute 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et chauffe, sous agitation, à environ 90°C, pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le produit est essoré, lavé par 4 fois 20 cm ³ d'eau et 2 fois 10 cm ³ d'éthanol. Après recristallisation dans 30 cm ³ de diméthylformamide, on obtient 1,52 g d'acide (amino-3 propyl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 304-305°C.

L'amino-3 propyl-3 azetidine sous forme de diméthanesulfonate, a été préparée dans des conditions voisines de celles décrites par D. Ni- sato et Coll., J. Heterocyclic, 22, 961 (1985).

Par hydrogénation de 7,3 g d'amino-3 benzhydryl-1 propyl-3 azetidine, sous une pression de 1 atmosphère, en présence de 5 g d'acide métha- nesulfonigue dans 75 cm ³ de méthanol et de 1,5 g d'hydroxyde de pal¬ ladium à 20 % sur charbon on obtient 6,5 g de diméthanesulfonate d'amino-3 propyl-3 azetidine. Le produit est repris dans l'éthanol et isolé sous forme d'un solide incolore fondant à 200°C.

L'amino-3 benzhydryl-1 propyl-3 azetidine a été préparée de la ma- nière suivante:

A une solution à environ 5°C de 100 cm ³ d'une solution d'ammoniac dans l'éthanol (préparée à partir de 15 g d'ammoniac dans 100 cm ³ d'éthanol à 5°C, on ajoute 7,5 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 propyl-3 azetidine, laisse la température remonter à environ 20°C et agite 16 heures à cette même température. Après concentration à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C, le résidu est repris par 25 cm ³ d'eau et 2,22 g d'acide méthanesulfonique. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 25 cm ³ d'éther éthylique, additionnée de 10 cm ³ de soude aqueuse à 40 %, extraite par 3 fois 50 cm ³ de dichlo- rométhane; les extraits organiques réunis sont lavés par 10 cm ³ d'eau saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec dans les conditions précédentes. On obtient 5,2 g

d'amino-3 benzhydryl-1 propyl-3 azetidine sous forme d'un produit huileux utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 propyl-3 azetidine a été prépa¬ rée dans les conditions décrites pour la benzhydryl-1 méthanesulfony- loxy-3 méthyl-3 azetidine, dans la demande de brevet EP 406 112, mais à partir de 2,8 g de benzhydryl-1 hydroxy-3 propyl-3 azetidine. On obtient 2, 4 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 propyl-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 70°C.

La benzhydryl-1 hydroxy-3 propyl-3 azetidine a été préparée dans les conditions suivantes:

A une solution d'iodure de propylmagnésium dans 1'éther éthylique préparée dans les conditions habituelles à partir de 10,75 g d'iodo- propane et de 1,55 g de magnésium dans 75 cm ³ d'éther éthylique, on ajoute en 20 minutes, entre 0 et 5°C, une solution de 7,5 g de benzhydryl-1 oxo-3 azetidine en solution dans 50 cm ³ d'éther éthy¬ lique. On laisse la température remonter à environ 20°C, et agite à cette même température pendant 2 heures. Après refroidissement à en¬ viron 0°C, on ajoute successivement en maintenant cette dernière tem¬ pérature 50 cm ³ d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm ³ d'éther éthylique. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 3Q°C. L'extrait sec est chromatographie sur 100 g de gel de silice (0,04-0,063 mm) en suspension dans un mélange de cyclohexane à 20 % d'acétate d'éthyle. Le produit cherché est élue par 130 cm ³ du même mélange de solvants. On obtient 8 g de benzhydryl-1 hydroxy-3 propyl-3 azetidine sous forme d'une huile jaune pâle qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La benzhydryl-1 oxo-3 azetidine a été préparée dans les conditions décrites par A. Morimoto et Coll. Chem. Pharm. Bull. 21d) 228-231 (1973).

EXEMPTE 16

Acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )- 8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3.

A une solution de 1,02 g d'éthylate de sodium dans 30 cm3 d'éthanol à environ 5°C, on ajoute 2,09 g de diméthanesulfonate d'amino-3 méthyl- 3 azetidine. On laisse la température remonter à environ 20°C, et agite 15 minutes à cette même température. Après élimination par filtration de sels minéraux, le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite (20 kPa) à environ 30°C. Le résidu est mis en solution dans 20 cm ³ de diméthylsulfoxyde est additionné à une température voisine de 20 ^CC de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3. La suspension obtenue est agitée 16 heures à cette même température, puis chauffée 1 heure à environ 60°C. Après refroidissement à environ 20°C, l'insoluble est essoré et lavé par 30 cm ³ d'éthanol. Le produit isolé est recristallisé dans 90 cm ³ de diméthylformamide, essoré et lavé par 20 cm ³ d'éthanol à environ 75°C. On obtient 1,2 g d'acide

(amino-3 méthyl-3 a∑étidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 345°C.

L'amino-3 méthyl-3 azetidine sous forme de diméthanesulfonate fondant a 204-206°C est préparée dans les conditions décrites dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 17

L'acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans des conditions décrites à l'exemple 15, mais à partir de 1,52 g d'acide difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyri- dine-1 ,8 carboxylique-3 et de 2,22 g de diméthanesulfonate d'amino-3 méthyl-3 azetidine pendant 72 heures à environ 20°C, puis 1 heure et demie à une température voisine de 90°C. L'insoluble du mélange reac¬ tionnel est essoré à environ 20°C, lavé par 2 fois 20 cm ³ d'eau, re¬ cristallisé dans 70 cm ³ de diméthylformamide, lavé par 40 cm ³ d'étha¬ nol à environ 75°C. On obtient 1,45 g d'acide (amino-3 méthyl-3 azé-

tidinyl-l)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 334°C.

EXEMPLE 18

L'acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo- 4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 16, mais à partir de 1,58 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 2,22 g de diméthanesulfonate d'amino-3 méthyl-3 azetidine. On obtient 1,7 g d'acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 298°C.

L'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les condi- tions suivantes:

Une suspension de 8,05 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro- 7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans un mélange de 80 cm ³ d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % et de 80 cm ³ d'acide acétique est chauffée sous agitation à une température voisine de 100°C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le produit est essoré et lavé par 3 fois 100 cm ³ d'eau. On obtient 6,25 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 sous forme d'un solide jaune pâle se décomposant à 283°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

EXEMPT/F. 19

L'acide (amino-3 diméthyl-2,2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 (RS) a été pré¬ paré dans les conditions décrites à 1'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 carboxylιgue-3 et de 2,33 g de diméthanesulfonate

d'amino-3 diméthyl-2,2 azetidine. Le mélange reactionnel est chauffé, sous agitation, pendant 5 heures à environ 100 ^CC. On obtient 0,6 g d'acide (amino-3 diméthyl-2,2 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben-zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 (RS) sous forme d'un solide jaune se décomposant à 285°C.

Le diméthanesulfonate d'amino-3 diméthyl-2,2 azetidine a été préparé sous forme d'un solide blanc fondant à 125-130°C à partir de l'amino- 3 diméthyl-2,2 azetidine, par adaptation de la méthode décrite par Akira Morimoto Chem. Pharm. Bull., 21(1), 228 (1973).

EXEMPLE ?,Q

L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été pré¬ paré dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,34 g de diméthanesulfonate de méthyl-3 méthylamino-3 azetidine. Le mélange reactionnel est chauffé 1 heure et demie à environ 90°C. On obtient 1,12 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à environ 336°C.

La méthyl-3 méthylamino-3 azetidine sous forme de diméthanesulfonate (F=135°) a été préparée dans les conditions décrites dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 21

L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 méthylamino-3 azétidinyl-1 ) - 8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,58 g d'acide difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphty- ridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,34 g de diméthanesulfonate de méthyl-3 méthylamino-3 azetidine. On obtient 1,57 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4

dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 330°C.

EXEMPLE 22

L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo- 4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,52 g d'acide difluoro-7 _r8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 et de 2,34 g de diméthanesulfonate de méthyl-3 méthyla- π.ino-3 azetidine. On obtient 1,18 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl- 3 méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri¬ dine-!,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 338°C.

EXEMPLE 23

L'acide (ammo-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,53 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 2,22 g de diméthanesulfonate d'amino-3 méthyl-3 azetidine. On obtient 1,27 g d'acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )- 8 fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 346°C.

L'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri¬ dine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites dans le brevet US 4 970 213.

EXEMPLE 24

L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 diméthylamino-3 azétidinyl- l)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,58 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 2,45 g de diméthanesulfonate de mé¬ thyl-3 dimεthylamino-3 azétidme. On obtient 1,55 g d'acide cyclopro-

pyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un so¬ lide jaune se décomposant à 268°C.

La méthyl-3 diméthylamino-3 azetidine sous forme de diméthanesul- fonate fondant à 148°C est préparée dans les conditions décrites dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 25

L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-l ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions décrites à l'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,45 g de diméthanesulfonate de méthyl-3 diméthylamino-3 azetidine. On obtient 1,56 g d'acide fluoro- 7 méthyl-1 (méthyl-3 diméthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 274°C.

EXEMPLE 26

L'acide (amino-3 méthyl-3 a∑étidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions suivantes:

A une solution de 0,68 g d'éthylate de sodium dans 7 cm ³ d'éthanol, on ajoute 1,33 g de diméthanesulfonate d'amino-3 méthyl-3 azetidine. Après addition de 20 cm ³ de diméthylsulfoxyde, la solution est agitée pendant 10 minutes à environ 20°C. A cette même température, on ajoute 0,75 g d'acide trifluoro-7,8, méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et agite pendant 72 heures à environ 20°C.

L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm ³ d'eau et 2 fois 20 cm ³ d'éthanol. Après recristallisation dans 70 cm ³ de diméthylformamide, on obtient 0,45 g d'acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-

7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 359°C.

L'acide trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 a été préparé de la manière suivante:

Une suspension de 0,88 g d'êthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans un mélange de 10 cm ³ d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % et de 10 cm ³ d'acide acétique est chauffée sous agitation à une température voisine de 100°C pendant 3 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le produit est essoré et lavé par 3 fois 10 cm ³ d'eau. On ob¬ tient 0,75 g d'acide trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune pâle se décomposant à 352°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

L'éthoxycarbonyl-3 trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparé dans les conditions décrites dans le brevet US 4 970 213.

EXEMPLE 7

L'acide (cylopropylamino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été pré¬ paré dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine- 1,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthanesufonate de cyclopropyla- mino-3 méthyl-3 azetidine. On obtient 1,73 g d'acide (cylopropy- lamino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 solvaté par 0,7 % d'eau, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 300°C.

Le diméthanesufonate de cyclopropylamino-3 méthyl-3 azetidine a été préparé de la manière suivante:

14,5 g de benzhydryl-1 cyclopropylamino-3 méthyl-3 azetidine dans 150 cm ³ de méthanol sont hydrogénés sous pression atmosphérique, à

une température voisine de 20°C, pendant 1 heure, en présence de 5,6 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon. Le mélange reactionnel est additionné de 10 g d'acide méthanesulfonique. Après élimination du catalyseur par filtration, concentration à sec, sous pression réduite, (20 kPa) à environ 40°C, le résidu est lavé par 3 fois 150 cm ³ d'éther éthylique. Le résidu final est repris par 100 cm ³ de propanol-2, essoré, lavé par 2 fois 50 cm ³ d'acétone. On obtient 9,1 g de diméthanesulfonate de cyclopropylamino-3 méthyl-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 136°C.

La benzhydryl-1 cyclopropylamino-3 méthyl-3 azetidine a été préparée de la manière suivante:

Une suspension de 16,6 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 méthyl- 3 azetidine et de 28,84 g de cyclopropylamine dans 250 cm ³ d'éthanol est agitée pendant 96 heures à environ 20°C. Le mélange reactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à environ 30°C. L'extrait sec est repris par 50 cm ³ d'eau et 8,8 g d'acide méthanesulfonique ; la phase aqueuse est lavée par 3 fois 25 cm ³ de dichlorométhane, additionnée de 12 cm ³ de soude aqueuse à 35 % et extraite par 3 fois 50 cm ³ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm ³ d'.eau, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées à sec sous pression réduite (20 kPa) à. environ 25°C. On obtient 14,6 g de benzhydryl-1 cyclopropylamino-3 méthyl-3 azetidine sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La benzhydryl-1 methanesulfonyloxy-3 méthyl-3 azetidine a été prépa¬ rée selon les conditions décrites dans la demande de brevet EP 406 112.

EXEMPLE 2S

L'acide (éthylamino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo- 4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'acide difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8

carboxylique-3 et de 2,24 g de diméthanesulfonate d'éthylamino-3 méthyl-3 azetidine. On obtient 1,66 g d'acide (éthylamino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri¬ dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 312°C.

Le diméthanesulfonate d'éthylamino-3 méthyl-3 azetidine a été préparé dans les conditions décrites à l'exemple 27, mais à partir de 14 g de benzhydryl-1 éthylamino-3 méthyl-3 azetidine. On obtient 9,7 g de diméthanesulfonate d'éthylamino-3 méthyl-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 140°C.

La benzhydryl-1 éthylamino-3 méthyl-3 azetidine a été préparée dans les conditions décrites à 1'exemple 27, mais à partir de 16,6 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 méthyl-3 azetidine et de 45 g d'éthylamine. On obtient 14 g de benzhydryl-1 éthylamino-3 méthyl-3 azetidine sous forme d'une huile jaune qui a été utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

EXEMPLE 79

L'acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2 , mais a partir de 2,6 g d'éthoxy- carbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 1,7 g d'acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 255-260°C.

L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparé dans les conditions suivantes:

A une solution de 2,36 g d'éthylate de sodium dans 20 cm ³ d'éthanol, on ajoute 2,8 g de dichlorhydrate de méthylamino-3 azetidine. Après

15 minutes d'agitation a une température voisine de 20°C et élimina-

tion de sels minéraux par filtration, le filtrat est concentré à sec, sous pression réduite (20 kPa) à environ 30°C. Le résidu est mis en solution dans 40 cm ³ de diméthylsulfoxyde et la solution additionnée de 2,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. Le mélange reactionnel est chauffé 1 heure et demie à environ 60°C. On obtient 2,7 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 234°C.

Le dichlorhydrate de méthylamino-3 azetidine a été préparé dans les conditions décrites à l'exemple 9, mais à partir de 32,2 de benzhy- dryl-1 méthylamino-3 azetidine. On obtient 19,1 g de dichlorhydrate de méthylamino-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 138-140 ^CC.

La benzhydryl-1 méthylamino-3 azetidine a été préparée dans les conditions de l'exemple 9, mais à partir de 50 g de benzhydryl-1 mé- thanesulfonyloxy-3 azetidine et de 48,9 g de méthylamine dans 250 cm ³ de méthanol. On obtient 27 g de benzhydryl-1 méthylamino-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 75°C.

EXEMPLE 20

L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 11, mais à partir de 1,5 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 et de 1,13 g de dichlorhydrate de méthylamino-3 azé- tidine. Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure à 40°C. On obtient 1 g d'acide cyclopropyl-1 fluσro-7 (méthylamino-3 azétidinyl- 1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 262°C.

EXEMPLE 21

L'acide difluoro-7,9 méthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé

dans les conditions de l'exemple 30, mais à partir de 1,5 g d'acide trifluoro-7,8,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 1 ,2 g de dichlorhydrate de méthylamino-3 azeti¬ dine On obtient 1,54 g d'acide difluoro-7,9 méthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-l>-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 302°C.

EXEMPLE 32

L'acide (amino-3 éthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carbox lique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,66 g d'acide di- fluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 et de 3,1 g de diméthanesulfonate d'amino-3 éthyl-3 aze¬ tidine. On obtient 1,46 g d'acide (amino-3 éthyl-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 294°C.

Le diméthanesulfonate d'ammo-3 éthyl-3 azetidine a été préparé selon les conditions décrites à 1'exemple 15 pour le diméthanesulfonate d'amino-3 propyl-3 azetidine : 5,7 g de diméthanesulfonate d'amino-3 éthyl-3 azetidine ont été obtenus sous forme d'un solide incolore fondant à 184°C, par hydrogénation de 6 g d'amino-3 benzhydryl-1 éthyl-3 azetidine.

13,6 g d'amino-3 benzhydryl-1 éthyl-3 azetidine ont été obtenus sous forme d'une huile jaune à partir de 24,6 g de benzhydryl-1 éthyl-3 méthanesulfonyloxy-3 azetidine en solution dans 174 cm ³ d'une solution d'ammoniac à 15 % dans l'éthanol. Le produit isolé a été utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.

24,6 g de benzhydryl-1 éthyl-3 mêthanesulfonyloxy-3 azetidine ont été obtenus sous forme d'un solide jaune fondant à 68°C, à partir de 35,5 g de benzhydryl-1 hydroxy-3 êthyl-3 azetidine.

35,5 g de benzhydryl-1 hydroxy-3 éthyl-3 azetidine ont été obtenus sous forme d'une huile 3aune à partir de 44 g de benzhydryl-1 oxo-3

azetidine et de 80 cm ³ de bromure d'éthyle magnésium à 399 g par litre dans l'éther.

EXEMPLE 33

Le methanesulfonate de l'acide (amino-3 éthyl-3 azétidinyl-1 )-8 cy- clopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,8 g d'acide difluoro-7,8 cylopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 et de 2,94 g de di¬ méthanesulfonate d'amino-3 éthyl-3 azetidine. Après recristallisation dans le diméthylformamide, le produit obtenu mis en suspension dans 20 cm ³ d'éthanol est additionné de 3,4 cm ³ d'une solution à 9,6 g % d'acide méthanesulfonique dans l'éthanol. La suspension est agitée 5 minutes à environ 80°C, refroidie à une température voisine de 20°C, essorée et lavée par 3 fois 10 cm ³ d'éthanol. On obtient 0,55 g de methanesulfonate de l'acide (amino-3 éthyl-3 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 248°C.

EXEMPLE 34

L'acide fluoro-7 méthyl-1 [ (pyrrolidinyl-1 )-3 azétidinyl-1 ]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,2 g d'éthoxy- carbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 [ (pyrrolidinyl-1 )-3 azétidinyl-1 ]-8 oxo- 4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 0,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 [ (pyrrolidinyl-1)-3 azétidinyl-1 ]-8 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 302°C.

L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 [ (pyrrolidinyl-1)-3 azétidinyl- 1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'éthoxycarbo- nyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b.naphtyridine- 1 ,8 et de 1 ,5 g de dichlorhydrate de (pyrrolidinyl-1 )-3 azetidine. Le mélange reactionnel est agité pendant 24 heures à environ 95°C. On

obtient 1,3 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 [ (pyrrolidinyl-1)- 3 azétidinyl-l]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 246°C.

La (pyrrolidinyl-1 )-3 azetidine a été préparée sous forme de dichlorhydrate fondant à 195°C, dans les conditions décrites dans la demande de brevet japonais 74 109 369.

EXEMPLE 35

L'acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,3 g de (cyclo- propylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo- 4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8. On obtient 0,8 g d'acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 272°C.

La (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 mé¬ thyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 a été préparée dans les conditions de l'exemple 15, mais à partir de 1,45 g d'éthoxy- carbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 et de 1,7 g de dichlorhydrate de cyclopropylamino-3 azetidine. On obtient 1,35 g de (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 221 °C puis 245°C.

Le dichlorhydrate de cyclopropylamino-3 azetidine a été préparé dans les conditions décrites à l'exemple 9 pour le dichlorhydrate d'éthy- lamino-3 azetidine, mais à partir de 5,4 g de dichlorhydrate de benz- hydryi-1 cyclopropylamino-3 azetidine. On obtient 2,25 g de dichlor¬ hydrate de cyclopropylamino-3 azetidine sous forme d'un solide inco¬ lore fondant à 1 0°C.

Le dichlorhydrate de benzhydryl-1 cyclopropylamino-3 azetidine a été préparé dans les conditions décrites à l'exemple 9 pour le dichlorhy-

drate de benzhydryl-1 éthylamino-3 azetidine, mais à partir de 15 g de benzhydryl-1 méthanesulfonyloxy-3 azetidine et de 8,2 g de cyclo- propylamine. On obtient 5,4 g de dichlorhydrate de benzhydryl-1 cy- clopropylamino-3 azetidine sous forme d'un solide incolore fondant à 182°C.

EXEMPLE 36

En opérant comme décrit dans les exemples précédents, on prépare les produits suivants :

- acide fluoro-7 méthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidinyl-1 ]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide {[ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide éthyl-1 fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1]-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide éthyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 [(pipérazinyl-1)-3 azétidinyl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 ;

- acide { [(amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1}-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1]-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidi- nyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 [ (pipérazinyl-1)-3 azétidi- nyl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide { [ (araιno-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 cyclo¬ propyl-! fluoro-7 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 fluoro-7 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylammo-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidi- nyl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 ;

- acide { [ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylammo-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 méthyla- mino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyligue-3 ;

- acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl) -1 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azéti- dinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-l ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-! oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azéti- dinyl-l]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide {[(amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1}-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-! oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidmyl-1 )-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-! oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyli'que-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 t.butyl-1 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidmyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [(amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1]-8 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidinyl-1 ]-8 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide { [ (amino-2 éthyl) -4 phényl] amino-3 azétidinyl-1}-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (ammo-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (ammo-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 difluoro-7,9 mé¬ thyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidin- yl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide { [ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 di- fluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 mé¬ thyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 éthyl-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (ammo-2 éthyl)arcino-3 azétidinyl-1 ]-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 éthyl-1 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azéti-di- nyl-l]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylamιno-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide dιfluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidin- yl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide {[ (am nc-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 di- fluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylιquε-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amιnc-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridme-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (ammo-3 dιméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 êthyl-1 oxo-4 d hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 dιflucro-7,9 (méthylammo-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dιhydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 cyclopropyl-1 di- fluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-l ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azéti- dinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1 )-8 difluo- ro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidi- nyl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide { [ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 cyclo- propyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 car- boxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidmyl-1 )-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 difluoro-7,9 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 di- fluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide difluoro-7,9 méthylamino-1 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1 ) -8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridme-1 , 8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amιno-3 azétidinyl-1 ]-S difluoro-7,9 méthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 é- thylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzoTb]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 éthyl- amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 éthylamino-1 oxo-4 t(pipérazinyl-1)-3 azétidi- nyl-1]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide {[ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 di- fluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 dimêthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 méthy¬ lamino-! oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 (méthylamino-3 azétidi- nyl-l)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 difluoro-7,9 (fluo- ro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide dιfluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide (cyclopropylarr.ιno-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-! oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidinyl-1 ]-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxy- lique-3 ;

- acide { [ (amino-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 di- fluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphty- ridine-1,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 (fluoro-2 éthyl)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide fluoro-7 (méthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 oxo-4 t.butyl-1 di- hydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (éthylamino-3 azétidinyl-1 )-8 fluoro-7 oxo-4 t.butyl-1 dihy- dro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide [ (amino-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 [ (hydroxy-2 éthyl)amino-3 azétidinyl-1 ]-8 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (cyclopropylamino-3 azétidinyl-1 )-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide difluoro-7,9 oxo-4 [ (pipérazinyl-1 )-3 azétidin-yl-1 ]-8 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide { [ (amιno-2 éthyl)-4 phényl] amino-3 azétidinyl-1 }-8 di- fluoro-7,8 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 , 8 car- boxylique-3 ;

- acide (amino-3 phényl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 méthyl-3 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

- acide (amino-3 diméthylamino-2 azétidinyl-1)-8 difluoro-7,9 oxo-4 t.butyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 ;

La présente invention concerne également les compositions pharmaceu¬ tiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compa¬ tibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des gélules, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention peut être mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent éga¬ lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili¬ ser des êrculsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que 1'eau ou 1'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des ëmulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène- glyccl, un polyéthylène lycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple

l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants, dis¬ persants ou isotonisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs açons, par exemple à 1'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles gui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit ac¬ tif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'in¬ vention sont particulièrement utiles dans le traitement des infec- tions d'origine bactérienne.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il es¬ time la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Géné¬ ralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composi¬ tion selon l'invention :

Exemple

On prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante :

- acide (amino-3 azétidinyl-1 )-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 250 mg

- amidon 50 mg

- lactose 35 mg - talc 15 mg

Les produits de formule générale (I) sont également intéressants d le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à us agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entr aussi dans le cadre de la présente invention.

Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent égalem être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le tra tement des eaux. Il est également entendu que les compositions re fermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous for d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entre aussi dans le cadre de la présente invention.

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