19, 1 ß-Überbrückte Steroide. deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenst das heißt neue 19 , 110-überbrückte Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodu

Die erfindungsgemäßen 19 , 11ß-überbrückten Steroide werden durch die allgeme Formel I beschrieben

worin für einen Methyl- oder Ethylrest,

2 R für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C -C -Alkylrest,

I

B und G, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffat einen C 1-C, -Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen de

Kohlensto atomen 6 und 7 ,

2 B und R gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,

Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenen falls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist,

V für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyc schen Arylrest, der Ring A für

wobei M und N gemeinsam eine zweite Bindung

2 3 oder M ein Wasserstoffatom und N eine Hydroxygruppe, wobei dann B, , G, R , und E Wasserstoffatome sind, und X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppi rung N-OH,

₃ R und D _r die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein

Nitrilrest oder einen C -C, -Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen-oder Ethy lengruppe,

E ein Wasserstoffatom, einen C -C, -Alkylrest,

D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten oder b)

mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C -C _D -Alkylrestes

1 8 stehen, sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalz mit Säuren.

Als Arylrest V kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Py ridyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl in

Frage.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, denen V für den Rest eines Phenylringes der allgemeinen Formel

ER

steht, worin

Λ ^» 4 4 '

R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstof atom, einen Cyanidrest, eine -OR ¹¹ -, -S(0) _k R ¹¹ - oder -N(0) _n R ¹¹ R ¹² - , -0-S0-.R ¹³ -,

14 14 1

-P(0)(0R ) , -SiR_ - oder -SnR _- Gruppe mit k in der Bedeutung der Zif¬ fern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1,

11 1

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C -C -Alkylrestes , R

11 13 . in der Bedeutung von R , eines Cyanid- oder eines C -C -Acylrestes , R i der Bedeutung eines per luorierten C -C. -Alkylrestes ,

1 h

I 4

R in der Bedeutung eines C -C, -Alkylrestes oder

II 12 11 12

R und R innerhalb einer -N(0) R R -Gruppe gemeinsam unter Einschluß vo n einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei im Ring noch ein weite Heteroatom N, 0 oder S enthalten sein kann,

Y und Y' , die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine direkte Bindung eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindu (en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen , die gegebene falls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo- , C -C. _n -Acyloxy- , -OR -, -S(0) R - und/oder -N(0) R R -Gruppe(n), ein gegebenenfalls substituierte

Arylrest oder

4 4 ^' . R -Y und R -Y gemeinsam den Rest eines, gegebenenfalls substituierten gesä tigten, ungesättigten oder aromatischen 5-oder 6-gliedrigen Ringes mit 0 bis Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR -Gruppen bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als 0 sind, wenn R einen C,-C -Alkylrest steht, i ö

4 . . . . .

» Wenn Y-R = H und Y die in 1-Posιtιon mit einer Oxogruppe substituierte Eth-

4 ^" 4 ^' ylengruppe und R = H ist, liegt als Y -R die Acetyl-Gruppe vor, der im R

« men der Erfindung eine bevorzugte Rolle zukommt.

Bei der Substitution des Phenylringes ist die Monosubstitution in 3-, 4- ode 5-Position sowie die Disubstitution in 4- und 5- oder 3- und 4-Position unte Bildung eines ankondensierten zweiten Ringes, zum Beispiel eines Cyclohexen-, Pyrrol- , Furyl-, Pyrrolin-, 1 , 3-Dioxacyclopenten- , Pyrazolin-, Didehydro orph

ERS T

lin- , Didehydropiperidin- , Didehydropiperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-,

Pyridin-, Pyrazin-, 1 ,4-Dioxacyclohexen-Ringes, bevorzugt. Die für R 1 und R11 bzw. R2, R3, B. G und D stehenden Alkylreste sollen im Fa von R 1 oder 2, im Fall von R 1 bis 8 und ansonsten 1 bis 4 Kohlenstoffat tragen, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- bzw. Methyl-,

Ethyl-, Propyl-gruppen bevorzugt sind. Steht R 12 für. einen Acylrest, so ist die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyr und Benzoyl-gruppe bevorzugt.

R 11 und R12 stehen auch gemeinsam unter Ei•nschluß des Sti-ckstoffatoms fü-r ei■ heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, der außer N- und C-Atome auch noch zu sätzlich ein 0- oder S-Atom enthalten kann; beispielsweise genannt seien der Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin- , Piperazin-, Morpholin-, Oxa- und Thiazolid sowie Thiadiazolidin-Ring.

Weiterhin betrifft die Erfindung im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z für ^' den Rest eines Rings der Formel

steht, worin

R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, die von W ausgehende gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Dop pelbindung bedeutet.

W einen CH, CH- H ₂ CH ₂ - oder CHCH -Rest, R ⁵ /R ⁶ •OR /-C=C-U

-OR'/-C-CH -R ^v II 2

-C-CH _Z -R /-OR

-C-CH -R ⁸ /-CH

-C-CH -R ^u /-H I! 2

-0R ¹⁰ /-(CH„) -CΞC-U 2 k

mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl Hydroxyalkyl- , Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , einer Hydroxygruppe, einer Al kyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, g R in der Bedeutung eines Wassersto fatoms , eines Hydroxy- oder Cyanidre- stes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato men,

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten.

Die in R und R bzw. R , R , R , R .10 und U der allgemeinen Formel I enthalt nen Alkyl-, Alkoxy- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffa me enthalten, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl- , Isopropyl-, Methoxy- , Etho Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl- , Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe b vorzugt sind.

Von den Alkenylresten in R sind die Propenyl- und Butenylgruppe, die in der

E-oder Z-Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d.h. wenn R für -CH=CH- g

(CH ) CH -R steht, dann soll k bevorzugt 0 oder 1 bedeuten. K .

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach

Verfahren gemäß Anspruch 21 hergestellt.

Zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II

ZBLATT

worin

R einen Methyl- oder Ethylrest, 1 die Ziffern 1 oder 2,

K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe, V' den Rest eines gegebenenf lls substituierten carbocyclischen oder heterocy¬ clischen Aromaten, der in α-Position zur Verknüpfungsstelle ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom trägt, wobei gegebenen alls vorhandene Hydroxy-, Mercapt ^' o-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, bedeuten,

sowie im besonderen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen V ^' fü den Rest eines Phenylringes der Formel

steht, worin

Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,

,4a .4 a 3 »3

Y und Y unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeu- tung wie R 4 , R4 , Y und Y haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-,

Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-gruppen geschützt sind.

die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, geht man aus von den nach den Vorschriften in zum Beispiel Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 0110434; DE 34 38 484 oder Europäische Patentanmeldung Publikationsnummer 0127864 erhaltenen Epoxiden der allgemeinen Formel III

worin

R , 1 und K die oben genannte Bedeutung haben.

Durch Grignard-Addition (Tetrahedron Letters 1979.2051 ) von Arylmethylhalogen den der allgemeinen Formel V

V'CH Hai (V), worin Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, die in 2-Position zur Verknüpfungsstelle des Aromaten (carbocyclisch oder het rocyclisch) an die Methylgruppe ein Fluor-, Chlor-, 8rom- oder Jodatom tragen an die oben genannten Epoxide, werden die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II erhalten.

Nach Schutz der gegebenenfalls in V' vorhandenen unktionellen Gruppen werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II einer Cyclisierung unterwor¬ fen.

Die von V' und K umfaßten Hydroxy-, Mercapto- und Keto-Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel die Methoxymethyl- Ethoxymethyl- , Tetrahydropyranyl-, Ethylendioxyketal- , Ethylendithioketal- ode 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketalgruppe.

Schutzgruppen für Amino- und terminale Acetylen-gruppen (zum Beispiel die Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe) sind dem Fachmann ebenfal bekannt und werden nach der gewünschten Reaktionsfolge auch nach literaturbe¬ kannten Verfahren gespalten [Synthesis 1980. 627, J. Org. Chem. .46. (1986) 228

ERSAT2BLATT

-8-

Die Umwandlung von I I zu den neuen 19 , 1 1 ß-überbrückten Steroiden der allgemei¬ nen Formel IVb

worin R , K und 1 die oben genannte Bedeutung haben und V" die gleiche Bedeu¬ tung wie V hat, wobei jedoch in V gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapt Amino-,0xo- und/oder terminale Acetylen-Gruppen geschützt sind, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, erfolgt im Falle, daβ der α-Halogensubstituent in V ^* ein Brom- oder Jodatom ist, nach an sich bekannten Methoden (Tetrahedro Letters 19£2., 2575; 1985. 6001; 1986. 2833; J. Am.Chem.Soc. 1982, AM. 2321; Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds, Pergamon Pre 1986) durch reduktive radikalische Cyclisierung.

Eine entsprechende Methode für fluor- und chlorsubstituierte Aromaten war bis her nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, da& diese Cyclisierung in guter Aus beute überraschenderweise durch Behandlung des Edukts mit einem elektropositi ven Metall, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, in flüssi gem Ammoniak, gemischt mit einem oder mehreren geeigneten organischen Lόsungs mittel(n) wie zum Beispiel Diethylether, Dimethoxyethan IDME) Dioxan oder Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen -100 und -30°C, vorzugsweise -78 bis -60°C, gelingt. Daß diese Cyclisierung auch mit dem Fluorid-Ion als Abgangs¬ gruppe durchführbar ist, ist als besonders überraschend anzusehen.

Diese neue Methode ist auch bei den brom- und jodsubstituierten Aromaten anz wenden.

Die Umwandlung der so erhaltenen Cyclisierungsprodukte in die letzlich gewün schten Endprodukte der allgemeinen Formel I erfolgt analog literaturbekannte Verfahren (zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid

Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids an

Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol.

1-12) indem man entweder zuerst a) die C-17-Hydroxygruppe oxldiert und anschließend b) gegebenenfalls eine eine Schutzgruppe aufweisende Hydroxygruppe in V ^' von r* dieser Schutzgruppe befreit, gewünschtenfalls aus der Hydroxyverbindung e entsprechendes Perfluoralkylsulfonat (C -C.) herstellt, gegebenenfalls da Perfluoralkylsulfonat entweder direkt oder durch Austausch der Perfluoral kylsulfonatabgangsgruppe gegen eine Zinntrialkylgruppe über die entspre¬ chende Zinntrialkylverbindung in eine Verbindung überführt, die in V", ge gebenenfalls nach weiteren Reaktionen, das gewünschte Substitutionsmuster aufweist, oder zuerst b) und dann a) ausführt und danach c) den Ring D in gewünschter Weise nach an sich bekannten Methoden funktiona siert, das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittel das auch zur Freisetzung der 3-0xogruppe befähigt ist, zur Wasserabspaltu unter gleichzeitiger Ausbildung der (5)-Doppelbindung unterwirft und an¬ schließend, gegebenenfalls nach erneutem Schutz von intermediär freigeset ten, in V und/oder Z enthaltenen funktioneilen Gruppen, die gewünschten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt oder d) das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-0xogruppe befähigt ist zur Wasserabspaltung un ter gleichzeitiger Ausbildung der 4 (5)-Doppelbindung unterwirft, die gewü sehten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt und an¬ schließend, nach Schutz der 3-0xogruppe, den Ring D in gewünschter Weise funktionalisiert, oder die Schritte a) und b) nach dem Schritt c) oder d) ausführt, das so erhaltene Produkt gegebenenf lls von Schutzgruppen befreit, gewünscht falls die in V gegebenenfalls enthaltene(n) Hydroxy-, Mercapto- und/oder Ami gruppe(n) alkyliert bzw. acyliert, gewünschten alls einen Cyanidrest in den/ Arylsubstituenten einführt, gewünschtenfalls die in dem(n) Arylsubstituenten gegebenenfalls enthaltene(n) Amino- und/oder Sulfidgruppe(n) oxidiert, gewün¬ schtenfalls mit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N-OH umsetzt sowie gegebe¬ nenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz herstellt.

Im Verlaufe dieser Reaktionswege kann es notwendig werden, intermediär erneut Schutzgruppen in -Zwischenprodukte, zum Beispiel für in Z enthaltene funktionei le Gruppen bei anschließender Funktionalisierung der Ringe A und B oder für di 3-Ketogruppe bei anschließendem Aufbau des Ringes D, einzuführen.

Die für die Herstellung fast aller Endprodukte nötige Oxidation der 170-Hydro- xygruppe wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Oppenauer-Oxida- tion oder mit Chromsäurereagenzien [Jones '-Reagenz oder Chromsäure-Pyridin) durchgeführt.

Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter gleichzeitiger Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder eine sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Wei se, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ketal in einem mit Wasser mischba ren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf di Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organi sche Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgrup pen entfernt sind und gegebenenfalls Wasser abgespalten ist. Die Umsetzung, di bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaus¬ tauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Im allgemeinen wird die Schutzgruppenentfernung und Wasserabspaltung in einem Reaktionsschritt bewerkstelligt, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ket bzw. 5-en-3-Ketal in stark saurem Medium eine gewisse Zeit lang reagieren läß wie dies in Beispiel 1c) beschrieben ist. Genausogut ist es aber erfindungsge mäß möglich, die Schutzgruppenentfernung und Wasserabspaltung in zwei voneina der getrennten Reaktionsschritten durchzuführen, indem zuerst durch eine kür- zere Behandlung des entsprechenden 5α-Hydroxy-3-ketals in mäßig saurem Medium zunächst die entsprechende 5α-Hydroxy-3-keto-Verbindung gewonnen und gegebene falls isoliert wird, wie die exemplarisch in Beispiel 9 gezeigt ist. Die 5α-H droxy-3-keto-Verbindung wird dann durch weiteres Einwirkenlassen von Säure unter Wasserabspaltung in die 3-Keto-4-en-Verbindung überführt.

- i ι -

Ein ganz besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der großen Bandbreite der am carbocyclischen oder heterocyclischer Arylrest V einfύhrb ren Substituenten (M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm, Tin in Organic Synth sis; Butterworths, 1987). Zum einen können die im späteren Endprodukt vorhan

4 ^" . .. . . nen Substituenten R -Y- bzw. R -Y - direkt eingeführt werden, indem ein am

Arylrest entsprechend substituiertes Arylmethylhalogenid der allgemeinen For V, V ^' CH Hai, nach Grignard-Reaktion, mit einem geeigneten 5α,10αEpoxid der a gemeinen Formel III gekoppelt und das entstandene Zwischenprodukt der allgem nen Formel II in der bereits beschriebenen Weise weiterverarbeitet wird.

Die Anzahl der auf diese Weise herstellbaren an V substituierten Verbindunge ist relativ beschränkt, da nicht alle im Endprodukt wünschenswerten Substitu enten die Bedingungen der Grignard-Reaktion, die an V ^' CH Hai vor der Kopplun mit dem jeweiligen 5 , 10α-Epoxid-III durchgeführt werden muß, und insbesonde die reduktiven Bedingungen während der Cyclisierung des Zwischenprodukts II einem 19 , 11ß-überbrückten Steroid der allgemeinen Formel IV unbeschadet über stehen.

Mit einer weiteren Aus ύhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt aber, den (die) Substituenten im Arylrest V über einen weiten Bereich zu var ieren, indem der (die) Substituent(en) erst nach der Cyclisierung, und zwar vor, gleichzeitig mit oder erst nach Fertigstellung der Struktur der Ringe A, und D eingeführt wird (werden). Dazu wird mindestens eine der im Rest V" bzw. vorhandenen und geschützten Hydroxygruppe von ihrer Schutzgruppe befreit und aus der freien OH-Verbindung durch Umsetzung mit Perfluoralkylsulfonsäureanhy drid (Alkyl = C -c, ) nach an sich bekannten Methoden [P.J. Stang, M. Hanack a L.R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)] die entsprechende Perfluoralkylsulfona verbindung hergestellt.

Dabei wird entweder so vorgegangen, daß in einer übergangsmetallkatalysierten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluorübergangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substituenten oder des sen Vorstufe verdrängt wird (J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letter 14., No. 27, S. 2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters U_, No. 10, S. 1171-117 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters,

ERSATΣBLATT

27. No. 33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, S. 5478-5486) oder es wird aus der Perfluoralkylsulfonat-Ver- bindung intermediär und übergangsmetallkatalysiert eine entsprechende Tri-orga nylstannyl-, vorzugsweise Tri-n-alkylstannyl-Verbindung hergestellt [J.K. Stil le, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-519]. Diese wird anschließend in einer Ein- topf-Reaktion mit einem halogen-, vorzugsweise brom- oder jodsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mi- toh, Communications, S. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 21_, No. 37, S. 4407-4410, 1986], der gegebenenfalls noch weitere Substituenten tragen kann, zu einem 19 , 110-überbrückten Stero ^M umgesetzt; der Arylrest V bzw. V" weist darin dann die gewünschte bzw. e Vorläufer der gewünschten Substitution auf.

Die intermediär auftretenden Tri-n-alkylstannyl-Verbindungen können auch in Substanz isoliert werden, wie dies im Beispiel 39a)α) für den Fall des 110,19- (4-Tri-n-butylstannyl-0-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethyl endioxy)-androstan 5α,17ß-diols stellvertretend belegt ist.

Die Einführung von 1,2 und/oder 6,7-Doppelbindungen neben der 3 ,4-Doppelbindun gelingt nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Dehydrierungsmitteln wie Selendioxid, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) bzw. durch Allyl- oder Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoff abspaltung. [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374,1; Tetrahedron 4 , (1986) 2971]

Die Allylbromierung wird zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder Dibromtetrachlorethan in Gegenwart eines Radikalbildners wie Dibenzoylperoxid in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als

Lösungsmittel kommen aprotische Lösungsmittel wie Dioxan und chlorierte Kohl wasserstoffe, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetra- chlorethylen infrage. Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und der Siedetemper tur der Lösung.

Die Dienoletherbromierung wird zum Beispiel analog der Vorschrift in Steroid I, 233 durchgeführt.

Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der Δ -Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120°C. Eine weitere Möglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß ma die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.

Ausgehend von einem gesättigten Ring A können Doppelbindungen in 1,2- und 4, Stellung gleichzeitig eingeführt werden, zum Beispiel durch Bromierung zum 2 Dibrαm-3-keton und Dehydrobromierung des Dibromids mit zum Beispiel Lithium¬ oder Calciumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformnamid.

Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3(4) , 5(6)-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung (Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 2396) zur 6α-Hydroxymethylgruppe und an¬ schließender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wa ser oder ausgehend von einem 3-Alkoxy-3(4 ) , 5(6)-dien-Derivat, analog der im US-Patent 4,544,555 beschriebenen Methode oder direkt, ausgehend von einem 3-0xo-4 ( 5)-en-Derivat analog der Vorschrift in Synthesis (1982) 34 erfolgen.

Die Methylenierung der 5-Methylen- zur 6, 6-Ethylenverbindung erfolgt mit Di- ethylsulfoxoniummethyli . Hierzu wird das 6-Methylen-Steroid zu einer Suspe sion von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in Mineralöl und Dimeth sulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydro in Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion ist nach 15 bis 60 Minuten bei 20 bis 40°C beendet ( .Am. Chem.Soc. 84(1962) 866; Europäische Patentanmeldung 0150157) .

ERSATZBL

Die Einführung einer 2-Methylengruppe erfolgt analog der Methode von A. J. Manson und D. Wood [J. Org. Chem. 32 (1967) 34341 oder den dort zitierten Me¬ thoden.

Die Methylenierung der 2-Methylen- zur 2,2-Ethylenverbindung erfolgt analog de Methylenierung der 6-Methylenverbindung [siehe auch Chem. Ber. 98 (1965) 1470]

Mono- bzw. dialkylierte Verbindungen in 2-Position können zum Beispiel analog der Methode von L. Nedelec, Tetrahedron 30 (1974) 3263 erhalten werden.

Alkylierte Verbindungen in Position 1 bzw. 7 werden durch 1,4- bzw. 1,6-Additi on an die entsprechenden Enone nach bekannten Methoden (J. Fried, J.A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82, 1; und J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673) erhalten.

Alkylierte Verbindungen in Position 6 können zum Beispiel durch Öffnung der entsprechenden 5α,6α-Epoxide und Folgereaktionen erhalten werden (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 82-86, 2 ) .

lα-2α-, 6α,7α-, 60,70-Methylenverbindungen oder eine Kombination des 1α,2α-Me- thylenstrukturelements mit den beiden 6, -Methylen-Strukturelementen lassen sich durch Addition von Diazomethan oder Dimethylsulfoxoniummethylid an die entsprechenden Enone bzw. durch Simmons-Smith-Reaction (J. Fried, J.A. Edwards Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinold Company 1972, Seite 100-126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969) 171A; Chem. Ber. 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1118; Zeitschr. f. Naturf. 19b (1964) 944) der entsprechenden Allylalkohole erhalten.

Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Isoxazolringes erfolgt über die Synthese der 2-Hydroxymethylenverbindungen [Steroids 6. (1962) 178; J. Amer. Chem. Soc. 83 (1961) 1478] und ihre Umsetzung mit Hydroxylamin [J. Med. Chem. 6 (1963) 13.

[2,3-d]isoxazole sind auch gute Ausgangsmaterialien für die Synthese von 2-Cyano-Steroiüen [J. Med. Chem. 6 (1963) 1],

TT

Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Pyrazolringes erfo dduurrcchh UUmmsseettzzuunngg vvoonn 22--HHyyddrrooxxyymmιethylen-3-oxo-Edukten mit R -substituiertem Hydrazin (US-Patent 3,704,295)

Die Einführung des Chlor- bzw. Methyl-Substituenten in C-6 des Steroidgerύsts gelingt z.B. durch die in der Deutschen Auslegeschrift 1,158,966 bzw. in US-Patent 4,544,555 und US-Patent 4,196,203 angegebenen Methoden über die en sprechenden 6,7-Epoxide bzw. 6-Methylen-Derivate sowie durch Oxidation des 6-Chlor-3 , 5-dienolethers mit Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) unter sauren Be¬ dingungen [Belgisches Patent 621,197 (1962)].

Die Entfernung der 3-0xogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wassersto fatomen kann z.B. nach der in DOS 2805490 angegebenen Vorschrift durch Thioketalisierung und anschließende ^' re- duktive Spaltung erfolgen.

Edukte mit einem D-Homo-Steroidgerüst. sind auch z.B. durch Tiffeneau-Umlageru analog der. in Australian J. Chem. J3. (1955), 519 und in "Organic Reactions in Steroid Chemistry" Vol 2, 388 veröffentlichten Vorschrift zu erhalten. Die no wendigen 17α-Aminomethyl-170-hydroxyverbindungen sind zum Beispiel über die Öffnung der 17, 20-Spiroepoxide mit Ammoniak oder auch durch Lithiumaluminium¬ reduktion der acetylierten 170-Hydroxy-17α-cyanoverbindungen zugänglich. Die Spiroepoxide sind durch Umsatz der entsprechenden 17-Ketone mit Dimethyl- sulfoniummethylid in Dimethylformamid [Journal f. prakt. Chemie 314(1972). 667-668) zugänglich. Die acetylierten Cyanhydrine sind durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an die entsprechenden 17-Ketone und anschließende Acetylierun nach bekannten Vorschriften (z.B. Australian J. Chem. 1 (19551,519) zugänglic

Edukte mit einem ungesättigten D-Ring sind zum Beispiel durch modifizierte Saegusa-Oxidation (Tetrahedron ü (1986) 2971) der entsprechenden Enolverbin- dungen des 17-Ketons zugänglich. Zum Beispiel ist der Trimethylsilylenolether durch Überführung des 17-Ketons mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in das korrespondierende Enolat und Abfang durch Tri ethylchlorsilan darstell bar (Synthesis 1983. 1).

5 & Oie Einführung der Substituenten R und R erfolgt na h den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das - durch z.B. Oppenauer-Oxidatioπ der C-17-Hydroxygruppe erhaltene -17-Keton und Folgereak¬ tionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)

Die Einführung des Substituenten -CΞ -U als R , wobei U die oben angegebene Be deutung hat. erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC=c-U ^" in der U ^~ der mit einer Schutzgruppe, wie zum Beispiel Trimethylsilyl oder tert.-8utyldimethylsilyl, geschützte Rest U oder aber im Fall, wenn U eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen ist, U ^' selbst der Rest U ist.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keto zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acstylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart vo Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbe¬ sondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.

Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolg durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxy propin), zum Beispiel dem in situ generierten Oikaliumsalz des Propargylalko¬ hols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-170-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins , zum Beispiel mit 1-Lithium-3-(tetrahydropyran- 2 ^' -ylox )-prop-1-in-1-id, zum 17-[3-(Tetrahydropyran-2' -ylox )-prop-1-inyl]- 170-hydroxyderivat, die anschließend zu den 17- (3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxy- propenyl) 170-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Bei¬ spiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wi Methanol, ^« Ethanol. Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusat von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

ERSATZBLATT

Die Einführung homologer Hydroxyalkin- , Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppe erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.

Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenyl- gruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactio in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19).Als desaktivierte Edelmetal katalysatoren kommen beispielsweise 107. Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwa eines Amins oder 5 7. Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)- acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenyl- gruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Um¬ wandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Redukti mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natr umamid in flüssigem Ammoniak (j. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niede molekularen Aminen (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Che Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 5560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Me thyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithium- aluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Mö lichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom( II )-sulfat in Gegen¬ wart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Über¬ gangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.

Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition ein entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Beispiel 1-Lith um-3- (tetrahydropyran-2 ^' -yloxy)-prop-1 (E)-en (J. Org. Chem. .40. 2265) oder 1-L thium-3-( etrahydropyran-2 ' -yloxy)-prop-1 (Z)-en (Synthesis 1981. 999) Homolo können auf die-se Art ebenfalls eingeführt werden.

Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-propanolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978. 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 37, 1947) vor¬ liegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-verbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen komm en zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- und Methoxymethyl- Gruppen in Frage. Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R /R in der Bedeutung von

so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxy¬ diert, zum Beispiel mit Jones' Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyri- diniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercar- bonat/Celite (Compt. rend. 287 [1968] 900).

Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R 5/R5 in der Bedeutung von

erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17- (3-Hydroxyprop-1- (Z) enyl-17-ß-hydroxy-Eduktes.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise a dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepox mit HCN gemäß Z. Chem. J_8 (1978) 259-260.

Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. 4j_ (1982), 2993-2995, Chem.Ber. U_3 (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebenen Methoden.

Zur Einführung der Gruppierungen

wird das 17-Keton mit Tosyl ethylisocyanid (Chem. Ind. 1972 213) in die 17- -Nitrilverbindung (Tetrahedron 3J_( 1975) , 2151 ) überführt, das direkt mit Methy lithium oder Methylmagnesiumbromid in die 17-Acetylverbindung umgewandelt wer den kann, welche nach. Enolisierung mit K-tert.-Butylat in Tetrahydrofuran und Umsetzung mit Methyljodid die gewünschte 17 -Methyl-17ßacylgruppierung liefer Diese Sequenz Methyladdition an das Nitril und anschließende Alkylierung kann auch in umgekehrter Folge ausgeführt werden.

In Z bzw. V vorhandene freie Hydroxy- bzw. Hydroxy-, Mercapto- und/oder Amino gruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.

In V enthaltene Sulfide und/oder Dialkyla ine können durch geeignete Oxidationsmittel (zum Beispiel Wasserstoffperoxid bzw. Persäuren) in die gewünschten Sulfoxide (n=1), N-oxide (n=1) [siehe z.B. Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, S. 12] bzw. Sulfone (n=2) überführt werden.

Verbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten in V können durch Reaktion mi Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions 7_, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11. 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden (N-Cyan-N-alkylaminoaryl)-derivate über¬ führt werden. Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R 12 im Endprodukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin-Verbindungen (zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-Formyl-N-alkylami- nophenyl-Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak) . Die letzteren werden anschließend ge¬ wünschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenenfalls an¬ schließend in bekannter Weise mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid zum neue Dialkylaminderivat reduziert (s. DE 36 23 038).

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylamin hydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyimino- gruppierung N OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen5 (DBN) und 1 ,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.

E _RSATZBL ATT

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze m pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überrasch großen Bereich an gestagenen, antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimine ralcorticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologische Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Aus lösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwanger¬ schaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fe tilit tskontrolle.

Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslös und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen einge setzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Addi tionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren weisen auch eine antigluc corticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therap corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwir¬ kungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cu- shing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Su- persekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Addi¬ tionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit gestagener Aktivität können beispielsweise bei der Therapie von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Hyperme- norrhoe und lutealer Insuffizienz, solche mit antimineralcorticoiden Eigen¬ schaften zur Behandlung von Krankheitszuständen, an denen ein Hyperaldostero- nismus beteiligt ist, verwendet werden.

ATΓ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Addi¬ tionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit antiandrogener Aktivi¬ tät können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms ver¬ wendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Andro- genisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutis mus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträgli¬ chen Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekann¬ ten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, per- kutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implanta¬ ten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstof fen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose,

Tensiden wie Tweens ( ) oder Myrj( R) _r Magnesiu stearat, wäßrigen oder nicht¬ wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservie¬ rungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additi¬ onssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen. Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e) .

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.

Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die abortive Wirkung bes timmt .

Die Versuche wurden an weiblichen Ratten im Gewicht von ca. 200 g durchgeführ Nach erfolgter Anpaarung wurde der Schwangerschaftsbeginn durch Nachweis von Spermien in Vaginalabstrichen gesichert. Der Tag des Spermiennachweises gilt als Tag 1 der Gravidität (= d1 p.c.).

Die Behandlung der Tiere mit der jeweils zu testenden Substanz bzw. dem Lösungsmittel erfolgte nach der Nidation der Blastocysten von d5 p.c. bis d7 p.c. An d9 p.c. wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantate und Resorptionsstellen hin untersucht. Von allen Uteri wurden Fotos angefertigt. Das Fehlen von Implantaten, pathologische, hämorrhagische oder sonst abnorme Nidationsstellen, wurde als Abort gewertet.

Die Testsubstanzen wurden in einem Benzylbenzoat-Rizinusöl-Gemisch (Verhält¬ nis 1 + 4) gelöst. Das. Vehikelvolumen pro Einzeldosis betrug 0,2 ml. Die Be¬ handlung erfolgte subcutan.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen soll durch Vergleich der abortiven Wirksamkeit von 17α- ( rop-1-inyl)- 17Bhydroxy118 , 19- (4-dimethylamino- o-phenylen)-4-androsten-3-on (A), 17α-( Prop-1inyl)-17ß-hydroxy-118,19- (4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on (B) , 17α- (3-Hydroxyprop-1- (Z)-enyl)- ' 17ß-hydroxy-11 ß , 19- ( -dimethylamino-ophenylen)-4-androsten-3-on (C) und 17α- (3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl)178-hydroxy-11ß,19-(4-methylthio- o-phenylen)-4- androsten-3-on mit dem in der Europäischen Patentschrift 0 057 115 beschrie¬ benen 11 B- ( 4-Dimethylaminophenyl) -17B-hydroxy-17α- (propin-1-yl)-4,9(10)-estra- dien-3-on (E) und dem aus der Europäischen Patentanmeldung 84730147.0 hervor¬ gehenden 11B-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1- (Zlenyl) , 9 ( 10)-estradien-3-on (F) gezeigt werden.

Aus Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß nur die erfindungsgem Ben Verbindungen A- und die ebenfalls auf die Anmelderin zurückgehende Verbindung F bei einer Dos von 1.0 mg/d s.c. noch voll abortiv wirksam sind. Die Vergleichssubstanz E zeigt bei dieser Dosis nur noch 50 7. Wirksamkeit. Die erfindungsgemäße Ver¬ bindung B zeigt selbst bei einer Dosis von 0,3 mg/d s.c. noch volle Wirksam¬ keit, während F bei dieser Dosis keine Wirksamkeit mehr besitzt.

ER ^S ATZ

-24-

T a b e l l e

Abortivtest bei der graviden Ratte Behandlung von d5 p.c. bis d7 p.c., Autopsie an d9 p.c.

Verbindung Dosis Abortrate mg/Tier/Taq s.c. n Abort / n Gesamt JL

3.0 4/4 (100) 1.0 4/4 (100) 0.3 ALL ( 25)

3.0 4/4 (100) 1.0 4/4 (100) 0.3 474 (100)

3.0 4/4 (100) 1.0 4/4 (100) 0.3 0/4 J 0_

3.0 4/4 (100) 1.0 4/4 (100)

0.3 1/4 ( 25)

3.0 4/4 (100] 1.0 214 ( 50i

3.0 4/4 (100) 1.0 4/4 (100) 0.3 0/4 J Q_

Lösungsmittel als Kontrolle:

0.2 ml Benzylbenzoat 0/5 ( 0) + Rizinusöl (1+4)

n = 4 Ratten

ERSATZBLATT

Zur Bewertung der antiglucocorticoiden Aktivität wurde stellvertretend für a erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 17α- (3-Hydroxy- prop-1- (Z)-enyl)-l7ß-hydroxy-11ß, 19- (4-dimethylamino-ophenylen)-4-androsten- 3-on (C) der Anti-Thy olyse-Test bei der Ratte durchgeführt und das Ergebnis wiederum den Vergleichssubstanzen E und F gegenübergestellt.

Unter dem Einfluß von Glucocorticoiden kommt es bei der Ratte zu einer starke Gewichtsabnahme des Thymus (= thymolytischer Effekt). Bei gleichzeitiger Ver¬ abreichung von Substanzen mit glucocorticoid-antagonistischen Eigenschaften kann eine Hemmung bzw. Aufhebung der glucocorticoid-induzierten Thymussuppres sion erwartet werden.

Die Versuche wurden an adrenalektomierteπ, juvenilen männlichen Ratten im Ge¬ wicht von 100 - 130 g durchgeführt. Haltungsbedingungen: konventionell, Be¬ leuchtungsrhythmus: 10 Stunden Dunkelheit / 14 Stunden Helligkeit, Durchnitts temperatur 20+. 2 °C, Ratten-Standarddiät (Pellets), Versorgung mit Leitungs¬ wasser und 0,9 Ziger NaCl-Lösung über separate Trinkflaschen.

Für die subcutane Applikation wurden die Substanzen in einem Gemisch aus Benzylbenzoat + Rizinusöl (Verhältnis 1 + 4) gelöst und die jeweilige Tages¬ dosis in einem Vehikelvolumen von 0,2 ml injiziert. Die gewählten Dosierungen gehen aus Tabelle 2 hervor.

Als Glucocorticoid-Standardsubstanz wurde Dexa ethason in einer Dosis von 0,01 mg/Tier/Tag s.c. verwendet. Diese Dosierung induziert - bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle - eine ca. 75 7.ige Reduktion des Thymusdrüsengewichts. Lösungsmittel: Benzylbenzoat/Rizinusöl (1 + 4), Vehikelvolumen pro Tagesdosis 0,2 ml.

Ca. 5 Tage vor Behandlungsbeginn werden die Tiere in Äthernarkose adrenalekto miert. Ihre Zuordnung zu den verschiedenen Versuchsgruppen erfolgt zufällig; der Stichprobenumfang ergibt sich aus der Tabelle 2.

ERSATZBLATT

Behandlungsgruppen: Dexamethason-Kontrolle

Lösungsmittel- ontrolle Testsubstanz-Dosis + Dexamethason.

Die Behandlungsdauer betrug 4 Tage (Tag 1 - 4). Am Tag 5 wurden die Tiere mit CO getötet. Das Gewicht des Thymus wurde ermittelt und auf mg/100 g Körper¬ gewicht umgerechnet.

Zur Beurteilung der antiglucocorticoiden Wirkung einer Substanz wird die Differenz zwischen Lösungsmittelkontrolle und Dexamethason (0.01 mg/Tier/Tag s.c.) gleich 100 7. gesetzt.

Aus den Stichprobenmittelwerten wird dann eine mittlere prozentuale antigluco- corticoide Wirkung (Aufhebung der von Dexamethason induzierten Thymussuppres- sion in 7. ) berechnet durch

MW MW Dexa

A = 100

MW. MW

Lös. Dexa

Hierbei ist

MW Substanz-Dosis + Dexamethason MW

Dexa Mittelwert für Dexamethason

MW

Lös. Lösungsmittelkontrolle

Wie sich aus Tabelle 2 ergibt, bewirkt Verbindung C nur in der geprüften Höchstdosis von 30,0 mg/d s.c. eine geringgradige Aufhebung der Dexamethason- induzierten Thymussuppression. Bei niedrigeren Dosen (3,0; 10,0 mg/d s.c.) konnte kein antiglucocorticoider Effekt festgestellt werden.

ERSATZBL

I Vergleich zu den Verbindungen E (Abbildung 2) und F (Abbildung 1) ist also die antiglucocorticoide Aktivität von Verbindung C deutlich reduziert.

Aus der französischen Patentanmeldung 86 400 057.5 sind zwar strukturähnliche Steroide mit einem substituierten Arylrest in der 10-Stellung und einer 9( 11 )-Doppelbindung bekannt; die bekannten Verbindungen weisen aber in der 17α-Position in jedem Fall eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe auf. Dies Verbindungen besitzen jedoch eine beträchtliche antiglucocorticoide Aktivität während ihre Aktivität gegenüber dem Progesteronrezeptor, und somit ihre anti gestagene Wirksamkeit, vernachlässigbar ist.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden somit Substanzen zur Verfügung gestellt, die ein neues Wirkungsprofil gegenüber dem nächstkommenden Stand de Technik besitzen, nämlich eine wesentlich erhöhte antigestagene Wirksamkeit b nur mäßiger antiglucocorticoider Aktivität.

ERSATZBLATT

Tabelle 2 YMOLYSE-TEST AUF ANTIGLUCOCORTICOIDE WIRKUNG

fhebung der Dexamethason-lnduzlerten Thymus-Suppression ehandlung adrenalektomierter männlicher Ratten (KG 100 - 130g ) über 4 Tage, Autops ie an Tag 5 )

) » 95% Konfldenzlntervall für % Aufhebung

Inflυence of βelected compounds given s.c. upon dexamethasone-induced thymus suppressi . in adrenalectomized 6 - rats (b.w. 100 - 130 g) . -

( )«= n rats/group

Treat ent for 4 days (dose mg/d). | * 95% conf idence-interval for Thymus weight deter ined on de.y 5. %-abolition

xamethasone-induced thymus suppressio

In luence ootf B _β €elected compounds given c ^, c. upon de

in adrenalectomized 6 - rats (b.w. 100 - 1 30 g). -

( )« n rats/group | _« 95% confidence-interval for

Treatment for 4 days (dose mg/d). -abolition Thymus weight determined on d&y 5.

C omp ound E

Compound C

In den nachstehenden Beispielen wird die Chromatographie, sofern nicht ander erwähnt, jeweils m t einem Gemisch aus Essigester und Hexan durchgeführt.

BEISPIEL 1

178-Hvdroxy-1l8,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 19- (2-Chlorphenyl!-3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-9 ( 11 )-androsten- 5α, 17ß-diol

4,9 g Magnesiumspäne werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas in 40 ml a Diethylether vorgelegt und zunächst mit 0,5 ml 2-Chlorbenzylchlorid und d vorsichtig mit 0,4 ml 1 , 2-Dibromethan versetzt. Nach erfolgtem Start der Reaktion wird anschließend die restliche Menge (18,4 ml) des 2-Chlorbenzy chlorids gelöst in 135 ml abs. Diethylether über 40 Minuten hinweg zuge¬ tropft, ohne daß die Innentemperatur im Reaktionsgefäß über 30°C steigt. Nach erfolgter Bildung des Grignard-Reagenzes wird das Reaktionsgemisch a 0°C abgekühlt und 5α, 1 Oα-Epoxy-3 , - (2 , 2-dimethyltrimethylendiox )-9 ( 11 )- estren-17ß-ol (13,6 g) gelöst in 75 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zuge¬ tropft. Nach einstündigem Nachrühren bei Eisbadtemperatur wird über Nacht das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend verdünnte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III chromatographiert . Es werden 14,8 g obiger Verbindung erhalten. [αl _D ²² = -2° (CHC1 ); c=0,51) Fp.: 188-191 °C ( Ethylacetat )

b) 11ß,19-(o-Phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-d

Bei -65 °C werden 600 ml wasserfreier Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschl in den Reaktionskolben einkondensiert und mit 970 mg frisch geschnittenen Lithiumspänen versetzt. Unmittelbar nach Auftreten der charakteristischen

Slaufarburig wird eine Losung von 14 g des unter a) erhaltenen Produkts in 450 ml abs. Tetrahydrofuran derart zugetropft, daß ein Wechselspiel zwische Entfärbung der Reaktionslösung und Blaufärbung entsteht. Nach erfolgter Zu¬ gabe wird das überschüssige Lithium durch Zutropfen von Ethanol beseitigt, der überwiegende Teil des Ammoniaks durch Abdampfen entfernt und das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester ex¬ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit Natri- umchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eing engt. Es werden 13,9 g Rohprodukt isoliert. Chromatographie an Aluminiumox

(neutral, Stufe III) ergibt 10,3 g obiger Verbindung. Cα] ²² = +13° (CHC1 ); c=0,52) Fp.: = 164-167°C (Ethylacetat)

¹ H-NMR (CDC1 ) [5] : 7,0-7,45 (4H, m, aromatische Protonen); 3,13 (1H, d J=15 Hz, Proton an C-19); 2,68 (1H- d 3=16 Hz, Proton an C-19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe) ; 0,95 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe) ; 0,25 (3H, s, Protonen an C-18).

Die unter b) angegebene Titelverbindung kann auch auf folgendem Wege herge¬ stellt werden:

α) 19- (2-Bromphenyl)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9( 11 )-androsten-5α, 17 diol

Analog Beispiel la) werden 5 g 5α, 1Oα-Epoxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylen- dioxy)-9 ( 11 )-estren-17ß-ol mit 26,7 g 2-Brombenzylbromid umgesetzt. Nach d Chromatographie werden 5,9 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

¹ H-NMR (CDC1 ) [δ] : 6,95-7,55 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,45 (1H, s breit, Proton an C-11); 3,7-3,62 (1H, m, Proton an C-17); 3,4-3,5 (4H, m, Protonen der Ketalmethylengruppen! ; 3,16 und 3,07 (jeweils [1H, d mit der Aufspaltung von 15 Hz], A,B-System der Protonen an C-19); 0 _r 98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s, Protonen einer-. Ketalmethyl¬ gruppe); 0,55 (3H, s, Protonen an C-18).

TT

ß ) 1lß, l9-(o-Phenylen)-3,3-(2, 2-dιmethyltrimethylen iox )-androstan-5 , 17ß-

2,5 g der unter α) hergestellten Verbindung werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst, mit 2,25 ml Tributylzinnhydrid und 250 mg α, -Azoisobutyr nitril versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird da Solvens am Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydro uran aufgenommen mit 50 ml gesättigter wäßriger Kaliu fluoridlösung 1 Stunde gerührt. Dan wird die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsul at getrocknet und i Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II chromatographiert . Man erhält 1,75 g der Titelverbindung.

Die unter b) angegebene Titelverbindung kann auch aus folgender Verbindung hergestellt werden:

γ ) 19- ( 2-Fluorphenyl)-3 ,3- ( 2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-9 ( 11 )-androsten- 5α, 17B-diol

Analog Beispiel 1a) werden 750 mg 5α, 1Oα-Epoxy-3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethy dioxy)-9 ( 11 )-estren- 178-01 mit 2 g 2-Fluorbenzylchlorid umgesetzt. Nach Chromatographie werden 798 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isolie

¹ H-NMR (CD Cl ) [S]: 6,92-7,33 ( H,m, Protonen am Aromaten); 5,09 (IH.m, Proton an C-11); 3,62-3,72 (1H,m, Proton an C-17); 3,45-3,58 ( H,m, rotonen der Ketalmethylengruppen) ; 2,97 und 2,9 (jeweils [1H,d mi der Aufspaltung von 15 Hz] , A, B-System der Protonen an C-19); 0,99 (3H , s , Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s ,Protonen einer Ketal¬ methylgruppe); 0,61 (3H , s , Protonen an C-18).

5) 1 Iß, 19- (o-Phenylen)- ,3-(2, 2-dimethyltrimethylendiox !-androstan-5α, 17ß-dιo

Analog Beispiel 1b) werden 750 mg 19-(2-Fluorphenyl)-3 ,3-(2, 2-dimethyltri- methylendioxy)-9(11 )-androsten-5α, 17ß-diol mit 60 mg Lithium umgesetzt. Nac Chromatographie werden 585 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

c) 17ß-Hydroxy-11ß, 19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on

2 g des unter b) hergestellten Produkts werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5 ml 4n Salzsäure versetzt. Nach 4stündigem Nachrühren bei Raumtempera¬ tur wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösuπg gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver¬ einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Es werden 1,13 g obiger Verbindung erhalten. [α] ²² = +84° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) [5]: 7-7,5 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,88 (1H, s, Proto an C-4J; 3,68 (1H, tr 3=9 Hz, Proton an C-17); 3,3 (1H, m Proton an C-11); 3,26 (1H, d 3=17 Hz, Proton an C-19); 2,74 (1H, d J =17 Hz, Proton an C-19) 0,29 !3H, s, Protonen an C-18).

BEISP IEL 2

1 78-Hvdroxy- 1 7 - ( prop-l- inyl ) - 1 l S . 1 9- ( o-ohenylen ) - 4- andros ten-3-on

a) 1 Iß, 19-(o-Phenylen)-5α- y roxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy )-androst 17-on

Zu einem Gemisch aus 34,3 ml Pyridin und 287 ml Methylenchlorid werden be 0°C portionsweise 11,28 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend wird das u ter Beispiel 1b) (8 g) erhaltene Steroid gelöst in 50 ml Methylenchlorid, langsam bei der gleichen Temperatur zum Reaktionsgemisch zugetropft und d ses weitere zwei Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Nach Beendigun des Rührens läßt man die festen Reaktionsbestandteile sich absetzen, deka tiert die überstehende Phase ab und wäscht den Niederschlag mehrmals kräf mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit wäßriger 0,5 Kaliumhydroxidlösung von restlichen anorganisc Bestandteilen befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat g trocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7 g rohes 11ß, 19- (o-Phenylen) 5α- ydroxy-3 ,3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on isoliert, d sen Reinheit für weitere Reaktionen ausreichend ist (siehe unten). 500 mg werden für analytische Zwecke durch Chromatographie an Aluminiumoxid (neu tral, Stufe III) gereinigt. Es werden 432 mg des gewünschten Produkts isoliert.

[α] ²² s +31° (CHC1 ₃ ; c=0,505) Fp.: = 20δ-210°C (Ethylaceta )

b) 17-(Prop-l-inyl)-11ß, 19- (o-phenylen) -3 ,3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α, 1 ß-diol

225 ml abs. Tetrahydro uran werden bei 0°C mit Propin gesättigt. Anschlie ßend wird zu dieser Lösung 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) (27,7 ml) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach fünfzehnminütige Nachrύhren tropft man langsam eine Lösung von 2 g des unter.a) hergestell Rohprodukts in 45 ml abs. Tetrahydrofuran zu dieser Reaktionsmischung und läßt 30 Minuten nachrύhren. Danach wird das Reaktionsgemis.ch auf Wasser g gossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinigten o ganischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschgfi.

Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum führen zu 2,44 g Rohpro¬ dukt. Durch Chromatographie an Aluminiumoxid {neutral, Stufe III) werden 1,8 g obiger Verbindung erhalten. IR (KBr) : 2230 cm ^~ Drei achbindung

c) 17ß-Hydroxy-17-(prop-l-inyl)-11ß, 19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der unter Beispiel 1c) beschriebenen sauren Spaltung werden 1,5 g de unter b) erhaltenen Produkts zu 738 mg der Titelverbindung umgesetzt.

BEISPIEL 3

178-Hvdroxy-17- foroo-1-inyl)-118.19-(o-phenylen)-4.6-androstadien-3-on

a) 11ß, 19-(o-Phenylen)-4-androsten-3, 17-dion

20 g des nach der Sequenz Beispiel 1a), Beispiel 1b) und Beispiel 2a) erha tenen Produkts werden analog der Vorschrift Beispiel 1c) zu 8,69 g der Titelverbindung gespalten.

[α] ²² = +116° (CHC1 - c=0,51) Fp. : = 284-288°C

b ) 1 i ß , 1 9 - ( o- Phenylen ) - 3 - e thoxy- 3 , 5 - andros tadιen- 1 7 - on

8 g des unter a) erhaltenen Produkts werden in. einem Gemisch aus 85 ml ab Methylenchlorid, 25 ml Ethanol und 6,7 ml Orthoameisensäuretriethylester vorgelegt und bei 0°C mit 170 mg p-Toluolsul onsaure (Monohydrat) versetz Anschließend wird bei Eisbadtemperatur über Nacht nachgerührt, dann mit e nem Überschuß an Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 11,3 g verunreinigtes Rohpr dukt erhalten. Kristallisation aus Ethanol (versetzt mit einigen Tropfen Pyridin) führt zu 5,43 g kristalliner Titelverbindung.

[α] ²² = +39° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 182-186 °C.

c) l7-(Prop-l-inyl)-11ß,19-(o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstad ien-17ß-ol

5 g des nach b) erhaltenen Produkts werden analog Beispiel 2b) zu 5,4 g R produkt, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreichend ist, umgeset Kristallisation von 400 mg des Rohprodukts aus Ethanol führt zu 268 mg kristalliner Titelverbindung. [α] ²² = -91° (CHC1 ₃ ; c=Q,5) Fp. = +203-207 °C.

d ) 17-(Prop-1-myl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(o-phenylen)-4,6-andros tadien-3-on

5 g des nach c) erhaltenen Rohprodukts werden in einem Gemisch aus 50 ml βOZiger wäßriger Dioxanlösung und 24 ml 10Ziger wäßriger Natriumacetatlosun suspendiert. Zu dieser Suspension werden 1,6 g 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydan toin portionsweise bei 0°C zugegeben. Dabei geht das Steroid langsam in Lö¬ sung. Nach zweistündiger Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig ten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Da so erhaltene verunreinigte 17-(Prop-l-inyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-(o-phenylen) 6ß-brom-4-androsten-3-on wird in 48 ml abs. Dimethylformamid gelöst, unter Schutzgas mit 2,4 g Lithiumbromid und 1,65 g Lithiumcarbonat versetzt und eine Stunde bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raum temperatur wird sie auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit 4n Salzsäure neutralisiert, auf Eisbadtemperatur gekühlt, eine Stunde bei dieser Tempera tur nachgerührt und das ausgefallene Steroid abgesaugt. Es werden 4,14 g leicht verunreinigtes Rohprodukt erhalten, dessen Reinheit für weitere Um¬ setzungen ausreicht. Kristallisation aus Diisopropylether führt ausgehend von 1,14 g Rohprodukt zu 638 mg obiger Verbindung. [α] ²² = +80° (CHC1 ₃ ; c=σ,5) Fp. = 215-217 °C.

8EISPIEL 4

1 -(Prop-l-ιnyl)-l78-hvdroxy-1l8,19-(4-methoxy-o-Dhenylen)-4- androsten-3-on

a ) 19- (2-Chlor-5-methoxyphenyl)-3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -9 ( 11)- androsten-5α, 17ß-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel la) werden ausgehend von 15 g 5o,10 - Epoxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendiox ) -9(11)-estren-17ß-ol durch Umsetzun mit 2-Chlor-5-methoxybenzylchlorid 15,5 g obiger Verbindung erhalten.

b) 11ß, 19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2, 2-dιmethyltrimethylendiox )-androstan- 5α, 17ß-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1b) werden ausgehend von 15 g der unter a) erhaltenen Verbindung 11,6 g der Titelverbindung als weißer Schaum hergestellt.

Fp.: = 223-224 °C ( Diisopropylether)

Die Titelverbindung b) kann auch nach folgendem Syntheseweg hergestellt werden:

α) 19- ( 2-Brom-5-methoxyρhenyl)-3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-9 (11)- androsten-5α,17ß-diol

150 g 2-8rom-5-methoxy-benzylbromid werden in 1 1 abs. Diethylether unter Schutzgas suspendiert und mit 13,3 g Magnesiumspänen versetzt. Nachdem die Grignard-Reaktion angesprungen ist, wird die Reaktions¬ temperatur durch Kühlung unter 30 °C gehalten. Nach vollständiger

Bildung des Gπgnard-Reageπzes werden 50 g 5α, 1Oα-Epoxy-3 ,3- (2 ,2-dι- methyltrimethylendioxy)-9( 11 )-estren-5α, 17ß-diol gelöst, in 330 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Anschließend wird die Reakti¬ onsmischung 1,5 Stunden nachgerührt und wie unter Beispiel 1a) beschrie ben aufgearbeitet. Nach Chromatographie werden 66,5 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. Fp.: 128-130 °C (Diisopropylether/Hexan) .

ß) 118,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendi oxy)- aπdrostan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 1 ß) werden 66 g 19-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9{11 )-androsten-5α, 17ß-diol in 1,7 1 absolutem Toluol mit 34 ml Tributylzinnhydrid unter Verwendung von 660 mg 2, 2-Azoisobuttersäurenitril als Radikalstarter umgesetzt. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösungsmittel am Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert. Es werden 49 g obiger Verbindung kristallin erhalten.

11ß, 19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy) androstan-17-on

Analog Beispiel 2a) werden 11 g der nach b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 9,53 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. Cα] ²² = +33° (CHC1 ₃ ; c=0,55) Fp.: = 235-238 °C

d) 17-(Prop-l-ιnyl)-11ß,19-( 4-methoxy-o-phenylen )-3 ,3- (2 , 2-dimethyltrimethyle dιoxy)-androstan-5α, 1 ß-diol

Analog Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 1 θL-Propinyl-Verbindung überführt. Es werden nach der Chroma tographie 3,3 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr) : 2230 cm ^{" 1} Dreifachbindung

e) 17-(Prop-l-inyl)-17ß-hydroxy-11ß,19- (4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-o

Analog Beispiel 1c) werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur ent¬ sprechenden 4-En-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,5 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Cα] ²² = +18° (CHC1 ₃ ; c=0,465)

BEISPIEL 5

17-(3-Hvdroxyprop-l(Z)-enyl)-17ß-hvdroxy-1lS.19-( -methoxy-o-phenylen)-4-an- drosten-3-on

a ) 17- [3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -prop- 1 -inyl]-116,19- ( -methoxy-o-phenylen ) , - ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-an rostan-5α, 17ß-diol

Zu einer Lösung aus 5,7 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-in in 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 28,3 ml einer l5Zigen Lösung v n-Butyllithium in Hexan bei 0°C langsam zugetropft. Anschließend wird 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 4 g des unter Beispie 4 c) erhaltenen Produkts in 60 ml abs. Tetrahydrofuran bei 0 bis +5°C zuge tropft. Man rührt anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt danach auf Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen der organischen

Phase über Natriumsul at und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Alu- miniumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 4,36 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten.

Fp.: = 150-153 °C (Diisopropylether) [als 1:1 Epimerengemisch bezüglich des

Tetrahydropyranylethers]

b) 17-[3-(Tetra ydropyran-2-yloxy)-prop-l(Z)-enyl]-11ß, 19-(4-methoxy-o-phenyl- en)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendiαxy)-androstan-5α, 17ß-diol

Eine Lösung von 4 g des unter a) erhaltenen Produkts in 75 ml Tetrahydrofu¬ ran wird nach Zusatz von 5 ml Pyridin und 400 mg Palladium/Bariumsulfat (10 Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Stillstand der Wasser stoffaufnähme filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Es werden 3,91 g obiger Verbindung als gelblicher Schaum erhalten.

c) 17-_3-Hydroxyprop-l(Z)-enyl]-17ß-hydroxy-11g, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-4 androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 3,5 g der unter b) dargestellten- Verbindung gespalten. Es werden 1,5 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = +60° £CHC1 ₃ ; c=0,5)

ERSATZBLATT

BEISPIEL 6

17- ( Cvanomethyl)-17ß-hvdroxy-11ß.19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-a ndrosten-3-on

a) 11ß, 19-(4-Methoxy-o-phenylen-3,3-(2, 2-dιmethyltπmethylendιoxy)-androstan- [17(ß-1 ^' )-spιro-3 ^' ]-oxιran-5α-ol

Unter Schutzgas werden 1 g des nach Vorschrift 4c) erhaltenen Ketons in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C nacheinander mit 2,04 Tπmethylsulfoniumiodid und 1,40 g Kaliu tertiarbutylat versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam unter Ruhren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann auf gesattigte Ammoniumchlαπdlosung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, engt sie am Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid (neutral/Stufe III). werden 895 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-Cyanomethyl- 11ß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2, 2-dιmethyltrιmethylen- dιoxy)-androstan-5α, 17ß-dιol

Unter Schutzgas werden 850 mg des unter a) hergestellten Epoxids in 17 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Kaliumcyanid in 3,4 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Nacht auf 50 °C erwärmt, dann auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase mehr¬ mals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rüc stand wird an Aluminiumoxid (neutral/Stufe III) chromatographiert. Man isoliert 815 mg obiger Verbindung. IR (KBr): 2250 cm ^"1 C≡N Dreifachbindung.

ERS _A TZBLATT

c) 17-Cyanomethyl-l7ß-hydroxy-l 1ß , 19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

800 mg der unter b) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c! zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 575 mg Titelver¬ bindung isoliert.

[ [αα]] ²²²² == 5599°° ((CCHHCC11 ₃ . ; c=0,505)

Fp. = 155-156 °C (Essigester/Hexan)

BEISPIEL 7

17-(Prop-1-in l)-17ß-hvdroxy-1lß.19-(4-methoxy-o-pheπylen)-4.6-androsta dien- 3-on

a) 11ß , 19-(4-Methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3 , 17-dion

Analog Beispiel 1c) werden 11,2 g der nach Vorschrift c) in Beispiel 4 erhaltenen Substanz zur entsprechenden 4-En-3-Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 7,6 g obiger Verbindung isoliert. [α] ²² = 130° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 184-187 °C (Essigester)

b) 118.19-( -Methoxy-o-phenylen)-3-ethoxy-3 ,5-androstadien-17-on

Analog Beispiel 3b) werden 5 g der unter a) erhaltenen Substanz mit Ethano umgesetzt. Es werden 2,45 g kristalline Titelverbindung erhalten. [α] ²² = 57° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 174-176 °C

c) 17-(Prop-1-inyl)-11ß, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien 17ß-ol

Analog Beispiel 3c) werden 2,4 g der unter b) erhaltenen Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 2,45 g Rohprodukt isoliert. [α ²² = -86° (CHC1 ₃ ; c=0,505) Fp. = 168-171 °C (Ethanol)

d) 17-(Prop-1-inyl)-1 ß-hydroxy-11ß, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-4 ,6-androstad 3-on

Analog Beispiel 3d) werden 2,35 g des unter c) erhaltenen Rohprodukts zu entsprechenden , 6-0ιen-3-ketoverbindung umgesetzt. Chromatographie des produkts an Kieselgel führen zu 1,43 g Titelverbindung. [α] ²² = 132° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. 237-242 °C (Essigester)

BEISPIEL 8

17-(3-Hvdroχyprop-1 (Z)-enyl)-l7ß-hvdroxy-11B.19- ( -methylthio-o-phenylen)- 4-androsten-3-on

a) 19- ( 2-Chlor-5-methylthiophenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendiox y)-9 (11) androsten-5 , 17ß-diol

Analog Beispiel 1a) werden 34 g 5α, 10α-Epoxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethyle dioxy)-9( 11 )-androsten-17ß-ol mit 94,5 g 2-Chlor-5-methylthiobenzylchlor umgesetzt. Nach Chromatographie werden 43,2 g obiger Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 11ß , 19-( -Methylthio-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendiox )- androstan-5 , 17ß-diol

40 g der unter a) erhaltenen Substanz werden gelöst in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -78 °C zu einem Gemisch aus 3,79 g Lithium und 3,4 1 flüssigem Ammoniak zugetropft. Nach 45minütigem Nachrühren wird langsam ein Gemisch aus 200 ml Methanol, 200 ml Tetrahydrofuran "und 4 , 6 ml Methyljodid bei derselben Temperatur zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird der Ansatz analog Vorschrift b) Beispiel 1 aufgearbeitet. Aus dem Rohprodukt werden direkt 18,37 g saubere Titelverbindung auskristallisiert. Fp. = 173-176 °C (Essigester).

c) 11ß, l9-(4-Methylthio-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltr imethylen- diox )-androstan-17-on

Analog Beispiel 13c) werden 18 g der unter b) erhaltenen Verbindung mit

21,47 g Alu iniumtriisopropylat und 156 ml Cyclohexanon in 780 ml absolutem

Toluol zur entsprechenden 17-Ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 13,98 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 41,8° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 224-225 °C (Essigester/Hexan)

d) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11B, 19-( -methylthio-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-andros an-5α, 178-diol

Analog Beispiel 5a) werden 13,8 g der unter c) erhaltenen Substanz mit 19 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie werd 15,65 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. IR (K8r): 2230 cm ^" Dreifachbindung.

e) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11ß,19-(4-m ethylthio-o- phenylen)-3,3-(2, 2- imethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 5b) werden 15,5 g der unter d) erhaltenen Substanz mit Wasserstoff unter Verwendung von 1,51 g Palladium auf Bariumsulfat (10 7. P vergiftet mit 18,9 ml Pyridin als Katalysator hydriert. Nach Chromatograph werden 14,15 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

f ) 1 - (.3-Hydroxyprop- 1 (Z) -enyl) -17B-hydroxy-11ß, 19- (4-methylthio-o-phenylen) - 4-androsten-3-on

5,5 g des unter e) erhaltenen Olefins werden analog Beispiel 1c) mit 5 ml

4 n wäßriger Salzsäure in 200 ml Aceton zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetz

Es werden nach Chromatographie an Kieselgel 2,34 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. tα] ²² = 86° (CHC1 ; c=0,51)

Fp. = 146-148 °C ( Essigester/Hexan)

BEISPIEL 9

17-13-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-5 .178-dihvdroxy-118, 19-( -methylthio-o-phenylen androstan-3-on

a) 17-(3-Hydroxyρrop-1(Z)-enyl)-5α,17ß-dihydroxy-11ß,19-( 4-methylthio-o- phenylen)-androstan-3-on

5 g der unter Beispiel 8e) erhaltenen Substanz werden in 50 ml 70 Ziger Essigsäure bei Raumtemperatur zur gewünschten 3-Ketoverbindung umgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt und die wäßrige

Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogensulfatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abzug der Solvenzien am Vakuum wird der Rückstand an

Kieselgel chromatographiert. Es werden 2,66 g obiger Verbindung als weißer

Schaum isoliert.

[α] ²² = -5° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 193-195 °C (Essigester)

BEISPIEL 10

17- (3-Hvdroxyprop-1 (Z)-eπyl)-17ß-hvdroxy-1 Iß .19-(4-methylsulfinyl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on

a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1 (Z)-enyl]-11ß, 19-(4-methylsulfenyl-o- phenylen)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

5 g der unter Beispiel 8e) erhaltenen Substanz werden in einem Gemisch aus 45 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 5,1 g Natriumper odat versetzt. Ober Nacht wird das Reaktionsgemisch bei Rau tem- peratur nachgerührt, dann über Celite filtriert und das Filtrat mit Essig¬ ester verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogen¬ sulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum einge¬ engt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatogra¬ phiert. Man erhält 3,94 g obiger Verbindung als weißen Schaum.

b) 17-(3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl) - 17ß-hydroxy- 1 Iß , 19- ( 4-methylsulfinyl-o- phenylen)-4-androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 3,8 g der unter a) erhaltenen Substanz zur 4-En-3-ketoverbiπdung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden

1,66 g Titelverbindung isoliert. [α] ²² = 51° (CHC1 ₃ ; csQ.5).

BEISPIEL 11

l7-(3-Hvdroxyprop-l-inyl)-17B-hvdroxy-11ß.19-(4-methylth io-o-phenylen)-4- androsten-3-on

a ) 17- ( 3-Hydroxyprop-1-inyl)-178-hydroxy-118,19- ( -methylthio-o-phenylen) -4- aπdrosten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 2,5 g der unter Beispiel 8d) erhaltenen Substa zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Es werden nach Chroma tographie an Kieselgel 1,13 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

BEISP IEL 1 2

17- (3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-(4-ethylthio-o-phenylen)-4- androsten-3-on _:

a) 11ß , 19-(4-Ethylthio-o-phenylen)-3 ,3-(2.2-dimethyltπmethylendiox )- androstan-5α, 17ß-dιol

Analog Beispiel 8b) werden 10 g der unter Beispiel 8a) hergestellten Sub¬ stanz mit 620 mg Lithium und anstelle von Methyl odid mit 14,7 ml Ethyljodid umgesetzt- Aus dem Rohprodukt werden in einem Gemisch aus Essigester/Hexan

4,62 g obiger Verbindung als kristallines Produkt gewonnen.

22 t Lαa]] ² " ² == 3399°° !CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 164

b) 11ß, 19-(4-Ethylthio-o-phenylen)-5a-hydroxy-3,3- (2,2-dimethyltrimethylen- dioxy)-androstan-17-on

Analog Beispiel 13c) werden 4,5 g der unter a) hergestellten Substanz in di entsprechende 17-Ketoverbindung überführt. Nach Chromatographie werden 3,4 obiger Titelverbindung isoliert.

[ ] ²² = 44° (CHC1 ; c=0,505);

IR (KBr): 1740 cm ^"1 Fünfringkekton.

ERSATZBLATT

c) l -[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-ιnyl]-1 Iß, 19-(4-ethylthιo-o- phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 5a) werden 3,2 g des unter b) hergestellten Ketons mit 4,31 g 3- (Tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographi werden 3,25 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm ^" Dreifachbindung

) 17-[3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -prop-1 (Z)-enyl]-118 , 19-(4-ethylthio-o- phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendiox )-androstan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 5b) werden 3,1 g der unter c) erhaltenen Substanz mit 300

Palladium auf Bariumsulfat (10 l Pd) vergiftet mit 3,75 ml Pyridin als

Katalysator hydriert. Nach Chromatographie werden 2,85 g Titelverbindung a weißer Schaum isoliert.

e) 17-(3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-17B-hydroxy-11ß, 19-(4-ethylthio-o-phenylen)-4 androsten-3-on

2,7 g des unter d) erhaltenen Olefins werden analog Beispiel 1c) mit 2 , 5 m 4 n wäßriger Salzsäure in 100 ml Aceton zur entsprechenden 4-En-3-ketover- bindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 1,35 g Titel¬ verbindung als gelblicher Schaum isoliert. [ ] ²² = 85° (CHC1 ₃ ; c=0,5) .

^{5 $} T

BEI SPIEL 13

17-(ProD-l-ιπyl)-17B-hvdroxy-1l8.19-(4-dιmethylamino-o -phenylen)-4-androsten- 3-on

a) 19-(2-Chlor-5-dιmethylaminophenyl)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendιoxy)-9(11)- androsten-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 1a5 werden ausgehend von 15 g 5α, 10α-Epoxy- ,3-(2,2-dime- thyltrimethylendioxy)-9 ( 11 )-estren-17ß-ol durch Umsetzung mit 2-Chlor-5- dimethylaminobenzylchloπd 14,39 g obiger Verbindung erhalten.

b) 11ß, 19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)- ,3-(2,2-dimethyltrimethylendiox )-an- drostan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 1b) werden ausgehend von 14 g der unter a) erhaltenen Ver¬ bindung 9,9 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten.

c) 11ß, 19-( -Dimethylamino o-phenylen)-5α-hydroxy-3 ,3-(2.2-dimethyltrimethylen dioxy)-androstan-17-on

11,5 g der unter b) hergestellten Verbindung werden in. 500 ml Toluol gelös und nacheinander mit 13,8 g Aluminiumtriisopropylat und 100 ml Cyclohexanon versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und ungefähr ein Drittel des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, filtriert die entstandene Emulsion über Ce3ite, wäscht den Filterrύckstand gründlich mit Ethylacetat, trennt- die organische Phase des Filtrats ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, .Stufe III) werden 8,13 g Titelverbindung erhalten.

Kristallisation von 130 mg dieser Verbindung aus Essigester führen zu 67 mg kristallinem 11ß, 19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-di- methyltrimethylendiox )-androstan-17-on. tαl ²² = 28° (CHC1 ₃ C=0,5)

Fp . = 264-257

SftSAT. ZBL

d) 17-(Prop-l-ιnyl)-11ß,19-( 4-dimethylamino-o-phenylen )- , 3- ( 2, 2-dimethyltn- methylendιoxy)-androstan-5α,17ß-diol

Analog Beispiel 2b) werden 3 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinyl-Verbindung überführt. Es werden nach der Chroma¬ tographie 2,6 g obiger Verbindung als gelblicher Schaum isoliert.

-1

IR (KBr) 2235 cm Dreifachbindung

e) 17-(Prop-l-inyl)-17ß-h droxy-11ß, 19- ( -dimethylamino-o-phenylen!-4- androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 2,5 g des unter d) erhaltenen Produkts zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,58 g obiger Ver¬ bindung als weißer Schaum isoliert. [α] _D ²² = +28° (CHC1 c=0,51) Fp. : = 231-234°C ( Ethylacetat )

Das für die Reaktionsstu e 13a) benötigte 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlori wird auf folgendem Wege hergestellt:

-54-

α) 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol

Unter Schutzgas werden 300 g Lithiumaluminiumhydrid in 3 1 Tetrahydrofuran -bei 0°C vorgelegt und portionsweise mit 500 g 5-Amino-2-chlorbenzoesäure (technisch 857.ig) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachge¬ rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit gesättigter Ammonium¬ chloridlösung zersetzt. Danach wird die organische Phase vom Bodensatz ab¬ getrennt und der Bodensatz mehrmals mit Essigester und Methylenchlorid ge¬ waschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium¬ chloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vaku¬ um eingeengt. Es werden 242 g roher 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol erhalten, dessen Reinheit für die sich anschließenden Reaktionen ausreichend ist. ¹ H-NMR (CDC1 ) [δ] : 6,3-7,15 (3H, m, aromatische Protonen);

4,55 (2H, s, benzylische Protonen).

ß) 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol

Eine Suspension aus 51,8 g Natriumborhydrid in einer Mischung aus 30 g 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol und 1 1 Tetrahydrofuran werden so unter Küh¬ lung zu einer gerührten Mischung aus 235 ml 2 m Schwefelsäure und 88 ml ei ner 38 Zigen Formalinlόsung zugetropft, daß die Temperatur zwischen -10 un 20°C bleibt. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung mit festem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit etwas Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Anschließend werden sie über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 24 g 2-Chlor- 5-dimethylaminobenzylalkohol als Öl erhalten. ^-N R (CDC1 ) [δ] : 6,4-7,25 (3H, m, aromatische Protonen);

4,67 (3H, s, benzylische Protonen);

2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen).

2-Chlor-5-dιmethylaminobenzylchlorid

23,8 g N-Chlorsuccinimid werden in 600 ml absolutem Methylenchlorid vorge legt, auf 0°C gekühlt und langsam mit 15,6 ml Dimethylsulfid versetzt. An schließend wird die entstandene Suspension auf -30°C abgekühlt und mit 20 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol vorsichtig versetzt. Danach wird auf 0°C erwärmt und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden nach gerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt und das Reaktions gemisch auf Eiswasser gegossen, Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfatlösung ge¬ trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid ⁽ ne tral, Stufe III) mit Hexan chromatographiert. Es werden 17,2 g 2-Chlor-5- dimethyla inobenzylchlorid erhalten.

H-NMR (CDC1 ) [5] : 6,4-7,3 (3H, m, aromatische Protonen);

4,61 (2H, s, benzylische Protonen); 2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen).

-56-

BEISPI EL 1 4

17ß-Hvdroxy-17-methoxymethyl-11ß.19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-4-androsten- 3-on

a) 11ß, 1 -(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3 ,3-(2, 2-dimethyltrimethylendiox )-an- drostan-[17(ß-l ' )-spiro-3 ^' ]-oxiran-5α-ol

2,5 g der unter Beispiel 13c) dargestellten Verbindung werden unter Schutzgas in 50 ml abs. Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden nacheinander 5 g Trimethylsulfoniumjodid und 3,4 g Kaliumtεrt.butylat zugegeben. Es wird solange nachgerührt, bis eine voll¬ ständige Umsetzung erfolgt ist (DC-Kontrolle! . Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen und üb Natriumsulfat getrocknet. Nach Abzug der Solvenzien wird der Rückstand an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 2 _r 1 g obig Verbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-Methoxymethyl-11ß, 19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltri- ethylendioxy)-androstan-5α, 1 ß-diol

2 g der unter a) dargestellten Verbindung werden in 40 ml 3m methanolisch Natriummethylatlösung gelöst und anschiieߥnd unter Schutzgas 5 Stunden zu Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegos sen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen im Vakuum und Chromatographie des Rück¬ standes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,41 g obiger Verbin¬ dung als weißer Schaum isoliert.

ER ^S ATZB

c) 17ß-Hydroxy-1 -metho ymet yl-11ß, 19- (4-dimethylamino-o-phenylen)-4- androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 1,3 g des unter b) erhaltenen Produkts zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 0,75 g Titelverbin¬ dung als weißer Schaum isoliert. [ [αα..]] ²²²² == 8800°° ((CCHHCC11 ₃₃ ;; c=0,505) ,

Fp. = 124-127

BEISPIEL 15

17-Cvanomethyl- 17ß-hvdroxy-118.19-( 4-dimethylamino-o-Dhenylen)-4-androsten- 3-on

a ) 17-Cyanomethyl-118,19- (4-dimethylamino-o-phenylen)-3 , 3- (2, 2-dimethy tri- methylendioxy)-androstan-5α, 17B-diol

Analog Beispiel 6b) werden 2,2 g des nach Vorschrift a) Beispiel 14 herge stellten Epoxids mit einer Lösung von 4,22 g Kaliumcyanid in 8,4 ml Wasse in 42 ml Ethanol umgesetzt. Nach Chromatographie werden 1,95 g obiger Ver bindung isoliert. IR (KBr): 2245 cm ^"1 C=N Dreifachbindung

ERS _A TZBLATT

WO 88/07051 PCT/DE88/00150

-58-

b! 17-Cyanomethyl-l7ß-hydrαxy-1 Iß, 19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten- 3-on

1 _r 9 g des unter a) erhaltenen Cyanids werden analog Beispiel 1c) zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Aus dem Rohprodukt können direkt 1,23 g Titelverbindung kristallisiert werden. Chromatographie der

Mutterlauge führen zu weiteren 138 mg der gewünschten Cyanoverbindung.

22 C Cαα]] ²² = 77° ( (CCHH(C1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 172-176

BEISPIEL 16

17- (3-Hydroxyprop-1-iπyl)-178-hydroxy-11ß .19-(4-dimethylamino-o-phenylen)- 4-androsten-3-on

a) 17-[3- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß, 19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-3,3-(2, -dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 5a) werden 10 g der nach Vorschrift c) Beispiel 13 herge¬ stellten Ketoverbindung mit 55,3 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propin und 247 ml einer 15 /.igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan umgesetzt. Es werden nach Chromatographie 11,74 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm ^{" X} Dreifachbindung

ER _SAT Z _BL ATT

b) 17- (3-Hydroxyprop-1-ιnyl)-17ß-hydroxy-1 Iß, 19- ( -dimethylamino-o-phenylen ⁾ 4-androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 11,74 g der unter a) hergestellten Verbindung

6,97 g Titelverbindung überführt, Cα] ²² = 25,6° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 251-253 °C (Essigester)

BEISPIEL 17

17-(3-HvdroxyDrop-1 (Z)-enyl) - 17B-hvdroxy-11ß ■ 19- ( 4-dimethylamino-o-Dhenylen ⁾ 4-androsten-3-on

a ) l7-(3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-1 8-hydroxy- 11ß, 19- ( 4-dimethylamino-o- phenylen)-4-androsten-3-on

Analog Beispiel 5b) werden 6,5 g der nach Beispiel 16 b) hergestellten Acetyleπverbindung zum entsprechenden Z-Olefin umgesetzt. Es werden 4,76 Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel als weißer Schaum isolier . [α] ²² = 71° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

-60-

BEISPIEL 18

l7ß-Hvdroxy-llß.l9-(4-hydroxy-o-phenylen)-4-androsten-3 -on

a) 1 Iß , 19-(4-Hydroxy-o-phenylen)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 5α, 176-diol

50 g der analog Vorschrift ß) des Beispiels 4 erhaltenen Methoxyverbindung werden in 500 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Schutzgas mit 28,2 g Natriummethanthiolat versetzt. Unter Inertgasatmosphäre wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raum¬ temperatur abgekühlt und dann auf 8 1 Eiswasser gegossen. Es wird solange bei Raumtemperatur nachgerührt, bis das Rohprodukt als feste Substanz ausge¬ flockt ist. Anschließend wird es abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Es werden 49,2 g rohe Titelverbindung als weißer Fest¬ stoff isoliert, dessen Qualität für weitere Umsetzungen ausreicht.

[α] ²² = 2.1 ^» (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 267-270 °C (Essigester)

b) 17ß-Hydroxy-11B, 19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

2 g des unter -a) erhaltenen Phenols werden analog Beispiel 1c) mit 3 ml 4 n wäßriger Salzsäure in 60 ml Aceton zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,05 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 242-245 °C (Essigester).

B EI S P I EL 1 9

17ß-Hydroxy-11ß,19- ( -tπ luormethylsulfonyloxy-o-phenylen)- -androsten-3-on

a) 17ß-H roxy-11ß,l9-( 4-trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-4-androsten-3

10 g des nach Beispiel 18 b) hergestellten Phenols werden in 250 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und mit 17,3 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter Schutzgas wird die Lösung anschließend auf -50 °C gekühlt und langsam durch Zutropfen mit 4,76 ml Trifluor ethansulfonsäureanhydrid gelöst in 30 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 15minütigem Nach rύhren bei -50 °C wird das Reaktionsg ^' emisch auf gesättigte Natriumhydroge carbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium¬ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eing engt. Man erhält nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel 11,37 Titelverbindung als gelblichen Schaum. Fp. = 204-205 °C ( Diisopropylether ) .

BEISPIEL 20

17ß-Hvdroxy-11ß.19-C4-( 2-trime ylsilylethinyl) -o-ohenylenl-4-androsten-3-on

a ) 178-Hydroxy-11 ß , 19- [4- ( 2-Trimethylsilylethinyl) -o-phenylen]- -androsten-3

1 g der nach Beispiel 19 a) hergestellten Triflatverbindung werden in 10 absolutem Dimethyl ormamid gelöst und unter Schutzgas mit 1,18 ml Triethy amin, 1,39 ml Trimethylsilylacetylen und 49 mg Palladiumtetrakistriphenyl phosphin versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 110 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigester ver¬ dünnt. Nach Filtration über Celite wird das Filtrat mehrmals mit gesättig

ERSATZBLATT

WO 88/07051 PCT/DE88/00150

-62-

Natnumchloridlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel ergeben 656 mg Titelverbindung als weißen Schaum. Fp. = 267-271 °C (D isopropylether) .

BEISPIEL 21

17-(Prop-1-inyl)-17ß-hvdroxy-11ß.19-[4-(2-trimethylsily lethinyl)-o-Dheπylen]- 4-aπdrosten-3-on

a) 116.19-(4-Trifluormethylsulfonyloxy-o-pheπylen)-3,3-(2,2-di methyltri- methylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

40 g des nach Beispiel 18 a) hergestellten Phenols werden analog Beispiel a) mit 14,93 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt. Nach Chroma¬ tographie werden 37,3 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 11ß,19-[4-(2-Trimethylsilylethinyl)-o-phenyleπ]-3,3-(2,2-d imethyltri- methylendioxy)-androstan-5α, 178-diol

15 g der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 20 a) mit 17,3 ml Trimethylsilylacetylen umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiu oxid (neutral, Stufe III) werden 11,7 g obiger Verbindung als weißer Schau isoliert. IR (KBr): 2150 cm ^" Dreifachbindung am Aromaten

c) 118, 19-[4- (Trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2, 2-dimeth trimethylendioxy)-androstan-17-on

11,2 g der unter b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2a) mit 11,69 g Chromtrioxid zur entsprechenden 17-Ketoverbindung oxidiert. Chro tographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 9,05 g Titelve bindung als weißem Schaum.

[α] ²² = 51° (CHC1 ₃ ; c=0,5);

Fp. = 245-248 °C (Diisopropylether) .

) 17- ( Prop-1-iπyl)-11B , 19-[4- ( 2-Trimethylsilylethinyl) -o-phenylen]- ,3- (2 ,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

1 g des unter c) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Pro umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) we 956 mg obiger Verbindung als weißer Schaum rsoliert. IR (KBr): 2250 cm ^" Dreifachbindung am Aromaten 2235 cm Dreifachbindung

e) 17- ( Prop-1-inyl)-17B-hydroxy-11ß, 19-C - (2-trimethylsilylethinyl)-o- phenylen]-4-androsten-3-on

900 mg der unter d) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 471 mg Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α.] ²² = 59° (CHC1 ₃ ; c=0,505) .

ERSAT

BEISPIEL 22

17-( Prop-1-inyl)-l7ß-hvdroxy-1 Iß .19-(4-ethinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 116,19-(4-Ethinyl-o-pheπylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl trimethylen- dioxy)-androstan-17-on

1,5 g des nach Beispiel 21 c) hergestellten Ketons werden in 26 ml absolute Methanol gelöst und mit 1,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Schutzgas wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden nachge¬ rührt, anschließend auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne sie über Natriumsulfat und engt sie am Vakuum ein. Die Qualität des Rohpro¬ dukts (1,31 g) ist ausreichend für weitere Umsetzungen. Chromatographie von 100 mg des Rohprodukts an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 67 m reiner Titelverbindung als weißem Schaum.

b) 17-(Prop-1-inyl)-11ß , 19-(4-ethinyl-o-phenylen)- ,3-(2,2-dimethyltrimethylen dioxy)-androstan-5α-, 17ß-diol

1,2 g des unter a) erhaltenen Produkts werden analog Beispiel 2b) mit Propi umgesetzt. Nach Chromatographie an Alumiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,12 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2110 cm ^" Dreifachbindung am Aromaten 2235 cm Dreifachbindung

7-(Prop-1-ιnyl)-1 ß-hydroxy-11ß,19-(4-ethinyl-o-phenylen)-4-androsten-3

1,1 g der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kie gel werden 612 mg Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

22

Co] 41' CHC1 ₃ ; c=0,5)

BEISPIEL 23

1 -(Prop-1-inyl)-l7ß-hvdroxy-11ß,19-C4-( 2-trimethylsilylethyl) -o-ohenylen]- 4-androsten-3-on

a) 11 ß , 19-C4- ( 2-Trimethylsilylethyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3 ,3- ( 2, 2-dimeth trimethylendiox )-androstan-17-on

1 g des nach Beispiel 21 c) hergestellten Ketons werden in 10 ml absolut Ethanol gelöst und mit 100 mg Palladium auf Kohle (10 Zig) als Katalysat bei Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Äquivalenten Wassersto wird das Reaktionsgemisch über Celite abgesaugt, der Filterrückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Nach Chrom tographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 884 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.

-oo—

b) 17-(Prop-1- nyl)-11ß, 19-[4-(2-trιmethylsilylethyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dι- methyltπmethylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol

850 mg des unter a) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 845 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2235 cm ^" Dreifachbindung.

c) 17-(Proρ-1-inyl)-l78-hydroxy-l1ß, 19-[4-(2-trimethylsilylethyl-o-ρhenylen]- 4-androsten-3-on

800 mg der unter b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 512 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 23° (CHC1 ₃ ; c=0,505).

BEISPIEL 24

17- (Prop-1-inyl)-l7B-hydroxy-11B .19-(4-ethyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 11 ß, l9-( 4-Ethyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3 _r 3-(2,2-dimethyltrimethylendιoxy)- androstan-17-on

4 g der nach Beispiel 22 a) erhaltenen Acetylenverbindung werden analog Beispiel 23 a) zur entsprechenden Ethylverbindung hydriert. Nach Chromato¬ graphie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 3,63 g obiger Verbin¬ dung als weißer Schaum isoliert.

ERSATZBLATT

b) l7-(Prop-l-ιnyl)-11ß,19-(4-ethyl-o-phenylen)-3,3-(2 _l 2-dιmethyltnmethylen- dιoxy)-androstan-5α, 17ß-diol

1,5 g der unter a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II werden 1,43 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-inyl)- 178-hydroxy- 11ß , 19- ( -ethyl-o-phenylen) -4-androsten-3-on

1,3 g der unter b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kiese gel werden 879 mg obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. [α] ²² = 18° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp- = 283-285 °C (Essigester)

BEISPIEL 25

17-(3-Hvdroxy-ρrop-1(Z)-enyl)-178-hvdroxy-1lß,19-(4-eth yl-o-phenylen)-4- androsten-3-on

a) 17- [3- (Tetra ydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]- 118,19- (4-ethyl-o-phenylen)- 3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -androstan-5α, 17ß-diol

2 g der unter Beispiel 24 a) hergestellten Ethylverbindung werden analog d unter Beispiel 5a) beschriebenen Vorschrift mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy) prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid werden 2,29 g d Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^"1 Dreifachbindung

b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-ylox )-prop-1 (Z)-enyl]- 118, 19-(4-ethyl-o-phenylen) ,3-(2,2-dιmethyltrimethylendιoxyJ-androstan-5 , 17ß-d ol

2,2 g der unter a) erhaltenen Acetylenverbindung werden analog Beispiel 5b) zum Z-Olefin hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,95 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

c) 17-(3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-(4-ethyl-o-phenylen)-4- aπdrosten-3-on

1,9 g der unter b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-Eπ-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an

Kieselgel werden 706 mg obiger Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 62° (CHC1 ₃ ; c=0,505) Fp. = 127-129 °C (Essigester)

BEISPIEL 26

17- (Prop-l-inyl)-17ß-hvdroxy-l 1B , 19-( -vinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 11ß , 19-(4-Hydroxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy androstan-17-on

20 g des nach Beispiel 4c) hergestellten 11ß , 19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α- hydroxy- ,3{2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-ons werden analog Beispiel 18 a) in das entsprechende Phenol umgewandelt. Es werden 16,8 g a Rohprodukt isoliert, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreichend ist. 500 mg des Rohprodukts werden an Aluminiumoxid für analytische Zwecke chromatographiert und ergeben 412 mg der Titelverbindung.

b) 11ß , 19- ( 4-Tπfluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2, 2-dime thyltrιmethylendιoxy)-androstan-17-on

16,3 g des unter a) erhaltenen Phenols werden analog Beispiel 19 a) in da entsprechende Triflat umgewandelt. Nach Chromatographie an Kieselgel wer 15,1 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 1740 cm ^" Fünfringketon

1215 und 1420 cm ^{" 1} Triflat

c) 11ß,19-(4-Vinyl-o-phenylen)-5o-hydroxy-3 ,3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) androstan-17-on

1,5 g der unter b) hergestellten Substanz werden in 18 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 146 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphi und 207 mg Lithiumchlorid unter Schutzgas versetzt. Nach 5minütigem Nach¬ rύhren wird das Reaktionsgemisch mit 0,89 ml Tri-n-butylvinylzinn verset und auf 110 °C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raum¬ temperatur abgekühlt, mit Essigester verdünnt und über Celite abgesaugt. Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organis Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rücksta wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und man er 1,1 g der Titelverbindung als weißen Schaum.

d) 17-(Prop-1-inyl)-11ß, 19- ( 4-vinyl-o-phenylen)-3 , 3- (2, 2-dimethyltrimethyle dioxy)-androstan-5α, 178-diol

1 g des unter a) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Pro umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) we 912 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

e) 17-CProp-1-ιnyl)-17ß-hydroxy-1 Iß, 1S-( -vmyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

850 mg der unter d) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) in die entsprechende 4-En-3-ketoverbindung umgewandelt. Nach Chromatographie an

Kieselgel werden 485 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

Cα] ²² = 50° {CHC1 c=0,505)

Fp. = 243-245 °C (Diisopropylether)

BEISPIEL 27

l7-(Prop-1-inyl)-17ß-hvdroxy-11B.19-[4-(2-propenyl)-o-oh enylen]-4-androsten- 3-on

a) 11ß,19-[4-(2-Propenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylen- dioxy)-androstan-17-on

1,5 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Bei¬ spiel 25 c) mit 0,36 ml Tetraallylzinn umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 1,06 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-(Prop-1-inyl)-11ß,19-L4-(2-propenyl)-o-phenylen]-3 ,3-(2,2-dimethyltri- methylendiox )-androstan-5α, 17ß-dioI

1 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werd 942 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

) 17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hydroxy-11 ß , 19-[4-(2-propenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on

900 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Chromatographie an Kieselg ergibt 397 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.

[α] 22

= 18° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 275-277 °C (Methylenchlorid)

BEISPIEL 28

176-Hvdroxy-11ß.19-(4-acetyl-o-ohenylen)-4-androsten-3-o n

a) 118, 19- ( -Acetly-o-phenylen)-3 ,3-( 2, 2-dimethyltrimethylendioxy ) -androstan- 5α, 178-diol

30 g des nach Beispiel 21 a) hergestellten Triflats werden analog Bei¬ spiel 26 c) mit 22,06 g 1 -Ethoxyvinyl-tributylzinn umgesetzt. Nach Chroma¬ tographie an Kieselgel werden 18,75 g der Titelverbindung als weißer Schau isoliert.

[<X] ²² = 146° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 179-181 °C (Diisopropylether)

b) 178-Hydroxy-11ß,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

18 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden nach Chromatographi an Kieselgel 10,8 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. Fp. = 135-138 °C (Essigester/Hexan)

LATT

8EISP I EL 29

17-(Proρ-1-inyl)-17ß-hvdro y-11ß,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 1lß,19-{4-[1,l-(2, 2-Dimethyltrιmethylendιoxy)-ethyl]-o-phenylen}-3,3- (2, 2-dimethyltrimethylendiox )-5-androsten-1 ß-ol

10 g der nach 28 b) erhaltenen Substanz werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und nacheinander mit 25,7 g 1 ,3-Dimethylpropandiol und 1,86 g Pyri- dimumparatoluolsulfoπat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gleichzeitig entstehendes Wasser azeotrop entfernt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abge¬ kühlt, auf eiskalte 5 "/.ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, ^" über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe _, 111) führt zu 10,7 g der Titelverbindung als weißem Schaum.

b) 11ß,19-{4-[l, 1-(2,2-Dirnethyltrimethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}-3,3- (2 _r 2-dimethyltrιmethylendioxy)-5-androsten-17-on

10,5 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2a) zur ent¬ sprechenden 17-Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 10,2 g Rohprodukt isoliert, dessen Reinheit für weitere Reaktionen ausreichend ist. 500 mg werden für analytische Zwecke an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chroma¬ tographiert und ergeben 443 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. [α] ²² = 43° (CHC1 ₃ ; c=0,5); Fp. = 244-246 °C (Essigester)

c) i7-(Prop-ι-ιnyl)-llß,19-{4-[1,l-(2, 2-dimethyltrlmethylendioxy)-ethyl]- o-phenylen}-3,3-(2, 2-dιmethyltrιmethylendιoxy) -5-androsten-17ß-ol

1 ,5 g des nach b) erhaltenen Rohprodukts werden analog Beispiel 2b ⁾ mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe werden 1,35 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. IR (KBr): 2240 cm ^{" 1} Dreifachbindung

d) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(4-acetyl-o-phenylen) -4-androsten-3-

1 ,3 g der nach c) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur sprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kie gel werden 747 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.

22

[αl _. = 36° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 186-187 °C (Essigester)

BEISPIEL 30

17-(Prop-2-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11B.19-(4-acetyl-o-phenyle n)'-4-androsten-3-on

a) 17- (3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-11ß,19-{4-[1, 1-( 2, 2-dimethyltrimethy- lendioxy)-ethyl]-o-phenylen}-3, 3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-5- androsten-17ß-ol

1,5 der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden analog Bei spiel 5a) mit 2,3 ml 1-Trimethylsilylprop-1-in umgesetzt. Nach Chromato¬ graphie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1 ,31 g der Titelver bindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2170 cm ^" Dreifachbindung

LATT

b) 17-(Prop-2-myl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

1,2 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) in die entsprechende 4-En-3-ketoverbindung überführt. Nach Chromatographie an

Kieselgel werden 547 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 91° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 257-259 °C

BEISPIEL 31

17-(Prop-1-inyl)-l7ß-hvdroxy-11B.19-(4-acetyl-o-ohenylen )-4.15-androstadien- 3-on

a) 11ß,19-{4-[1,1-(2, 2-dimethyltrimethyleπdioxy!-ethyl]-o-phenylen}- 3 ,3-(2 _r 2-dimethyltrimethylendiαxy)-5, 15-androstadien-17-on

1,89 g der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden zu einer Lösung von 9,9 mol Lithiumdiisopropylamid in 40 ml absolutem Tetrahydro¬ furan gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Schutzgas bei 0 °C zugetropft. Anschließend wird zum Reaktionsgemisch Chlortri ethylsilan (2,39 ml) zugetropft. Nach 30minütigem Nachrύhren wird die Reaktionslösung auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die wäδrige Phase mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natrium¬ sulfat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Es werden 1,96 g 17-Trimethylsilyloxy-118, 19"-{4-[ 1 , 1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- ethyl]-o-phenylen}-3,3-{2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)5, 16-androStadien roh als gelblicher Schaum isoliert. Dieses Rohprodukt wird in 23 ml abso¬ lutem Acetonitril suspendiert und mit 1 g Palladium(II)acetat versetzt. Nac ^' h 2stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Celite abgesaugt, der Filterrückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und man erhält 1,33 g der Titelverbindung als weißen Schaum. IR (KBr): 1710 cm ungesättigtes Fünfringketon

b! 17-(Prop-1-ιnyl)-11ß,l9-{4-[1, 1-(2, 2-dimethyltπmethylendιoxy)-ethyl] - o-phenyleπ}-3,3-(2, 2-dιmethyltrιmethylendioxy)-5, 15-androstadιen-17ß-ol

1 ,3 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II werden 1,23 g der Titelverbindüng als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm~ Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-iπyl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(4-acetyl-o-phenylen) -4,15-andro- stadien-3-on

1 ,1 g der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur en sprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kiese gel werden 617 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α] ²² = 114° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 189-191 °C (Essigester)

BEISPIEL 32

17-Methoxymethyl- 17ß-hvdroxy-11ß,19-( 4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 11ß,19-{4-[1,1-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy) -ethyl]-o-phenylen}- 3,3-{2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-[ 17 (ß-1 ' )-spiro-3 ^' ]- oxiran

4 g der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 14 a) mit 7,13 g Tri ethylsulfoniumjodid umgesetzt. Nach Chromato graphie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 3,76 g der Titelver¬ bindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-Methoκymethyl-l1ß, !9-{4-[1 , 1-(2,2-dimethyltrlmethylend oxy)-ethyl]- o-phenylen}-3 ,3-( 2,2-dιmethyltrιmethylendioκ )-5-androsten-17ß-ol

1,8 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 14 b) mit Natriummethylat umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,55 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

c) 17-Methoxymethyl-l7ß-hydroxy-11ß ,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

1,5 g der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kiesel gel werden 561 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. ' [ ] ²² = 75° (CHC1 ₃ ; c=0.5)

BEISPIEL 33

17-Cvanomethyl-17ß-hydroxy-11B , 19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on

a) 17-Cyanomethyl-1 lß,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendiox )-ethyl]- o-phenylen}-3,3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-1 ß-ol

1,8 g der nach Beispiel 32 a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 6b mit Kaliumcyanid umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,67 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2250 cm ^"1 C≡N Dreifachbindung

b) 1 -Cyanomethyl- 1 ß-hydroxy-11ß,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-o

1,5 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur en sprechenden 4-En-3-ketoverbιndung gespalten. Nach Chromatographie an Ki gel werden 732 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 83° (CHC1 • c=0,5)

Fp. = 184-185 °C (Methylenchlorid)

BEISPIEL 34

17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11ß.19-(4-isopropenyl-o-o henylen )-4-androsten

a) 11ß,19-(4-lsopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)- androstaπ-5α, 17ß-diol

Unter Schutzgas werden 1,94 g Natriumhydrid in 20 ml absolutem Di ethyl sulfoxid solange bei 70 °C erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Dann wird die Lösung auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise Methyl-triphenylphosphoniumbromid gelöst in 51 ml absolutem Dimethylsul versetzt. Nach Istündigem Nachrύhren bei Raumtemperatur werden 10,3 g d nach Beispiel 28 a) hergestellten Verbindung gelöst in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachgerü Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydr carbonatlösung gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert un organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II chromatographiert. Man erhält 8,3 g der Titelverbindung als weißen Scha Fp. = 155-157 °C (Diisopropylether)

b) 1 Iß , 19- (4-Isopropenyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3 ,3-C2, 2-dimethyltrimethylen¬ dioxy!-androstan-17-on

8,l g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2a) mit Chromtrioxid oxidiert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 7,8 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 238-240 °C (Diisopropylether)

c) !7-(Prop-1-inyl)-11ß, 19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltri- methylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol

1,5 g der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werde 1,34 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

d) 17-(Prop-l-inyl)-17ß-hydroxy-1 Iß, 19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-4-androsten- 3-on

1,3 g der nach c) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden

706 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 41° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 247-250 °C (Diisopropylether)

Als Nebenprodukt wird 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-118 , 19-C4-( 1-methyl- hydroxyethyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on (354 mg) als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 17° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 222-224 °C

BEISPIEL 35

17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11ß, 19-(4-isopropyl-o-phenyleπ)-4-androsten-3-o

a) 118, 19-(4-Isopropyl-o-phenylen) -5α- ydroxy-3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylen¬ dioxy)-androstan-17-on

2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden wie unter Bei¬ spiel 23 a) beschrieben, aber nur bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff, mit Palladium als Katalysator hydriert. Nach Chromatographie Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,83 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-(Prop-1-inyl)-11ß,19-( 4-isopropyl-o-phenylen)-3 ,3-( 2 , 2-di ethyltrimethy lendioxy) -androstan-5α,178-diol

1,8 der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II werden 1,81 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

c) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(4-isopropyl-o-phenyle n)-4-androsten- 3-on

1,7 g der nach b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden

932 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 21° (CHC1 ₃ ; c=0,505) Fp. = 240-243 °C (Essigester)

BEISPIEL 36

17-(3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-17ß-hvdroxy-1 Iß .19- (4-isopropenyl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on

a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß, 19-(4-isopropenyl-o- phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 5a) mit 3- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie a Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 2,1 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1 (Z)-enyl]-118, 19-(4-isopropenyl-o- phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

2 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 5b) mit Lindlarkatalysator hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral Stufe III) werden 1,78 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

c) 17-(3-Hydrox prop-1 (Z)-enyl)-l78-hydroxy-118, 19- (4-isopropenyl-o-phenyleπ) ^■ 4-androsten-3-on

1,7 g der nach b) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden

567 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 79° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. = 143-145 °C (Essigester)

Als Nebenprodukt werden 178 mg 17-(3-Hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-17B-hydroxy-

118, 19-[4-(1-methyl-1-hydroxyethyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on als weiße

Schaum isoliert.

Cσ.] ²² = 61° (CHC1 ₃ ; c=0.5)

Fp. = 208-211 °C (Essigesteri

B E I S P I EL 37

i7-(4-Hvdroxybut-1(Z)-enyl)-17ß-hvdroxy-11ß,19-(4-isopr openyl-o-phenylen)- androsten-3-on

a) 17-(4-Hydroxybut-1-inyl)-11ß,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)- 3,3-(2, 2-dim thyltrimethylendioxy) -androstan-5 ,17ß-diol

2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden in 60 ml absolut Tetrahydro uran gelöst und unter Schutzgas nacheinander mit 2,27 ml n-B 1-in-4-ol und 4,09 g Kaliumethylat versetzt. Während der Zugabe und dem nachfolgenden Kstύndigem Nachrύhren wird das Reaktionsgemisch bei eine Temperatur von 0 °C gehalten. Anschließend wird es auf Wasser gegossen die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natr sulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Alumin oxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und es werden 1,2 g der Ti verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

b) 17- ( 4-Hydroxybut- 1 (Z)-enyl)-11ß, 19- ( 4-isopropenyl-o-phenylen)-3 ,3-(2, 2- methyltrimethylendioxy )-androstaπ-5α, 17ß-diol

1 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 5b) unter Ve wendung von Lindlarkatalysator hydriert. Nach Chromatographie an Alumin oxid (neutral, Stufe III) werden 836 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.

c) 17- ( 4-Hydroxybut-1 (Z)-enyl)-178-hydroxy-11ß,19-(4-isopropenyl-o-phenyle 4-androsten-3-on

800 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werd 306 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Cα] ²² = 78° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

BEISPIEL 38

l7-(Proo-l- nyl)-l7ß-hydroxy-11ß,19-(4-diethoxyphosphoryl-o-phenylen)- 4- androsten-3-on

a) 11ß, 19-(4-Dιethoxyphosphoryl-o-pheπylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2- dimethyltri- methylendioxy)-androstan-17-on

1,5 g des nach Beispiel 26 b! erhaltenen Triflats werden in 10 ml absolutem Triethylamin gelöst und unter Schutzgas mit 122 mg Tetrakistriphenyl- phosphinpalladium und 0,46 ml Phosphorigsäurediethylester versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 100 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 0,46 ml Phosphorigsäurediethylester erhitzt man das Reaktionsgemisch weiter 1,5 Stunden zum Rückfluß, läßt es dann auf Raumtemperatur abkühlen und engt es am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und ergibt 1,05 g der Titelverbindung als weißen Schaum.

b) 1 - (Prop-1-ιnyl)-11ß, 19- (4-diethoxyphosphoryl)-o-phenylen)- ,3-(2,2-dime¬ thyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17B-diol

1 g der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 832 mg der Titelverbindung als weißem Schaum. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-(4-diethoxyphosphoryl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on

800 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 440 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]22 _{= 1?} o (CHC1 ₃ ; c=0.5)

BEISPIEL 39

17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11ß,19-[4-(2-thienyl)-o-p henylenl-4-androsten-3

a) 11 ß , 19-[4- ( 2-Thienyl) -o-phenylen]-3 , 3- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α, 17ß-diol

1,26 g der nach Beispiel 21 a) hergestellten Substanz werden in 36 ml absolutem Dioxan gelöst und unter Schutzgas mit 3,04 ml Hexa-n-butyldizin 254 mg Lithiumchlorid und 100 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium ver¬ setzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 110 °C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,94 ml 2-Bromthiophen zug geben werden und weitere 18 Stunden bei 110 °C nachgerührt wird. Dann wir das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und über Celite filtrier Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand an Kieselgel chromatogra¬ phiert. Man erhält 545 mg der Titelverbindung als gelblichen Schaum.

Exemplarisch für diese Art der Kupplung wurde folgende Zinnverbindung isoliert:

α) 11ß,19-(4-Tri-n-butylstannyl-o-phenylen)-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylen¬ dioxy!-androstan-5α, 178-diol

1,26 g der nach Beispiel 21 a) hergestellten Substanz werden analog d unter a) beschriebenen Bedingungen mit 3,04 ml Hexa-n-butyldizάnn umg setzt. Nach dem Istündigen Erwärmen auf 110 °C wird das Reaktionsgemi normal aufgearbeitet. Chromatographie an Kieselgel führt zu 625 mg de

Titelverbindung als weißem Schaum. Cα] ²² = 25° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

Fp. 137-139 °C (Diisopropylether)

b) 1 Iß, 19-[4-(2-Thienyl)-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2, 2-dιmethyltrimethylen- d oxy)-androstan-17-on

400 mg N-Chlorsuccinimid werden bei 0 °C in 5 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt. Nach Zutropfen von 0,3 ml Dimethylsulfid wird das Gemisch 30 Minuten bei 0 °C nachgerührt. Anschließend werden 510 mg der nach a) erhaltenen Substanz gelöst in 5 ml absolutem Methylenchlorid langsam zuge¬ tropft. Nach 2stündigem Nachrührεn unter Feuchtigkeitsausschluß werden 0 , 6 ml Triethylamin zum Reaktionsgemisch zugetropft. Dann wird es auf Wass gegossen, die wäßrige Phase mit Kethylenchlorid extrahiert und die orga¬ nische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird sie über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chrom tographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 387 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR .(KBr): 1740 cm ^" Fünfringketon

c) 17-(Prop-1-inyl)-11ß, 19-[4-(2-thienyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltri- methylendioxy)-and ^' rostan-5α, 17B-diol

350 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) πfit Prop umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werd 343 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

d) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-[4-(2-thienyl)-o-phenylen]-4-androsten 3-on

320 mg der nach d) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 234 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α] ²² = 65° (CHC1 ₃ ; c=0,5)

BEISPIEL 40

17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11ß, 19-[4-(3-thienyl)-o-phenylen]-4-androsten-

a) 11 ß , 19-[4- ( 3-Thienyl) -o-phenylen]-5 -hydroxy-3 ,3- ( 2 , 2-dimethyltrimethyle dioxy)-androstan-17-on

1,26 g der nach Beispiel 26 b) erhaltenen Substanz werden analog den unt

Vorschrift Beispiel 39 a) genannten Bedingungen mit 2 ml 3-Bromthiophen umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) we

546 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.

b) 17-(Prop-1-inyl)-11ß, 19-[4-(3-thienyl)-o-phenylen]-3 , 3- (2 , 2-dimethyltri- methylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol

520 mg der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit

Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe werden 462 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR (KBr): 2250 cm ^"1 Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-inyl)-17ß- ydroxy-l1ß,19-[4- (3-thienyl)-o-phenylen]- -androst 3-on

410 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werde

287 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.

61° (CHC1 ₃ ; c=0,51)

BEISPIEL 41

17- ( Proo-1-ιnyl)-17ß-hydroxy-11 ß .19-C - (3-furyl) -o-ohenylen]-4-androsten-3-on

a) 11 ß, 19-[ -(3-Furyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethy len- dioxy)-androstan-17-on

1 , 26 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 1 , 8 ml 3-Bromfuran umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 660 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 240-243 °C (Essigester)

b) 17-( Prop-1-inyl)-11ß , 19-C4-(3-furyl)-o-phenylen]-3 ,3-(2,2-dimethyltri- ethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

630 mg der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propi umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werde 615 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß , 19-[4-(3-furyl)-o-phenyleπ]-4-androsten- 3-on

590 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 289 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Cα] ²² = 49° (CHC1 ₃ ; c=0,51)

BEISPIEL 42

17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11ß,19-[4-(3-methoxypheny l)-o-phenylen]-4- androsten-3-on

a) 1 Iß, 19- [4- ( 3-Methox phenyl) -o-phenylen]-5α-hydroxy-3 ,3- ( 2 , 2-dimethyltri- methylendioxy)-androstan-17-on

1,26 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 2,53 ml 3-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromatographie Kieselgel werden 685 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-(Prop-1-ιnyl)-11ß,19-[4-(3-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3 ,3-(2, 2-dimeth trimethylendioxy)-androstan-5α, 17ß-diol

650 mg der unter a) hergestellten Substanz werden analog der unter Bei¬ spiel 2b) beschriebenen Vorschrift mit Propin umgesetzt. Nach Chromato¬ graphie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 635 mg der Titelver bindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm ^"1 Dreifachbindung

c) 17- (Prop-1-inyl)- l7ß-hydroxy-11ß,19-[4-(3-methoxyphenyl) -o-phenylen]-4- androsten-3-on

600 mg der unter b) dargestellten Substanz werden analog den unter Bei¬ spiel 1c) beschriebenen Bedingungen zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 366 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 66° (CHC1 ₃ ; c=0,5) Fp. = 158-162 °C (Essigester/Hexan)

ERSATZBLATT

BEISPIEL 43

17-(Prop-1-inyl)-17ß-hvdroxy-1 Iß.19-[4-(4-methoχyphenyl)-o-ohenylen]-4- androsten-3-on

a) 11ß,l9-[4-(4-Methoxphenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltri- methylendioxy)-androstan-17-on

1 ,26 g der nach Vorschrift Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 2,53 ml 4-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromato¬ graphie an Kieselgel werden 522 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

[α] ²² = 48° (CHC1 ₃ ; c=0 , 5) Fp. = 171-173 °C (Essigester)

b) 17-(Prop-1-inyl)-1 Iß, 19-[4-(4-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3,3-(2, 2-dimethyl¬ trimethylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol

500 mg der unter a) hergestellten Substanz werden analog der unter Bei¬ spiel 2b) beschriebenen Vorschrift mit Propin umgesetzt. Nach Chromato¬ graphie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 498 mg der Titelver¬ bindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^~ Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-[4-(4-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- aπdrosten-3-on

450 mg der unter b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden

276 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Cα] ²² = 70° (CHC1 ₃ ; c=0,505)

Fp . = 1 65- 1 69 ° C ( Ess iges ter/ Hexan )

BEI SP I EL 44

17-(Prop-l-ιnyl)-l7ß-hydroxy-11ß.19-[4-( 2-methoxyphenyl) -o-phenylen1-4- androsten-3-on

a) 11 ß, 19-[4- ( 2-Methoxyphenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3 ,3- (2, 2-dimethyltri- methylendioxy)-androstan-17-on

1,26 g der nach Beispiel 26 b) erhaltenen Substanz werden analog Bei¬ spiel 39 a) mit 2,53 ml 2-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 448 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

b) 17-(Prop-1-ιnyl)-11ß,19-C4- (2-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3 ,3-( 2, 2-dimethy trimethylendioxy )-an rostan-5 , 17ß-diol

410 mg der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe II werden 405 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm ^" Dreifachbindung

c) 17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hydroxy-11ß, 19-[4-(2-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on

380 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 205 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α] ²² = 49° (CHC1 ₃ ; c=0,51)

BEISPIEL 45

17-(ProD-l-inyl)-1 B-hvdroxy-118, 19- ( .5-methylendιoxy-o-phenylen)-4-aπdrosten- 3-on

a) 19-(2- hlor- , 5-methylendioxyphenyl)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- 9(11 )-androsten-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel la) werden aus 10 g 5α, 1Qα-Epoxy-3 ,3-(2, 2-dimethyltrimethy- lendioxy)-9( 11 )-estren-17ß-ol durch Umsetzung mit 6-Chlorpiperonylchlorid 10,3 g 19-{2-Chlor-4 ,5-methylendioxyphenyl)-3 ,3-(2, 2-dimethyltrimethylen¬ dioxy)-9(1 l)-androsten-5α,17ß-diol erhalten.

b) Hß,19-(4,5-Methyleπdioxy-o-phenyleπ!- ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α, 17ß-diol

Analog Beispiel 1b) werden aus 10 g der unter a) erhaltenen Verbindung 5,9 118, 19-(4,5-Methylendioκy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethy lendioxy)- androstan-5α, 17ß-diol als weißer Schaum hergestellt.

c) 11ß,l9-(4, 5-Methylendioxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethyl endioxy)-androstan-17-on

Analog Beispiel 2a) werden 5,5 g der unter b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 4,2 g 11 , 19-(4 ,5-Methy- lendioxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on als weißer Schaum erhalten. [α] ²² = +45° (CHC1 ₃ ; c=0.525) Fp.: = 219-222 °C (Ethylacetat)

d ) 17-(Prop-l-ιnyl)-1lß,19-(4,5-methylendιoxy-o-phenylen)-3, 3-(2, 2-dιmethyltr methylendιoxy)-androstan-5α,17ß-diol

Analog Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17 -Propinylverbindung überführt. Es werden nach der Chroma¬ tographie 3,5 g 17- ( Prop-1-inyl)-11ß , 19- ( , 5-methylendioxy-o-phenylen)-3 , 3- ( 2 , 2-d methyltπmethylendioxy ) -androstan-5α, 17ß-diol als weißer Schaum isoliert. IR (KBr) : 2230 cm ^" Drei achbindung

e) 17-(Prop-l-ιnyl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(4,5-methylendioxy-o- phenylen)-4- androsten-3-on

Analog Beispiel 1c) werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur ent¬ sprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,36 g 17-(Prop-l- 5-methylendioxy-o-phenylen) -4-androsten-3-on isoliert .

[α] ²² = +2° (CHC1 ₃ ; c=0,485)