Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
19-NOR-STEROID DERIVATIVES WITH A 15α,16α-METHYLENE GROUP AND A SATURATED 17,17-SPIROLACTONE RING, USE THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/083272
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to 15α,16α-methylene-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-one-21-carboxylic acid γ-lactone derivatives having a gestagen effect. They are of general chemical formula (I) wherein Z is selected from the group comprising an oxygen atom, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO2R wherein R is hydrogen, C1-C10 alkyl, aryl or C7-C20-aralkyl ist, R4 is hydrogen or halogen, and additionally either: R6a, R6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R6a is hydrogen and R6b is selected from the group comprising hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl or C2- C10 alkinyl, and R7 is selected from the group comprising hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C2-C10 alkenyl or C2-C10 alkinyl, or: R6a is hydrogen and R6b and R7 together form a bond, an oxygen or methylene, and R18 is hydrogen or C1-C3 alkyl. The invention also relates to the solvates, hydrates, stereoisomers and salts of said derivatives.

Inventors:
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstrasse 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstrasse 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans-Peter (Markgrafenstrasse 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
Application Number:
EP2008/011165
Publication Date:
July 09, 2009
Filing Date:
December 23, 2008
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT (Müllerstrasse 178, Berlin, 13353, DE)
KLAR, Ulrich (Isgrimsteig 8a, Berlin, 13503, DE)
KUHNKE, Joachim (Schulstrasse 16, Potsdam, 14482, DE)
BOHLMANN, Rolf (Kühler Weg 6a, Berlin, 14055, DE)
HÜBNER, Jan (Alice-und-Hella-Hirsch-Ring 14, Berlin, 10317, DE)
RING, Sven (Ziegenhainer Oberweg 3, Jena, 07749, DE)
FRENZEL, Thomas (Wingertstrasse 2c, Hofheim, 65719, DE)
MENGES, Frederik (Uzesring 53, Schriesheim, 69198, DE)
BORDEN, Steffen (Ackerstrasse 80, Berlin, 13355, DE)
MUHN, Hans-Peter (Markgrafenstrasse 61, Berlin, 13465, DE)
PRELLE, Katja (Laurinsteig 31, Berlin, 13465, DE)
International Classes:
C07J53/00; A61K31/585; A61P5/34
Download PDF:
Claims:

Patentansprüche

1. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate der allgemeinen Formel I

worin

Z Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, eine Gruppe =NOR 1 oder =NNHSO2R 1 , R 1 Wasserstoff, C-|-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,

R 4 Wasserstoff oder Halogen,

R6a R6D gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-C-io-Alkyl, C2-C< | Q -Alkenyl,

C2-Cio-Alkinyl oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl,

R 7 Wasserstoff, C- | -C- | o-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C2-C-io-Alkenyl, C2-C-|n-Alkinyl,

R^a, R7 gemeinsam eine Bindung, ein Sauerstoff oder eine Methylengruppe,

R 18 Wasserstoff, C<|-C 3 -Alkyl, bedeuten,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.

2. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe,

umfassend Sauerstoff, NOR 1 und NNHSO2R 1 .

3. 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Z für Sauerstoff steht.

4. 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R 4 Wasserstoff oder Chlor ist.

5. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-

Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^ a , R 6b gemeinsam 1,2- Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.

6. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-

Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R 7 Wasserstoff oder Methyl oder Ethyl oder Vinyl ist.

7. 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-

Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^a und R 7 gemeinsam eine Methylengruppe bilden.

8. 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-

Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^ a und R 7 gemeinsam eine Bindung darstellen.

9. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R 18 Wasserstoff oder Methyl ist.

10. 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe 17ß-Hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregπa-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6-methylen-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6α,7α, 15α, 16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-6ß,7ß,15α,16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-21- carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-21 - carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-21 - carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-21 - carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-

4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4- en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6-methylen-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α,7α, 15α, 16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß,7ß,15α,16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6-dien-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-7α-methyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-methyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-vιnyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-πor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 1 δα-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6-methylen-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21- carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-

21 -carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-

21 -carbonsaure γ-Lacton

6,6-(1,2-Ethandιyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-

21 -carbonsaure γ-Lacton

17ß-Hydroxy-6α,7α,15α,16α-bιsmethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsaure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-6ß,7ß, 15α, 16α-bιsmethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsaure γ-

Lacton

17ß-Hydroxy-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6-dιen-3-on-21- carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7α-methyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7ß-methyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7α-vιnyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyιmιno)-17ß-hydroxy-7ß-vιnyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsaure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-

17α-pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-

17α-pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6-methylen-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α- pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethyl-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-

17α-pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-

17α-pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-15α,16α-methylen-19- nor-17α-pregna-4-en-21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α,7α, 15α, 16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß,7ß,15α,16α-bismethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-

21 -carbonsäure γ-Lacton

(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton.

11. 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton- Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

12. Verwendung der 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ge- stagene, antimineralkortikoide und androgene Wirkung aufweist.

14. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17- pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen Ethinylestradiol ist.

17. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Estrogen Estradiol ist.

19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Estrogen Estradiolvalerat ist.

20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.

21. Verwendung des 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.

22. Verwendung nach Anspruch 21 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (IUS).

23. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15α, 16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17- pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.

24. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.

Description:

19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17-pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton-Deπvate mit gestagener Wirkung, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peπ- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerustes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerustes ist beispielsweise Fresenius/Gorlitzer 3 Aufl 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dιmethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfugt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem naturlichen Gestagen Progesteron sehr ahnlich, wel- ches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfugbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfugen

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung, und zwar vorzugsweise über eine stärkere als das Drospi- renon, an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospi- renon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15α,16α-Methylen-17-hydroxy-19-nor- 17-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 12 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 14 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen 15,16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-17- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin

Z Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, eine Gruppe =NOR ' ' oder =NNHSO2R 1 , R 1 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Aryl, C7-C2o-Aralkyl, R 4 Wasserstoff oder Halogen,

R6a R6D gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cio-Alkyl, C2-C-10- Alkenyl, C2-C-|r j -Alkinyl oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl,

R 7 Wasserstoff, C-|-C- | o-Alkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C2-C-|n.-Alkenyl, C2-C-|o-Alkinyl, Rß a , R 7 gemeinsam eine Bindung, ein Sauerstoff oder eine Methylengruppe, R 18 Wasserstoff, C-|-C 3 -Alkyl, bedeuten.

Die Reste R 6a , R^b und R 7 sowie der Dreiring können jeweils α- oder ß-ständig sein.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin

Z Sauerstoff, eine Gruppe =NOR 1 ,

R 1 Wasserstoff, C-|-Cö-Alkyl, Aryl, Cy-C^-Aralkyl, R 4 Wasserstoff oder Halogen,

R6a p6b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i-Cß-Alkyl, C2-Cß-Alkenyl,

C2-C6-Alkinyl oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl, R 7 Wasserstoff, C-i-Cs-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,

R 6a , R 7 gemeinsam eine Bindung, oder eine Methylengruppe, R 18 Wasserstoff, C-i-C 2 -Alkyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin

Z Sauerstoff, eine Gruppe =NOR 1 ,

R 1 Wasserstoff, C-|-C3-Alkyl,

R 4 Wasserstoff, Chlor oder Brom,

R6a R6D gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C- | -C3-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, oder gemeinsam Methylen oder gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl, R 7 Wasserstoff, C- | -C4-Alkyl, C3-C4-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl,

a , R7 gemeinsam eine Bindung, oder eine Methylengruppe,

R 18 Wasserstoff, Methyl bedeuten.

Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formel I folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerüst der Derivate, soweit dies R 4 , R 6 , R 7 und R 18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R 4 an die C 4 -Position des erfindungsgemäßen Derivats.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO 2 R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO 2 R'. OR' in NOR' und NHSO 2 R' in NNHSO 2 R 1 können syn- oder antiständig stehen.

Als Alkylgruppen R 1 , R 6a , R 6b , R 7 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 a , R 21 b und R 22 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R 1 , R 6a , R 6b , R 7 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 a , R 21 b und R 22 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-

Alkoxygruppen, C5-Ci2-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).

Als Alkenylgruppen Fß a und Rßb sind gerad- oder verzweigtkettige Alkengruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente-

nyl, Isobutenyl, Isopentenyl

Als Alkinylgruppen R^a und R 6b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkingruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Ethmyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutiπyl, Isopeπtinyl

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R 6a und R 6b können substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C 1 -C3-Alkoxygruppen, Cg-C 1 2-Arylgruppen (die durch 1-3

Halogenatome substituiert sein können)

Als Cycloalkylgruppen R 7 kommen in Betracht Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyc- lohexyl

Die Cycloalkylgruppen R 7 können substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C-i-C-irj-Alkyl, C 1 -C 1 O-ACyI, C-i-C-irj-Acyloxy-Gruppen

Als Arylrest R 1 , R^a, Röb unc | R7 kommen substituierte und unsubstituierte carbocycli- sche oder heterocychsche Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z B Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyndyl, Pyrazolyl, Pyπmidinyl, Oxazolyl, Pyπdazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, CO 2 -Alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -CN, C-|-C 10 -Alkyl, C 1 -C 10 -ACyI, C 1 - C-ifj-Acyloxy-Gruppen, in Frage

Die Aralkylgruppen in R^ und R 7 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyπdylpropyl Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO 2 H, Cθ2-Alkyl, -NO 2 , -N3, -CN, C-|-C 2 o-Alkyl, C-1-C20- Acyl, C-|-C20-Acyloxy-Gruppen

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom

Die erfindungsgemäßen Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I umfassen alle Stereoisomeren sowie Gemische derselben.

Die erfindungsgemäßen Derivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfϊn- dungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mo- no-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antago- nistische Wirkung zu vermitteln Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf Eine weitere Eigenschaft der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungs- fähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allge- meinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno-

pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)

Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neut- raler bis leicht androgener Wirkung

Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden

Zur Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete orga- nische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalky- lenglykole usw Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flussiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfs- Stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Losungen, wie zum Beispiel Losungen in Sesamόl, Rizinusöl und Baum- wollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Loslichkeit können Lόsungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauten- ne Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Losungen, wie z.B einer

wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keines- wegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über ei- nen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller

Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen. Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von pra-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie naturliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hι5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3 H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrangen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompetiti- onsfaktor (KF) von 1. KF-Werte großer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest.

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-expπmierenden Insektenzellen (Hι5), die Bezugssubstanz war 3 H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bmdungstest

Der Test erfolgte analog zu 1 , mit folgenden Modifikationen Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-expπmierenden Insektenzellen (Hι5), die Bezugssubstanz war 3 H- Testosteron

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind

4 Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium 4500 mg/ml Glukose, PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamιn, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycm verwendet

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Lιgandenbιndungsdomane und einer Gal4-Transaktιvιerungsdomane sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsιven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 4 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurch- sichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezuchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden spater zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert Die Versuche wurden dreifach ausgeführt Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen Die IC 50 -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet In Tabelle 1 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbin- düngen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (Schema 2) erfolgt nach den in Schema 1 angegebenen

Verfahren, worin R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 18 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und R6, R 7 jn 5 und 6 gemeinsam ein Sauerstoff oder eine Methylengruppe,

U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^ 1 eine C2-C- | n-Alkylen-D,D- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei R19 für einen Ci -C2fJ-Alkylrest steht, R20 e j nen Ci-C20-Alkylrest, X eine NR 21 a R 21 b -Gruppe, eine Alkoxygruppen OR 22 p21a R21b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C< | -C< | r j -Alkyl oder gemeinsam eine C4-C-|o-D > π-Alkylengruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann,

R 22 einen C-|-C20-Alkylrest, bedeuten.

Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder C3 und C4.

Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder C5 und C6 oder C5 und C10.

Dem Fachmann selbstverständlich ist, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind. Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5-Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374). Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann z. B. analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung zu Verbin- düngen der allgemeinen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6- Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie z. B. LiBr oder U2CO3 in aprotischen

Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120 0 C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel wie Collidin oder Lutidin erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R^ kann zum Beispiel ausgehend von einer Verbin- düng der Formel 6, 11, 13, 14, 16 oder 18 durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren der allgemeinen Formel H-R^ erfolgen, wobei R 4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R^ die Bedeutung von Brom besitzt lassen sich beispielsweise mit 2,2- Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von

Kupfer(l)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R^ die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann ausgehend von einer Verbindung der Formel 6, 11, 13, 14, 16 oder 18 durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Pyridin, direkt Halogen mit R^ in der Bedeutung Chlor oder Brom ein- geführt werden.

Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren z.B. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 , 029; J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5

(R 6 , R 7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das z. B. durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 5 können wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (Rß a , R^b bilden gemeinsam 1 ,2- Ethandiyl) geht von Verbindungen 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5- dien-Derivat 15 (X= NR21aR21 b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R 6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe wie etwa ein Mesy- lat, Tosylat oder auch Benzoat lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethyl- sulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen wie etwa Alkalihydroxyden, Alkalialkohola- ten in geeigneten Lösemitteln wie etwa Dimethylsulfoxyd darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R 6 = Hydroxymethylen) mit z.B. Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat lässt sich Verbindung 18 (R^ a , R^ D gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 3291, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991) ). Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone wie Verbindung 16 (R 6 = Wasserstoff) mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z. B. Phospho- roxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)). Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel 18, in denen R 6a gleich Methyl ist und R 6b und R 7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden. Hierzu kann man z. B. ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Ka- talysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR22) als Vorstufe verwendet werden Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dιen-3-on-Derιvaten ist beschrieben (siehe K Annen, H Hofmeister, H Laurent und R Wiechert, Lieb Ann 712 (1983)) Verbindungen 18, in denen R 6b eine α-Methylfunktιon darstellt, können aus den 6- Methylenverbindungen (18 R^ a , R^b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J Chem Soc 3578 (1954)) Erhitzt man die 6-Methylendeπvate 18 in einem geeigneten Losungsmittel, wie z B Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z B Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderιvaten Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindung können sauer isomeπsiert werden (Tetrahedroπ 1619 (1965))

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbιndungen ist möglich Hierfür werden die 4-En-3-one wie etwa Verbindung 16 z B mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dich- lormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Saure, z B p-Toluolsulfonsaure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt Wahrend dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5 Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbιndung gelingt z B durch Verwendung organischer Persauren, z B m-Chlorperbenzoesaure, in geeigneten Losungsmittel wie Dichlormethan Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z B Hexachloraceton oder 3- Nitrotπfluo- racetophenon erfolgen Die gebildeten 5,6α-Epoxιde können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogenide oder Alkylhthiumverbindungen axial geöffnet werden Man gelangt so zu 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbιndungen, Die Spaltung der 3- Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktιon durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsaure oder 4 n Salzsaure bei 0 0 C) erfolgen Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktιon mit z B verd wäßriger Natronlauge ergibt die 3- Keto-4-en-Verbιndungen mit einer ß-standιgen 6-Alkylgruppe Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsaure oder eine andere starke Saure) die entsprechenden 6α-Alkylverbιndungen Die Einfuhrung einer 7-Alkyl, 7-Alkenyl- oder 7-Alkιnylgruppe zu Verbindungen der allge- meinen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addιtιon einer entsprechenden Metallorganischen Verbindung an die Vorstufe der allgemeinen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen Bevorzugt sind zweiwertige Metalle wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind bevorzugt Chlor, Brom und lod Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat Die Re-

aktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethy- lether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20 in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid Alkyloxyamin- hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder SuI- fonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von

=NOR 1 , =NNHSθ2R 1 )). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin,

Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts der allgemeinen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen auf einer geeigneten Vorstufe wie beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20 erfolgen. Die Spirolactonbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formeln 6 oder 11 erfolgt ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenylverbindungen 5 oder 10 durch Oxi- dation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise genannt die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässri- gem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie z.B. 2-Methyl-2- buten oder durch Oxidation mit Braunstein. Alternativ läßt sich das Spirolacton direkt aus den Ketonen der allgemeinen Formeln 1 oder 7 gegebenenfalls auch nach Spaltung der Enolether in 1 bzw. Ketale in 7 nach dem von Georges Sturtz et. al. in Tetrahedron Letters 47 (1976) beschriebenen Verfahren direkt einführen.

Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder C3 und C4.

Schema 2

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen.

Beispiel 1 : (17-Spirolactonisierung mit Braunstein)

17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 7 ml Dichlor- methan versetzt man mit 1 ,14 g Braunstein und rührt ca 16 Stunden bei 23°C Man filtriert über Celite und isoliert nach Einengen und Chromatographie 125 mg der Titelverbin- dung.

1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,52 (1 H), 0,57 (1H), 0,75 (1 H), 1,03 (1H), 1,15 (1H), 1 ,22 (3H), 1 ,23-134 (3H), 1,43-1 ,65 (3H), 1 ,76-1 ,86 (2H), 1 ,97-2,56 (11H), 5,84 (1H) ppm.

Beispiel 1a: (3-Ketalspaltung) 17α(Z)-(3'-Hydroxyprop-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Lösung von 880 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindungen in 35 ml Aceton versetzt man mit 1,8 μl einer 4N Salzsäure und rührt 1 Stunde bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 580 mg der Titelverbindung.

Beispiel 1b: (Hydroborierung) 17α(Z)-(3'-Hydroxyprop-1 '-yl)-15α,16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxyprop-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

Die Lösung von 643 mg der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 7,5 ml Tetra- hydrofuran versetzt man mit 10,5 ml einer 0,5 molaren Lösung von 9-Borabicyclononan in Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 23°C. Man kühlt auf 4°C, versetzt mit 4,6 ml einer 5%-igen Natriumhydroxidlösung, 1,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt 15 Stunden bei 23°C nach. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumthiosulfatlösung, gesättigter Natri- umchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 880 mg der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird

Beispiel 1c: (17-Allyladdition)

17α-(2'-propen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 17α-(2'-propen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

Die Lösung von 600 mg der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 10 ml Dichlor- methan versetzt man bei 4°C mit 4,38 ml einer 1 molaren Lösung von Allylmagnesi- umbromid in Diethylether, rührt 1 Minute und gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 690 mg der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 1d: (Oxidation von 17-OH)

15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra- 5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketal

Die Lösung von 1,06 g der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindungen in 32 ml Dichlor- methan versetzt man einer Spatelspitze Molekularsieb 4A, 700 mg N-Methylmorpholino- N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat und rührt bei 23 0 C ca. 16 Stunden. Man ent ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie. Isoliert werden 878 mg der Titelverbindungen.

Beispiel 1e: (3-Enolether zu Ethylenketal)

15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen- 17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran versetzt man mit 10 ml Ethylenglycol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat und rührt bei 23°C 2 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 359 mg der Titelverbindung.

Beispiel 1f (Birch) 3-Methoxy-15α,16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)-dιen

597 ml Ammoniak werden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt und innerhalb von 1 Stun- de die Lösung von 24,6 g der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetra- hydrofuran zugetropft. Man versetzt mit 720 ml Ethanol laßt nach 1 stunde auf -5O 0 C erwarmen und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend versetzt man mit 600 ml Wasser, läßt auf 23°C erwärmen, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloπdlosung und trocknet über Natriumsulfat Nach Filtration und Losungsmittelabzug isoliert man 27,1 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird

Beispiel 1g- (Simmons Smith)

3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien

Eine Suspension aus 1 ,5 g Kupfer(ll)acetat in 900 ml Diethylether versetzt man mit 86,6 g Zinkstaub und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß Anschließend versetzt man mit 11,7 ml Diiodmethan und erhitzt weitere 30 Minuten unter Rückfluß. Man gibt die Lösung von 37,6 g der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt insgesamt weitere 35 ml Diiodmethan zu. Das erkaltete Gemisch filtriert man über Celite, wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumchloπdlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkπstallisation Isoliert werden 24,6 g der Titelverbindung

Beispiel 1h (Benzoatverseifung)

3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1 , 3,5(10),15-tetraen

Die Losung von 96,3 g der nach Beispiel 1ι dargestellten Verbindung in 1 ,1 I Methanol versetzt man mit 75,5 g Kaliumcarbonat und rührt bei 50°C 2 Stunden. Man engt ein, ver- setzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen

Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation. Isoliert werden 46 g der Titelverbindung.

Beispiel 1i: (Mitsunobu)

4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1 ,3,5(10),15-tetraen-17-yl ester

Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10),15-tetraen in 1 ,6 I Tetra- hydrofuran versetzt man mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azodicarbonsäurediisopropylester und rührt bei 23°C 2 Stunden. Man versetzt mit gesättigter Natriumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand nimmt man in 1 ,2 I Aceton auf, versetzt unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoff peroxidlösung und gießt nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung ein. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation. Isoliert werden 52,5 g der Titelverbindung.

Beispiel 2: (Dienonbildung aus Dienolether)

17ß-Hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6-di en-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton

Die Lösung von 1 ,14 g der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 2,1 ml N- Methylpyrrolidon versetzt man bei -10 c C mit 119 mg Natriumacetat, 1,2 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 460 g Dibromhydantoin. Nach 30 Minuten versetzt man mit 447 mg Lithiumbromid, 392 mg Lithiumcarbonat und erhitzt 2,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 100 0 C. Man gießt auf ein Gemisch aus Eis und Natriumchloridlösung und saugt das ausgefallene Produkt ab. Isoliert werden 910 mg der Titelverbindung als kristallines Rohprodukt das direkt weiter umgesetzt werden kann.

1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (1 H), 0,72 (1 H), 1,00 (1 H), 1 ,10 (1H), 1 ,19-1 ,59 (5H), 1,24 (3H), 1 ,79 (1 H), 1 ,87 (1 H) 1 1 ,99-2,59 (9H), 5,80 (1 H), 6,24 (1 H), 6,38 (1 H) ppm.

Beispiel 2a: (Dienoletherbildung) 17ß-Hydroxy-3-methoxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 2 g der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 29 ml 2,2- Dimethoxypropan versetzt man mit 221 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erhitzt 4 Stun- den unter Rückfluß. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Kristallisation. Isoliert werden 1,15 g der Titelverbindung.

Beispiel 3: (1 ,6-Addition (Methyl))

17ß-Hydroxy-7α-methyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregn a-4-en-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

Zu der auf -3O 0 C gekühlten Suspension von 7 mg Kupfer-(l)-chlorid in 1 ,2 ml Tetrahydro- furan tropft man 250 μl einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetra- hydrofuran und rührt noch 10 Minuten. Man kühlt auf -25 0 C und tropft die Lösung zu 100 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 Mi- nuten gießt man auf 1 N Salzsäure, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 23 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält.

1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,51 (1H), 0,66 (1H), 0,81 (3H), 0,94-1,10 (2H), 1 ,22 (3H), 1,18-1 ,60 (6H), 1 ,74-1,91 (3H), 2,00-2,58 (10H), 5,85 (1 H) ppm.

Beispiel 4:

17ß-Hydroxy-7α-ethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pre gna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna -4-en-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 200 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 81 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält.

1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,51 (1 H), 0,75 (1 H), 0,90 (3H), 0,95-1,10 (3H), 1 ,18-1 ,38

(4H), 1,22 (3H), 1,44 (1H), 1 ,50 (1H), 1,77-1 ,96 (4H), 2,01-2,10 (2H), 2,15 (1H), 2,22-2,54 (6H), 2,60 (1H), 5,86 (1H) ppm.

Beispiel 5:

17ß-Hydroxy-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-15α,16α-methylen-19-nor-17α-pregna -4-en-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 210 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält.

1 H-NMR (CDCI3) von A δ= 0,45 (1 H), 0,63 (1 H), 0,97-1,10 (2H), 1,16-1,36 (4H), 1 ,23 (3H) 1 1 ,40-1 ,57 (2H), 1 ,78-2,17 (5H), 2,22-2,54 (6H), 2,60 (1H), 2,79 (1H), 5,10 (1H), 5,18 (1H), 5,69 (1H), 5,88 (1 H) ppm.

Beispiel 6:

17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-15α,16α-methylen-19-nor- 17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 200 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 71 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0,05 (1 H), 0,41-0,53 (4H), 0,56 (1 H), 0,99 (1 H), 1 ,12 (1 H), 1 ,16-1 ,32 (5H), 1 ,23 (3H), 1 ,43-1 ,57 (2H), 1 ,81-1 ,93 (3H), 2,02-2,21 (3H), 2,24-2,34 (2H), 2,38-2,57 (5H), 5,90 (1 H) ppm.

Beispiel 7: (6-Hydroxymethyl) 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-19-nor-17 -pregna-4-en-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 400 mg der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml Toluol und 8 ml Ethanol versetzt man mit 400 μl einer 37%igen wässrigen For- maldehydlösung und rührt 3 Stunden bei 23 0 C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie. Isoliert werden 180 mg der Titelverbindung.

1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,52 (2H), 0,75 (1H), 1 ,03 (1H) 1 1 ,21 (3H), 1 ,17-1 ,86 (10H), 1 ,97- 2,56 (9H), 2,68 (1 H), 3,73 (2H), 5,93 (1 H) ppm.

Beispiel 7a: (Dienamin für 6-Alkylierung)

17ß-Hydroxy-3-pyrrolidinyl-15α,16α-methylen-19-nor-17 -pregna-3,5-dien-21- carbonsäure γ-Lacton

Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 5,3 ml Methanol versetzt man mit 280 μl Pyrrolidin und erhitzt 2 Stunden unter Ruckfluß. Man kühlt ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig kaltem Methanol nach und erhält 406 mg der Titelverbindung, die man ohne zusatzliche Reinigung weiter umsetzt

Beispiel 8: (6-Spιrocyclopropanιerung (Corey))

6,6-(1 ,2-Ethandιyl)-17ß-hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 - carbonsaure γ-Lacton

Man lost 100 mg Tπmethylsulfoxoniumiodid in 1 ,0 ml Dimethylsulfoxid, versetzt mit 18,5 mg einer 60%ιgen Natriumhydrid-Dispersion und rührt 2 Stunden bei 23°C Anschließend tropft man die Losung von 58 mg der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung in 2,5 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt weitere 3,5 Stunden bei 23°C Man gießt in Wasser, extra- hiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloπdlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 20 mg der Titelverbindung.

1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,43 (1 H), 0,50 (1 H), 0,53-0,62 (2H), 0,74 (1 H), 0,85 (1 H), 1 ,00 (1 H), 1 ,17-1 ,37 (5H), 1 ,24 (3H), 1,42-1,53 (2H), 1,66 (1 H), 1 ,78-1 ,88 (3H), 2,02 (1 H), 2,09-2,32 (4H), 2,37-2,54 (3H), 5,70 (1H) ppm.

Beispiel 8a (6-Tosyloxymethyl)

17ß-Hydroxy-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3- on-21 -carbonsaure γ-Lacton

Die Losung von 150 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 7,5 ml Dichlor- methan versetzt man mit 665 μl Triethylamin, 190 mg p-Toluolsulfonsaurechlond und rührt 37 Stunden bei 23°C. Man gießt in gesattigte Natriumcarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natπumchloπdlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 131 mg der Titelverbindung

Beispiel 9

17ß-Hydroxy-6ß,7ß-15α, 16α-bιsmethylen-19-nor-17α-pregna-4-en-3-on-21 -carbonsaure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-6α,7α-15α,16α-bιsmethylen-19-nor-17α-preg na-4-en-3-on- 21 -carbonsaure γ-Lacton (B)

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1 ,13 g der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg der Titelverbmdung A sowie 222 mg der Titelverbmdung B

1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,58-0,68 (2H), 0,80-0,97 (2H), 1 ,09-1 ,37 (4H), 1 ,24 (3H), 1 ,43-1,96 (8H), 2,05-2,60 (8H), 6,15 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von B- 5= 0,60 (1 H), 0,64-0,74 (2H), 0,95 (1H), 1 ,08 (1H), 1 ,14-1 ,51

(5H), 1 ,25 (3H), 1 ,66 (1 H), 1 ,73-1 ,90 (3H), 1 ,98-2,58 (10H), 6,04 (1 H) ppm. Tabelle 1

Beispiel 10 Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhaltnis, umgeben von einer die gewünschte tagliche Freisetzungsrate gewahrleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit

Estradiol über drei Tage vorbehandelt Die Implantate von unterschiedlicher Lange (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1 1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemιsche gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu unter- suchen Folgende Parameter werden ermittelt 1 ) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhohe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z B IGFBP-1), 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z B RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spιegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spιegels)

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist

Die Verbindungen der Beispiele 1 , 3-6 und 8-9 besitzen eine verbesserte Selektivität am Progesteronrezeptor (PR) verglichen mit dem Mineralo- kortikoidrezeptor (MR) ausgedrückt durch den Quotienten der Kompetitionsfaktoren KF-PR/KF-MR. Die Quotienten liegen in einem Bereich von 0,41-2,46 und damit deutlich unter dem von DRSP (5,4