Die Erfindung betrifft neue lα.7_c-disubstituierte Spirolactone, Verfahren zαi_. hrer Herstellung uncL_diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß den Patent¬ ansprüchen.

R in Formel I in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe dar.

R in Formel I in der Bedeutung eines Acylrestes mit

1 bis 3 Kohlenstof atomen stellt zum Beispiel die Formyl-,

Acetyl- und Propionylgruppe dar.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Eigenschaft, die Wirkung von Aldosteron oder Desoxy- corticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung ^" aufzuheben bzw. umzukehren. Die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen sind damit geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, zum Beispiel bei Herz¬ insuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primären und sekundären Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Störungen. Sie können außerdem als Diuretika eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen gegenüber dem handelsüblichen Spironolac on und seinen Metaboliten, die in 7θ--Stellung statt der Acetylthio- eine Mercapto- oder Methylthiogruppe enthalten (Steroids 20_ (1972) 4l), den Vorteil der höheren Aktivität und der verlängerten Wir¬ kungsdauer, wobei auch der Wirkungseintritt verzögert ist. Dieses Wirkungsprofil deutet darauf, daß es sich bei den erfindunsgemäßen Verbindungen um biologisch aktive Ver¬ bindungen handelt, die erst im Organismus metabolisch

aktiviert werden, um sogenannte pro-drugs.

Derartige Verbindungen haben in ihrer medizinischöTr Anwendung den Vorteil, daß der Gehalt an Wirkstoff im Blutplasma weniger großen Schwankungen ausgesetzt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich des weiteren dadurch aus, daß sie endokrinologisch unwirk¬ sam sind. Sie binden z.B. am Androgenrezeptor praktisch überhaupt nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl in lα- wie auch in 7°--Stellung eine Thiogruppe enthalten, er¬ weisen sich im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiede- bergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 2_7 (196*0 -*il9) dem be¬ kannten Spironolacton in ihrer Antialdosteronwirkung überlegen und zeichnen sich gegenüber Spironolacton durch einen späteren Wirkungseintritt aus.

Als besonders pharmakologisch wertvoll hat sich das lα.7α-Diacetylthio-15ß«l6ß-_nβ _' thylen-3-oxo-17θ--pregn- _-en-2l.l7-carbolacton erwiesen.

Die Anwendung der neuen Wirkstoffe kann an sich in der gleichen Weise wie beim Spironolacton erfolgen. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt unterhalb der von Spirono¬ lacton. Aufgrund der länger anhaltenden Wirkung brauchen die neuen Wirkstoffe jedoch in der Regel nur einmal am Tag appliziert zu werden.

Die Wirkstoffe können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise für die enterale Applikation, verarbeitet werden. Für die

enteraLa. Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln in Frage, die pro Dosiseinheit etwa 25 bis 200 mg Wirkstoff in einem inerten Träger¬ material enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Anspruch nach an sich bekannten Methoden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in lα- und 7<x-Stellung eine Acylthiogruppe ent- halten, löst man das Δ 1.4.6-ungesättigte 3-Ketopregna- trien der Formel II zweckmäßigerweise in einem geeigneten protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt die gewünschte Thioalkansäure hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raum¬ temperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in lα- und in 7x-Stellung eine Alkylthiogruppe aufweisen, wird das Ausgangsmaterial der Formel II in einem geeig¬ neten Lösungsmittel mit dem entsprechenden Alkylmercaptan _s umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere organische Basen wie Pyridin, Piperidin, Collidin und Lutidin. Das Reaktionsgemisch kann auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur erwärmt werden, wenn extrem lange Reaktionszeiten unerwünscht sind.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in der lα- und in der 7<*-Stellung nicht identische Substituenten R 1 und R2 aufweisen, geht man so vor, daß man entweder von den lα.7o.-disubstituierten Verbindungen der Formel I ausgeht und diese partiell zu den entsprechenden Δ -ungesättigten Verbindungen der Formel II spaltet oder daß man gleich von einer Verbindung der Formel II ausgeht, die in 1.2-Stellung ungesättigt und in 7<x- Stellung mit einer Mercapto-, Acethylthio- oder Methylthio- gruppe substituiert ist.

Die partielle Abspaltung einer Alkylthiogruppe erfolgt mit einem Alkalimetallalkoholat, wie z.B. Kaliummethylat, bei Temperaturen unter Raumtemperatur.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der Mercaptogruppe wird nach den in der Steroidchemie üb¬ lichen Verfahren für die Veresterungen von Sterolen durchgeführt. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit einem aktivierten Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin und/oder _-Dimethyl- aminopyridin. Als Derivate kommen insbesondere die An¬ hydride und Halogenide von niederen Carbonsäuren, ins¬ besondere Essig- und Propionsäure, in Frage.

Die erfindungägemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Ex¬ traktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromato¬ graphie und/oder Umkristallisation gereinigt.

Sowgit die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren bbeennööttiiggtteenn AAuussggaannggssvveerrbbiinndduunngg*en nicht bekannt sind, wird ihre Darstellung beschrieben.

Herstellung des Ausgangsmaterials

A. 15ß-t-6ß-Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna- l. _-dien-21.17-carbolacton

4,0 g 15ß.l6ß-Methylen-3-oxo-17α-pregna-4.6-dien- 21.17-carbolacton werden in 40 ml Methanol und 4 ml Piperxdin gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung aus einer Stahlflasche Methanthiol über einen Zeit¬ raum von 30 Minuten eingeleitet. Anschließend läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt die Mischung danach in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge¬ trocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 8,8-10,3 % Aceton-Dichlormethan eluiert man 2,99 g _» die aus Hexan-Dichlormethan-Diisoprbpylether ura- kristallisiert werden. Ausbeute: 1,80 g 15ß.l6ß-

Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17<x-pregn-_-en-2l.l7- carbolacton vom Schmelzpunkt 26 C.

UV: ε g = 16 000 (in Methanol).

Eine Lösung von 600 mg 15ß.l6ß-Methylen-7θ--tnethylthio- 3-oxo-17θ--pregn- -en-21.17-carbolacton in 12 ml Dioxan wird mit 660 mg 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1.4-benzochinon versetzt und 17 Stunden bei 100 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether erhält man 145 mg 15ß.l6ß-Methylen- 7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-l. _-dien-21.17-carbo- lacton. Schmelzpunk : 26 «3 C. UV: e ^ = 15 400 (in Methanol).

B. 7θ--Mercapto-15ß«l6ß-methylen-3-oxo-17g-pregna- 1.4-dien-2l.17-carbolacton

Zu einer auf 0 C gekühlten Suspension von 640 mg 7«-Acetylthio-15ß«l6ß-methylen-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton (EPO 099 853) in 5 ml Methanol und 8 ml Tetrahydro uran tropft man 277 ^~ -S Kaliumethylat in 7 ml Methanol und .rührt eine Stunde nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlor- methan, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromato¬ graphie gereinigt. Man erhält 296 mg 7<*-Mercapto- 15ß.l6ß-methylen-3-oxo-17_--pregna-1.4-dien-21.17- carbolacton. Schmelzpunkt: 258,7 °C. [a ^r = +17 ° (in Chloroform).

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläuter

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,5 g 15ß«l6ß-Methylen-3-oxo-17<*-pregna- 1.4.6-trien-21.17-carbolacton in JO ml Methanol und 6 ml Wasser wird mit 2,1 ml Thioessigsäure versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Auf¬ arbeitung verdünnt man mit Diethylether, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert 570 mg lα.7α-Diacetylthio-15ß«l6ß-methylen-3-oxo-17α-pregn-4- en-21.17-carbolacton.

UV: e ^ = 16 400 (in Methanol). aj ' = -28 ° (in Chloroform).

Beispiel 2

In eine Lösung von 8,6 g 15ß_-l6ß-Methylen-3-oxo-17θ--pregna- 1. .6-trien-21.17-carbolacton in 86 ml Methanol und 1,72 ml Piperidin wird Methanthiol bis fast zur Sättigung einge¬ leitet. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch 16 Stun¬ den bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 6.9 g 15 «l6ß-Methylen-lα«7α-di- methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 129 _> 1 C <*_*halten. UV: ε ₄₍₎ = 12 000 (in Methanol). / _D = +12 ° (in Chloroform).

Beispiel 3 a) eine eisgekühlte Lösung von 6,0 g 15ß.l6ß-Methylen- lα.7α-dimethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbo- lacton in 187 ml Ethanol wird mit 2,27 S Kalium- ethylat versetzt und 45 Minuten unter Kühlung und überleiten von Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene Nieder¬ schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge¬ trocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation a us Aceton werden 3 _» 1 S 15ß-l6ß- Methylen-7α-methylthio-3-oxo-17α-pregna-1.4-dien- 21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 267 _» 4 C erhalten.

b) 1,0 g 15ß.l6ß-Methylen-7θ--methylthio-3-oxo-17<x-pregna- 1.4-dien-2l.l7-carbolacton werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Verreiben mit Diisopropylether werden 9 O mg lα-Acetylthio-15ß«l6ß- methylen-7α-methylthiQ.-3-oxo-17«-pregn-4-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 192,3 C erhalten.

^{UV: ε} _{o .} α = ¹ 5 950 (in Methanol). - +15 ⁱⁿ Chloroform).

Beispiel 4 0 mg 7<*-Mercapto-15ß.l6ß-methylen-3-oxo-17α-pregna- 1.4-dien-21.17-carbolacton werden tinter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet.

Nach Schichtchromatographie werden 45 mg lα-Acetylthio-

7α-mercapto-15ß«l6ß-methylen-3-oxo-17*->--pregn-4- en-

21.17-carbolac on erhalten.

UV: ε g = 11 600 (in Methanol).

£ _Ω = +36.5 ° ( in Chloroform) .

Beispiel 5

In eine auf -20 C gekühlte Lösung von 720 mg 7«- Mercapto-15ß.l6ß-methylen-3-oxo-17'-_-pregna-1.4-dien- 21.17-carbolacton in 28 ml Tetrahydrofuran wird Methan- thiol bis fast zur Sättigung eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 192 mg Kalium-tert.butylat versetzt und 30 Minuten bei obiger Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser eingegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 760 mg 7 ^α ~ Mercapto-15ß.l6ß-methylen-lα-methylthio-3-oxo-17_-- pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 252,3 C erhalten.

UV: ε = 11 100 (in Methanol). q/ _D = +62 ° (in Chloroform).

Beispiel 6

Eine Lösung von 500 mg 7 ^α_ Mercapto-15*.l6ß-methylen- lα-methylthio-3-oxo-17<∑-pregn-4-en-21.17-carbolacton in 2 ml Pyridin wird mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eis¬ wasserfällung wird der abfiltrierte und getrocknete

Niederschlag aus Diisopropylether/Aceton umkristalli¬ siert.Man erhält 440 mg 7<∑-Acetylthio-15ß.l6ß- methylen-lα-methylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 251,8 C. UV: ε g = 16 100 (in Methanol). _= -19 ° (in Chloroform).