Schon im Jahr 1965 wurde durch Hayflick (Hayflick, Exp. Cell Res. 37,614-636 (1965)) postuliert, dass die begrenzte proli- ferative Lebensdauer normaler somatischer Zellen, die repli- kative Seneszenz, als Tumorsuppressor-Mechanismus fungieren kann. Diese Hypothese wurde durch experimentelle Arbeiten unterstützt, die zeigten, dass das Überkommen der replikativen Seneszenz eine Voraussetzung für die maligne Transformation von Zellen ist (Newbold et., al. in Nature, 299,633-636 (1989) ; Newbold and Overell in Nature, 304,648-651 (1983)).

Jedoch ergab sich erst in den letzten Jahren ein Verständnis der molekularen Mechanismen aufgrund derer somatische Zellen den Zustand der replikativen Seneszenz erreichen.

Die Enden eukaryotischer Chromosomen, die Telomere, bestehen aus einfachen repetitiven Sequenzen, deren Integrität essen- tiell für die Funktion und die Struktur der Chromosomen ist.

Jedoch verlieren lineare Chromosomen bei jeder Runde der DNA Replikation eine bestimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von Watson schon 1972 erkannt wurde (Watson in Nature New Biol. 239,197-201 (1972) ). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des be- grenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, wäh- rend mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Te- lomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kom- pensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 33,787-791 (1997)).

Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT), sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Kompo- nenten wurden molekular kloniert und charakterisiert. Bioche- misch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Se- quenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 59,521-529 (1989)). Methoden, Telomeraseaktivität zu identifizieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie replikativer Se- neszenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Te- lomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 59,521-529 (1989) ; Kim et al. in Science 266,2011-2014 (1994)) Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.

Es wurde nun gefunden, dass die Carbonsäurederivate der allge- meinen Formel Ri-A-B-R2 (I), deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiolo- gisch verträglichen Salze, eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet Rl eine Phenyl-, Phenyl-Cl3-alkyl-, Phenyl-C2-4-alkenyl-oder Naphthylgruppe, in denen jeweils die aromatischen Teile durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Ci-s-Alkyl- oder Cl3-Alkoxygruppe mono-oder disustituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome eine n-Propylen-, n-Butylen-, Methylendioxy-oder Ethylendioxybrücke ankondensiert ist, eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome eine 5-gliedrige heteroaromatiche Gruppe ankondensiert ist., die im heteroaromatischen Teil eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituier- te Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituier- te Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stick- stoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituier- te Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-oder Pyronylgruppe, an die jeweils über zwei be- nachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei in dem vorstehend erwähnten Pyridinring zusätzlich eine Methingruppe in 2-oder 4-Stellung durch eine Hydroxyme- thingruppe ersetzt sein kann, A eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Phenylengruppe, in der im aromatischen Teil eine, zwei oder drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei der heteroaromatische Teil wie vorstehend erwähnt definiert ist, B eine-HN-,-NH-CO-,-CO-NH-,-NH-CS-oder-CS-NH-Gruppe, in denen die-NH-Gruppe jeweils durch eine Cl3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und R2 eine durch eine Carboxygruppe substituierte C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe substituierte Phenyl-oder Naph- thylgruppe, in denen jeweils der aromatische Teil durch eine Nitro-, Amino-, Cl3-Alkylamino-, Di-(Cl3-Alkyl)-amino-, C13-Alkanoylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkanoylamino-oder Carboxygruppe, durch eine Aminocarbonyl-oder C13-Alkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils das Wasserstoffatom der Aminocarbonylgruppe durch eine C13-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyleniminogruppe ersetzt sein kann, monosubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Carboxygruppe substituierte 5-oder 6-gliedri- ge Heteroarylgruppe, wobei die 5-gliedrige Heteroarylgruppe wie vorstehend erwähnt definiert ist und die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein oder zwei Stickstoff- atome enthält, oder eine durch eine Carboxygruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Cl6-Alkyl-oder C26-Alkenylgruppe, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen zusätzlich durch einen Rest ersetzt sein können, der in-vivo in eine Carboxygruppe übergeführt wird.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al- kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cl6-Alkanol, ein Phenyl-Cl3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine Cl-3-Alkyl-, Phenyl-Cl3-alkyl-, Phenyl- Cl3-alkoxycarbonyl-oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3_s-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C38-Cycloalkyl-Cl3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Ra-CO-O-(RbCRC)-OH, in dem Ra eine C18-Alkyl-, Cs7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl- Cl3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine Cl-3-Alkyl-, Cs,-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe darstellen.

Unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ gelade- nen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Phosphono-, Tetra- zol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, Cl6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonyl- amino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cl6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perfluor-Cl6 alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe und unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo ab- spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine Cll6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cll6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cl3-Alkylsulfonyl- <BR> <BR> C2-4-alkoxycarbonyl-, C1_3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni- gen, in denen Ri eine Phenylgruppe, die durch ein Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe mono-oder disubstitu- iert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschie- den sein können, eine Phenylvinyl-, Benzothiophenyl-oder Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome eine n-Propylen-, n-Butylen-, Methylendioxy-oder Ethylendioxybrücke ankondensiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyridinyl-oder Pyronylgruppe, an die jeweils über zwei be- nachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist, wobei in dem vorstehend erwähnten Pyridinring zusätzlich eine Methingruppe in 2-oder 4-Stellung durch eine Hydroxymethin- gruppe ersetzt sein kann, A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylen-, Furanylen-, Thiophenylen-, Thiazolylen-, Imida- zolylen-, Thiadiazolylen-, Pyridinylen-oder Pyrimidylengruppe mit der Maßgabe, dass die Verknüpfung mit den benachbarten Resten R1 und B nicht über die o-Stellung der vorstehend er- wähnten Aromaten erfolgt, B eine-HN-,-NH-CO-,-CO-NH-,-NH-CS-oder-CS-NH-Gruppe, in denen die-NH-Gruppe jeweils durch eine Methylgruppe substitu- iert sein kann, und R2 eine durch eine Carboxygruppe substituierte C36-Cycloalkyl- oder C46-Cycloalkenylgruppe, eine durch eine Carboxygruppe substituierte Phenylgruppe, die im Phenylteil durch eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carb- oxy-, Aminocarbonyl-oder Pyrrolidinoaminocarbonylgruppe mono- substituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iod- atom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe mono-oder disub- stituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine Carboxygruppe substituierte Naphthyl-, Fura- nyl-, Thiophenyl-, Triazolyl-oder Pyridinylgruppe, eine Aminocarbonylmethylgruppe oder eine durch eine Carboxy- gruppe substituierte Methyl-oder 1,2-Dimethylvinylgruppe bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Hierbei sind insbesondere diejenigen der vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen je- weils R1, R2 und A wie vorstehend erwähnt definiert sind und B eine-NH-oder-NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die-NH-CO- Gruppe über die-CO-Gruppe mit dem Rest R2 verknüpft ist, deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R1 eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom-oder Iodatom mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, eine Naphthyl-oder (2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-gruppe, A eine 1,3-Phenylen-, 2,5-Thiazolylen-, 2,4-Pyridinylen-, 2, 6-Pyridinylen- oder 2,4-Pyrimidylengruppe, B eine-NH-oder-NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die-NH-CO- Gruppe über die-CO-Gruppe mit dem Rest R2 verknüpft ist, R2 eine 2-Carboxy-cyclopent-2-enyl-, 2-Carboxy-cyclohex- 2-enyl-, 3-Carboxy-thien-2-yl-oder 2-Carboxy-1, 2-dimethyl- vinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Methyl-oder Nitrogruppe monosubstituierte 2-Carb- oxy-phenylgruppe bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt : (a) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoe- säure, (b) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclo- pent-1-en-carbonsäure und (c) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure sowie deren Salze.

Die Carbonsäureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Rl-A-U (II), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V-R2 (III), in denen RI, R2 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste U oder V eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe und der andere der Reste U oder V eine Carboxygruppe bedeuten, oder deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydro- furan, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base wie Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmit- tel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die Umsetzung kann jedoch auch mit einer freien Säure gegebe- nenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent- oxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Car- bonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden. b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, dass die Carboxygruppe des Restes R2 in 2-Stellung steht, und B eine-NHCO-Gruppe darstellt, wobei die Carbonylgruppe des Restes B mit dem Rest R2 verbunden ist : Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel oder der allgemeinen Formel in denen R1 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, R2'die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Maßgabe aufweist, dass die von dem Carboxysubstituenten stammende Carbonylgruppe des Restes R2 in 2-Stellung steht, und A'die für A eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, dass A ein Stickstoffatom enthält, das mit der Car- bonylgruppe verknüpft ist.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi- schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri- umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit- tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/- Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Tem- peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe sub- stituierte-NH-Gruppe darstellt : Umsetzung einer--Verbindung der allgemeinen Formel Rl-A-X (VI), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel y-R2 (VII), in denen R1, R2 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste X oder Y eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe und der andere der Reste X oder Y eine Austrittsgruppe wie eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom, z. B. eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, ein Chlor-, Brom-oder Iodatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dimethoxyethan, Tetrahy- drofuran, Acetonitril, Toluol oder Xylol, z. B. bei der Siede- temperatur des verwendeten Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie konzentrierte Salzsäure, 2, 2'-Bis-(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl/Palla- diumacetat, Palladium-tetrakistriphenylphosphin/2, 2'-Bis (di- phenylphosphio)-1, 1'-binaphthyl oder Katalysatoren, wie diese beispielsweise in Angew. Chemie Int. Ed. Engl. 37,2090 (1998) beschrieben werden, in Gegenwart einer Base wie Cäsiumkarbo- nat, Natrium-oder Kalium-tert. butylat durchgeführt. d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine gegebenenfalls am Amidstickstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe substituierte-NHCS-oder-CS-NH-Gruppe darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Rl-A-B'-Rz (VIII), in der R1, Rz und A wie eingangs erwähnt definiert sind und B'eine gegebenenfalls am Amidstickstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe substituierte-NH-CO-oder-CO-NH-Gruppe bedeutet, mit einem schwefeleinführenden Mittel.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines schwefeleinführenden Mit- tels wie beispielsweise 2,4-Bis (4-methoxyphenyl)-1, 3-dithia- 2,4-diphosphetan-2, 4-disulfid (Lawessons-Reagenz) oder Phos- phorpentasulfid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorbenzol oder Pyridin bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwende- ten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, durchgeführt. e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, dass der Carboxysubstituent durch eine in- vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Rl-A-B-R2" (IX), in der Rl, A und B wie eingangs. erwähnt definiert sind und Rz"die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, dass diese durch eine Carboxygruppe substituiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einer Verbindung der allge- meinen Formel Z-R (X), in der R eine Cl-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-oder C3-9-Cycloalkylgruppe, wobei der Cs-8-Cycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C58-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-C13-alkyl-, Phenyl-C13-alkoxycarbonyl-oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C47-Cycloalkenyl-, C3-5-Alkenyl-, Phenyl- C35-alkenyl-, C35-Alkinyl-oder Phenyl-C35-alkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, eine C38-Cycloalkyl-C13-alkylgruppe, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlen- stoffatomen, wobei der Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ra-CO-O- (RbCRc)-, in der Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Hydroxy-oder p-Ni- trophenyloxygruppe bedeuten.

Die Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vorzugsweise durch Ver- esterung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Alkylie- rung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Ver- esterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugs- weise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-(lH-Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3,3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Car- bonyldiimidazol-oder N, N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbon- säurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweckmäßi- gerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetraydro- furan, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungs- mittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Sil- berkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 80°C, durchgeführt. f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Carboxygruppe enthält : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel _ g _ Rz n (XI) <BR> <BR> in der<BR> in der R1, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und R2"'die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, dass R2 durch eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert ist, mittels Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Thermolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei- spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, deren Ester mit ter- tiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren--Gemi- schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na- triümhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs- mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Iso- propanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was- ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die Überführung einer tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- gruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul- fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly- phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi- schen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetra- hydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden.

Die Überführung einer Benzyloxy-oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge- eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For- mel I, die eine Aminogruppe enthält, so kann diese mittels Acy- lierung in eine entsprechend acylierte Verbindung der allgemei- nen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sul- folan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivieren- den Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi- schen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi- schen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyran- ylgruppe, und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz- lich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi- schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis XI sind teilweise literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren, wie dies in den Bei- spielen beschrieben wird, hergestellt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekann- ten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern- steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein- säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar- mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Na- triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren phy- siologisch verträglichen Salze, eine Hemmungwirkung auf die Telomerase auf.

Die Hemmungwirkung der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht : Material und Methoden : l. Herstellung von Kernextrakten aus HeLa Zellen : Die Herstel- lung von Kernextrakten erfolgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res. 11,1475-1489 (1983) ). Alle Ar- beitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 x 109 in Sus- pensionskultur wachsende HeLa-S3 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KC1 ; 2.7 mM KCl ; 8.1 mM Na2HP04 ; 1. 5 mM KH2PO4). Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5-fachen Volumen hypo- tonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8 ; 10 mM KCl ; 1.5 mM MgCl2) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C be- lassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g wurde das Zellpellet im 2-fachen Volumen hypotonischen Puffer in Ge- genwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8 ; 1.4 M KCl ; 30 mM MgCl2) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zyto- plasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kern- extraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9 ; 420 mM KCl ; 1.5 mM MgClz ; 0.2 mM EDTA ; 0.5 mM DTE ; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inkubiert.

Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschlie- ßend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9 ; 100 mM KC1 ; 0.1 mM EDTA ; 0.5 mM DTE ; 20% Glyzerin) dialysiert. Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei-80°C gelagert.

2. Telomerase Test : Die Aktivität von Telomerase in Kernex- trakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59,521-529 (1989)). Der Kernextrakt (bis zu 20 ul pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 ul in Gegen- wart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2, 1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6. 35 uM dGTP ; 15 uCi a-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2. 5 uM eines Oligonukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert (= Telomerasereaktion). Sollte die Inhibitions- konstante potentieller Telomerase-Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbe- reich von 1 nM bis 100 uM zur Telomerasereaktion zugesetzt.

Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 ul RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0 ; 20 mM EDTA ; 0.1 mg/ml RNase A 100 U/ml RNase T1 ; 1000 cpm eines a-32P-dGTP markier- ten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 ul Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0 ; 0.5% SDS ; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat ; 3 ug tRNA und 750 ul Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 ul 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur ge- trocknet, in 4 ul Formamid Probenpuffer (80% (V/V) Formamid ; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3 ; 1 mM EDTA ; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol ; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenz- gel (8% Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 x TBE Puffer) elektro- phoretisch aufgetrennt. Die durch Telomerase in Abwesenheit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho-Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert und auf diese Weise die Inhi- bitorkonzentration ermittelt, die die Telomerase-Aktivität zu 50% inhibiert (IC50). Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kontrolle für die Ausbeute.

In der folgenden Tabelle sind beispielhaft die ICso-Werte einiger Inhibitoren aufgeführt : Beispiel-Nr. IC50 [uM] 3 < 5 35 < 1 50 < 1 Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendet : bp Basenpaare DNA Desoxyribonucleinsäure DTE 1,4-Dithioerythrit dATP Desoxyadenosintriphosphat dGTP Desoxyguanosintriphosphat EDTA Ethylendiamin-tetraessigsäure EGTA Ethylenglykol-bis- (2-aminoethyl)-tetraessigsäure HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure PMSF Phenylmethansulfonylfluorid RNase Ribonuclease Rnasin Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim) tRNA transfer-Ribonucleinsäure TTP Thymidintriphosphat TRIS Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan TBE TRIS-borat-EDTA UpM Umdrehungen pro Minute Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Car- bonsäureamide der allgemeinen Formel I zur Behandlung patho- physiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase- Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z. B. Tumorerkrankungen wie Karzinome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Haut- krebs (z. B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom,, Melanom), Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bron- chialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauch- speicheldrüsenkarzinom Leberkarzinom, Brustkarzinom, Uterus- karzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom, Meningiom, Neuro- blastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histio- zytom, Dermatofibrosarkom, Synovialom, Leiomyosarkom, Rhab- domyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leu- kämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.

Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsra- te bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z. B. epi- dermale Hyperproliferation (Psoriasis), entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.

Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasi- tischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z. B. Wurm-oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z. B. Zooflagellata (Try- panosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec. ), Ciliata etc.

Hierzu können die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und Therapieformen, die eine Ver- minderung der Tumorgröße erzielen, angewendet und in die üblichen galenischen Anwendungsformen eingearbeitet werden.

Diese können beispielsweise in der Tumortherapie in Monothe- rapie oder in Kombination mit Bestrahlung, chirurgischen Ein- griffen oder anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Paclitaxel, Vinblastin), Zellzyklusin- hibitoren (z. B. Flavopyridol), Inhibitoren der Signaltransduk- tion (z. B. Farnesyltransferase Inhibitoren), mit Nukleinsäure interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophospha- mid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhi- bitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc. ), Zytokinen (z. B. Interferonen), Tumorvakzinen, Antikörpern etc. verwendet werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder se- quentiell verabreicht werden.

Die Tagesdosis beträgt hierbei 20 bis 600 mg per os oder intravenös, verteilt auf ein bis viermal täglich. Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ge- gebenenfalls in Kombination mit den oben erwähnten anderen Wirksubstanzen zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitro- nensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tablet- ten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung näher er- läutern : Beispiel 1 2- [4- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure a. 3-Acetyl-2-chroman-2-on Ein Gemisch aus 2 g (16.4 mMol) Salicylaldehyd und 2.1 g (16.4 mMol) Acetessigester wird bei 0°C mit 0.1 g Piperidin versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ge- misch zu einer festen Masse erstarrt ist. Anschließend wird mit Ethanol verrieben, filtriert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute : 2.2 g (70 % der Theorie), CnHe03 (188. 18) Massenspektrum : M+ = 188 b. 3- (2-Bromacetyl)-chroman-2-on Eine Lösung aus 2.2 g (11.4 mMol) 3-Acetyl-2-chroman-2-on in 10 ml Chloroform wird mit 0.6 ml (11.4 mMol) Brom in 2 ml Chloroform langsam versetzt und anschließend 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Danach wird im Eisbad abgekühlt, das Produkt abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 2.4 g (79 % der Theorie), Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 2) C1lH7BrO3 (267. 08) Massenspektrum : M+ = 266/8 (Bromisotope) c. 2-Amino-4- (2-oxo-2H-chroman-3-yl)-thiazol Zu einer Lösung aus 0.7 g (8.9 mMol) Thioharnstoff in 20 ml Ethanol werden 2.4 g (8. 9 mMol) 3- (2-Bromacetyl)-chroman-2-on gegeben. Anschließend wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Der entstandene Nieder- schlag wird abgesaugt.

Ausbeute : 2.2 g (99 % der Theorie), Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 2) C12H8N202S (244.27) Massenspektrum : M+ = 244 d. 2- [4- (2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure 0.1 g (0.4 mMol) 2-Amino-4- (2-oxo-2H-chroman-3-yl)-thiazol und 0.2 g (1.6 mMol) Phthalsäureanhydrid werden in 2 ml Pyridin 3.5 Tage gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton/Wasser (3 : 1) aufgeschlemmt, das Rohprodukt abgesaugt und aus Aceton umkri- stallisiert.

Ausbeute : 83 mg (52 % der Theorie), C20H12N205S (392. 39) Massenspektrum : (M+H) + = 393 <BR> <BR> (M-H)-= 391<BR> (M-H20)--374 Beispiel 2 2- (4-Phenyl-thiazol-2-ylaminocarbonyl)-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4-phenyl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 55 % der Theorie, C17Hl2N203S (324.36) Massenspektrum : (M+H) + = 325 <BR> <BR> (M-H)-= 323<BR> M+ = 324 Beispiel 3 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 30 % der Theorie, C21H14N203S (374.42) Massenspektrum : (M+H) + = 375 (M-H)-= 373 Beispiel 4 2- (4-Styryl-thiazol-2-ylaminocarbonyl)-benzoesäure a. 1-Brom-4-phenyl-but-3-en-2-on 5.0 g (34.2 mMol) Benzylidenaceton werden in 200 ml Tetra- hydrofuran vorgelegt, portionsweise mit 20.1 g (34.9 mMol) Triphenylphosphinpropionsäurebromid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat (7 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 4.6 g (59 % der Theorie), Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4) CloH9BrO (225.09) Massenspektrum : M+ = 224/26 (Bromisotope) b. 2-Amino-4-styryl-thiazol Hergestellt analog Beispiel lc aus 1-Brom-4-phenyl-but-3-en- 2-on und Thioharnstoff in Ethanol.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4) C1lHloN2S (202.28) Massenspektrum : M+ = 202 (M+H) + = 203<BR> c. 2- (4-Styryl-thiazol-2-ylaminocarbonyl)-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4-styryl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 63 % der Theorie, C19H14N2O3S (350. 40) Massenspektrum : M+=350 (M-H)-= 349 Beispiel 5 3, 6-Dichlor-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl) -thiazol und 3,6-Dichlor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 69 % der Theorie, C2iHi2Cl2N203S (443.31) Massenspektrum : (M-H)-= 441/3/5 (Chlorisotope) Beispiel 6 4, 5-Dimethoxy-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbo- nyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und 4,5-Dimethoxy-phthalsäureanhydrid in Pyri- din.

Ausbeute : 86 % der Theorie, C23Hi8N205S (434. 47) Massenspektrum : (M-H)-= 433 (M-H20)-= 416 Beispiel 7 2- [4- (Naphthalin-1-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel Id aus 2-Amino-4- (naphthalin- 1-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 51 % der Theorie, C21H14N203S (374.42) Massenspektrum : (M+H) + = 375 (M-H)-= 373 Beispiel 8 2- [4- (6-Methyl-naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (6-methyl-naph- thalin-2-yl) -thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 45 % der Theorie, C22H16N203S (388. 45) Massenspektrum : (M-H)-= 387 (M-H2O)-= 370 Beispiel 9 <BR> <BR> 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure a. 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylcarbonsäure-ethylester 0.7 g (2.78 mMol) 2-Brom-1-naphthalin-2-yl-ethanon werden in 7 ml Ethanol vorgelegt, mit 0.4 g (3.06 mMol) Thiooxamidsäure- ethylester versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und abgesaugt.

Ausbeute : 0.7 g (89 % der Theorie), Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1 : 4) C, 6H13NO2S (283. 35) Massenspektrum : M+ = 283 b. 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäure 1.1 g (3.8 mMol) 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäure- ethylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 8 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und nach Zugabe von 0.8 g (19.4 mMol) Lithiumhydroxid 1.5 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 1N Salzsäure sauer gestellt, das organische Lösungs- mittel abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 0.6 g (58 % der Theorie), Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) C14H9NO2S (255.30) Massenspektrum : M+ = 255 c. 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäurechlorid 0.6 g (2.2 mMol) 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-carbonsäure werden in 4 ml Thionylchlorid suspendiert und nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 45 Minuten zum Rückfluß er- hitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das erhaltene Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute : 0.6 g (100 % der Theorie). d. 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylcarbonylamino]-benzoe- säure Zu einer Lösung aus 0.3 g (2.2 mMol) Anthranilsäure in 20 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml (3.2 mMol) Triethylamin wird eine Lösung aus 0.6 g (2.2 mMol) 4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-car- bonsäurechlorid in 15 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Reak- tionsmischung wird 2 Stunden gerührt. Anschließend wird einge- dampft, der Rückstand in 1N Salzsäure suspendiert und abge- saugt.

Ausbeute : 0.6 g (75 % der Theorie), C21H14N203S (374.42) Massenspektrum : M+ = 374 (M-H20)-= 356 Beispiel 10 2- (4-Styryl-thiazol-2-ylcarbonylamino)-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9d aus Anthranilsäure und 4-Sty- ryl-thiazol-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 59 % der Theorie, C1gHl4N203S (350. 40) Massenspektrum : M+ = 350 (M-H2O)-= 332 Beispiel 11 2- [4- (Naphthalin-1-yl)-thiazol-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9d aus Anthranilsäure und 4- (Naph- thalin-1-yl)-thiazol-2-carbonsäurechlorid. Das erhaltene Roh- produkt wird anschließend über Kieselgel chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 14 % der Theorie, C2lHl4N203S (374. 42) Massenspektrum : M+ = 374 (M-H)-= 373 Beispiel 12 <BR> <BR> 2- [4- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (3, 4-dimethoxy- phenyl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin. Das erhaltene Rohprodukt wird anschließend über Kieselgel chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 16 % der Theorie, C19H17N3Ö4S (383.43) Massenspektrum : (M+H) + = 384 Beispiel 13 <BR> <BR> 2- [4- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoe- säure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (3, 4-dimethoxy- phenyl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 31 % der Theorie, Ci9Hi6N20sS (384. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 383 Beispiel 14 2- [4- (5, 6,7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-yl) -thiazol-2-ylamino-<BR> carbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel Id aus 2-Amino-4- (5, 6,7, 8-tetra- hydro-naphthalin-2-yl) -thiazol und Phthalsäureanhydrid in Py- ridin.

Ausbeute : 64 % der Theorie, C2, H, 8N2O3S (378.45) Massenspektrum : (M-H)-= 377 Beispiel 15 2- [4- (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl)-thiazol-2-ylamino- carbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (2, 3-dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-yl) -thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 38 % der Theorie, C19H14N2O5S (382. 40) Massenspektrum : (M-H)-= 381 Beispiel 16 2- [4- (Benzo [1, 3] dioxol-5-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4-benzo [1, 3] dioxol- 5-yl-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 71 % der Theorie, C18H12N2O5S (368. 37) Massenspektrum : M+=368 Beispiel 17 2- [4- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoe- säure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (3, 4-dimethyl- phenyl) -thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 78 % der Theorie, ClgHl6N203S (352. 41) Massenspektrum : M+ = 352 Beispiel 18 <BR> <BR> 2- [5- (Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure a. 5- (Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-carboxaldehyd 1.2 ml (10.4 mMol) 5-Bromthiophen-2-carboxaldehyd und 0.4 g (0.31 mMol) Tetrakis-triphenylphospin-palladium werden in 20 ml Dimethoxyethan 15 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 2.2 g (12.5 mMol) 1-Naphthylboronsäure in 4 ml Ethanol und 11 ml 2N Natriumcarbonat zugesetzt. Die Reaktions- mischung wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküh- len wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase abge- trennt und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat (95 : 5) eluiert wird.

Ausbeute : 2.4 g (95 % der Theorie), Rf-Wert : 0.09 (Kieselgel ; Cyclohexan) ysHioOS (238.31) Massenspektrum : M+ = 238 b. 5- (Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-carbonsäure 2.3 g (9. 6 mMol) 5-(Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-carboxaldehyd werden in 40 ml Ethanol vorgelegt und nach Zugabe von 8.2 g (48.2 mMol) Silbernitrat in 6 ml Wasser und 2.7 g (48.2 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert, die wässrige Phase abge- trennt, mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge- trocknet und eingedampft.

Ausbeute : 1.5 g (61 % der Theorie), Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 2) C sHio02S (254.31) Massenspektrum : M+ = 254 c. 5- (Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-ylcarbonsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 9c aus 5- (Naphthalin-1-yl)-thio- phen-2-carbonsäure und Thionylchlorid unter Zusatz von Di- methylformamid.

Ausbeute : 100 % der Theorie. d. 2- [5- (Naphthalin-1-yl)-thiophen-2-ylcarbonylamino]-benzoe- säure Hergestellt analog Beispiel 9d aus 5- (Naphthalin-1-yl-thio- phen) -2-carbonsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydro- furan.

Ausbeute : 53 % der Theorie, C22Hi5NO3S (373.43) Massenspektrum : M+ = 373 (M-H)-= 372<BR> (M-H2O)-= 355 Beispiel 19 2- [5- (Naphthalin-2-yl)-thiophen-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9d aus 5-Naphthalin-2-yl-thiophen- 2-carbonsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 13 % der Theorie, C22HisNO3S (373.43) Massenspektrum : M+ = 373 (M-H20)--355 Beispiel 20 2- [5- (Naphthalin-2-yl)-furan-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure a. 5-Bromfuran-2-carbonsäure-methylester Eine Lösung aus 3.0 g (15.7 mMol) 5-Bromfuran-2-carbonsäure, 1.9 ml (47.1 mMol) Methanol und 0.5 ml konz. Schwefelsäure in 10 ml Dichlorethan wird 20 Stunden zum Rückfuß erhitzt. An- schließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 3.0 g (93 % der Theorie), Rf-Wert : 0.71 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1) C6H5Br03 (205. 01) Massenspektrum : (M+Na) + = 227/29 (Bromisotope) b. 5- (Naphthalin-2-yl)-furan-2-carbonsäure 3.0 g (14.5 mMol) 5-Bromfuran-2-carbonsäure-methylester und 0.5 g (0.43 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium werden in 30 ml Toluol 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 2.7 g (15.9 mMol) 2-Naphthylboronsäure in 7 ml Ethanol und 14.5 ml 2N Natriumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4.5 Stunden zum Rückfluß'erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt, die orga- nische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Roh- produkt wird in 42 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 55 ml Wasser verdünnt und nach Zugabe von 3.0 g (72.5 mMol) Lithiumhydroxid 5 Stunden gerührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 3.0 g (88 % der Theorie), Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) Ci5Hio03 (238. 25) Massenspektrum : (M+H) + = 239 (M-H)-= 237 c. 2- [5- (Naphthalin-2-yl)-furan-2-ylcarbonylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9c aus 5- (Naphthalin-2-yl)-furan- 2-carbonsäure und Thionylchlorid und anschließender Umsetzung analog Beispiel 9d mit Anthranilsäure in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 50 % der Theorie, C22H15N04 (357. 37) Massenspektrum : M+ = 357 <BR> <BR> (M-H20)--339<BR> (M+H) + = 358<BR> (M-H)-= 356 Beispiel 21 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoe- säure a. N- [4- (Naphthalin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]-acetamid Ein Gemisch aus 2.4 g (24.1 mMol) 1-Acetyl-guanidin und 2.0 g (8 mMol) 2-Brom-1- (naphthalin-2-yl)-ethanol wird in 28 ml Di- methylformamid 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute : 0.9 g (47 % der Theorie), Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5) C15H13N30 (251. 29) Massenspektrum : M+ = 251 b. 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)-1H-imidazol 0.4 g (1.6 mMol) N- [4- (Naphthalin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]- acetamid werden in 10 ml Wasser und 10 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 0.2 ml konz. Schwefelsäure 11 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 1% iger methanolischer Kalilauge der pH-Wert auf 10 eingestellt und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Di- chlormethan/Methanol/Ammoniak (10 : 1 : 0.1) eluiert wird.

Ausbeute : 0.2 g (51 % der Theorie), Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) C13HllN3 (209.25) Massenspektrum : (M+H) + = 210 (M-H)-= 208 c. 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-lH-imidazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-1H-imidazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 31 % der Theorie, C2iHi5N303 (357. 37) Massenspektrum : (M-H20)--339 (M-H)-= 356 Beispiel 22 2-[l-Methyl-4-(naphthalin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl-aminocarbo- nyl]-benzoesäure a. N- [1-Methyl-4- (naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-acetamid 0.5 g (2 mMol) N- [4- (Naphthalin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl]-acet- amid, 0.1 ml (2 mMol) Methyliodid und 0.1 g (1 mMol) Kalium- carbonat werden in 20 ml Aceton 4 Stunden zum Rückfluß er- hitzt. Danach werden nochmals 0.2 ml (4 mMol) Methyliodid zu- gesetzt und weitere 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Nie- derschlag wird abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlor- methan/Methanol (98 : 2) eluiert wird.

Ausbeute : 0.1 g (24 % der Theorie), Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5) C16Hl5N3O (265.32) Massenspektrum : (M+H) + = 266 (M-H)-= 264 b. 2- [1-Methyl-4- (naphthalin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl-aminocar- bonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 21b aus N- {1-Methyl-4- (naphthalin- 2-yl)-lH-imidazol-2-yl]-acetamid und konz. Schwefelsäure in Methanol/Wasser und anschließender Umsetzung analog Beispiel ld mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 18 % der Theorie, C22H17N303 (371. 40) Massenspektrum : (M-H)-= 370 (M-H2O)-= 353 Beispiel 23 2- [5- (Naphthalin-2-yl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylaminocarbonyl] - benzoesäure a. 2-Amino-5- (naphthalin-2-yl)- [1, 3,4] thiadiazol 20 g Polyphosphorsäure werden auf 80 bis 90°C erhitzt, inner- halb von 30 Minuten mit einem Gemisch aus 2 g (11.6 mMol) 2-Naphthylcarbonsäure und 1.1 g (11.6 mMol) Thiosemicarbazid versetzt und danach 4 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniak alka- lisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und chromatogra- phisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99 : 1 bis 95 : 5) eluiert wird.

Ausbeute : 1.5 g (56 % der Theorie), Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9.5 : 0.5) C12H9N3S (227.29) Massenspektrum : M+ = 227 b. 2- [5- (Naphthalin-2-yl)- [1, 3,4] thiadiazol-2-ylaminocarbo- nyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-5- (naphthalin- 2-yl)- [1, 3,4] thiadiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 26 % der Theorie, C20H13N303S (375.41) Massenspektrum : (M-H)-= 374 (M-H2O)-= 357 Beispiel 24 2- [4- (3, 4-Dimethoxy-phenyl) -thiazol-2-yl-N-methyl-aminocarbo-<BR> nyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel lc aus 2-Brom-1- (3, 4-dimethoxy- phenyl)-ethanon und N-Methyl-thioharnstoff in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel ld mit Phthalsäure- anhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 63 % der Theorie, Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C2oHi8N2O5S (398. 44) Massenspektrum : M+ = 398 (M-H)-= 397 Beispiel 25 <BR> <BR> 2- [4- (3-Methoxy-naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure a. 3-Methoxy-naphthalin-2-carbonsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 9c aus 3-Methoxy-naphthalin- 2-carbonsäure und Thionylchlorid.

Ausbeute : 5.5 g (100 % der Theorie). b. 2- (3-Methoxy-naphthalin-2-carbonyl)-malonsäure-diethylester 0.7 g (30 mMol) Magnesium werden in 0.7 ml Ethanol vorgelegt und solange erwärmt, bis die Reaktionsmischung siedet. Danach werden 20 ml Ether und 4.5 ml (30 mMol) Malonsäurediethylester mit 1.7 ml (30 mMol) Ethanol in 10 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Nach Rühren über Nacht werden 5.5 g (25 mMol) 3-Methoxy-naph- thalin-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Ether zugetropft, dann wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abge- kühlt, 6 g konz. Schwefelsäure in 50 ml Wasser und 80 ml Ether zugesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ether- phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 10.3 g (99 % der Theorie), Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) c. 1- (3-Methoxy-naphthalin-2-yl)-ethanon Ein Gemisch aus 8.6 g (25 mMol) 2- (3-Methoxy-naphthalin-2-car- bonyl)-malonsäure-diethylester, 15 ml Eisessig, 2 ml konz.

Schwefelsäure und 10 ml Wasser wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit 20% iger Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Ether wird getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 3.3 g (65 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1) d. 2-Amino-4- (3-methoxy-naphthalin-2-yl)-thiazol Hergestellt analog Beispiel lb aus 1- (3-Methoxy-naphthalin- 2-yl)-ethanon und Brom in Dichlormethan und anschließender Umsetzung analog Beispiel lc mit Thioharnstoff in Ethanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie, Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C14H12N2OS (256. 33) Massenspektrum : (M+H) + = 257 e. 2- [4- (3-Methoxy-naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbo- nyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (3-methoxy- naphthalin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 20 % der Theorie, C22H16N204S (404.45) Massenspektrum : (M-H)-= 403 Beispiel 26 2- [4- (-Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl-N-methyl-aminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Methylamino-4- (naphtha- lin-2-yl)-thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 86 % der Theorie, C22HieN203S (388. 45) Massenspektrum : M+ = 388 Beispiel 27 2- [4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-chinolin-3-yl) -thiazol-2-ylaminocarbo-<BR> nyl]-benzoesäure a. 2-Amino-benzaldehyd 14 g (0.16 Mol) Mangan (IV) oxid werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und anschließend mit einer Lösung aus 5 g (0.04 Mol) 2-Amino-benzylalkohol in 100 ml Dichlormethan langsam versetzt. Nach 15 Stunden Rühren werden die anorgani- schen Salze abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft.

Ausbeute : 5 g (100 % der Theorie), Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Dichlormethan) b. 3-Acetyl-lH-chinolin-2-on 5 g (0.04 Mol) 2-Amino-benzaldehyd und 30 ml (0.23 Mol) Acet- essisäure-ethylester werden 1.5 Stunden bei 160°C am Wasser- abscheider gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt.

Ausbeute : 3.4 g (44 % der Theorie), Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 1) c. 2- [4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-chinolin-3-yl) -thiazol-2-ylamino- carbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel lb aus 3-Acetyl-lH-chinolin-2-on und Brom in Ethanol und anschließener Umsetzung analog Bei- spiel lc mit Thioharnstoff in Ethanol. Anschließend wird das so erhaltene 2-Amino-4- (2-oxo-1, 2-dihydro-chinolin-3-yl) - thiazol mit Phthalsäureanhydrid in Pyridin analog Beispiel ld umgesetzt.

Ausbeute : 68 % der Theorie, C20H13N304S (391. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 390 Beispiel 28 <BR> <BR> 2- [4- (Chinolin-3-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (chinolin-3-yl)- thiazol und Phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 24 % der Theorie, C20H13N303S (375. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 374 Beispiel 29 3- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-thiophen- 2-carbonsäure und 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-thiophen- 3-carbonsäure Ein Gemisch aus 0.7 g (3.2 mMol) 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)- thiazol und 0.5 g (3.2 mMol) Thieno [2,3-c] furan-4,6-dion wird in 10 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 Stunden bei 150°C gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (6 : 4) eluiert wird.

Ausbeute : 0.2 g (15 % der Theorie), Rf-Wert : 0.9 (Kieselgel ; Toluol/Ethylacetat/Eisessig = 50 : 45 : 5) 0.1 g (0.19 mMol) des so erhaltenen Produkts und 0.6 g (13.6 mMol) Lithiumhydroxid werden in 18 ml Tetrahydrofu- ran/Wasser (4 : 5) 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 10 ml 20% ige Kalilauge und 10 ml Methanol zugesetzt und weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (8 : 2) eluiert wird.

Ausbeute : 13 mg (18 % der Theorie), C gHizNzO3S2 (380.45) Massenspektrum : (M-H)-= 379 Beispiel 30 4-Brom-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure und 5-Brom-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl) -thiazol und 4-Brom-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 0.26 g (16 % der Theorie), C21H13BrN203S (453.31) Massenspektrum : (M-H)-= 451/53 (Bromisotope) Beispiel 31 3, 4-Difluor-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure und 2, 3-Difluor-6- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- <BR> <BR> 2-yl) -thiazol und 5,6-Difluor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 0.15 g (17 % der Theorie), C21H12F2N203S (410. 40) Massenspektrum : (M-H) 409 Beispiel 32 2-Fluor-6- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure und 3-Fluor-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und 4-Fluor-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 0.66 g (51 % der Theorie), C21H13FN203S (392.41) Massenspektrum : (M-H)-= 391 Beispiel 33 4-Nitro-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure und 5-Nitro-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und 4-Nitro-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 0.38 g (27 % der Theorie), C21H13N30sS (419.42) Massenspektrum : (M-H)-= 418 Beispiel 34 4-Methyl-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure und 5-Methyl-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und 4-Methyl-phthalsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 0.38 g (30 % der Theorie), C22Hl6N203S (388. 45) Massenspektrum : (M-H)-= 387 Beispiel 35 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopent- 1-en-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und Cyclopenten-1, 2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 8 % der Theorie, C20H16N2O3S (364.43) Massenspektrum : M+ = 364 (M-H)-= 363 Beispiel 36 <BR> <BR> 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-nikotinsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Pyri- din.

Ausbeute : 19 % der Theorie, C20H13N3O3S (375. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 374 Beispiel 37 <BR> <BR> 3- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-isonikotin- säure und 4- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-nikotinsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- <BR> <BR> 2-yl) -thiazol und Pyridin-3,4-dicarbonsäureanhydrid in Pyri- din.

Ausbeute : 20 % der Theorie, C20H13N303S (375. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 374 Beispiel 38 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclohex- 1-en-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und Cyclohexen-1, 2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 56 % der Theorie, C2iHisN203S (378. 45) Massenspektrum : (M-H)-= 377 Beispiel 39 cis-2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclo- propancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl)-thiazol und Cyclopropan-1, 2-dicarbonsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Cl8Hl4N203S (338. 38) Massenspektrum : M+ = 338 (M-H)-= 337 Beispiel 40 (Z) -2, 3-Dimethyl-3- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl-aminocar-<BR> bonyl]-acrylsäure Hergestellt analog Beispiel ld aus 2-Amino-4- (naphthalin- <BR> <BR> 2-yl) -thiazol und 2,3-Dimethyl-maleinsäureanhydrid in Pyridin.

Ausbeute : 8 % der Theorie, Ci9HieN203S (352. 42) Massenspektrum : (M-H)-= 351 Beispiel 41 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl-aminothiocarbonyl]-benzoe- säure 1 g (2.57 mMol) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocar- bonyl]-benzoesäure-methylester und 0.52 g (1.28 mMol) Lawes- sons-Reagenz werden in 25 ml Xylol 15 Stunden zum Rückfluß er- hitzt. Anschließend wird eingedampft und das Rohprodukt chro- matographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Ethylacetat (8 : 2) eluiert wird. Der so erhaltene 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-ylaminothiocarbonyl]-benzoesäure-methylester wird anschließend analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser verseift.

Ausbeute : 40 mg (6 % der Theorie), C21H14N2O2S2 (390. 49) Massenspektrum : (M-H)-= 389 Beispiel 42 <BR> <BR> 4- [4- (Naphthalin-2-yl]-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-furan-3-car- bonsäure a. 3,4-Furandicarbonsäuredichlorid 1 g (6.4 mMol) 3,4-Furandicarbonsäure werden in 5 ml (68 mMol) Thionylchlorid vorgelegt und nach Zugabe von 1 Tropfen Dime- thylformamid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. b. 4- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-furan- 3-carbonsäure 1.4 g (6.4 mMol) 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)-thiazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2.7 ml (19.4 mMol) Tri- ethylamin versetzt. Anschließend wird das gemäß Beispiel a) hergestellte Säurechlorid zugetropft und 25 Stunden gerührt.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chro- matographisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (98 : 2) eluiert wird. Anschließend erhält man analog Beispiel 29 ein Festprodukt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Ausbeute : 0.55 g (25 % der Theorie), Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C, gH, ON2O3S (346.36) Massenspektrum : M+ = 346 0.55 g (1.6 mMol) des so erhaltenen Festproduktes und 10 ml (42.3 mMol) 20% ige Kalilauge werden in 16 ml Methanol 6 Stun- den zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, die unlöslichen Bestandteile : abgesaugt, die Mutterlauge mit konz. Salzsäure sauer gestellt und der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 40 mg (7 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C19H12N204S (364.38) Massenspektrum : M+ = 364 (M-H)-= 363 Beispiel 43 N- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl]-malonsäuremonoamid a. N- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl]-malonsäuremonoamid- monomethylester 0.87 g (3.8 mMol) 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)-thiazol und 1 ml (7.2 mMol) Triethylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorge- legt und 0.4 ml (3.7 mMol) Malonsäure-monomethylesterchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 25-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethyl- acetat/Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.7 g (57 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Cl7Hl4N203S (326. 38) Massenspektrum : (M+H) + = 327 (M+Na) + = 349 (M-H)-= 325 b. N- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-yl]-malonsäuremonoamid Hergestellt analog Beispiel 9b aus N- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-yl]-malonsäuremonoamid-monomethylester und Li- thiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 45 % der Theorie, deHisNzOBS (312. 35) Massenspektrum : (M-H)-= 311 Beispiel 44 <BR> <BR> 3- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-naphthalin- 2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel Id aus 2-Amino-4- (naphthalin- 2-yl) -thiazol und Naphthalin [2,3-c] furan-1, 3-dion in Pyridin und anschließender Umsetzung analog Beispiel 42b mit 20% iger Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 47 % der Theorie), C25Hi6N203S (424.48) Massenspektrum : (M-H)-= 423 Beispiel 45 5- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-2H- [1, 2,3]- triazol-4-carbonsäure Hergestellt analog ld aus 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)-thiazol und 5-Chlorcarbonyl-2H- [1, 2,3] triazol-4-carbonsäure-methyl- ester in Tetrahydrofuran und anschließender Verseifung analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 22 % der Theorie, Cl7HllN503S (365. 37) Massenspektrum : (M-H)-= 364 Beispiel 46 2- [4- (aphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclobut- 1-encarbonsäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclobut-1-encarbonsäure-methyl- ester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 100 % der Theorie, C19H14N2O3S (350.399) Massenspektrum : (M-H)-= 349 Beispiel 47 <BR> <BR> 1- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopropan- carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 1- [4- (Naphthalin-2-yl)- <BR> <BR> thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopropancarbonsäure-ethyleste r und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 93 % der Theorie, CisHi4N203S (338. 388) Massenspektrum : (M-H)-= 337 (M+H) + = 339 Beispiel 48 <BR> <BR> trans-2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclo- pentancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- <BR> <BR> thiazol-2-ylaminocarbonyl]-cyclopentancarbonsäure-methylest er und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 67 % der Theorie, C20H18N203S (366.442) Massenspektrum : (M-H)-365 (M+H) + = 367 (M+Na) + = 389 Beispiel 49 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-nikotinsäure a. 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-nikotinsäure- methylester Ein Gemisch aus 0.5 g (1.5 mMol) 2-Chlor-nikotinsäure-methyl- ester, 0.3 g (1.9 mMol) 2-Amino-4- (naphthalin-2-yl)-thiazol, 1.3 g (3.99 mMol) Cäsiumcarbonat, 15 mg (0.067 mMol) Palla- dium (II) acetat und 40 mg (0.064 mMol) 2, 2'-Bis- (diphenylphos- phino)-1, 1'-binaphthyl wird in 10 ml Xylol 6 Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan/Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird chromato- graphisch gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (99 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 0.2 g (41 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C20H15N302S (361.43) Massenspektrum : (M+H) + = 362 (M+Na) + = 384 b. 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-nikotinsäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-ylamino]-nikotinsäure-methylester und Lithium- hydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 91 % der Theorie, C19H13N3O2S (347.398) Massenspektrum : M+ = 347 (M-H)--346 Beispiel 50 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure a. 2-Chlor-4- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 18a aus 2,4-Dichlor-pyrimidin, 2-Naphthylboronsäure, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium, 2, 2'-Bis-(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl und Natriumcar- bonat in Dimethoxyethan.

Ausbeute : 37 % der Theorie, Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Petrolether/Ethylacetat = 6 : 4) C14H9C1N2 (240.69) Massenspektrum : M+ = 240/242 (Chlorisotope) (M+H) + = 241/243 b. 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure Ein Gemisch aus 0.2 g (0.83 mMol) 2-Chlor-4- (naphthalin-2-yl)- pyrimidin und 0.1 g (0.83 mMol) Anthranilsäure wird in 10 ml Ethanol und 0.1 ml konz. Salzsäure 9 Stunden zum Rückfluß er- hitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und der Nieder- schlag abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird analog Bei- spiel 42b mit 20% iger Kalilauge in Methanol umgesetzt.

Ausbeute : 42 % der Theorie, C21H15N302 (341.373) Massenspektrum : (M-H)-= 340 Beispiel 51 2- [6- (Naphthalin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [6- (Naphthalin-2-yl)- pyridin-2-ylamino]-benzoesäure-methylester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 4 % der Theorie, C22H16N202 (340. 385) Massenspektrum : M+ = 340 Beispiel 52 2- [3- (Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-nikotinsäure a. 2- (3-Nitro-phenyl)-naphthalin Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Brom-3-nitrobenzol, 2-Naphthylboronsäure, Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium, 2, 2'-Bis-(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl und Natriumcar- bonat in Dimethyoxyethan.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Petrolether/Ethylacetat = 9 : 1) b. 3- (Naphthalin-2-yl)-anilin Zu einer Lösung aus 1.6 g (6.4 mMol) 2- (3-Nitro-phenyl)-naph- thalin in 25 ml Pyridin werden 4.5 g (25.8 mMol) Natriumdi- thionit in 15 ml Wasser gegeben und 1 Stunde bei 55°C gerührt.

Anschließend werden 50 ml halbgesättigte Natriumcarbonatlösung zugegeben und der Niederschlag abgesaugt. Die Mutterlauge wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Ex- trakte getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.8 g (57 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Petrolether/Ethylacetat = 5 : 5) c. 2-[3-(Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-nikotinsäure Hergestellt analog Beispiel 49a aus 3- (Naphthalin-2-yl)-ani- lin, 2-Chlor-nikotinsäure-methylester, Cäsiumcarbonat, 2, 2'-Bis- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl und Palla- dium (II) acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2- [3- (Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-nikotinsäure- methylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 47 % der Theorie, C22H16N202 (340. 385) Massenspektrum : M+ = 340 <BR> <BR> (M-H)-= 339<BR> (M+H) + = 341 Beispiel 53 2- [3- (Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 49a aus 3- (Naphthalin-2-yl)-ani- lin, 2-Iod-benzoesäure-methylester, Cäsiumcarbonat, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl und Palladium (II) acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2- [3- (Naphthalin-2-yl)-phenylamino]-benzoesäure-methylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser.

Ausbeute : 43 % der Theorie, C23H17N02 (339. 397) Massenspektrum : (M-H)-= 338 Beispiel 54 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-nitro- benzoesäure a. 2-Amino-4-methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 18a aus 2-Amino-4-chlor-6-methyl- pyrimidin, 2-Naphthalinboronsäure, Tetrakis- (triphenylphos- phin) -palladium, 2, 2'-Bis- (diphenylphosphino)-l, l'-binaphthyl und Natriumcarbonat in Dimethyoxyethan.

Ausbeute : 55 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Petrolether/Ethylacetat = 4 : 6) C1sH13N3 (235. 29) Massenspektrum : (M+H) + = 236 b. 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-ni- tro-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 49a aus 2-Amino-4-methyl-6- (naph- thalin-2-yl)-pyrimidin, 2-Brom-5-nitro-benzoesäure-methyl- ester, Cäsiumcarbonat, 2, 2'-Bis-(diphenylphosphino)-1, 1'-bi- naphthyl und Palladium (II) acetat in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)- pyrimidin-2-ylamino] -5-nitro-benzoesäure-methylester analog Beispiel 9b mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 48 % der Theorie, C22H16N404 (400. 397) Massenspektrum : (M-H)-= 399 Beispiel 55 5-Amino-2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure a. 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-5-ami- no-benzoesäure-methylester 0.4 g (0.91 mMol) 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin- 2-ylamino] -5-nitro-benzoesäure-methylester werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 250 mg 10% igem Palladium auf Kohle 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft.

Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Petrolether/Ethylacetat (6 : 4) eluiert wird.

Ausbeute : 0.3 g (71 % der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Petrolether/Ethylacetat = 1 : 1) C23H20N402 (384. 44) Massenspektrum : (M+H) + = 385 b. 5-Amino-2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-yl- amino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 5-Amino-2- [4-methyl- 6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoesäure-methyl- ester und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 39 % der Theorie, C22HisN402 (370. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 369 Beispiel 56 5-Acetylamino-2- [4-methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-yl-<BR> amino]-benzoesäure 0.2 g (0.54 mMol) 2- [4-Methyl-6- (naphthalin-2-yl)-pyrimidin- 2-ylamino] -5-amino-benzoesäure-methylester werden in 5 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0.1 g (0.63 mMol) Acetyl- chlorid 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 12 ml Wasser und 16 ml Tetra- hydrofuran aufgenommen und nach Zugabe von 8 ml (8 mMol) 1 mo- larer Lithiumhydroxidlösung weitere 6 Stunden gerührt. Danach wird mit Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Das Rohpro- dukt wird chromatographisch gereinigt, wobei mit Ethylacetat/- Ethanol (7 : 3) eluiert wird.

Ausbeute : 0.1 g (58 % der Theorie), C24H20N403 (412. 45) Massenspektrum : (M-H)-= 411 (M+H) + = 413 Beispiel 57 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-ylamino] -5-nitro-benzoesäure-methylester und Li- thiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 39 % der Theorie, C20H13N304S (391. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 390 Beispiel 58 5-Acetylamino-2- [4- (naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylamino]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 56 aus 5-Amino-2- [4- (naphthalin- 2-yl) -thiazol-2-ylamino] -benzoesäure-methylester und Acetyl- chlorid in Pyridin und anschließender Verseifung mit Li- thiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 49 % der Theorie, C22H17N303S (403.46) Massenspektrum : (M-H)-= 402 Beispiel 59 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-4- (pyrrolidin- 1-ylaminocarbonyl)-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- pyrimidin-2-ylamino]-4- (pyrrolidin-1-ylaminocarbonyl)-benzoe- säure-methylester und Natriumhydroxid in Methanol.

Ausbeute : 32 % der Theorie, C26H23N503 (453. 50) Massenspektrum : (M-H)-= 452 (M+H) + = 454 Beispiel 60 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-thiazol-2-ylcarbonylamino]-terephthal- säure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [4- (Naphthalin-2-yl)- thiazol-2-ylcarbonylamino] -terephthalsäure-dimethylester und Kaliumhydroxid in Methanol.

Ausbeute : 32 % der Theorie, C22H14N205S (418. 43) Massenspektrum : (M-H)-= 417 Beispiel 61 <BR> <BR> 2- [4- (1, 3-Dihydro-isoindol-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoe- säure a. 2-Chlor-4- (2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-pyrimidin Ein Gemisch aus 0.5 g (3.35 mMol) 2,4-Dichlor-pyrimidin, 0.5 g (3.2 mMol) 2, 3-Dihydro-lH-isoindol-hydrochlorid und 0.6 ml (3.4 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin wird in 40 ml Dichlormethan 3 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rück- stand in Ethylacetat/Wasser verteilt, die organische Phase ab- getrennt und eingedampft.

Ausbeute : 0.4 g (55 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) b. 2- [4- (2, 3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]- benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 49a aus 2-Chlor-4- (2, 3-dihydro-1H- isoindol-2-yl)-pyrimidin, Anthranilsäure-methylester, Cäsium- carbonat, Palladium (II) acetat und 2, 2'-Bis- (diphenylphosphi- no)-l, l'-binaphthyl in Xylol und anschließender Verseifung des so erhaltenen 2- [4- (2, 3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl)-pyrimidin- 2-ylamino]-benzoesäure-methylester mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser analog Beispiel 9b.

Ausbeute : 4 % der Theorie, C19H16N402 (332. 36) Massenspektrum : (M-H)-= 331 (M+H) + = 333 Beispiel 62 2- [3- (Naphthalin-2-yl)-phenylcarbonylamino]-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 9b aus 2- [3- (Naphthalin-2-yl)- phenylcarbonylamino] -benzoesäuremethylester und Natrium- hydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 50 % der Theorie, C24H, 7N03 (367. 41) Massenspektrum : (M-H)-= 366 (M+Na) + = 390 M+ = 367 Analog Beispiel 62 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-4- (methyl- aminocarbonyl)-benzoesäure (2) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-4- (ethylamino- carbonyl)-benzoesäure (3) 2- [4- (Naphthalin-2-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-4- (propyl- aminocarbonyl)-benzoesäure (4) 2- [4- (3-Brom-4-chlor-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure (5) 2- [4- (4-Brom-3-chlor-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure (6) 2- [4- (3, 4-Dibrom-phenyl)-thiazol-2-ylaminocarbonyl]- benzoesäure Beispiel 63 Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff Wirkstoff 50,0 mg Calciumphosphat 70,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 35,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 200,0 mg Herstellung : Der Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresst.

Beispiel 64 Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff Wirkstoff 50,0 mg Lysin 25,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 34,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 180,0 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trock- nung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpresst.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder-lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel 65 Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff Wirkstoff 100,0 mg Lysin 50,0 mg Milchzucker 86,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg 350,0 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zuge- mischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder-lösung kön- nen Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel 66 Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff Wirkstoff 250,0 mg Maisstärke 68,5 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 320,0 mg Herstellung : Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser be- feuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat ge- mischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.