技术领域

本发明涉及一类 2-芳基硒唑化合物及其应用， 具体属于药物化学领域。 本发明还涉及 这类化合物的制备方法、含有这些化合物的药 物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄 嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风和高尿酸血症的用 途。

背景技术

痛风症 (gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过 多，尿酸钠盐在体内沉积所致的 疾病。 痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病， 这种疾病己被联合国列为 21世纪二十大顽 症之一。 国内外流行病学研究表明， 随着人类生活水平的提高及人类平均寿命的延 长， 高尿 酸血症及痛风性疾病的发病率呈升高趋势。有 报道指出， 在 1990-1999十年间， 美国痛风性 关节炎发病率从 0. 29%增至 0. 52% (Arthur L. Weaver. Epidemiology of gout [J] . Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008, 75 (Suppl 5)： S9- S12)； 在 2007- 2008年进 行的国家健康调查中， 830万美国人报告说他们的医生已经告诉他们患 有痛风； 英国和德国 在 2000- 2005年间的发病率为 1. 4% (L. Annemans, E Spaepen, M Gaskin, et al. Gout in the UK and Germany： prevalence, comorbidities, and management in general practice 2000-2005 [J] . Ann Rheum Di s ， 2008, 67 : 960-966)。 2010年国内进行的一项针对 3978 名 40-74岁城市人口的流行病学研究显示 : 25%的被调查人口患高尿酸血症 (Raquel Vi llegas, Yong bing Xiang, Qiu yin Cai, et al. Prevalence and Determinants of Hyperuricemia in Middle- Aged, Urban Chinese Men [J] . Metabol ic Syndrome and Related Di sorders, 2010, 8 (3) : 263-270) , 并且内陆地区发病率低于沿海， 不发达地区低于发达地区 （Hairong Nan, Qing Qiao, Yanhu Dong, et al. The prevalence of hyperuricemia in apopulation of the coastal city of Qingdao, China [J] . The Journal of Rheumatology ， 2006， 33 (7) : 1346-1350. )。 据 2004年中国疾病与健康调查中心分析报告表明� � 目前我国高 尿酸血症患者人数达 1. 2亿， 其中痛风患者超过 7500万人， 而且正以每年 0. 97%年增长率 增加， 严重危害人们的生命和健康！

痛风的发病是由于体内尿酸水平不断升高， 引起高尿酸血症。随着尿酸水平过饱和， 尿 酸钠盐出现结晶化， 并沉积在关节和软组织等部位。 当体内尿酸水平发生快速变化、局部创 伤引起微小晶体释放或尿酸盐晶体蛋白包衣发 生改变时，引起痛风的炎性反应，继而诱发痛 风。尿酸为体内核酸 (包括食物中的核酸）中嘌呤的代谢终产物。� �含量与体内核酸的分解代 谢速度、 肾的排泄功能有关。 当尿酸的生成增多或排泄减少， 均可使尿酸蓄积而出现高尿酸 血症。一般认为 37°C时血清中尿酸含量男性〉 420 mol/L (70 mg/L) ,女性〉 360 mol/L (60 mg/L)时为高尿酸血症。

痛风还可以导致诸多并发症。据统计， 90%的痛风患者将引发阳萎、 肾炎、 结石等，也会 导致慢性肾病和心脏病等并发症 50%的患者易产生关节的严重变形而致残 30%的患者易弓 I 起尿毒症、 肾衰竭等疾病而导致死亡（Grobner W, Walter-Sack I. Treatment of hyperuricemia and gout [J] . Med Monatsschr Pharm. 2005, 28 (5) : 159-164)。 痛风还与 高血压、 代谢综合征、 高脂血症、 糖尿病、 胰岛素抵抗和等多种病症相关 (Terkeltaub RA. Cl inical practice. Gout [J] . N Engl J Med. 2003, 349 : 1647-1655) (Schlesinger N, Schumacher HR Jr. Gout： can management be improved? [J] . Curr Opin Rheumatol. 2001, 13 : 240-244)„

目前治疗痛风的药物主要有抗炎药， 促进尿酸排泄药以及抑制尿酸生成药物。

一些抗炎药物如秋水仙碱， 非 体抗炎药 (NSAIDS) , 促肾上腺皮质激素 (ACTH)， 糖皮质 激素等主要用于治疗急性痛风性关节炎，可以 缓解病人暂时的疼痛。其中秋水仙碱常伴有腹 泻、 呕吐、 腹痛性痉挛等常见的不良反应； 非 体类抗炎药可以短期内缓解疼痛， 但是大部 分的非 体类抗炎药都伴有严重的胃肠道反应。促肾上 腺皮质激素和糖皮质激素能抑制非感 染性炎症， 减轻充血水肿， 抑制炎症细胞移动， 降低自身免疫水平， 用于治疗严重的急性痛 风患者并伴有全身症状的患者， 但是这类药物有很强烈的反弹作用。

要更好地解决痛风症就要从根本上降低体内尿 酸的水平。降低体内的尿酸水平主要是通 过促进尿酸的排泄和减少尿酸的生成两种途径 来解决。目前促进体内的尿酸的排泄药物主要 有:丙磺舒、 苯磺唑酮、 苯溴马隆等。 该类药能抑制肾小管对尿酸的重吸收， 作用于肾近曲 小管的尿酸盐转运体， 从而抑制尿酸的重吸收， 增加其排泄， 从而降低体内的尿酸浓度。 丙 磺舒由美国 Merck公司研制， 其主要副作用表现有皮疹、严重的胃肠道刺激 和药热等。 1976 年上市由法国 Snaofi-Synthelabo公司研制的苯溴马隆 (痛风利仙）以及 1959年上市的由美 国 Navatri s公司研制的苯磺唑酮， 它们的作用原理与丙磺舒相同。 研究发现， 这类药物的 主要副作用是患者用药时必须碱化尿液，而且 不能用于肾功能不全的病人。并且据研究报道 ， 苯溴马隆有很大的肝脏毒性， 已从大部分欧洲市场撤出（Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone with drawn from the European market： another case of "absence of evidence i s evidence of absence"? [J] . Cl in Exp Rheumatol, 2004, 22 (5) : 651)„

另外一类治疗痛风的药物为抑制尿酸生成药。 研究表明此类药物主要是通过抑制嘌呤代 谢过程中所需要的黄嘌呤氧化酶 (Xanthine oxidase , X0)的活性从而抑制嘌呤向尿酸的转 化， 从根本上减少尿酸的生成， 从而起到治疗痛风的作用。上世纪六十年代上 市的别嘌呤醇 是次黄嘌呤的类似物， 是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。主要用于肾 功能不全的病人， 虽然 己经使用了半个世纪， 但是病人常伴有发热、 过敏性皮疹、 腹痛、 腹泻、 白细胞及血小板减 少，甚至有肝功能损害等副作用。研究发现别 嘌呤醇的代谢产物奥西嘌呤也具有抑制黄嘌呤 氧化酶的活性， 但是同时也发现别嘌呤醇的毒副作用也是由于 其代谢产物如奥西嘌呤所致。

非布索坦 (Febuxostat)是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床 上用于预防和治疗高尿酸血 症及其引发的痛风。日本帝人公司（Teij in)于 2004年初在日本申请上市，欧盟于 2008年 5 月份批准其上市，美国 FDA于 2009年 2月批准上市。非布索坦能够抑制黄嘌呤氧化� �的氧 化态和还原态。相比之下， 别嘌呤醇抑制氧化态黄嘌呤氧化酶的能力很弱 。非布索坦主要通 过肝脏代谢，而别嘌呤醇的代谢和排泄主要通 过肾脏，可以较好地避免别嘌呤醇因肾脏代谢 和排泄弓 I起的不良反应（Takano Y, Hase-Aoki K, Horiuchi H et al. Selectivity of febuxostat, a novel non-pur ine inhibitor of xanthine oxidase/ xanthine dehydrogenase [J] . Life Sci. 2005, 76 : 1835-1847 ) (Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortman RL. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyper-uricemia and gout [J] . N Engl J Med. 2005, 353 : 2450-2461)。 III期临床试验报告： 治疗组与对 照组相比， 在治疗结束后血桨尿酸水平低于 60 mg/L。 别嘌呤醇敏感的患者能够很好地适应 非布索坦。 8(Γ120 mg/天的非布索坦的剂量较之 300 mg/天的别嘌呤醇能够更有效的降低血 衆尿酸盐水平 (Pohar S, Murphy G. Febuxostat for prevention of gout attacks [J] . Issues Emerg Health Technol. 2006, 87 : 1-4)。

目前为止， 以黄嘌呤氧化酶作为靶点的黄嘌呤氧化酶抑制 剂几乎都是杂环化合物，而且 绝大多数都为氮杂环芳香化合物， 例如报道有苯基吡唑衍生物 (W09818765 , JP10310578)、 2-苯基噻唑衍生物（W09631211 , JP2002105067) , 3-苯基异噻唑衍生物（JP6211815)、 C稠合 的嘧啶衍生物（W02005121153) ， 2-苯基噻吩衍生物（W02006022375)、 2-苯基吡啶衍生物 (W02006022374)、 芳基三唑类化合物（Nakazawa T， Miyata K, Omura K, et al. Metabolic profi le of FYX-051 (4- (5- pyridin- 4- yl- 1H- [1, 2, 4] triazol- 3- yl) pyridine -2-carbonitri le) in the rat, dog, monkey, and human： identification of N-glucuronides and N-glucosides [J] . Drug Metab Di spos, 2006, 34 (11)： 1880-1886)、 三芳基甲酸衍生物 (W02007043457)等。由于此类药物可以从根本上减� ��尿酸的生成，起到治 疗痛风的作用， 因此人们很重视这类药物的开发。随着对黄嘌 呤氧化酶靶点研究的深入， 以 及计算机等方面的不断开发，人们将黄嘌呤氧 化酶的晶体结构完全解析，对药物的作用机理 有了进一步的明确， 为研究此类药物奠定了必要的基础。

在过去的几十年里黄嘌呤氧化酶抑制剂开发进 度缓慢，这与高尿酸血症人群和痛风患者 比例小等原因有关。但近年来高尿酸血症和痛 风发病率有增高趋势， 引起了研究者对抗痛风 药研究的重视； 同时， 随着黄嘌呤氧化还原酶研究的深入， 人们发现抑制黄嘌呤氧化还原酶 的活性除可治疗高尿酸血症外， 对缺血 /再灌注损伤、 尤其是心衰也有一定疗效， 说明高效 低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有巨大开发潜力 和应用价值。就痛风这一顽疾而言， 以黄嘌呤 氧化酶为作用靶点的新药设计已经得到广泛重 视， 多种高活性化合物已经进入临床试验，但 仍面临毒副作用较大等诸多问题， 有待更深入的研究。 本发明的目的是在现有技术的基础上， 提供一类 2-芳基硒唑化合物。

本发明的另一目的是提供一种上述 2-芳基硒唑化合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂� �� 或 者在制备预防或治疗高尿酸症、 痛风、 糖尿病肾病、 炎性疾病、 神经性系统疾病等药物方面 的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

式（I)所示的 2-芳基硒唑化合 盐：

其中，

X选自 d 垸基或 d 取代垸基；

Y选自 -C00R ^a 或 -CONHIT;

R ¹ 选自卤素、 - CN、 d- ₂ 垸基、 d- ₂ 取代垸基、 d- ₃ 垸氧基或 - ₃ 取代垸氧基；

R ² 选自 H、 D、 卤素、 d- ₂ 垸基、 d- ₂ 取代垸基、 d- ₃ 垸氧基或 - ₃ 取代垸氧基；

R ³ 选自-（CH ₂ )„- 0- R ^b 、 -（CH ₂ ) _n - S- R ^b 、 - C (0) R ^b 、 - NR ^d 、 - S (0) CHR¾ ^d 、 - S (0) ₂ CHR ^d 、 - (CH ₂ )„C (0) NR ^d 、 芳基、 取代芳基、 杂环基、 取代杂环基、 杂芳基或取代杂芳基；

n为 0- 2 ;

R ^a 选自 H、 d- ₆ 垸基或 d- ₆ 取代垸基；

R ^b 选自 H、 d- ₈ 垸基、 d- ₈ 取代垸基、 芳基、 取代芳基、 杂环基、 取代杂环基、 杂芳基或 取代杂芳基；

R°和 R ^d 各自独立地选自 H、 d- ₈ 垸基或 d- ₈ 取代垸基； 或者 R P R ^d 环化以形成环垸基、 取代环垸基、 杂环基或取代杂环基；

基团 X、 Y、 R R R R\ R R。或 R ^d 中的取代基选自 D、 - 0H、 - CN、 - NH ₂ 、 酰基、 酰 胺基、 卤素、 d 垸基、 d 卤代垸基、 d 氘代垸基、 d 垸氧基或 - ₂ 垸氨基的一种或几种。

在一种优选方案中， 本发明的 2-芳基硒唑化合物可进一步为具有式 (II)所示结构的化 合物或其药学上可接受的盐，

在一种优选方案中， X为 d 垸基或 d 卤素或羟基取代的垸基；

进一步地， X为- CH ₃ 、 - CH ₂ CH ₃ 、 - CH ₂ 0H或- CF ₃ 。

更进一步地， X为 -CH ₃ 。

在一种优选方案中， Y为 -C00R ^a ， 为^ d- ₃ 垸基或 d- ₃ 取代垸基。

进一步地， Y为 -C00H。

在一种优选方案中， R ¹ 选自卤素、 -CN、 d 垸基、 d 卤代垸基、 d 垸氧基或 d 卤代 垸氧基。

进一步地， R ¹ 选自卤素、 - CN、 - CH ₃ 、 - C CH ₃ 、 - CHF ₂ 、 - CF ₃ 、 - 0CHF ₂ 或- 0CF ₃ 。

更进一步地， R ¹ 选自 Cl、 Br、 - CN、 - CF ₃ 。

在一种优选方案中， R ² 选自 H或D。

在一种优选方案中， 本发明的化合物可以为式 (III)所示的化合物或其药学上可接受的

在一种优选方案中， R ³ 选自 - 0R ^b 、 - SR ^b 、 - C(0)R ^b 、 - NR ^d 、 - S(0)CHR ^d 、 - S(0) ₂ CHR¾ ^d 、 -C(0)NR¾ ^d 、 苯基、 取代苯基、 吡啶基、 取代吡啶基、 萘基、 取代萘基、 苯氧基、 取代苯氧 基、 苯硫基、 取代苯硫基、 吗啉基、 取代吗啉基、 N-乙基吗啉基、 取代 N-乙基吗啉基、 哌 嗪基、 取代哌嗪基、 四氢噻吩并吡啶基、 苯甲砜基或取代苯甲砜基；

进一步地， R ³ 选自 - 0R ^b 、 - SR ^b 、 - C(0)R ^b 、 - NR ^d 、 - S(0) ₂ CHR¾ ^d 、 - C(0)NR¾ ^d 、 苯基、 取代 苯基、 吡啶基、 取代吡啶基、萘基、取代萘基、 喹啉基、 取代喹啉基、 苯硫基、 取代苯硫基、 苯氧基、 取代苯氧基、 吡啶硫基、 吗啉基、 哌嗪基、 取代哌嗪基或四氢噻吩并吡啶基； 在一种优选方案中， ^为（^ ₈ 垸基、 d- ₈ 取代垸基、 苯基或取代苯基； R或 R ^d 各自独立地 选自 H、 d- ₈ 垸基或 d- ₈ 取代垸基； 或者 R和 R ^d 环化以形成环垸基、 取代环垸基、 杂环基或 取代杂环基；

在一种优选方案中， 所述取代基选自 D、 -0H、 - NH ₂ 、 -CN、 酰基、 卤素、 d- ₄ 垸基、 C 卤代垸基、 d- ₄ 氘代垸基或 d- ₂ 垸氧基中的一种或几种。

进一步地， 所述取代基选自 D、 -OH, - NH ₂ 、 - CN、 - NHCH ₃ 、 - F、 - Cl、 - Br、 - CH ₃ 、 - CH ₂ CH ₃ 、 - CHDCH ₂ D、 - CF ₃ 、 - 0CH ₃ 或- 0CH ₂ CH ₃ 、 的一种或几种。

在另一种优选方案中， R ³ 选自- 0C CH ₃ 、 - 0CH(CH ₃ ) ₂ 、 - 0CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ 、 - 0CH ₂ CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ 、 - 0C C ₆ H„、 - 0C C ₃ H ₅ 、 - SCH(CH ₃ ) ₂ 、 - SCH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ 、 - S(0) ₂ CH(CH ₃ ) ₂ 、 - CH ₂ SCH(CH ₃ ) ₂ 、 - N(CH ₃ ) ₂ 、 苯基、 一甲氧基苯基、 二甲氧基苯基、 三甲氧基苯基、 甲氧基氟代苯基、 三氟甲氧基苯基、 氯代苯基、 二氟苯基、 五氘苯基、 甲基哌嗪基苯基、 苯胺甲酰基、 苄疏基、 苄氧基、 萘基、 吡啶基、 吡啶硫酚基、 二氘代乙基吡啶基、 苯硫基、 氯代苯硫基、 三氟甲基苯基、 三氟甲基 苯硫基、 吗啉基、 甲基哌嗪基、 或四氢噻吩并吡啶基。

本发明的 2-芳基硒唑化合物， 其进一步可选自下列化合物或其药学上可接受 的盐：

2- (3-氰基 -4-乙氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-异丙氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (3-甲基-丁氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (环己基甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (苯甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (环丙基甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' ，4 ' -二甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' -氟 -4' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' ，4 ' ，5 ' -三甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -4 ' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' -三氟甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -4 ' -氯代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' ，4 ' -二氟代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -2 ' ，3 ' ，4 ' ，5 ' ，6 ' -五氘代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -2 ' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -2 ' ，4 ' -二甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (1-萘基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (4-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (3-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [2-氰基 -4 ' - (1， 2-氘代乙基) -联苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -6-氘代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-异丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (4-氯苯硫基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (3-三氟甲基苯硫基) -苯基 ] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (2-吡啶硫基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-苯甲硫基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸， 2- (3-氰基 -4-异丙基砜-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-吗啉基 -4-基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- {3-氰基 -4- (6， 7-二氢 -4氢-噻吩并 [3， 2- _c ]吡啶基) -苯基 } -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氰基 -4-二甲胺基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-氯 -4-异丁氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (3-三氟甲基 -4-异丁氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-氰基 -4- (异丙硫甲基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- [3-溴 -4- (苯胺甲酰基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -4 ' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸，

2- (2-氰基 -3 ' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

2- (2-氰基 -2 ' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ) -4-羟甲基 -硒唑 -5-甲酸。

2- (3-溴 -4-异丁氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸- (2-N-乙酰）乙酯

2- (3-氰基 -4-叔丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

2- (3-氰基 -4-环己基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

2- (3-三氟甲基苯基 ) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸

本发明的化合物 2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 - (2-N-乙酰）乙 酯为 2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸的可能的前药 （Prodrug)。

本发明化合物的几种合成路线如下：

合成路线一：

合成路线二:

本发明化合物可以用上述或类似上述的制备方 法制备得到，根据取代基的不同和取代基 位置的不同选用相应的原料即可。 特殊方法制备的将在实施例中具体描述。

除非另有说明， 下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下 含义：

"氢" ， 是指氕 (1H)， 它是氢元素的主要稳定同位素。

"氘" ， 是指氢的一种稳定形态同位素， 也被称为重氢， 其元素符号为 D。

"垸基" ，表示 1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支� �基团 (本申请书中提到 的数字范围， 例如 " 1-20" ， 是指该基团， 此时为垸基， 可以含 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子等， 直至包括 20个碳原子）。 含 1-4个碳原子的垸基称为低级垸基。 当低级垸基 没有取代基时， 称其为未取代的低级垸基。 更优选的是， 垸基是有 1-10个碳原子的中等大 小的垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基等。 最好是， 垸基为有 1-4个碳原子的低级垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基或叔 丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的。

本发明中的 "环垸基"表示全部为碳的单环或稠合的环（ "稠合"环意味着系统中的 每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原 子)基团， 其中一个或多个环不具有完全连接 的 π 电子系统，其一般具有 3-10个碳原子，环垸基的实施例（不局限于)为� ��丙垸、环丁垸、 环戊垸、 环戊烯、 环己垸、 金刚垸、 环己二烯、 环庚垸和环庚三烯。 环垸基可为取代的和未 取代的。

本发明中的 "杂环基"包括 "杂环垸基"和 "杂芳基" 。 其中 "杂环垸基"表示至少 含有一个杂原子的单环或稠合的饱和环（ "稠合"环意味着系统中的每个环与系统中的其� �� 环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或� �个环不具有完全连接的 π 电子系统，其一般 具有 3-10个碳原子。本发明中的 "杂芳基"表示 5至 12个环原子的单环或稠合环基团，含 有一个、 两个、 三个或四个选自 ^ 0或 S的环杂原子， 其余环原子是 C， 另外具有完全共 轭的 π 电子系统。 未取代的杂芳基地非限制性实施例有吡咯、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 噻唑、 吡唑、 嘧啶、 喹啉、 异喹啉、 嘌呤、 四唑、 三嗪和咔唑。 杂芳基可以是取代的或未取 代的。 本发明中的 "芳基"表示 6至 12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团， 具有完全共轭 的 π 电子系统。 芳基的非限制性实施例有苯基、 萘基和蒽基。 芳基可以是取代的或未取代 的。

"羟基"表示 -0Η基团。

"垸氧基 "表示 -0- (未取代的垸基)和 -0- (未取代的环垸基)基团，其进一步表示 -0- (未 取代的垸基）。 代表性实施例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。

"苯基"表示苯环（ I )上任一位点与其他基团相连的基团。

"苯硫基"表不- S-苯基基团。

"苯氧基"表示 -0-苯基基团。

"垸基羰基"表示 (未取代的垸基) -c (=0) -和 (未取代的环垸基) -c (=0) -基团，其进一步 指前者。

"卤素 "表示氟、 氯、 溴或碘， 优选为氟、 氯或溴。

"氰基"表示 -CN基团。

"硝基"表示 -N0 ₂ 基团。

"酰基 "表示 -C (0) Q基团， 其中 Q可以为氢（即甲酰基）， 也可以为垸基、 垸氨基、 芳 基、 芳氨基等， 如乙酰基、 丙酰基、 苯氨甲酰基、 苯甲酰基等。

"氨基"表示- NH ₂ 基团。

"垸基氨基"表示 -NH-垸基基团。

"氘代垸基 "表示 一个或多个氢被氘所取代的基团。

"萘基"表示萘环 任一点位与其他基团相连的基团。

"吡啶基"表示吡 2-6位中的任一位点与其他基团相连的基团。 "吡啶硫基"表示 -S-吡啶基基团

O NH

"吗啉基"表示吗啉环（ )上 2-6位中的任一位点 (包括 N-)与其他基团相连 的基团 _t

/ " \

HN NH

"哌嗪基"表示哌嗪环 （ )上的任一位点 (包括 N-)与其他基团相连的基团 <

"苯甲砜基" 上((¾-)与其他基团相连的基团。 "四氢噻吩并吡啶基"表示四氢噻吩并吡啶环（ )上任一的可与其他基团 连接的位点 (包括 N-)与其他基团相连的基团。

本发明中的 "C 环垸基取代的 d 垸氧基"类基团中的 "C 和 "d 仅限定其紧邻 基团的碳原子数， 并非是整个基团的碳原子数

"药学上可接受的盐"是包含式 (I)或式 (Π)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐， 表 示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些 盐。 这类盐包括：

(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机 酸或有机酸的反应而得，无机酸例如 (但 不限于)盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 磷酸、 偏磷酸、 硫酸、 亚硫酸和高氯酸等， 有机酸例如（但不 限于）乙酸、 丙酸、 丙烯酸、 草酸、 （D)或 (L)苹果酸、 富马酸、 马来酸、 羟基苯甲酸、 y - 羟基丁酸、 甲氧基苯甲酸、 邻苯二甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 萘 -1-磺酸、 萘 -2-磺酸、 对甲苯 磺酸、 水杨酸、 酒石酸、 柠檬酸、 乳酸、 扁桃酸、 琥珀酸或丙二酸等。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子 代替或者与有机碱配位化合所生成的 盐， 金属离子例如碱金属离子、 碱土金属离子或铝离子， 有机碱例如乙醇胺、 二乙醇胺、 三 乙醇胺、 氨丁三醇、 N-甲基葡糖胺等。

"药用组合物"指的是在此描述的一种或多种化� ��物或者它们的药学上可接受的盐和 前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的 载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是 促进化合物对生物体的给药。

"前药"指的是在经过生物体内转化后才具有药� ��作用的化合物。前体药物本身没有生 物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活 性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生 物利用度， 加强靶向性， 降低药物的毒性和副作用。

本发明包括一种药物组合物，其包含本发明中 任一所述化合物或其药学上可接受的盐作 为活性成分。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用 于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面。 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用 于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿 病肾病、 炎性疾病、 神经性系统疾病的药物方面。

给出下列制备例和实施例，使本领域技术人 员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不 应被解释为限制本发明的范围， 仅仅是其例证和代表。

合成实施例 实施例 1

2-（3-氰基 -4-乙氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （6) 的合成

步骤 A: 在冰水浴及氮气保护下将无水乙醇 （540 mL) 在 3 小时内滴加到硒粉 （50.0 g， 0.633 mol) 和硼氢化钠 （26.4 g， 0.698 mol) 的混合物中， 加完后升温到室温， 继续 搅拌 1小时。 然后加入含对羟基苯氰 (18.84 g， 0.158 mol) 的吡啶溶液（126 mL)， 升温至 回流， 再缓慢滴加 2M盐酸溶液（320 mL) , 滴加时间不少于 4小时， 加完后回流搅拌过夜。 TLC分析表明反应结束。 减压蒸除大部分乙醇， 加水 （400 mL) 稀释， 用乙酸乙酯 （200 mL X2) 萃取， 合并的有机相用 2M盐酸 （100 mL) 洗涤， 然后用饱和食盐水 （100 mL)洗涤， 减压蒸除溶剂， 所得产品用石油醚 /乙酸乙酯重结晶， 得对羟基硒代苯甲酰胺 (1) (25.0g), 收率： 79.1%„

步骤 B: 将化合物 1 (25.0g, 0.125 mol)及 2-氯代乙酰乙酸乙酯 (24.7 g, 0.150 mol) 加入到无水乙醇 （500 mL) 中， 升温回流搅拌 3小时。 TLC分析表明反应结束。 反应液冷却 至室温，减压抽滤，收集滤饼，干燥，得 2- (4-羟基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯（2) (32.7 g)， 收率： 84.3%。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 7.81 (dd, J = 2.0， 6.8 Hz, 2H) , 6.87 (dd, J = 2.0， 6.8 Hz, 2H) , 4.26 (q， J = 6.8 Hz, 2H) , 2.64 (s， 3H)， 1.28 (t， J = 6.8 Hz, 3H)。

步骤 C: 将化合物 2 (17.6g， 56.7mmol)和六次甲基四胺（HMTA) (9.8 g, 69.9mmol) 加入到三氟乙酸（85 mL) 中， 反应液升温到 85°C搅拌 42小时， TLC分析表明反应结束。 减 压蒸除大部分溶剂，然后滴加水（300 mL),搅拌 60分钟后过滤，滤饼再用乙酸乙酯（200 mL) 溶解， 分液除去残留的水， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 所得产物用硅胶柱 （20(Γ300 目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/8洗脱） 分离纯化， 得 2- (3-甲酰基 -4-羟基苯基) -4-甲基- 硒唑- 5-甲酸乙酯 (3) (8.7 g)， 收率： 45.3%。

步骤 D: 将化合物 3 (8.7 g， 25.7 mmol), 盐酸羟胺（2.6 g， 37.4 mmol)和甲酸钠（2.5 g， 36.7 mmol) 加入到甲酸 （90 mL) 中， 所得溶液升温回流搅拌 42小时， TLC分析表明反 应结束。反应液冷却至室温，滴加水（270 mL)， 有大量固体析出，然后进一步冷却到 0-5°C， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用大量水洗， 真空烘干得浅黄色固体。该固体用石油醚 /乙酸乙酯 重结晶， 得 2- (3-氰基 -4-羟基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯（4) (7.0g)， 收率： 81.2%。

步骤 E: 将化合物 4 (70 mg, 0.209 mmol) 溶解在 DMF (5 mL) 中， 加入碘化钾 （7 mg， 0.042 mmol)、 无水碳酸钾 （34.7 mg, 0.251 mmol) 和溴乙垸 （32 mg, 0.293 mmol), 所得 混合物在 70°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加水稀释， 过滤， 滤饼经硅胶柱 （20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/20洗脱）纯化，得 2-(3-氰基 -4-乙氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙 酯 （5)， 该产物直接用于下一步反应。

步骤 F: 将上步反应得到的化合物 5溶解在 THF (4mL)和甲醇（11 mL) 中， 加入 2M氢 氧化钠溶液 (3 mL), 混合物升温到 55°C搅拌 0.5小时。 反应结束后减压蒸除约一半溶剂， 加入水 （20 mL)， 用稀盐酸调 pH值至^ 6， 过滤， 干燥， 得 2- (3-氰基 -4-乙氧基苯基) -4- 甲基 -硒唑 -5-甲酸 （6)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.23 (s， 1H)， 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 8.4 Hz， 1H) , 4.27 (q, J = 6.8 Hz， 2H) , 2.67 (s, 3H) , 1.39 (t， J = 6.4 Hz， 3H)。 MS (EI, m/z)： 335.1 [M— H]―。 实施例 2

2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （7) 的合成

化合物 4按实施例 1中的实验步骤 E与溴代异丁垸反应，然后按实施例 1中的实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （7)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 8.18 (dd, J = 2.0， 9.2 Hz, 1H)， 7.34 (d, J = 9.2 Hz， 1H)， 4.00 (d, J = 6.8 Hz， 2H) , 2.63 (s， 3H)， 2.14^2.04 (m, 1H)， 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 363.2 [M- H]―。 实施例 3 2- (3-氰基 -4-异丙氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （8) 的合成

化合物 4按实施例 1中的实验步骤 E与溴代异丙垸反应，然后按实施例 1中的实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丙氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （8)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 8.20 (dd, J = 2.4， 8.8 Hz, 1H)， 7.38 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 4.94、.88 (m, 1H)， 2.65 (s， 3H)， 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 349.1 [M- H]―。 实施例 4

2- [3-氰基 -4- (3-甲基-丁氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （9) 的合成

化合物 4按实施例 1中的实验步骤 E与 3-甲基 -1-溴丁垸反应，然后按实施例 1中的实 验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2-[3_氰基 -4-(3_甲基-丁氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (9)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 13.28 (s， 1H)， 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.22 (dd, J = 1.6， 8.8 Hz, 1H)， 7.38 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 4.26^4.25 (m, 2H) , 2.65 (s， 3H)， 1.86~1.78 (m， 1H)， 1.7(Tl.68 (m， 2H) , 0.96 (d, J = 6.8Hz， 6H)。 MS (EI， m/z)： 377.2 [M- H]―。 实施例 5

2- [3-氰基 -4- (环己基甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （10) 的合成

化合物 4按实施例 1中的实验步骤 E与溴甲基环己垸反应，然后按实施例 1中的实验步 骤 F方法水解，并酸化后得 2- [3-氰基 -4- (环己基甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸（10)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 8.12 (dd, J = 2.0， 8.8Hz， 1H)， 7.32 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 4.01 (d, J = 6.0 Hz， 2H) , 2.64 (s， 3H)， 1.9广 1.65 (m, 5H)， 1.29~1.07 (m, 6H)。 MS (EI, m/z)： 403.2 [M— H]―。 实施例 6

2- [3-氰 -4- (苯甲氧基)基苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （11) 的合成

化合物 4按实施例 1中的实验步骤 E与溴化苄反应， 然后按实施例 1中的实验步骤 F 方法水解， 并酸化后得 2- [3-氰 -4- (苯甲氧基)基苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （11)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.34 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 8.24 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H)， 7.52~7.38 (m, 6H)， 5.38 (s， 2H) , 2.65 (s， 3H)„ MS (EI, m/z)： 397.2 [M— H]―。 实施例 7

2- [3-氰基 -4- (环丙基甲氧基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （12) 的合成

将化合物 4(100 mg, 0.298 mmol)溶解在 THF(5 mL)中， 然后加入环丙基甲醇（35 mg, 0.485 mmol)和三苯基膦 (130 mg, 0.496 mmol), 再滴加偶氮二甲酸二乙酯 (85 mg, 0.488 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 所得产物用硅胶柱 (200^300 目硅 胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/20洗脱） 纯化。 再按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后 得 2- (3-氰基 -4-环丙基甲氧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （12)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.30 (t， J = 1.2 Hz, 1H)， 8.22~8.19 (m, 1H)， 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.65 (s， 3H)， 1.3(Tl.28 (m, 1H)， 0.65~0.61 (m, 2H) , 0.42~0.40 (m, 2H)。 MS (EI, m/z)： 361.2 [M- H]―。

实施例 8

2- (2-氰基 -联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （14) 的合成

步骤 A: 取化合物 4 (7.0g， 20.9 mmol)悬浮在无水二氯甲垸（lOOmL) 中， 加入 DMP (262 mg, 2.14 mmol) 和吡啶 (7.0 mL), 所得混合物搅拌澄清后用冰盐浴冷却， 滴加三氟 甲垸磺酸酐 （10.8mL)， 然后在冰盐浴下继续搅拌 1小时， TLC分析表明反应结束。 减压蒸 除二氯甲垸， 加入适量水， 用乙酸乙酯 （70mLX3)萃取， 合并的有机相分别用稀盐酸 （50 mL) 和饱和食盐水 （50 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 2- (3-氰基 -4-三氟 甲垸磺酰基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 （13) (9.7 g)， 收率： 99%。

步骤 B (1)： 向含化合物 13 (110 mg, 0.235 mmol), 苯硼酸 （52.7 mg, 0.422 mmol) 和无水碳酸钾 （53 mg， 0.384 mmol) 的混合物中加入甲苯 （10 mL) 及四（三苯基膦）钯 （20 mg, 0.017 mmol), 所得混合物在氮气保护下升温到 110°C搅拌过夜。 反应液冷却到室温， 经硅藻土垫过滤， 滤液利用硅胶柱（20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/15洗脱）纯化， 得 2- (2-氰基 -联苯 -4-基) -4-甲基-硒唑 -5-甲酸乙酯。

Ή NMR (CDC1 ₃ ， 400MHz) δ 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.33 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 7.64~7.61 (m， 3H)， 7.57~7.51 (m， 3H)， 4.37 (q， J = 6.4Hz， 2H) , 2.82 (s， 3H)， 1.42 (t， J = 6.4 Hz, 3H)。

步骤 B (2):步骤 B (1)所得酯， 按实施例 1中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2- 氰基 -联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （14)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.50 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 8.33 (dd, J = 1.6， 8.4 Hz, 1H) , 7.77~7.54 (m, 6H) , 2.70 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 367.1 [M— H]―。

实施例 9

2-(2-氰基 -3' ，4' -二甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （15) 的合成

13 15 化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 3， 4-二甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -3' ，4' -二甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基- 硒唑 -5-甲酸（15)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.30 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 7.27^7.22 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 3.85 (s， 6H)， 2.70 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 427.2 [M- H]―。 实施例 10

2-(2-氰基 -3' -氟 -4' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸（16)的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1) 与 3-氟 -4-甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施 例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -3' -氟 -4' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲 基 -硒唑 -5-甲酸（16)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.31 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.60 (dd, J = 2.4， 12.0 Hz, 1H)， 7.49 ~7.47 (m, 1H)， 7.37 (t， J = 8.8 Hz, 1H)， 3.94 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 415.2 [M— H]―。 实施例 11

2-(2-氰基 -3' ，4' ，5' -三甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （17) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 3， 4， 5-三甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施 例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -3' ，4' ，5' -三甲氧基联苯 -4-基) -4- 甲基 -硒唑 -5-甲酸 （17)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.46 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 8.29 (dd, J = 1.6， 8.4 Hz, 1H)， 7.81 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 6.97 (s， 2H) , 3.86 (s， 6H)， 3.76 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 457.2 [M- H]―。 实施例 12

2-(2-氰基 -4' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （18) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1) 与 4-甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1 中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -4' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲 酸 （18)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.45 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.28 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.71 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 7.62 (dd, J = 2.0， 6.8 Hz, 2H) , 7.13 (dd, J = 2.0， 6.8Hz， 2H) , 3.85 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 397.2 [M- H]―。 实施例 13

2- (2-氰基 -3' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （19) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1) 与 3-甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1 中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -3' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲 酸 （19)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz， IH)， 8.32 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.4Hz， IH)， 7.48 (t， J = 8.0， IH)， 7.22^7.12 (m, 2H) , 7.10^7.09 (m, 1H)， 3.85 (s， 3H)， 2.70 (s， 1H)„ MS (EI, m/z)： 397.2 [M- H]―。 实施例 14

2- (2-氰基 -3' -三氟甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （20) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 3-三氟甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -3' -三氟甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (20)。

'HNMR (DMSO-c/e, 400ΜΗζ) δ 8.52 (s， IH)， 8.34 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, IH)， 7.8广 7.69 (m, 4H)， 7.55 (d, J = 2.4 Hz, IH)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 451.2 [M- H]―。 实施例 15

2- (2-氰基 -4' -氯代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （21) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 4-氯苯硼酸反应， 然后按实施例 1中实验 步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -4' -氯代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸（21)。 Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.33 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0， 1H) , 7.7广 7.64 (m, 4H)， 2.69(s, 3H)。 MS (EI, m/z)： 401.1 [M- H]―。 实擁 16

2-(2-氰基 -3' ，4' -二氟代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （22) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1) 与 3， 4-二氟苯硼酸反应， 然后按实施例 1 中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -3' ，4' -二氟代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （22)。

'HNMR (DMSO-c/e, 400ΜΗζ) δ 8.45 (s， 1H)， 8.28 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.84~7.74 (m, 2H) , 7.69~7.62 (m， 1H)， 7.55~7.51 (m， 1H)， 2.68 (s, 3H)„ MS (EI, m/z)： 403.1 [M- H]―。 实施例 17

2-(2-氰基 -2' ，3' ，4' ，5' ，6' -五氘代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （23) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 2， 3， 4， 5, 6-五氘代苯硼酸反应， 然后按实 施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -2' ，3' ，4' ，5' ，6' -五氘代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （23)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.50 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 8.33 (dd, J = 1.6， 8.4 Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 372.2 [M- H]―。 实施例 18

2- (2-氰基 -2' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （24) 的合成

13 24 化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 2-甲氧基苯硼酸反应， 其中以碳酸铯代替 碳酸钾。然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -2' -甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （24)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.44 (d, J =2.0 Hz, 1H)， 8.30 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.63 (d, J = 8.0 Hz， 1H)， 7.53^7.48 (m, 1H)， 7.34 (dd, J = 2.0， 7.2 Hz, 1H)， 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H)， 7.13~7.09 (m, 1H)， 3.80 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 397.1[M- H]―。 实施例 19

2-(2-氰基 -2' ，4' -二甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （25) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 2， 4-二甲氧基苯硼酸反应， 其中以碳酸铯 代替碳酸钾。然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -2' ，4' -二 甲氧基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （25)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.40 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 8.26 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 7.27 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 6.75~6.68 (m, 2H) , 3.85 (s， 3H)， 3.80 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 427.2 [M- H]―。 实施例 20

2-[3-氰基 -4-(l-萘基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （26) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 1-萘硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步 骤 F方法水解， 并酸化后得 2-[3-氰基 -4-(1-萘基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （26)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.60 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.40 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 8.13~8.07 (m, 2H) , 7.76~7.54 (m, 6H)， 2.72 (s， 3H)„ MS (EI, m/z)： 417.3 [M- H]―。 实施例 21

2- [3-氰基 -4- (4-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （27) 的合成

13 27 向含化合物 13 (110 mg, 0.235 mmol)、 4-吡啶硼酸 （86.8 mg, 0.706 mmol)、 溴化 锂 (102 mg, 1.17 mmol) 和碳酸钠 (40 mg, 0.377 mmol) 的混合物中加入 1， 4-二氧六环 (8 mL) 和水 （2 mL)， 然后加入四（三苯基膦)钯 （20 mg, 0.017 mmol), 该反应液在氮气 保护下升温至回流， 搅拌过夜。 冷却到室温， 经硅藻土垫过滤， 滤液利用硅胶柱 （20(Γ300 目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/15洗脱）纯化，所得产品按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2-[3-氰基 -4-(4-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （27)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.81(s， 2H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.40 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 8.0 Hz， 1H)， 7.71 (d, J = 5.6 Hz， 2H) , 2.70(s, 3H)。 MS (EI, m/z)： 368.1[M- H]―。 实施例 22

2- [3-氰基 -4- (3-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （28) 的合成

13 28 化合物 13按实施例 21的操作步骤与 1-萘硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方 法水解， 并酸化后得 2- [3-氰基 -4- (3-吡啶基) -苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （28)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.74 (s， 1H)， 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 8.55 (d, J = 1.6 Hz， 1H)， 8.36 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 8.14~8.11 (m, 1H)， 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.61 (dd, J=4.8， 8.0 Hz, 1H)， 2.70 (s, 3H)。 MS (EI， m/z)： 368.1[M- H]―。 实擁 23

2-[2-氰基 -4' -(1，2-氘代乙基) -联苯 -4-基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （30) 的合成

步骤 A: 向含化合物 13 (110 mg, 0.235 mmol), 4-乙烯基苯硼酸 （39mg， 0.264 mmol) 及无水碳酸钾 （53 mg， 0.384 mmol) 的混和物中加入甲苯 （10 mL) 及四（三苯基膦)钯 （20 mg, 0.017 mmol), 该反应液在氮气保护下升温到 110°C搅拌过夜。 冷却到室温， 经硅藻土 垫过滤， 滤液利用硅胶柱 (200^300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/20洗脱）纯化， 得 2-(2- 氰基 -4' -乙烯基 -联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 （29)。

步骤 B: 将化合物 29溶解在 THF (10 mL) 和重水 （1 mL) 中， 加入 5%钯碳 （20 mg), 混合物在氘气中常压下氘化反应 24小时。 通过硅藻土过滤， 滤液减压蒸除溶剂。 按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- [2-氰基 -4' -(1， 2-氘代乙基) -联苯 -4-基] -4-甲 基 -硒唑 -5-甲酸 （30)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.31 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.75 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 7.58 (d, J = 8.4 Hz， 2H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz， 2H) , 2.70~2.68 (m, 4H)， 1.23 (t， J = 4.0 Hz, 2H)。 MS (EI, m/z)： 397.2 [M- H]―。

实施例 24

2- (2-氰基 -6-氘代联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （35) 的合成

步骤 A: 在冰水浴中向化合物 4 (250 mg, 0.745 mmol), 甲醇 （8 mL) 和三乙胺 （lmL) 的混合物中分批加入 NBS (160 mg, 0.898 mmol), 加毕， 所得混合物搅拌反应 1小时。 减 压蒸除溶剂， 将所得产物溶解在乙酸乙酯 （25 mL) 中， 过滤除去不溶物， 水洗， 调 pH值至 2~3， 过滤， 收集到的固体直接用于下一步反应。

步骤 B: 将上步反应所得产品溶解在 DMF (3mL) 中， 加入无水碳酸钾 （240 mg， 1.739 mmol) 和溴化苄 （159 mg, 0.930 mmol), 所得混合物升温到 60°C反应约 20分钟后再加入 DMF (5 mL), 保温反应 2小时。 冷却到室温， 加水 （45 mL) 稀释， 过滤， 滤饼干燥后直接 用于下一步反应。

步骤 C: 将上步反应所得产品溶解在 DMF (10 mL)和重水 （lmL) 中， 加入 5%钯碳（30 mg),所得混合物在氘气中常压下氘化反应 24小时，通过硅藻土垫过滤，滤液减压蒸除溶� ��， 得 2- (3-氰基 -4-羟基 -5-氘代-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 （33) (102 mg), 三步反应 总收率： 40.6%。

步骤 D: 将化合物 33 (102 mg, 0.302 mmol) 溶解在二氯甲垸 （10 mL) 中， 加入 DMP (4 mg, 0.033 mmol) 和吡啶 （0.1 mL), 然后在冰水浴下滴加三氟甲垸磺酸酐 （257 mg, 0.910 mmol), 该反应液在冰水浴下继续搅拌 1小时。 减压蒸除大部分二氯甲垸， 然后加入 水 （10 mL)， 用乙酸乙酯 （10 mLX3) 萃取， 合并的有机相用 2M稀盐酸 （10 mL) 洗涤， 无 水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂， 产物通过硅胶柱（20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/20 洗脱）纯化，得 2- (3-氰基 -4-三氟甲垸磺酰基 -5-氘代苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯（34) (70 mg), 收率： 49.5%„

步骤 E: 向含化合物 34 (70 mg, 0.149 mmol)、 苯硼酸 （33.5 mg, 0.275 mmol) 及无 水碳酸钾（33.7mg， 0.244 mmol) 的混合物中加入甲苯（10 mL)及四（三苯基膦）钯（20mg， 0.017 mmol), 该反应液在氮气保护下升温到 110°C搅拌过夜。 反应液冷却到室温， 经硅藻 土垫过滤， 滤液利用硅胶柱 (200^300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/20洗脱） 纯化， 所得 产品按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化得 2- (2-氰基 -6-氘代联苯 -4-基) -4-甲基- 硒唑 -5-甲酸 (35)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.50 (s 1H) 8.33 (s 1H) 7.69~7.56 (m 5H) 2.69 (s 3H)。 MS (EI, m/z) 368.2 [M- H]― 实施例 25

2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （37) 的合成

步骤 A: 氮气保护下， 向三口烧瓶 A中依次加入 1 4-二氧六环 （4mL)、 异丙硫醇 （27 mg, 0.355 mmol) 和二异丙基乙基胺 （61 mg 0.472 mmol), 混合液在室温下搅拌 40分钟。 向另一个三口烧瓶 B中加入 1 4-二氧六环（6mL)、化合物 13(11011¾ 0.235 ₀ 1 ₍ 1 (11 mg, 0.012 mmol) 和 4 5-双二苯基膦- 9 9-二甲氧基杂蒽 (13.7 mg, 0.0236 mmol), 该混合液在氮气保护下搅拌 20分钟， 然后通过注射器将三口烧瓶 B中混合液转移到上述三 口烧瓶 A中。 所得混合物回流搅拌过夜。 反应液冷却到室温后加入乙酸乙酯（40mL)， 用水 (10 mLX2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 通过硅胶柱 （20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/20洗脱） 纯化后得到 2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 （36)。

Ή NMR (CDC1 ₃ 400MHz) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz 1H) 8.03 (dd, J = 2.0 8.4 Hz, 1H)， 7.51 (d, J = 8.4 Hz 1H) 4.36 (q J = 7.2 Hz 2H) , 3.7广 3.63 (m, 1H) 2.79 (s 3H)， 1.43~1.39 (m, 9H)

步骤 B: 化合物 36按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丙 基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （37)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz 1H) 8.19 (dd, J = 1.6 8.4 Hz, 1H)， 7.71 (d, J = 8.4 Hz 1H) 3.88^3.81 (m, 1H) 2.67 (s 3H) 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z) 365.1 [M- H]― 实施例 26

2- (3-氰基 -4-异丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （38) 的合成

化合物 13按实施例 25中的实验步骤 A与异丁硫醇反应，然后按实施例 1中实验步骤 F 方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （38)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.16 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 3.09 (d, J = 6.4 Hz， 2H) , 2.67 (s， 3H)， 1.94~1.86 (m, 1H)， 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 379.2 [M- H]―。 实施例 27

2-[3-氰基 -4-(4-氯苯硫基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （39) 的合成

化合物 13按实施例 25中的实验步骤 A与 4-氯硫酚反应，然后按实施例 1中实验步骤 F 方法水解， 并酸化后得 2- [3-氰基 -4- (4-氯苯硫基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （39)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.15 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.85^7.84 (m, 4H)， 7.24 (d, J = 8.4Hz， 1H) , 2.65 (s, 3H)。 MS (EI， m/z)： 433.1 [M- H]―。 实施例 28

2-[3-氰基 -4-(3-三氟甲基苯硫基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （40) 的合成

化合物 13按实施例 25中的实验步骤 A与 3-三氟甲基硫酚反应， 然后按实施例 1中实 验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- [3-氰基 -4- (3-三氟甲基苯硫基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5- 甲酸 （40)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.20 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.91 (s, 1H)， 7.86^7.71 (m, 3H)， 7.36 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 2.66 (s, 3H)。 MS (EI， m/z)： 467.1 [M- H]―。 实施例 29

2-[3-氰基 -4-(2-吡啶硫基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （41) 的合成

化合物 13按实施例 25中的实验步骤 A与 2-巯基吡啶反应， 然后按实施例 1中实验步 骤 F方法水解， 并酸化后得 2-[3-氰基 -4-(2-吡啶硫基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （41) ¾ NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.54 (s， 1H)， 8.45~8.43 (m, 1H)， 8.29 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.85~7.77 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz， 1H)， 7.3广 7.27 (m, 1H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 400.3 [M- H]―。 实施例 30

2- (3-氰基 -4苯甲硫基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （42) 的合成

化合物 13按实施例 25中的实验步骤 A与 2-巯甲基苯反应， 然后按实施例 1中实验步 骤 F方法水解，并酸化后得 2- (3-氰基 -4苯甲硫基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸（42)。 ¾NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.35 (d, J = 2.0 Ηζ， 1H)， 8.16 (dd, J =2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.47~7.29 (m, 5H)， 4.51 (s， 2H) , 2.65 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 413.3 [M- H]―。 实施例 31 2- (3-氰基 -4-异丙基砜-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （43) 的合成

将化合物 36 (80 mg, 0.203 mmol) 溶解在醋酸 （5 mL) 中， 加入双氧水 （1.5 mL), 然后在室温下搅拌过夜。 反应液加水 （20 mL) 稀释， 过滤收集滤饼。 所得产品按实施例 1 中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丙基-苯基砜) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (43)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 13.56 (s， 1H)， 8.71 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.52 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 3.65 (t， J = 6.8 Hz, 1H)， 2.71 (s， 3H)， 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 397.1 [M- H]―。 实施例 32

2-（3-氰基 -4-吗啉基 -4-基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （44) 的合成

将化合物 13 (100 mg, 0.214 mmol) 加入吗啉 （3 mL) 中， 所得反应液升温到 80°C， 搅拌 15分钟后冷却到室温， 加水（20 mL)稀释， 过滤收集滤饼。 所得产品按实施例 1中实 验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-吗啉基 -4-基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (44)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.13 (dd, J = 2.0， 8.8 Hz, 1H)， 7.22 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 3.78 (d, J = 4.0 Hz， 4H)， 3.31 (d, J = 4.0 Hz， 4H)， 2.64 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 367.2 [M- H]―。 实施例 33

2- [3-氰基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （45) 的合成

化合物 13按实施例 32中的实验步骤与甲基哌啶反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F 方法水解，并酸化后得 2- [3-氰基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (45)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.16 (dd, J = 2.0， 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 3.65~3.14 (m, 8H)， 2.81 (s， 3H)， 2.64 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 389.1 [M- H]―。 实施例 34

2- {3-氰基 -4- (6， 7-二氢 -4氢-噻吩并 [3， 2- _C ]吡啶基) -苯基 }-4-甲基- 硒唑 -5-甲酸 （46) 的合成

将 4， 5, 6， 7-四氢-噻吩并 [3， 2-c]吡啶盐酸盐 (173 mg, 0.984mmol)溶解在 DMF (5 mL) 中， 加入化合物 13 (100 mg, 0.214 mmol) 和二异丙基乙胺 (138 mg, 1.067 mmol), 然后 升温到 90°C搅拌 40分钟。 冷却到室温， 倒入水 （30 mL) 中， 然后用乙酸乙酯 （15 mLX3) 萃取， 有机相用水 （10mLX2) 洗涤， 减压蒸除溶剂， 产物用硅胶柱 （20(Γ300目硅胶， 乙 酸乙酯 /石油醚 =1/15洗脱）纯化。 所得产物按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后 得 2- {3-氰基 -4- (6， 7-二氢 -4氢-噻吩并 [3， 2- _c ]吡啶基) -苯基 } -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (46)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 8.11 (d, J = 2.4， 8.8 Hz, 1H)， 7.39 (d, J = 5.2 Hz， 1H) , 7.26 (d, J = 5.2 Hz， 1H) , 6.93 (d, J = 5.2 Hz， 1H)， 4.45 (s， 2H) , 3.78 (t， J = 5.2 Hz, 2H) , 3.03 (t， J = 5.2 Hz, 2H) , 2.64 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 428.2 [M- H]―。 实施例 35

2- (3-氰基 -4-二甲胺基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （47) 的合成

将化合物 13 (150 mg, 0.321 mmol) 溶解在 DMF (4.5 mL) 中， 然后加入 30%二甲胺水 溶液（1.5 mL)， 反应液在室温下搅拌 2小时后加水（20 mL)稀释， 用乙酸乙酯 （10 mLX3) 萃取， 有机相用水（10 mLX2)洗涤， 减压蒸除溶剂， 产物用硅胶柱纯化（20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/15洗脱）。 所得产品按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-二甲胺基-苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （47)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8. 10 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 7.98 (dd, J = 2.4， 9.2 Hz, 1H)， 7.03 (d, J=9.2 Hz， 1H)， 3. 15 (s， 6H)， 2.63 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 334.2 [M— H]―。 实施例 36

2- (3-氯 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （51) 的合成

步骤 A: 在 (TlO'C下， 将无水乙醇 （36 mL) 缓慢滴加到硒粉 （3.3 g， 41.8 mmol) 和 硼氢化钠 （1.73 g， 45.8 mmol) 的混合物中， 加完后升温到室温继续搅拌 30分钟， 然后加 入含有 3-氯 -4-羟基苯腈 （1.6 g， 10.4 mmol) 的吡啶（8.3 mL) 溶液， 反应液升温至回流， 再缓慢滴加 2M盐酸溶液 （21 mL), 加完后继续回流搅拌 1小时， TLC分析表明反应结束。 反应液冷却到室温， 加水 （100 mL) 稀释， 用乙酸乙酯 （30 mLX3) 萃取， 合并的有机相分 别用 2M盐酸 （15 mLX2) 和饱和食盐水 （20 mL) 洗涤。 减压蒸除溶剂， 得 3-氯 -4-羟基硒 代苯甲酰胺 (49) (2.4 g)， 收率： 98.1%。

步骤 B: 将化合物 49 (2.4 g， 10.2 mmol) 溶解在乙醇 （25 mL) 中， 加入 2-氯代乙酰 乙酸乙酯 （2.04 g， 12.4 mmol), 混合液升温至回流并继续搅拌 2小时， TLC分析表明反应 结束。 反应液冷却至室温， 抽滤， 干燥， 得 2- (3-氯 -4-羟基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙 酯 (50) (3. 1 g)， 收率： 88. 1%„ 步骤 C: 将化合物 50 (80 mg, 0.232 mmol) 溶解在 DMF (5 mL) 中， 然后加入碘化钾 (8.0 mg, 0.048 mmol), 无水碳酸钾 （42.6 mg, 0.309 mmol) 和溴代异丁垸 （49.4 mg, 0.361 mmol), 升温到 70°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加水 （20 mL) 稀释， 过滤， 滤饼经硅 胶柱 （20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/15洗脱） 纯化。 所得的产品按实施例 1中实 验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氯 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （51)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 13.24 (s， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.88 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 7.24 (d, J=8.8Hz， 1H)， 3.93 (d, J = 6.4Hz， 2H) , 2.64 (s, 3H)， 2.12^2.05 (m, 1H)， 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 372.1 [M- H]―。 实施例 37

2- (3-三氟甲基 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （55) 的合成

化合物 3-三氟甲基 -4-羟基苯甲氰按实施例 32中的实验步骤 A制备硒代酰胺， 然后按 实施例 32中的实验步骤 B进行关环反应， 再按实施例 32中的实验步骤 C与溴代异丁垸反 应， 最后按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-三氟甲基 -4-异丁氧基苯 基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 (55)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.18 (dd, J = 2.4， 8.8 Hz, 1H)， 8.13 (d, J = 2.4 Hz， 1H)， 7.36 (d, J = 9.2 Hz， 1H)， 3.99 (d, J = 6.0 Hz， 2H) , 2.65 (s， 3H)， 2.10^2.03 (m, 1H)， 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 406.3 [M- H]―。 实施例 38

2-[3-氰基 -4- (异丙硫甲基) -苯基 ]-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （62) 的合成

步骤 A: 将浓硫酸 （20 mL) 滴加到水 （20 mL) 中配成硫酸溶液， 然后在 (T5°C下加入 4-甲基苯腈 (5.86 g， 50.0 mmol) 和 NBS (8.9 g， 50.0 mmol), 所得混合物在室温下避光 搅拌过夜。 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 （150 mL) 溶解， 分别用水 （30 mLX2)、 碳酸氢钠水溶 液 （30 mL)、 饱和食盐水 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得到 3-溴 -4- 甲基苯腈 （57) (6.78 g)， 收率： 69.2%。

Ή NMR (CDC1 ₃ ， 400MHz) δ 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。

步骤 B: 将化合物 57 (804 mg, 4.04 mmol) 溶解在四氯化碳 （8mL) 中， 然后加入 NBS (730 mg, 4.10 mmol) 和过氧化苯甲酰 （7 mg, 0.0289 mmol), 所得混合物在氮气保护下 加热到回流搅拌过夜。 冷却到室温， 过滤除去不溶物， 减压蒸除溶剂， 然后用乙酸乙酯（30 mL) 溶解， 分别用水 （10 mL) 和饱和食盐水 （10 mL) 洗涤。 减压蒸除溶剂， 然后利用硅胶 柱（2(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/35洗脱）纯化，得 3-溴 -4-溴甲基苯腈（58) (583 mg), 收率： 52.5%。

步骤 C: 将化合物 58 (275 mg, 1.0 mmol) 溶解在 DMF (5 mL) 中， 冷却到 (Tl0°C， 加 入碳酸铯 （652 mg， 2.0 mmol) 和异丙硫醇 （114 mg， 1.5 mmol), 升温到室温搅拌 2小时， TLC分析表明反应结束。 向反应液中加入水 （30 mL)， 用乙酸乙酯 （15 mLX3) 萃取， 合并 的有机相再用水 （10mLX2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得油状物 3-溴 -4-异 丙基硫甲基苯腈 （59) (278 mg), 收率： 100%。

步骤 D: 在 (TlO'C下， 将无水乙醇 （10 mL) 缓慢滴加到硒粉 （340 mg, 4.306 mmol) 和硼氢化钠 （178 mg, 4.709 mmol) 中， 加完后升温到室温继续搅拌 30分钟。 然后加入含 有化合物 59 (270 mg, 1.0 mmol) 的吡啶 （1.5 mL) 溶液， 升温至回流， 再缓慢滴加 2M盐 酸溶液 （10mL)。 加完后继续回流搅拌 1小时， TLC分析表明反应结束。 冷却到室温， 加水 (30 mL) 稀释， 用乙酸乙酯 （15 mLX3) 萃取， 合并的有机相分别用 2M盐酸 （15 mL) 和 饱和食盐水 （15 mL) 洗涤， 减压蒸除溶剂， 得 3-溴 -4-异丙基硫甲基硒代苯甲酰胺 （60)， 该产物直接用于下一步反应。

步骤 E: 化合物 60溶解在乙醇（10 mL) 中， 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（248 mg， 1.506 mmol), 升温到回流搅拌 2小时。 减压蒸除乙醇， 然后利用硅胶柱 （200~300 目硅胶， 乙酸 乙酯 /石油醚 =1/20洗脱）纯化，得 2- (3-溴 -4-异丙基硫甲基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙 酯 (61) (118 mg), 两步反应总收率： 25.6%。

步骤 F: 将化合物 61 (115 mg, 0.249 mmol) 溶解在 N-甲基吡咯垸酮 （6 mL) 中， 加 入氰化亚铜（40mg， 0.446 mmol), 然后氮气保护下升温到回流搅拌 6小时。减压蒸除溶剂， 然后利用硅胶柱（20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/15洗脱） 纯化， 得 2-(3-氰基 -4- 异丙基硫甲基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯。

Ή NMR (CDC1 ₃ , 400ΜΗζ) δ 8.16(d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.36 (q, J = 6.8 Hz， 2H) , 3.90 (s， 2H) , 2.95^2.89 (m, 1H)， 2.81(s, 3H)， 1.40 (t， J = 2.8 Hz, 3H)， 1.30 (d, J = 10.0 Hz, 6H)。

该酯按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丙基硫甲基苯 基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （62)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.22 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.70 (d, J=8.4 Hz， 1H)， 3.98 (s， 2H) , 2.90~2.83 (m, 1H)， 2.67 (s， 3H)， 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 379.1[M— H]―。

实擁 39

2- [3-溴 -4- (苯胺甲酰基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （67) 的合成

步骤 A: 将化合物 58 (2.6g, 9.46mmol)溶解在 1， 4-二氧六环（20 mL)和水（20 mL) 中，然后加入碳酸钙 (4.3 g， 43 mmol),加热到回流搅拌过夜。冷却到室温，加入 水 (40 mL), 用乙酸乙酯 （30 mLX3) 萃取， 合并的有机相经短硅胶垫过滤， 减压蒸除溶剂， 得 3-溴 -4- 羟甲基苯腈 (63) (1.8 g)， 收率： 89.7%。

步骤 B: 在 (TlO'C下， 将无水乙醇 （27 mL) 缓慢滴加到硒粉 （2.7 g， 34.2 mmol) 和 硼氢化钠 （1.57 g， 41.5 mmol) 的混合物中， 加完后升温到室温继续搅拌 30分钟， 然后加 入含有 3-溴 -4-异丙基硫甲基苯腈 63 (1.8 g, 8.49 mmol) 的吡啶 （7.2 mL) 溶液， 升温至 回流， 再缓慢滴加 2M盐酸溶液 （18 mL), 加完后继续回流搅拌 1小时， TLC分析表明反应 结束。 冷却到室温， 加入适量水， 然后用乙酸乙酯 （30 mLX3) 萃取， 有机相分别用 2M盐 酸 （20 mL) 和饱和食盐水 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得粉红色 3- 溴- 4-羟甲基硒代苯甲酰胺 (64) (1.98 g)， 收率： 79.6%。

步骤 C: 将化合物 64 (293 mg, 1.0 mmol) 溶解在乙醇 （10 mL) 中， 加入 2-氯代乙酰 乙酸乙酯 （197 mg， 1.20 mmol), 升温回流 1.5小时。 TLC分析表明反应结束。 冷却到室温， 滴加适量水， 过滤， 得 2-(3-溴 -4-羟甲基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯化合物（65) (340 mg), 收率： 84.3%。

步骤 D: 将化合物 65 (200 mg, 0.496 mmol) 溶解在丙酮 （5 mL) 中， 然后加入高锰酸 钾 （158 mg， 1.0 mmol), 室温下搅拌 2小时后， 利用亚硫酸氢钠水溶液淬灭， 加入适量水， 过滤除去不溶物， 滤液用乙酸乙酯 （20 mLX2) 萃取， 水相用 2 M盐酸调 pH值至 3~4， 过 滤， 得 2- (3-溴 -4-羧基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 (66) (168 mg), 收率： 81.2%。

步骤 E: 将化合物 66 (147 mg, 0.352 mmol) 溶解在二氯甲垸 （10 mL) 中， 然后加入 氯化亚砜 （168 mg， 1.41 mmol), 升温到回流搅拌 3小时， 减压蒸除溶剂。 然后加入二氯甲 垸（10mL)，在冰水浴冷却下加入三乙胺（107 mg， 1.059 mmol )和苯胺（33 mg， 0.354 mmol), 除去冰浴， 在室温下搅拌 1小时。 反应液用适量水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物用硅胶柱 （20(Γ300目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 =1/15洗脱） 纯化。 所得产物按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- [3-溴 -4- (苯胺甲酰基) -苯基] -4-甲基 -硒唑 -5- 甲酸 （67)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 10.62 (s， 1H)， 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 7.73^7.67 (m, 3H)， 7.37 (t, J =8.0 Hz， 2H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 2.69 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 435.1 [M+H]+。 实施例 40

2- (2-氰基 -4' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （68) 的合成 化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 4-三氟甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -4' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5- 甲酸 （68)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.38 (dd, J = 2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.95 (d, J = 8.0 Hz， 2H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz， 2H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz， 1H)， 2.66 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 434.8 [M- H]―。 实施例 41

2- (2-氰基 -3' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （69) 的合成

实验操作参见实施例 8中的步骤 B， 反应 （1) 中使用碳酸铯代替碳酸钾。 化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 3-三氟甲氧基苯硼酸反应， 并用碳酸铯代 替碳酸钾。 然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (2-氰基 -3' -三氟甲基 联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （69)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.37 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 8.03~7.81 (m, 5H)， 2.70 (s， 3H)。 MS (EI, m/z)： 434.8 [M- H]―。 实施例 42

2- (2-氰基 -3' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （70) 的合成

化合物 13按实施例 8中的实验步骤 B (1)与 2-三氟甲氧基苯硼酸反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (2-氰基 -3' -三氟甲基联苯 -4-基) -4-甲基 -硒唑 -5- 甲酸 (70)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.34 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 8.32 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 7.95 (d, J = 8.0Hz， 1H) , 7.86^7.56 (m, 4H)， 2.70 (s, 3H)。 MS (EI， m/z)： 434.8 [M- H]―。 实施例 43

2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 )-4-羟甲基 -硒唑 -5-甲酸 （74) 的合成

73 74

步骤 A: 将化合物 4 (1.0 g， 2.983 mmol) 溶解在 DMF (10 mL) 中， 加入无水碳酸钾 (1.2 g, 8.70 mmol) 和溴代异丁垸 （0.82 g， 5.985 mmol), 所得混合物在 80°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加水稀释， 过滤， 滤饼经硅胶柱 （20(Γ300 目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/20 洗脱） 纯化后得到 2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 （71) (1.10 g), 收率： 94.2%。

步骤 B: 将化合物 71 (1.1 g， 2.811 mmol) 溶解在四氯化碳 （25 mL) 中， 然后加入 NBS (0.55 g, 3.090 mmol) 和过氧化苯甲酰（0.40 g， 1.65 mmol), 所得混合物在氮气保 护下加热到回流， 然后继续搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物用硅胶柱（20(Γ300目硅胶， 乙 酸乙酯 /石油醚 =1/5洗脱） 纯化得到 2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯基 )-4-溴甲基 -硒唑 -5-甲酸 乙酯 （72) (0.91 g)， 收率： 68.8%。

步骤 C: 将化合物 72 (0.90 g, 1.914 mmol) 溶解在 1， 4-二氧六环 (15 mL) 和水 (15 mL) 中， 然后加入碳酸钙 （0.80 g， 8.0 mmol), 加热到回流， 在回流下继续搅拌过夜。 冷 却到室温， 加入水 （30mL)， 用乙酸乙酯 （30mLX3) 萃取， 减压蒸除有机溶剂， 产物用硅 胶柱 （20(Γ300 目硅胶， 乙酸乙酯 /石油醚 = 1/5洗脱） 纯化得到 2- (3-氰基 -4-异丁氧基苯 基) -4-羟甲基 -硒唑 -5-甲酸乙酯 (73) (0.20 g)， 收率： 25.7%。

步骤 D: 化合物 73按实施例 1中步骤 F方法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-异丁氧基 苯基) -4-羟甲基 -硒唑 -5-甲酸 （74)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 8.25 (dd, J = 2.0， 8.8 Hz,

1H)， 7.37 (d, J = 8.8 Hz， 1H)， 4.81 (s， 2H) , 4.02 (d, J = 6.4 Hz， 2H) , 2.15~2.05 (m, 1H)， 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)„ MS (EI, m/z)： 379.0 [M— H]―。 实施例 44

2- (3-溴 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （78) 的合成

化合物 3-溴 -4-羟基苯甲氰按实施例 36中的实验步骤 A制备硒代酰胺， 然后按实施例 32中的实验步骤 B进行关环反应， 再按实施例 32中的实验步骤 C与溴代异丁垸反应， 最后 按实施例 1中实验步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (3-溴 -4-异丁氧基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5- 甲酸 （78)。 Ή NMR (DMSO-c/e, 400ΜΗζ) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz， 1H)， 7.91 (dd, J = 2.4， 8.8 Hz, 1H)， 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H)， 2.64 (s， 3H)， 2.1广 2.03 (m, 1H)， 1.02 (q， J = 6.8 Hz, 6H)。 MS (EI, m/z)： 416.0 [M— H]―。 实施例 45

2- (3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 -(2-N-乙酰）乙酯 （79) 的合成

37 79 在冰水浴下将 EDCI加入到含化合物 37 (120 mg, 0.328 mmol), N-乙酰乙醇胺 (50.8 mg, 0.493 mmol)、 N-甲基吗啉 （99.7 mg, 0.985 mmol)、 HOBT (66.6 mg, 0.493 mmol) 和 DMF (5mL)的混合物中， 然后在室温下搅拌过夜。 向反应液中加入水（20mL)， 用乙酸乙酯（15 mLX3)萃取，合并的有机相再用水（15 mL)洗涤一次。减压蒸除溶剂，产物用硅胶柱（ 200~300 目硅胶， 乙酸乙酯洗脱） 纯化， 得 2-(3-氰基 -4-异丙基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 -(2-N-乙酰）乙酯 （79)。

'HNMR (DMSO-c/e, 400ΜΗζ) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.22^8.19 (m, 1H)， 8.07~8.04

(m, 1H)， 7.72 (dd, J =4.0， 8.4 Hz, 1H)， 4.24 (t， J = 5.2 Hz, 2H) , 3.89^3.82 (m, 1H)， 3.4广 3.29 (m, 2H) , 2.68 (s， 3H)， 1.87 (s， 3H)， 1.37~1.36 (m, 6H)。 MS (EI, m/z)： 449.9 [M- H]―。

其中化合物 79为化合物 37的可能的前药。 实施例 46

2- (3-氰基 -4-叔丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （81) 的合成

化合物按实施例 25中的实验步骤 A与叔丁硫醇反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F方 法水解， 并酸化后得 2- (3-氰基 -4-叔丁基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （81)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.26 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H)， 7.86(d, J=8.4Hz， 1H)， 2.68 (s, 3H)， 1.36(s， 9H)。 MS (EI， m/z)： 381.4 [M+H] ⁺ „

实施例 47 - (3-氰基 -4-环己基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （83) 的合成 化合物按实施例 25中的实验步骤 A与环戊硫醇反应， 然后按实施例 1中实验步骤 F 方法水解， 并酸化后得 2-(3-氰基 -4-环己基硫基苯基) -4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （83)。

Ή NMR (DMSO-c/e, 400MHz) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz 1H) 8.18 (dd, J =2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 2.0Hz 1H) 4.0广 3.96 (m 1H) 2.66 (s, 3H) 2.22^2.17 (m, 2H) , 1.76~1.74 (m, 2H) , 1.67~1.64 (m, 4H) MS (EI, m/z) 393.1 [M+H]+ 实擁 48

2- (3-三氟甲基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 （86) 的合成

步骤 A: 在冰水浴及氮气保护下将无水乙醇 （30 mL) 滴加到硒粉 （1.84g 23.3 mmol) 和硼氢化钠 （0.97g 25.6 mmol) 的混合物中， 加完后升温到室温， 继续搅拌 30分钟。 然 后加入含 3-三氟甲基苯氰 （1.0 g， 5.84 mmol) 的吡啶溶液 (6 mL) , 升温至回流， 再缓慢 滴加 2M盐酸溶液 (4 mL)， 加完后继续回流搅拌 1小时。 TLC分析表明反应结束。 减压蒸除 大部分乙醇， 加水 （30 mL) 稀释， 用乙酸乙酯 （20 mL X3) 萃取， 合并的有机相用 2M盐 酸 （10 mL) 洗涤， 然后用饱和食盐水 （15 mL) 洗涤， 减压蒸除溶剂， 得 3-三氟甲基硒代 苯甲酰胺 (84) (1.6 g)， 该化合物不经纯化直接用于下一步反应。

步骤 B: 将化合物 84 (1.0 g NMT 3.65 ol) 及 2-氯代乙酰乙酸乙酯 （653 mg 3.97 mmol) 加入到无水乙醇 （10 mL) 中， 升温回流搅拌 2小时。 TLC分析表明反应结束。 反应 液冷却至室温， 减压抽滤， 收集滤饼， 干燥， 得 2- (3-三氟甲基苯基 )-4-甲基 -硒唑 -5-甲酸 乙酯 (85) (930 mg), 两步反应总收率： 70.3%

步骤 C:化合物 85按实施例 1中步骤 F方法水解，并酸化后得 2- (3-三氟甲基苯基 )-4- 甲基 -硒唑 -5-甲酸 （86)。

'HNMR (DMSO-c/e, 400ΜΗζ) δ 8.26~8.23 (m, 2H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.77~7.73

(m, 1H)， 2.68 (s 3H) 实施例 49 黄嘌呤氧化酶活性抑制试验：

一、 原理

利用黄嘌呤氧化酶 （Xanthine Oxidase , XO ) 和辣根过氧化物酶 （Horseradi sh Peroxidase , HRP) 及其底物的双酶偶联反应来测试黄嘌呤氧化酶 的活性抑制。 首先黄嘌呤 氧化酶氧化次黄嘌呤产生黄嘌呤和过氧化氢， 并进一步氧化黄嘌呤产生尿酸和过氧化氢。然 后辣根过氧化物酶催化过氧化氢与 10-acetyl-3, 7-dihydroxyphenoxazine (Ampl iflu Red) 反应产生强荧光化合物试卤灵（Resorufin)，用� �光酶标仪测定试卤灵的荧光强度与黄嘌呤 氧化酶活性成正比。

二、 试验化合物及反应溶液的配制

将一定量的试验化合物和对照化合物非布索坦 （Febuxostat ,北京联本医药化学技术有 限公司产品）溶解于 DMS0(国药集团化学试剂有限公司产品）。在 96孔聚丙烯反应板 ( Gr e iner Bio One产品） 中用 DMSO将试验化合物 2. 5倍系列稀释得 200倍浓度溶液。 并进一步在超 纯水中稀释得到 3倍浓度的系列稀释溶液。

反应溶液 A: 在 0. 1 M Tri s-HCl (pH7. 5 )缓冲溶液中配制 6 mU/mL的黄嘌呤氧化酶（来 自牛乳， Sigma产品）。

反应溶液 B: 在 0. 1 M Tri s-HCl (pH 7. 5 ) 缓冲溶液中配制 0. 6 U/mL的辣根过氧化物 酶 （上海源叶生物技术有限公司产品）， 0. 15 mM的 Ampl iflu Red (Sigma产品） 和 0. 3 mM 的次黄嘌呤 （Sigma产品） 的混合液。 该溶液在 4°C下避光， 现配现用。 取 9 反应溶液 A， 与 9 μ L试验化合物的 3倍浓度系列稀释溶液混合于 96孔测试 板中 （Greiner Bio One产品）， 置于平板振荡器上， 在 30°C以 100 rpm混合 30分钟。 再加 入 9 L反应溶液^ 在 30°C进行 30分钟的酶学反应。 用酶标仪 （Perkin Elmer Vitor X4) 测量在激发光 530 nm和发射光 590 nm处的荧光强度。 以无黄嘌呤氧化酶对照的荧光强度为 0%，不含试验化合物对照的荧光强度为 100%，计算试验化合物和对照化合物非布索坦� � 50% 抑制浓度 ( ICso )o

测试结果见表 1。从表 1中结果看出， 本发明的化合物在体外药理测试中表现出了优 异 的黄嘌呤氧化酶抑制作用。 表 1 化合物的黄嘌呤氧化酶抑制剂活性 IG