DéRIVéS DE 2-CARBAMIDE-4-PHENYLTHIAZOLE, LEUR PRéPARATION ET LEUR APPLICATION EN THéRAPEUTIQUE

L'invention se rapporte à des dérivés de 2-carbamide-4-phénylthiazole, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) ci-après :

dans laquelle :

R ₁ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (Ci-C ₈ )alkyle, trifluoro(Ci-C ₄ )alkyle, -OH, -O-(C _r C ₈ )alkyle, -O-trifluoro(C _r C ₈ )alkyle, -0-(C ₁ - C ₈ )alkyle-(C ₃ -Cio)cycloalkyle, -O-(C ₃ -Ci ₀ )cycloalkyle, -0-CH ₂ -CH=CH ₂ , -S-(C ₁ - C ₄ )alkyle ; - R ₂ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe -OH, (C ₁ -

C ₈ )alkyle, trifluoro(C _r C ₄ )alkyle, perfluoro(C _r C ₄ )alkyle, (C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle, -0-(C ₁ - C ₈ )alkyle, -O-(C _r Ca)alkyle-(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle, -O-(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle, -0-CH ₂ - CH=CH ₂ , -(C ₁ -C ₈ )alkyle-(C ₃ -C ₈ )cycloalkyle;

Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ; - p représente 2 ou 3 ;

R ₃ représente :

ai) un groupe de formule -(CH ₂ ) _a -A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₇ est sélectionné dans le groupe constitué par : • -(C ₁ -C ₈ )alkyle-COO-(C ₁ -C ₈ )alkyle,

• -CO-(Ci-C ₈ )alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,

• -(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle,

• phényle, • -COO-(C ₃ -Cio)cycloalkyle,

• -Sθ ₂ -(C _r C ₈ )alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,

• -SO ₂ -phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C ₁ - C ₈ )alkyle, • -SO ₂ -hétéroaryle où Phétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(C _r C ₈ )alkyle,

• -SO ₂ -N((Ci-C ₈ )alkyle) ₂ ,

• -SO ₂ -OH, • -S0 ₂ -(C ₃ -Cio)cycloalkyle,

• -CO-NH((d-C ₈ )alkyle),

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CN,

• -(C _r C ₈ )alkyle-imidazole,

• -(C _r C ₈ )alkyle-COOH, • -(CrCsjaikyle-COO ^' Ivr,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-OH,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-tétrazole,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-NH ₂ ,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-NH((C ₁ -C ₈ )alkyle), • -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-NH((C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle),

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-N((C _r C ₈ )alkyle)((C ₃ -Cio)cycloalkyle),

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-N((C ₁ -C ₈ )alkyle) ₂ ,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-N((C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyie) ₂ , où M ⁺ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li ⁺ , Na ⁺ et K ⁺ , et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents ;

a2) un groupe de formule -CO(CH ₂ ) _b -A où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₇ est tel que défini précédemment ;

a3) un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₇ est tel que défini précédemment ;

a4) un groupe de formule -(CH ₂ ) _a -C

ou

- R ₈ est sélectionné dans le groupe constitué par :

• un atome d'hydrogène,

• un groupe (CrC ₈ )alkyle,

• -(Ci-C ₈ )alkyle-COO-(C _r C8)alkyle,

• -CO-(C ₁ -C ₈ )BIkYIe où l'alkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,

• -(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle,

• phényle,

• -COO-(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle,

• -SO ₂ -(C ₁ -C ₈ )alkyle où l'alkyle est éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène,

• -SO ₂ -phényle où le phényle est éventuellement substitué par au moins un groupe -O^CrC^alkyle,

• -SO ₂ -hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole, un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est éventuellement indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC ₈ )alkyle,

• -SO ₂ -N((C _r C ₈ )alkyle) ₂ ,

• -SO ₂ -OH,

• -SO ₂ -(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle,

• -CO-NH((C ₁ -C _β )alkylθ), • -(C _r C ₈ )alkyle-CN,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-imidazole,

• -(C _r C _β )alkyle-COOH,

• -(CrC ₈ )alkyle-COO-M ⁺ ,

• -(CrC _β )alkyle-OH, • -(C ₁ -C ₈ )alkyle-tétrazole,

• -(C _r C ₈ )alkyle-CO-NH ₂ ,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-NH((C _r C ₈ )alkyle),

• -(C _r C ₈ )alkyle-CO-NH((C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle),

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-N((C ₁ -C ₈ )alkyle)((C ₃ -Cio)cycloalkyle), • -(C _r C ₈ )alkyle-CO-N((C ₁ -C ₈ )alkyle) ₂ ,

• -(C ₁ -C ₈ )alkyle-CO-N((C3-Cio)cycloalkyle) ₂ , où M ⁺ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li ⁺ , Na ⁺ et K ⁺ , et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents; - R ₉ est sélectionné dans le groupe constitué par: hydroxyle, O-(C _r C ₈ )alkyle, -O- trifluoro(C _r C ₈ )alkyle, -O-(C ₁ -C ₈ )alkyle-(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle, -O-(C ₃ -Ci ₀ )cycloalkyle, - Ra, Rb, Rc et Rd sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, étant donné qu'au moins l'un des Ra, Rb, Rc et Rd est un groupe méthyle ; - Re, Rf, Rg et Rh sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

a5) un groupe de formule -CO(CH ₂ ) _b -C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :

ou :

- R ₈ , R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg et Rh sont tels que définis précédemment,

a6) un groupe -D

dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :

où :

- R ₈ , R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd Re, Rf, Rg et Rh sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.

Un halogène préféré est un fluor.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par :

- C _t-Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci _-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - un atome d'halogène est par exemple un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, 2-fluoroéthyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut

citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un groupe perfluoroalkyle : un radical alkyle, tel que défini précédemment, pour lequel tous les atomes de carbone sont substitués par des atomes de fluor.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés de formule (La) suivante :

(La) où R ₁ , R ₂ , R3 et Y sont tels que définis précédemment. Des composés préférés de l'invention de formule (La) préférés sont ceux dans lesquels R ₁ est en position 2 et R ₂ est en position 5 du phényle. Des composés de l'invention de formule (La) sont ceux dans lesquels R ₁ est en position 2 et R ₂ est en position 5 du phényle.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer les composés pour lesquels : R-i représente un groupe -O-(C-).C ₈ )alkyle et/ou;

R ₂ représente un groupe (Ci.C ₈ )alkyle, (C _3- C ₁₀ )cycloalkyle, perfluoro(Cr C ₄ )alkyle ou -O-(C _1- C ₈ )alkyle.

Parmi ces composés, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels : - R-i représente un groupe -O-(C-|.C ₈ )alkyle et/ou;

R ₂ représente un groupe (C _3- C-| ₀ )cycloalkyle ou -0-(C ₁ . C ₈ )alkyle.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule générale (I) ou (La) dans laquelle R ₃ représente un groupe de formule -(CH ₂ ) _a -A où a représente 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :

tJ ^et

où R ₇ , R-i, R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un deuxième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R ₃ représente un groupe de formule -CO(CH ₂ )trA où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par :

^R ₇ R ₇

o -ù R ₇ , Ri, R ₂ , Y et - p sont tels q'ue défini précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le premier groupe et dans le deuxième groupe, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels A est sélectionné dans le groupe constitué par :

o -ù R ₁ , R ₂ , Y- et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R ₃ représente un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₇ , R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention cités jusqu'ici, on peut citer un premier sous-groupe de composés pour lesquels R ₇ est sélectionné dans le groupe constitué par • -(C ₁ -C ₈ )alkyle-COO-(C ₁ -C ₈ )alkyle,

• -CO-(C _r C ₈ )alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,

• -(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle,

• phényle,

• -SO ₂ -(C ₁ -C ₈ )alkyle où l'alkyle est substitué par au moins un atome d'halogène,

• -SO ₂ -phényle où le phényle est substitué par au moins un groupe -0-(C ₁ - C ₈ )alkyle, • -SO ₂ -hétéroaryle où l'hétéroaryle est un pyrazole ou un isoxazole ou un imidazole et où l'hétéroaryle est indépendamment substitué par au moins un groupe choisi parmi halogène ou -(CrC ₈ )alkyle,

• -SO ₂ -N((C _r C ₈ )alkyle) ₂ ,

• -SO ₂ -OH, • -CO-NH((C _r C ₈ )alkyle),

• -(C _r C ₈ )alkyle-CN,

• -(C _r C ₈ )alkyle-COOH,

• -(C _r C ₈ )alkyle-COO-M ⁺ , . -(C _r C ₈ )alkyle-OH, • -(C _r C ₈ )alkyle-tétrazole,

• -(C _r C ₈ )alkyle-CO-NH ₂ , où M ⁺ est un cation de métal alcalin choisi parmi Li ⁺ , Na ⁺ et K ⁺ , et lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d 'azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents. Ainsi qu'un deuxième sous-groupe de composés pour lesquels R ₇ représente -SO ₂ -(C ₃ -C ₁₀ )cycloalkyle.

Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités jusqu'ici, on peut notamment citer les composés suivants :

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxyliq ue,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1- lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxyliq ue,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-

Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carbo xylique, ester éthylique de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propio nique, acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-y lcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propionique, ester éthylique de l'acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-butyrique, acide 4-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-y lcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-butyrique,

ester éthylique de l'acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyi-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-pentanoique, acide 5-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-y lcarbamoyl]- pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-pentanoique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-Cyclohexyl- pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique.

Plus particulièrement, on peut citer le composé suivant : [4-(5-cyclohexyl-2- méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-pipérazine- 1 -carboxylique.

Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités jusqu'ici, on peut encore notamment citer les composés suivants : [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-

Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxy lique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carbo xylique, acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylc arbamoyl]- pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -yl)-acetique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]- amide de l'acide 4-((S)-1-

Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, ester éthylique de l'acide ((S)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-acetique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-Cyano- éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, sel de sodium de l'acide 3-((R)-3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamoyl]-pipérazin-1-ylméthyl}-pipéridin-1-yl)-propio nique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(R)-1-(2-

Carbamoyl-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-

Cyclopropyl-pipéridine-3-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique,

[4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thia2θl-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-

Cyanométhyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carbox ylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((R)-1-

Cyclopropyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-Cyclopropyl- pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1- Cyclopropanesulfonyl-pipéridin-S-ylméthyO-pipérazine-i-ca rboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-phényl- pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique, acide 2-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-ylcarbam oyl]-pipérazin-1- ylméthyl}-pipéridine-1 -sulfonique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2-

Hydroxy-éthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1-car boxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1 -(2,2,2-

Trifluoro-acétyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine-1- carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-5-fluoro-thiazol-2-yl]- amide de l'acide A- (Tetrahydro-pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-((S)-1-

Diméthylsulfamoyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1- carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(2H-

Tetrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine -1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(5-Chloro-1 ,3- diméthyl-1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 - carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1 ,3-Diméthyl-

1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de i'acide 4-[1-(1 ,5-Diméthyl-

1 H-pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(1-Méthyl-1 H- pyrazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(5-Méthyl- isoxazoIe-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1- carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(1 -Méthyl-1 H- imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1-

Diméthylsulfamoyl-pipéridin-2-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1 -(2,2,2-

Trifluoro-ethanesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipéra zine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(4-Méthoxy- benzenesulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1-carbo xylique,

[4-(5-cyclopentyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[1-(3,5-Diméthyl- isoxazole-4-sulfonyl)-pipéridin-2-ylméthyl]-pipérazine-1- carboxyIique, [4-(5-butyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)- pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-[(S)-1-(1-Méthyl-

1 H-imidazole-4-sulfonyl)-pipéridin-3-ylméthyl]-pipérazine- 1 -carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-éthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran- 4-yl)-pipérazine-1 ^carboxylique,

[4-(5-cyclopentyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- pyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(5-butyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-4- yl)-pipérazine-1 -carboxylique, [4-(2-méthoxy-5-propoxyphényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-

4-yl)-pipérazine-1-carboxyiique, [4-(5-propyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro-pyran-

4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]- amide de l'acide 4-(tétrahydro- pyran-4-yl)-[1 ,4]diazépane-1 -carboxylique.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R ₃ représente un groupe de formule -(CH ₂ ) _a -C où a représente 1, 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₈ , R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R ₃ représente un groupe de formule -CO(CH ₂ ) _b -C où b représente 0, 1 , 2, 3 ou 4, et C est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₈ , R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf ₁ Rg, Rh, R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le quatrième groupe et dans le cinquième groupe, on peut citer un premier sous-groupe de composés pour lesquels C est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention précédemment cités dans le quatrième groupe et dans le cinquième groupe, on peut citer un deuxième sous-groupe de C représente :

o R ₈ , Ra, Rb, Rc, Rd, R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un sixième groupe de composés de formule générale (I) ou (I. a) dans laquelle R ₃ représente un groupe -D dans lequel D est sélectionné dans le groupe constitué par :

où R ₈ , R ₉ , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R ₁ , R ₂ , Y et p sont tels que définis précédemment. Parmi ce sixième groupe, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R ₈ est un atome d'hydrogène ou un groupe (C _r C ₈ )alkyle alkyle.

Parmi les composés de formule (I) de l'invention cités dans les troisième, quatrième, cinquième groupes et leurs sous-groupes, on peut notamment citer les composés suivants :

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,1-Dioxo- hexahydro-1 λ ⁶ -thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique,

[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(4-Hydroxy- cyclohexyl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(1 ,2,2,6,6-

Pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2,6,6-

Tetraméthyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényi)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(2,2-

Diméthyl-tetrahydro-pyran-4-ylnnéthyl)-pipérazine-1-ca rboxylique, [4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-amide de l'acide 4-(Tetrahydro- thiopyran-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique.

Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (I) peuvent également servir en tant que produit final de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. De façon similaire, certains composés de formule (I) de l'invention peuvent servir en tant qu'intermédiaires utiles pour la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.

Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Gp un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont donnés dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2 ^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant X, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un mésyle (méthanesulfonyle), tosyle (toluènesulfonyle), triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3 ^rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Dans ce qui suit, on entend par précurseur de R ₁ , R ₂ ou R ₃ , un substituant RY R' ₂ ou R' ₃ pouvant être transformé en R ₁ , R ₂ et R ₃ par une ou plusieurs réactions chimiques.

On entend par groupe Z dans ce qui suit, un groupe partant ou un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétrique,

ou encore l'acide opportunément activé par exemple avec l'hexafluoro phosphate de benzotriazol-i-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP), le O-benzotriazol-1-yl- N.N.N'.N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ou le O-benzotriazol-1- yl-N.N.N'.N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU).

Lorsqu'un ou plusieurs substituants R\, R' ₂ et/ou R' ₃ représentent un groupement contenant une fonction aminé ou hydroxyle, ces fonctions peuvent être protégées intermédiairement : une fonction aminé peut être protégée par un groupement alcanoyle, benzyle, te/t-butoxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle, ou 9- fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), par exemple ; une fonction hydroxyle peut être protégée sous forme d'éther ou d'ester, par exemple.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la présente demande de brevet. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte aux procédés de préparation des produits de formule (I) et leurs produits intermédiaires. Les composés de formule (I) de l'invention peuvent être préparés selon le schéma général 1 ci-après.

Schéma 1

("I)

Selon le schéma 1 , les composés de l'invention sont obtenus par couplage du dérivé aminothiazole de formule (II) dans laquelle R ₁ , R ₂ , Y sont tels que définis dans ce qui précède, avec un dérivé aminé de formule (III) dans laquelle R' ₃ représente un groupe précurseur de R ₃ ou un groupe R ₃ tel que défini dans ce qui précède et p est tel que défini dans ce qui précède.

Les dérivés aminothiazole de formule (II) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO2004/096798.

Selon le schéma 1, le dérivé aminothiazole de formule (II) est mis en présence d'un agent de couplage pendant une durée de 2 à 16 heures, puis avec le dérivé aminé de formule (III) pendant une durée de 0,5 à 4 heures.

L'agent de couplage peut être choisi parmi ceux connus de l'homme du métier, par exemple le phosgène, le di-(N-succinimidyl)carbonate, le 1 ,1'-carbonyl-diimidazole, selon les méthodes décrites dans « Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis », L. A. Paquette, volume 2, p 1006; volume 4, p 2304; volume 6, p 4107. La réaction peut être réalisée dans différents solvants, par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le toluène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, K ₂ CO ₃ , à une température variant de O ⁰ C à 100 °C.

Les dérivés aminés de formule (III) sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites notamment dans le document WO 87/01706 ou selon les méthodes décrites dans ce qui suit.

Dans ce qui suit, les groupes A' et C représentent respectivement un groupe précurseur du groupe A ou C, ou un groupe A ou C tels que définis précédemment. Les composés de formule (III) dans laquelle R' ₃ représente un groupe précurseur de R ₃ ou un groupe R ₃ tel que défini dans ce qui précède et dans laquelle p est tel que défini dans ce qui précède, sont obtenus à partir de composés de formule (IV) par déprotection de l'azote de la pipérazine ou de l'homo-pipérazine protégée selon des méthodes connues de l'homme du métier ou décrites dans la littérature (WO03/104230 et WO03/057145). A titre d'exemple, on peut procéder comme suit :

(IV) (IH)

Les composés de formule (IV) sont commerciaux ou peuvent être synthétisés à partir de composés commerciaux, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés de formule (IV), dans laquelle R ₃ représente un groupe précurseur du groupe R ₃ avec R ₃ représentant un groupe -CO(CH ₂ ) _t rA ou -CO(CH ₂ ) _b -C (composés de formule (IV.2) ou (IV.5)), peuvent également être obtenus selon le schéma 2 suivant :

Schéma 2

)

Selon le schéma 2, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp =

BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un composé de formule (V.1) ou (V.2) dans lequel Z représente un groupe partant, ou un groupe issu de l'activation d'une fonction acide carboxylique, pour donner respectivement le composé de formule

(IV.2) ou (IV.5) par acylation ou couplage de type peptidique en présence d'une base telle que K ₂ CO ₃ , la triéthylamine, la diisopropylethylamine ou le carbonate de césium éventuellement en présence d'un réactif de couplage comme le BOP, le

TBTU ou le CDI, dans un solvant comme par exemple le THF, l'acétonitrile ou le DMF à des températures allant de O ⁰ C à 150 ⁰ C.

Les composés de formule (IV), dans laquelle R' ₃ représente un groupe précurseur du groupe R ₃ avec R ₃ représentant un groupe -(CH ₂ ) _a -A ou -(CH ₂ ) _a -C (composés de formule (IV.1) ou (IV.4)), peuvent également être obtenus selon le schéma 3 suivant :

Schéma 3

= -(CH ₂ VA')

Selon ce procédé, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un aldéhyde de formule (VM) ou (Vl.2) pour donner respectivement le composé de formule (IV.1) ou (IV.4) dans les conditions d'une réaction d'amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel que NaHB(OAc) ₃ , NaBH ₃ CN dans un solvant tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le méthanol, le THF à des températures allant de O ⁰ C à 70 ⁰ C (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218- 3225, J. Org. Chem, 1996, 6_1, 3849-3862, Tetrahedron Lett, 1990, 3J., 5595-5598). Alternativement, les composés de formule (IV.1) et (IV.4) peuvent être synthétisés par une réaction de substitution selon le procédé illustré dans le schéma 4 suivant :

Schéma 4

Selon le schéma 4, une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) réagit avec un composé de formule (VII.1 ) ou (VII.2) dans laquelle X représente un groupe partant pour donner respectivement le composé de formule (IV.1 ) ou (IV.4). La réaction est réalisée sans solvant ou dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le toluène, ou l'acétonitrile en l'absence de base ou en présence d'une base telle que la triéthylamine ou K ₂ CO ₃ , à des températures variant de la température ambiante à 200°C, pendant une durée de 1 à 24 heures.

Les composés de formule (IV), dans laquelle R' ₃ représente un groupe précurseur du groupe R ₃ avec R ₃ représentant un groupe -B ou -D (composés de formule (IV.3) ou (IV.6)), peuvent être préparés par réaction d'une pipérazine ou d'une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) et d'une cétone B' précurseur de B ou bien d'une cétone D' précurseur de D, par réaction d'amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel que NaHB(OAc) ₃ , NaBH ₃ CN dans un solvant tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le méthanol, le dichlorométhane, le THF à des températures allant de O ⁰ C à 70 ⁰ C selon le schéma ci-après : Schéma 5

Les cétones B' et D' utilisées sont commerciales ou peuvent être synthétisées selon les méthodes décrites dans Organic Process Research & Development, 2004, 8, 939; Synthesis, 1989, 10, 767

Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés selon le schéma 6 ci- après.

Schéma 6

- Gp

(VI.1)

(VI.2)

(IX) ou • X-(CH ₂ J ₁₁ -A ¹ (VIM) (I) ou • X-(CH ₂ ) _a -C (VII.2) ou • B ¹ ou • D'

Selon le schéma 6, le dérivé aminothiazole de formule (II) tel que défini dans ce qui précède est couplé à une pipérazine ou une homo-pipérazine mono-protégée (Gp = BOC ou Gp = Benzyle) pour donner le composé de formule (VIII). La réaction est conduite dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma 1. Le composé de formule (VIII) est ensuite déprotégé pour conduire au composé de formule (IX), selon les méthodes connues de l'homme du métier, qui est mis à réagir avec un composé de formule (V.1), (V.2), (Vl.1), (VI.2), (VII.1) ou (VII.2), ou avec une cétone de formule B' ou de formule D' telles que définis précédemment. Cette réaction est réalisée selon les procédés décrits précédemment pour les synthèses des intermédiaires de formule (IV).

Dans les schémas généraux de synthèse, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Les exemples qui suivent décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I, qui illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention.

Dans les préparations et exemples qui suivent :

- CyHex = un groupe cyclohexyle ;

- DSC = di-(N-succinimidyl)carbonate - CDI = 1 ,r-carbonyl-diimidazole

- DCE = dichloroéthane

- TBME = fert-butyl-methyl-ether

- TA = température ambiante,

- DCM = dichlorométhane, - DlPEA = diisopropyléthylamine,

- THF = tétrahydrofuranne,

- BOP = benzotriazole-1-yle-oxy-tris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate,

- DMF = diméthylformamide, - Boc = te/ifbutyloxycarbonyle,

- TFA = trifluoroacétic acid (acide trifluoroacétique, en français),

- TBTU = 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyluroniumtétrafluoroborate,

- HOBT = hydroxybenzotriazole,

- BSA = bis(triméthylsilyl)acétamide, - AcOEt = acétate d'éthyle,

- AcCI = chlorure d'acétyle.

- PF = Point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Bϋchi B545 avec un gradient de température de 1°C par minute.

- MH+ = masse moléculaire de la forme de la molécule ionisée par un proton. Les composés sont analysés par couplage HPLC - UV - MS (chromatographie liquide - détection UV - spectrométrie de masse). L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.

Les conditions analytiques sont les suivantes : Colonne : Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 μm)

Eiuant A : H ₂ O + TFA 0,005 % à pH 3,15

Eluant B : CH ₃ CN + TFA 0,005 %

Gradient :

Temps (min) % B 0 0

10 90

15 90

16 0

20 0

Température de la colonne : 30 ⁰ C Débit : 0,4 ml_ / min Détection : A = 220 nm

Les composés pour lesquels il est indiqué « méthode B » dans le tableau I sont analysés par LCMS dans les conditions suivantes : colonne YMC Jsphere (33 x 2,1 mm, 4μm, éluant : CH ₃ CN + 0,05% TFA : H ₂ O + 0,05% TFA, gradient : 5 :95 (0 min), puis 95 :5 (2,5 min), puis 95 :5 (3 min), débit : 1,3 mL/min, température : 3O ⁰ C. - tr = temps de rétention.

- RMN = résonance magnétique nucléaire réalisée avec un spectromètre Bruker Avance 200 (200 MHz). Le solvant employé est le DMSO deutéré et les déplacements chimiques sont exprimés par rapport au TMS. Les abréviations utilisées sont : - s = singulet,

- d = doublet,

- d.d = doublet dédoublé, - 1 = triplet,

- m = multiplet, - sél = singulet élargi.

- L'analyse de la pureté optique est mesurée par HPLC sur colonne Chiralpak AD

(250 mm x 4,6) éluée par un mélange CO ₂ / MeOH 80 / 20 à 30 ⁰ C avec un débit de 3 mL / min à P = 20 MPa. Les composés sont détectés à 220 nm.

- OC _D = pouvoir rotatoire. Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés avec un polarimètre Perkin-Elmer 241 -MC pour la raie D du sodium (λ = 589 nm), les concentrations sont exprimées en 10 mg/mL, les mesures sont effectuées à température ambiante.

Exemple 1 : • r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-((S)-1-Cvclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-c arboxylique

(Composé N°1)

1.1. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (R)-3- ((méthylsulfonyloxy)méthyl)pipéridine-1-carboxylique

A une solution de 5 g de l'ester te/f-butylique de l'acide (R)-3- (hydroxyméthyl)pipéridine-i-carboxylique dans 80 mL de DCM refroidie à O ⁰ C, on ajoute 2,16 mL de chlorure de méthanesulfonyle puis 3,86 mL de triéthylamine. Le

milieu est agité 1 h 30 à 0 ⁰ C puis sont rajoutés 0,7 mL de triéthylamine et 0,54 mL de chlorure de méthanesulfonyle. Après 30 min à 0 ⁰ C, le milieu est hydrolyse, la phase organique est lavée deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCI puis séchée sur MgSO ₄ . Le milieu est évaporé pour donner 6,8 g d'une huile jaune pâle.

1.2. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (S)-3-((4-benzylpipérazin-1- yl)méthyl)pipéridine-1-carboxylique

Le brut obtenu à l'étape 1.1 est mis en solution dans 75 mL de toluène. On ajoute 12,16 g de benzylpipérazine, le milieu réactionnel est scellé puis chauffé pendant 5 heures à 150 ⁰ C. Après retour à TA, le milieu est dilué dans un mélange éther/pentane (1/1), lavé deux fois par une solution de NaHCO ₃ saturée, deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ et évaporation, le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 5,73 g du solide attendu. MH+ = 374,3 à t = 5,26 min

1.3. Préparation de l'ester fe/f-butylique de l'acide (S)-3-(pipérazin-1- ylméthyl)pipéridine-1-carboxylique

Une solution de 4.0 g du composé obtenu à l'étape 1.2 dans 30 mL de méthanol est hydrogénée dans un réacteur fermé, sous irradiation par les micro-ondes, à 8O ⁰ C pendant 10 mn en présence de 1 ,7 g de Pd/C à 10% humide et de 2.02 g de formate d'ammonium. Le milieu est filtré puis évaporé pour donner 2.89 g d'une huile incolore.

1.4 Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide (S)-3-((4-(4-(5-cyclohexyl-2- méthoxyphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)pipérazin-1-vπméthy l)pipéridine-1- carboxylique

A une solution de 2.78 g de 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, composé décrit dans la demande de brevet WO2004/096798, dans 7 mL de dichlorométhane, on additionne 2.59 g de DSC et on agite le milieu pendant 12 heures à TA. On ajoute 2.59 g du composé décrit à l'étape 1.3 et le milieu est agité pendant 3 heures à TA. Le milieu est hydrolyse par une solution de NaHCO ₃ saturée puis extrait dans le DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 4.0 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 598,7 à t = 8,26 min

1.5 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vÏ€-amide de l'acide 4-((R)-1-Pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape 1.4 dans 10 mL de dioxane, on ajoute 42 ml_ d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 4 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée pour donner 3.16 g du composé souhaité. MH+ = 498,7 à t = 6,27 min 1.6 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vÏ€-amide de l'acide 4-((S)-1-Cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-c arboxylique A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 5 mL de MeOH, on ajoute 0.35 g de (i-ethoxycyclopropoxy)triméthylsilane puis 0.05 g de NaBH3CN et 0.24 g d'acide acétique. Le milieu est agité 2 h à 6O ⁰ C. Le milieu est concentré puis repris dans I ¹ AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0.16 g du produit attendu. PF = 88 ⁰ C α _D =+4° (c=1 , MeOH)

Exemple 2 : - r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-(1-lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1-carbo xylique(Composé

N°2) 2.1. Préparation de l'ester ferf-butylique de l'acide 4-(1-benzylpipéridin-3- yl)pipérazine-1-carboxylique

A une suspension de 9,96 g de l'hydrate du monochlorhydrate de la 1- benzylpipéridin-3-one en suspension dans 200 mL de DCM, on ajoute 20 mL d'une solution de soude à 10%. Le milieu est agité, la phase organique est décantée puis lavée avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée. La gomme obtenue est reprise dans 180 mL de DCE, on ajoute 10,1 g de Boc-pipérazine puis 15,9 g de NaBH(OAc) ₃ et le milieu est agité 12 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans I ¹ AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée

pour donner 18,63 g du produit attendu. PF = 103 ⁰ C

2.2. Préparation de la 1-(1-benzylpipéridin-3-yl)pipérazine

A une solution de 9,2 g du composé obtenu à l'étape 2.1 dans 85 mL de DCM, on ajoute 30 g de TFA. Le milieu est agité 5 h à TA puis concentré. Le brut obtenu est repris dans le DCM puis lavé 4 fois avec une solution de soude 2M. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 6,32 g du produit attendu. RMN ¹ H : δ (ppm) = 7.28 (sél, 5H), 3.43 (sél, 2H), 2.88 (d, 1H), 2.70 (d, 1 H), 2.64 (m, 4H), 2.43-2.22 (m, 5H), 1.85-1.58 (m , 4H), 1.39 (ddd, 1H), 1.15 (ddd, 1 H).

2.3. Préparation du f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(1 -benzyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1 -carboxylique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de la 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine décrite dans la demande de brevet WO2004/096798 et du composé obtenu à, l'étape 2.2. PF = 90 ⁰ C

2.4. Préparation du f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-pipéridin-3-yl-pipérazine-1-carboxylique

A une solution de 1 ,69 g du composé obtenu à l'étape 2.3 dans 10 mL de DCE, on ajoute à 0 ⁰ C, 1 ,26 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1 ,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. PF = 24O ⁰ C MH+ = 484,7 à 6,81 min

2.5. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-(1 -lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-1 -carboxyligue

A une solution de 0,2 g du composé obtenu à l'étape 2.4 dans 1 ,2 mL de DCM, on ajoute à O ⁰ C, 0.06 mL d'isocyanate d'isopropyle. Le milieu est agité 2 h à 0 ⁰ C puis hydrolyse avec 5 mL d'eau et dilué avec 10 mL de DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,16 g du produit attendu. PF = 134 ⁰ C MH+ = 568,7 à t = 7,61 min

Exemple 3 : - r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(1-Cvclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)HPipérazine-1 -carboxylique

(Composé N ⁰ 3) 3.1 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl ^' l-amide de l'acide 4-(1-benzyl-pipéridin-4-vO-pipérazine-1-carboxyiique

La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, décrite dans la demande de brevet WO2004/096798, et de la 1-(1-benzyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine. PF = 81°C

3.2. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-pipéridin-4-yl-pipérazine-1 -carboxylique

A une solution de 1 ,77 g du composé obtenu à l'étape 3.1 dans 10 ml_ de DCE, on ajoute à 0 ⁰ C, 1 ,31 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1 ,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. MH+ = 484,6 à 6,21 min

3.3. Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl1-amide de l'acide 4-(1-cvclopropanesulfonyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine-1 -carboxylique

A une solution de 0.2 g du composé décrit dans la préparation 3.2 dans le DCM, on ajoute 0.04 Ml de chlorure de cyclopropylsulfonyl puis 0.06mL de triéthylamine. Le milieu est agité à TA pendant 4 h. Le milieu est dilué dans le DCM puis hydrolyse avec 5 mL d'eau. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,18 g du produit attendu. PF = 138°C

MH+ = 588,8 à t = 7,49 min

Exemple 4 : ester éthylique de l'acide 3-((R)-3-(4-f4-(5-Cvcloriexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamoyll-pipérazin-1-ylméthyl)-pipà ©ridin-1-yl)- propioniquefComposé N°4)

A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 2 mL de toluène, on ajoute 0.08 mL de triéthylamine puis 0.05 mL de l'ester éthylique de l'acide 3-bromo-

propionique. Le milieu est agité 48 h à TA. Le milieu est dilué dans Péther éthylique puis filtré. Le filtrat est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 0.21 g du produit attendu. MH+ = 598,8 à t = 6,84 min

Exemple 5 : acide 3-((R)-3-f4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2- ylcarbamovn-pipérazin-1-ylméthyl>-pipéridin-1-yl)-prop ionique(Composé N°5) A une solution de 0.208 g du composé décrit à l'étape 4 dans 3 mL de méthanol, on ajoute à 0 ⁰ C, 0.31 mL de soude 5M. Le milieu est agité 24 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans l'eau. On ajoute au goutte à goutte une solution d'HCI 6N jusqu'à l'apparition d'un précipité. Le solide est extrait dans le DCM puis après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 0.15 g du produit attendu. MH+ = 570,7 à t = 6,64 min PF = 144°C

Exemple 6 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-(Tétrahvdro-pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique(Compos é N°11) Ce composé peut être obtenu selon le procédé décrit dans la préparation 1.4 entre la 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine et la 1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)pipérazine décrite dans J. Med. Chem.; EN; 47; 11 ; 2004; 2833 - 2838. Une autre méthode de synthèse est possible : 6.1 Préparation de l'ester fe/f-butylique de l'acide 4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamovπ-pipérazine-1-carboxylique

A une solution de 3.0 g de 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, composé décrit dans la demande de brevet WO2004/096798, dans 100 mL de dichloroéthane, on additionne 2.9 g de DSC et on agite le milieu pendant 16 heures à TA. On ajoute 2.0 g de BOC-pipérazine et le milieu est agité pendant 3 heures à TA. Le milieu est hydrolyse par une solution de NaHCO ₃ saturée puis extrait dans le DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée et purifiée par flash- chromatographie sur gel de silice pour donner 5.1 g du composé attendu sous la forme d'un solide beige. MH+ = 501,7 à t = 11 ,72 min

6.2 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide pipérazine-1-carboxyliαue

A une solution de 5.1 g du composé obtenu à l'étape 6.1 dans 100 ml_ de dioxane, on ajoute au goutte à goutte 19 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 4 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 4.38 g d'une poudre blanche. Le solide est repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée pour donner 3.7 g du composé souhaité. MH+ = 401,6 à t = 7,19 min

6.3 Préparation du r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vH-amide de l'acide 4-(tétrahvdro-pyran-4-yl)-pipérazine-1-carboxylique

A une solution de 1.4 g de la pipérazine obtenue à l'étape 6.2 dans 13 mL de dichloroéthane, on ajoute 0.4 g de dihydro-2H-pyran-4(3H)-one puis 1.59 g de NaBH(OAc) ₃ et le milieu est agité 72 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 1.7 g du produit attendu. La poudre beige obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 1.42 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 484,7 à t = 7,42 min PF = 226°C

Exemple 7 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-(Tetrahvdro-pyran-4-carbonyl)-pipérazine-1-carboxylique(C omposé N°13)

A une solution de 41 mg de tétrahydro-2H-pyran-4-carboxylique dans 0.7 mL de DCM, on ajoute, à TA, 122 mg de TBTU, 26 mg de HOBt et 0.17 mL de DIPEA. Le milieu est agité à TA pendant 1 heure 15 mn puis on ajoute 100 mg du composé décrit à l'étape 6.2. Le milieu est agité 12 heures à TA. Le milieu est repris dans le DCM, lavé trois fois par une solution de Na ₂ CO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ et évaporation, on récupère 0.21 g de brut réactionnel qui est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.08 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 513,7 à t = 9,88 min PF = 276°C

Exemple 8 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vÏ€-amide de l'acide 4-(Tetrahvdro-pyran-4-ylméthyl)-pipérazine-1-carboxylique( Composé N°17) A une solution de 0.155 g de la pipérazine obtenue à l'étape 6.2 dans 1.5 ml_ de dichloroéthane, on ajoute 0.044 g de tétrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde puis, après 1 heure d'agitation à TA, 0.114 g de NaBH(OAc) ₃ et le milieu est agité 12 h à TA. Le milieu est dilué dans le DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 0.16 g de brut. Le solide est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.12 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 499,7 à t = 7,75 min PF = 114°C

Exemple 9 : f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-((S)-1-Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pîpérazi ne-1-carboxylique (Composé N°14)

9.1 Préparation de l'ester éthylique de l'acide ((S)-3-(4-r4-(5-Cyclohexyl-2-méthoxy- phényl)-thiazol-2-ylcarbamovn-pipérazin-1-ylméthyl)-pipé ridin-1-yl)- acétiq ue(Composé N°18) Ce composé est synthétisé à partir du composé décrit dans la préparation 1.5 et de l'ethyl 2-bromoacetate selon un procédé identique à celui décrit dans la préparation 4.

9.2 Préparation de l'acide ((S)-3-(4-r4-(5-Cvclohexyl-2-méthoxy-phénvn-thiazol-2- ylcarbamoyll-pipérazin-1 -ylméthyl}-pipéridin-1 -vP-acétique (Composé N°15) Ce composé est synthétisé à partir du composé décrit dans la préparation 9.1 selon un procédé identique à celui décrit dans la préparation 5.

9.3 Préparation du f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl ^' l-amide de l'acide 4-((S)-1-Carbamoylméthyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazin e-1-carboxylique

A une solution de 0.1 g du composé décrit à l'étape 9.2 dans 1 mL de DCM, on ajoute 0.1 g de TBTU, 0.02 g de HOBt puis 0.08 mL de DIPEA. Après 2 heures d'agitation à TA, on fait buller un courant d'ammoniac dans la solution pendant 2 heures. On filtre ensuite le milieu réactionnel, le filtrat est lavé avec une solution de

NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur

MgSO ₄ , la phase organique est concentrée pour donner 0.09 g de brut. Le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.052 g

du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 555,7 à t = 6,68 min PF = 134 ⁰ C

Exemple 10 : f4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vπ-amide de l'acide 4-f(S)-1-(2H-tétrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthvn-p ipérazine-1- carboxylique (Composé N°42)

10.1 Préparation du r4-(5-cvcloheχyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl1-amide de l'acide 4-((S)-1 -Cvanométhyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique (Composé N°26)

A une solution de 0.45 g du composé obtenu à l'étape 1.5 dans 4 mL d'acétone, on ajoute 0.1 g de Na ₂ CO ₃ . Le milieu est refroidi à O ⁰ C puis 0.06 mL de 2- chloroacetonitrile sont ajoutés et le milieu est agité jusqu'à retour à TA. On rajoute 0.012 mL de 2-chloroacetonitrile et 0.02 g de Na ₂ CO ₃ . Le milieu est agité 2 heures à TA puis concentré. Le brut est trituré dans l'eau puis extrait dans l'éther. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO ₃ saturée puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 0.34 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 537,7 à t = 7,67 min PF = 106 ⁰ C

10.2 Préparation du r4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-r(S)-1-(2H-tétrazol-5-ylméthyl)-pipéridin-3-ylméthvn-p ipérazine-1- carboxylique A une suspension de 0.34 g du composé synthétisé à l'étape 10.1 dans un mélange de 3 mL d'eau et 1 mL d'isopropanol, on ajoute 0.06 g de NaN ₃ et 0.14 g de ZnBr ₂ . Le mélange est chauffé à 80°C pendant 40 heures, on rajoute ensuite 0.03 g de NaN ₃ et 0.07 g de ZnBr ₂ et on maintient l'agitation à 80 ⁰ C pendant 12 heures. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'eau puis à l'éther. Le solide est purifié par HPLC préparative pour donner 56 mg du composé attendu. MH+ = 580,7 à t = 7,32 min

Exemple 11 : r4-(5-cvclohexyl-2-méthoχv-phényl)-thiazol-2-vn-amide de l'acide 4-((S)-1-phényl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1-carbo xylique (Composé N°30)

11.1 Préparation de la (R)-1-benzyl-4-(pipéridin-3-ylméthyl)pipérazine

A une solution de 1.35 g du composé obtenu à l'étape 1.2 dans 5 mL de dioxane, on ajoute 20 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 2 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis repris dans le DCM et traité par de la soude 1 M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée pour donner 1 g de brut. MH+ = 274,3 à t = 5,52 min

11.2 Préparation de la (S)-1-benzyl-4-((1-phénylpipéridin-3-yl)méthyl)pipérazin e Dans un tube sont placés 0.26 g de trifluorométhanesulfonate de phényle, 0.8 g de l'aminé préparée à l'étape 11.1 dans 5.6 mL de NMP. Le tube est chauffé sous pression dans un four à micro-ondes pendant 30 mn à 230 ⁰ C. Après retour à TA, le milieu est hydrolyse puis extrait dans Péther. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO ₄ , la solution est concentrée pour donner 0.41 g de brut. Le solide est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice pour donner 0.067 g du composé attendu. MH+ = 350,3 à t = 9,97 min

11.3 Préparation de la (S)-1-((1-phénylpipéridin-3-yl)méthyl)pipérazine

A une solution de 0.066 g du composé obtenu à l'étape 11.2 dans 9 mL de méthanol, on ajoute 0.05 g de Pd/C 10% humidifié à 50%. Le milieu est agité à TA pendant 48 heures sous 10 bars d'hydrogène. Après filtration sur célite, le filtrat est évaporé pour donner 0.037 g du composé souhaité.

11.4 Préparation du r4-(5-cvclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-amide de l'acide 4-((S)- 1 -phényl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazine-1 -carboxylique La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de 4-(5- cyclohexyl-2-méthoxyphényl)thiazol-2-amine, décrite dans la demande de brevet WO2004/096798, et de l'aminé obtenue à l'étape 11.3. MH+ = 574,8 à t = 8,12 min

Tableau I

O

K)

M M

-4

Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur de l'activité des récepteurs aux chimiokines. Les chimiokines sont des protéines de bas poids moléculaire qui appartiennent à la famille des cytokines proinflammatoires et sont impliquées dans le chimiotactisme des leucocytes et des cellules endothéliales. Les chimiokines contrôlent de nombreux processus biologiques et sont associées à des désordres inflammatoires apparaissant lors des états de stress, lors de blessures ou d'infections ; la modulation des effets des chimiokines permet de prévenir ou de traiter des pathologies comme l'asthme, l'arthrite, les allergies, les maladies auto-immunes, l'athérosclérose ou l'angiogénèse (CD. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165).

Parmi les chimiokines, on distingue le hMCP-1 (de l'anglais human Monocyte Chemotactic Protein) qui appartient au groupe des CC chimiokines et qui est un agoniste naturel du récepteur CCR2b. On a mesuré l'activité inhibitrice des composés selon l'invention sur des cellules exprimant le récepteur CCR2b humain. La concentration d'agoniste naturel hMCP-1 qui inhibe 50 % (Cl ₅₀ ) de l'activité du récepteur CCR2b est de 0,57 nM. Les composés selon l'invention présentent une CI50 généralement comprise entre 0,1 μM et 0.1 nM, et préférentiellement comprise entre 100 nM et 0.1 nM. Dans des plaques filtre Millipore GF/B (réf. MAFBNOB10 ou 50), on met en contact pendant 1 h30 à température ambiante : 50μL de composé à 3 x 10 ^"5 M dans le tampon de réaction ou gamme de MCP-1 froid ((R & D System). Recombinant human MCP-1) (concentration finale en composé : 10 ^~5 M), ainsi que 50 μl de MCP-1 iodé ([ ¹²⁵ I]-MCP- -/human recombinant Bolton + Hunter labelled (Amersham)) à 0,3 nM dans de l'eau distillée (concentration finale en MCP-1 iodé : 0,1 nM), ainsi que 50 μl de cellules CHO- K1-CCR2B (obtenues chez Euroscreen Bruxelles, Belgique) à 6 x 10 ⁶ cellules/ml (concentration finale dans le tampon de réaction: 3 x 10 ⁵ cellules/puits). Les filtres ont précédemment été saturés avec 100μL de PEI à 0,0125% final en PBS pendant 72h à 4°C et le PEI a été enlevé par filtration. Le contenu des puits est filtré et lavé deux fois avec le tampon de réaction, et les filtres sont laissés à sécher une nuit. Le lendemain, 20μL/puits de scintillant « Optiphase Super Mix Wallac » sont distribués. Les filtres sont imprégnés pendant 1 à 2h puis comptés au Trilux Iode 125,1 min. Tampon de réaction = Tampon PBS, 50 nM Hepes, 1 mM CaCI ₂ , 5 mM MgCI ₂ 0,5% BSA sans acide gras, ajusté à pH 7,4. Par exemple, le composé n° 9 a présenté une Cl ₅₀ de 4 nM, le composé n° 10 a présenté une Cl ₅₀ de 53 nM, le composé n° 22 a présenté une Cl ₅₀ de 4 nM, le composé n° 40 a présenté une Cl ₅₀ de 82 nM, le composé n° 41 a présenté une

Cl ₅₀ de 39 nM, le composé n° 33 a présenté une Cl ₅₀ de 20 nM, le composé n° 11 a présenté une Cl ₅₀ de 20 nM, le composé n° 23 a présenté une Cl ₅₀ de 8 nM, le composé n° 29 a présenté une Cl ₅₀ de 50 nM et le composé n° 45 a présenté une Cl ₅₀ de 73 nM.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes de l'effet des chimiokines.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement de différentes pathologies telles que : - les maladies et les syndromes immuno-inflammatoires aigus et chroniques comme l'athérosclérose, les resténoses, les maladies pulmonaires chroniques, en particulier COPD (de l'anglais chronic obstructive pulmonary disease) ; le syndrome de détresse respiratoire ; Phyperactivité bronchique; les colites; la silicose ; les pathologies fibreuses, les fibroses pulmonaires, les fibroses kystiques ; les infections virales ou bactériennes, SIDA, méningite , malaria, lèpre, tuberculose, herpès, infections par cytomégalovirus; les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiques ; les rejets de greffes ; les pathologies osseuses telles que l'ostéoporose, les ostéoarthrites ; les conjonctivites ; les dermatites atypiques ou de contact; les eczémas ; les glomérulonéphrites ; les pancréatites ; les colites ulcéreuses, les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, la sclérose amyotrophique latérale, la maladie de Crohn, le lupus érythémateux, la sclérodermie, le psoriasis; la maladie de Parkinson ; la maladie d'Alzheimer ; le diabète ; la cachexie; l'obésité;

- le traitement de la douleur, en particulier neuropathique et inflammatoire; - les maladies allergiques comme les maladies respiratoires allergiques, l'asthme, les rhinites, l'hypersensibilité pulmonaire, l'hypersensibilité retardée;

- les maladies et les désordres dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués comme les cancers (angiogénèse intratumorale), les maladies rétiniennes (dégénérescence maculaire liée à l'âge : DMLA ); - les pathologies cardiaques : choc hémodynamique ; les ischémies cardiaques ; les attaques de réinfusion post-ischémique ; l'infarctus du myocarde, la thrombose coronarienne, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg

Mannitol 223,75 mg

Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg

Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/kg, en une ou plusieurs prises.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la

pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par Ie médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.