L'invention concerne le domaine de la parfumerie et des composés chimiques qui constituent l'odeur de l'encens.

L'encens, appelé également oliban, est une résine aromatique produite à partir de la résine d'arbres du genre Boswellia. Cette oléorésine contient des sucres, des alcools et des acides.

Seul l'arbre mâle produit la précieuse résine, mais il faut attendre une bonne dizaine d'années pour qu'il fournisse un produit de qualité.

En parfumerie proprement dite, l'encens est utilisé sous forme d'huile essentielle ou d'absolue. C'est une essence à l'odeur fine et complexe, utilisée pour son odeur boisée, résineuse, balsamique, fraîche, assez minérale, aux aspects légèrement épicés.

De nombreux parfums sur le marché contiennent de l'huile essentielle d'oliban comme ingrédient olfactif clé.

À l'heure actuelle, le seul matériau odorant synthétique présentant cette note typique d'encens est le Mystikal®, de la société Givaudan.

Il existe donc un besoin en molécules synthétiques capables d'évoquer l'encens.

Les études conduites par la demanderesse sur différents extraits, fractions, et dérivés de l'oliban ont permis d'identifier plusieurs des principaux composés d'impact olfactif.

Parmi ces molécules d'impact, les acides cyclopropanecarboxyliques occupent une place particulière, notamment les acides 2-octylcyclopropyl-1-carboxyliques de formule générale

(I) :

Formule I

qui peuvent être sous la forme de 4 isomères de formules II, III, IV ou V.

Formule II : Acide (1 R, 2S)-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique

Formule III : Acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique

En effet, les travaux d'analyse réalisés par la demanderesse ont montré que ces substances participaient de manière cruciale à la note de fond de l'essence d'oliban, caractéristique de l'odeur de "vieille église".

Ainsi l'invention a pour objet premier les acides 2-octylcyclopropyl-1 -carboxyliques de formule général I, sous forme d'isomères cis de formules II ou III (acide (1 R, 2S)-2- octylcyclopropyl-1 -carboxylique et acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique ) ou trans de formules IV ou V (acide (1 R, 2R)-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique et acide (1 S, 2S)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique ) isolés ou d'un mélange en toutes proportions des isomères cis de formules II ou III et/ou trans de formules IV et V .

On comprend donc que l'invention vise aussi bien les mélanges en toutes proportions

- Isomères de formule II, III, IV et V,

- Isomères de formule II, III et IV,

- Isomères de formule II, III et V,

- Isomères de formule II, IV et V,

- Isomères de formule III, IV et V,

- Isomères de formule II et III,

- Isomères de formule II et IV

- Isomères de formule II et V,

- Isomères de formule III et IV,

- Isomères de formule III et V,

- Isomères de formule IV et V.

ainsi que les isomères de formules II, ou III ou IV ou V sous forme isolée, c'est-à-dire purs. Par en toute proportion on comprend que chacun des composés de formules II, ou III ou IV ou V peut être dans le mélange en une proportion comprise de 0,00000001 % à 99,99999999%, la quantité totale des composés dans ledit mélange pouvant représenter jusqu'à 100% dudit mélange. Par simplification et pour alléger le présent texte le titulaire ne va pas énumérer l'ensemble des combinaisons possibles mais il est bien entendu que la présente demande vise toutes ces combinaisons.

Par isolé on entend que ledit composé a subi au moins une étape de purification et que ledit composé est seul sans aucune trace des autres composés. Par exemple un composé de formule II isolé est un composé de formule II ayant subi au moins une étape de purification et présent seul sans trace des composés de formules III, IV ou V, c'est-à- dire que le composé considéré est à 100%.

L'invention a également pour objet une composition comprenant au moins de l'acide 2- octylcyclopropyl-1 -carboxylique de formule générale (I). Par composition on entend un mélange du ou des composés en toutes proportions selon l'invention et d'au moins un autre ingrédient, différents des composés II, III, IV ou V. Une composition ici n'est donc pas l'un des composés isolé pur mais peut être un mélange de l'un des composés isolé pur avec un solvant comme de l'eau par exemple.

Selon une première forme de l'invention la composition peut comprendre de l'acide 2- octylcyclopropyl-1 -carboxylique de formule générale (I) sous la forme de l'un quelconque des mélanges des isomères décrits ci-dessus mais également sous la forme de l'un quelconque des isomères de formule II, III, IV ou V, isolé.

Selon l'invention, ladite composition peut comprendre l'acide 2-octylcyclopropyl-1- carboxylique de formule générale (I) sous la forme de l'un quelconque des mélanges des isomères décrits ci-dessus ou sous la forme de l'un quelconque des isomères de formule II, III, IV ou V, isolé en une quantité comprise entre 0,00000001 % à 99,99999999%, en poids de la composition, préférentiellement entre 0,00000005% et 50% en poids de la composition, encore plus préférentiellement entre 0,0000001 % et 10%.

Selon l'invention, ladite composition peut être une composition cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, phytosanitaire, hygiénique, de nettoyage, ou de lavage. L'invention a encore pour objet un procédé de synthèse l'acide 2-octylcyclopropyl-1- carboxylique de formule générale (I).

L'invention a encore pour objet l'utilisation de l'acide 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique de formule générale (I) à titre d'agent parfumant.

Selon l'invention l'acide 2-octylcyclopropyl-1-carboxylique de formule générale (I) pourra être utilisé, à titre d'agent parfumant, sous la forme de l'un quelconque des mélanges des isomères décrits ci-dessus mais également sous la forme de l'un quelconque des isomères de formule II, III, IV ou V, isolé,

Avantageusement l'agent parfumant pourra être destiné à entrer dans tout type de compositions connues de l'homme du métier comme par exemple un parfum, une eau de parfum, une eau de toilette, des produits d'hygiène, des produits cosmétiques, des savons, des lessives ou encore des bâtonnets d'encens ou des bougies.

Figure 1 : schéma réactionnel de la synthèse des formes racémiques des isomères cis-et trans-de l'acide 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique.

Figure 2 :

Figure 3 : Profils de chaque énantiomère (8 - 9) de l'acide 2-octylcyclopropyl-1- carboxylique obtenus par GC-MS énantiosélective (Es).

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif ainsi que de :

- la figure 1 qui représente le schéma réactionnel de la synthèse des formes racémiques des isomères cis-et trans-de l'acide 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique décrite aux exemples ci-après.

- La figure 2 qui représente le schéma réactionnel de la synthèse de chacun des énantiomères de l'acide 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [-9]

- La figure 3 qui représente les profils de chaque énantiomère de l'acide 2- octylcyclopropyl-1 -carboxylique obtenus, réalisés par GC-MS énantiosélective (Es) avec

o [(+)-9] : profil de l'acide (+)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique ;

° t(-)-9] : profil de l'acide (-)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique ;

o [(+)-8] : profil de l'acide (+)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique ;

o [(-)-8] : profil de l'acide (-)-frans-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique.

Exemple - synthèse des formes racémiques des isomères CIS-et TRANS-de l'acide 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique

Exemple 1 : Synthèse du (Z)-et du (E)-undec-2-énoate d'éthyle (1 et 2) :

A une solution d'éthylate de sodium (préparée en dissolvant du sodium (3,0 g, 130 mmol, 1 ,2 eq.) dans 180 ml d'éthanol absolu), on ajoute du bromure d'éthoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium (53,40 g, 126,5 mmol, 1 ,2 eq.) et le mélange résultant est agité pendant 20 min.

Du nonanal (14,98 g, 105 mmol, 1 eq.) est alors ajouté, et le mélange résultant est agité pendant 20h à température ambiante, puis évaporé.

Le résidu est filtré sur une colonne de silice en utilisant de l'éther de pétrole / diéthylether (1/1 ) pour l'élution. Après évaporation, une huile jaune est obtenue et les 2 composés sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole / diéthylether (98/2)) pour donner le (Z)-undec-2-énoate d'éthyle (1) (2,66 g, 12%) et le (E)-undec-2-énoate d'éthyle (2) (4,54 g, 27%).

Analyses spectroscopiques :

(Z)-undec-2-énoate d'éthyle (1) :

RMN 1H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 6,22 (dt, J = 11,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,77 (dt, J = 11,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,62 (qd, J = 7,6 Hz, J = 1,7 Hz, 2 H), 1,20-1,50 (m, 12 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 166,52, 150,70, 119,67, 59,77, 31,96, 29,50, 29,42, 29,35, 29,15, 29,08, 22,76, 14,33, 14,16 ppm.

MS (El, 70 eV) :

212 (M+, 5), 167 (39), 127 (95), 115 (27), 101 (24), 99 (100), 88 (27), 81 (34), 55 (43), 43 (33), 41 (37).

(E)-undec-2-énoate d'éthyle (2) :

1H NMR (200 MHz, CDCI3):

δ = 6,92 (dt, J = 15,6 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,77 (dt, J = 15,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,15 (qd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 2 H), 1,15-1,50 (m, 12 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) ppm.

13C NMR (50 MHz, CDCI3) :

δ = 166,73, 149,42, 121,28, 60,08, 32,24, 31,90, 29,41, 29,25, 29,21, 28,08, 22,70, 14,29, 14,10 ppm.

MS (El, 70 eV) :

212 (M+, 1), 167 (93), 124 (55), 101 (100), 99 (45), 88 (44), 84 (40), 81 (45), 73 (60), 55 (74), 43 (40), 41 (48).

Exemple 2 : synthèse du (Z)-undec-2-èn-1-ol (3) :

A une solution de (Z)-undec-2-énoate d'éthyle (1) (2,48 g, 11,7 mmol, 1 eq.) dans le toluène (70 ml), on ajoute goutte à goutte une solution 1M d'hydrure de diisobutyiaiuminium (DIBALH : 33 ml, 33 mmol, 2,8 eq.) dans le cyclohexane à -65°C. Le mélange réactionnel est laissé revenir lentement à température ambiante et est agité pendant 13h.

Il est ensuite à nouveau refroidi à -65°C, additionné goutte à goutte d'une solution d'acide acétique à 50% (6,5 ml) puis laissé revenir lentement à température ambiante sous agitation. 25 g de sulfate de sodium anhydre sont ensuite ajoutés et le mélange est agité pendant 1 h, puis filtré sur Celite.

Les filtrats sont évaporés pour donner une huile jaune (2,03 g) qui est alors purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole / diéthylether (95/5→ 9/1 )) pour donner le (Z)-undec-2-èn-1-ol (3) (1 ,58 g, 79%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 5,55 (m, 2 H), 4, 17 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,05 (q, J = 6,1 Hz, 2 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 12 H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 133,27, 128,43, 58,65, 31 ,99, 29,73, 29,57, 29,39, 29,35, 27,54, 22,78, 14,21 ppm. MS (El, 70 eV) :

170 (M+, <1 ), 95 (28), 82 (43), 81 (31 ), 69 (27), 68 (33), 67 (34), 57 (100), 55 (41 ), 43 (43), 41 (50).

Exemple 3 : synthèse du (E)-undec-2-èn-1-ol (4) :

Le même procédé que celui qui est appliqué pour la synthèse du (Z)-undec-2-èn-1 -ol (3)

(exemple 2) est appliqué au (E)-undec-2-énoate d'éthyle (2) pour conduire au (E)-undec-

2-èn-1 -ol (4) (85%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 5,48-5,74 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,41 (br, s, 1 H), 2,00 (q, J = 6,9 Hz, 2

H), 1 , 15-1 ,40 (m, 12 H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 133,32, 128,92, 63,60, 32,30, 31 ,96, 29,55, 29,36, 29,29, 29,24, 22,73, 14,14. ppm. MS (El, 70 eV) :

170 (M+, <1 ), 82 (43), 81 (34), 69 (32), 68 (36), 67 (41 ), 57 (100), 55 (51 ), 54 (33), 43 (49), 41 (63).

Exemple 4 : synthèse du trans-2-octylcyclopropyl-1-methanol (5) :

A une solution de (E)-undec-2-èn-1 -ol (4) (332 mg, 1 ,95 mmol, 1 eq.) dans l'hexane (10 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de diéthylzinc (10 ml, 10 mmol, 5, 1 eq.) dans l'hexane at -50°C, puis du diiodométhane (5,28 g, 19,7 mmol, 10 eq.).

Le mélange réactionnel est laissé revenir lentement à température ambiante et est agité pendant 18h. Il est ensuite à nouveau refroidi à -40°C, additionné goutte à goutte d'une solution de chlorure d'ammonium (20 ml) puis laissé revenir lentement à température ambiante. Le mélange est alors décanté, et les phases aqueuses sont réextraites avec 2x25 ml de diéthyléther.

Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées pour donner une huile orange (788 mg) qui est alors purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole / diéthyléther (98/2→ 8/2)) pour donner le trans-2-octylcyclopropyl-1-methanol (5) (275 mg, 77%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 3,28-3,48 (m, 2 H), 2,27 (br, s, 1 H), 1 ,10-1 ,40 (m, 14 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,70-0,85 (m, 1 H), 0,45-0,63 (m, 1 H), 0, 18-0,38 (m, 2 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 67,06, 33,71 , 31 ,98, 29,71 , 29,67, 29,54, 29,41 , 22,74, 21 ,14, 17,20, 14, 15, 9,99 ppm. MS (El, 70 eV) :

143 (34), 83 (67), 82 (38), 81 (41 ), 69 (100), 68 (34), 67 (46), 57 (66), 55 (70), 43 (49), 41 (64).

Exemple 5 : Synthèse du cis-2-octylcyclopropyl-1-methanol (6) :

Le même procédé que celui qui est appliqué pour la synthèse du trans-2-octylcyclopropyl- 1-methanol (5) est appliqué au (Z)-undec-2-èn-1-ol (3) pour conduire au cis-2- octylcyclopropyl-1 -methanol (6) (64%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 3,47-3,74 (m, 2 H), 1 ,00-1 ,48 (m, 16 H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,62-0,78 (m, 1 H), -0, 10-0,01 (q, 1 H) ppm.

MS (El, 70 eV) :

143 (30), 83 (66), 82 (35), 81 (39), 69 (100), 68 (30), 67 (44), 57 (56), 55 (65), 43 (45), 41 (59).

Exemple 6 : Synthèse du mélange des acides trans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [Acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique (III) + acide (1 R, 2R)-2-octylcyclopropyl- 1-carboxylique (IV)] :

A une solution de trans-2-octylcyclopropyl-1-methanol (5) (130 mg, 0,71 mmol, 1 eq.) dans l'acétone (3 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de trioxyde de chrome (322 mg, 3,22 mmol, 4,6 eq.) dans l'acide sulfurique à 36%, à 0°C.

Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h, puis de l'eau (5 ml) est ajoutée et le mélange est évaporé, additionné de 25 ml d'eau supplémentaire, puis extrait avec 2x125 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées à la saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées pour donner une huile qui est alors purifiée par chromatographie sur colonne de silice [éther de pétrole / diéthylether (9/1→ 8/2)] pour donner le mélange de l'acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique (III) et de l'acide (1 R, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique (IV) (141 mg, 73%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3) :

δ = 1 1 ,73 (br, s, 1 H), 1 , 14-1 ,48 (m, 17 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,70-0,82 (m, 1 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 181 ,54, 33, 18, 32,02, 29,67, 29,42, 29,41 , 29, 19, 24,19, 22,81 , 20,27, 16,52, 14,23 ppm.

MS (El, 70 eV) :

180 (1 ), 151 (5), 138 (15), 97 (39), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (35), 69 (51 ), 56 (46), 55 (79), 43 (66), 41 (72).

Exemple 7 : Synthèse du mélange des acides cis-2-octylcyclopropyl-1-carboxylic [acide (1 R, 2S)-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique (II) et acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1 - carboxylique (III)] :

Le même procédé que celui qui est appliqué pour la synthèse du mélange des acides trans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [Acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique (III) + acide (1 R, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique (IV)] (exemple 6) est appliqué au cis-2-octylcyclopropyl-1 -methanol (6) pour conduire au mélange des acides cis-2- octylcyclopropyl-1 -carboxylic [acide (1 R, 2S)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique (II) et acide (1 S, 2R)-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique (III)] (27%).

Analyses spectroscopiques :

RMN 1 H (200 MHz, CDCI3):

δ = 10, 16 (br, s, 1 H), 1 ,45-1 ,75 (m, 3 H), 1 , 18-1 ,44 (m, 13 H), 0,91-1 ,14 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H) ppm.

RMN 13C (50 MHz, CDCI3) :

δ = 180,57, 32,67, 30,32 (x2), 30,09 (x2), 27,67, 23,93, 23,47, 18,85, 15,20, 14,90.

MS (El, 70 eV) :

180 (2), 151 (5), 138 (17), 97 (40), 96 (30), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (33), 69 (43), 56 (37), 55 (64), 43 (47), 41 (52).

Exemple 8 : Synthèse de chacun des énantiomères du 2-octylcyclopropyl-1 -carboxylic acids 8-9

Protocole général : Ce protocole est illustré par la figure 2.

Réactif et conditions

a) DHP, Amberlyst ^® 15, éther de pétrole, Température ambiante, 7h, 89%;

b) NaH, DMSO (4 eq.), THF, Température ambiante, 24h, puis 1-bromooctane, Température ambiante, 24h, 67% ;

c) Amberlyst ^® 15, Méthanol, 45°C, 15h, 95%;

d) LiAIH ₄ , THF, reflux 2h, 68% ;

e) H ₂ , Ni-P2, éthylènediamine, Méthanol, Température ambiante, 60h, 64% ;

f) Et ₂ Zn, CH2I2, hexane, -35°C→ Température ambiante, 13h ;

g) (-)-10, CH ₂ CI ₂ , -15°C, puis Zn(CH ₂ l) ₂ -DME, CH ₂ CI ₂ , -15°C→ Température ambiante, 15h ;

h) (+)-10, CH ₂ CI ₂ , -15°C, puis Zn(CH ₂ l) ₂ -DME, CH ₂ CI ₂ , -15°C→ Température ambiante, 15h ;

i) Réactif de Jones, acétone, Température ambiante, 20h (rendements après deux étapes: (±)-8, 53%; (+)-8, 66%; (-)-8, 79%; (±)-9, 17%; (+)-9, 66%; (-)-9, 80%).

Procédure détaillée :

Exemple 8.1 : Synthèse de l'éther 2-propynyloxytetrahydro-2H-pyran-2-yl [1 ] :

DHP, Amberlyst

89% 1

On prépare le mélange de 144 ml (139 g, 2,47 mol, 1 eq.) d'alcool propargylic (prop-2-yn- 1-ol) et de 250 ml de 3,4-dihydropyrane (230 g, 2,74 mol, 1 , 1 1 eq.) dans de l'éther de pétrole (1 ,85 L). On ajoute alors 3,53g d'amberlyst ^® 15. La suspension est alors agitée à température ambiante pendant 6 heures, puis filtrée sur célite and évaporée sous pression réduite pour obtenir une huile brune.

On obtient après distillation 329,7g (89%) éther de 2-propynetetrahydro-2H-pyran-2-yl (1 ) sous la forme d'une huile incolore.

Données spectrales :

1H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 1 ,48 - 1 ,85 (m, 6H), 2,40 (t, 1 H), 3,48 - 3,58 (m, 1 H), 3,77 - 3,82 (m, 1 H), 4,24 (m, 2H), 4,80 (t, 1 H).

1 ³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 19,09, 25,43, 30,30, 54,09, 62,08, 74,09, 79,88, 96,93.

MS (El, 70 eV) : 85 (100), 82 (13), 57 (27), 56 (45), 55 (36), 53 (15), 43 (12), 41 (42), 39 (51 ). Exemple 8.2 : Synthèse de l'éther du 2-undecynyltetrahydro-2H-pyran-2-yl [2] :

¹ 67% ²

Une dispersion à 60% d'hydrure de sodium (27, 16 g, 679 mmol, 2,32 eq.) est lavée 2 fois avec de l'éther de pétrole puis couverte avec 400 ml de tétrahydrofurane (THF) sec.

On ajoute à cette suspension 88 g de DMSO anhydre (80 ml, 1 , 12 mol, 3,85 eq.) sous agitation, puis 41 g d'éther de 2-propynetetrahydro-2H-pyran-2-yl [1] (40,6 ml, 290 mmol, 1 eq.) obtenu précédemment.

Après 24 heures d'agitation, à température ambiante, 141 g de 1-bromooctane (126 ml, 730 mmol, 2,5 eq.) sont ajoutés goutte à goutte durant environ une heure.

La température interne de la réaction atteint 38°C, puis décroit.

Le milieu réactionnel est agité pendant 48 h à température ambiante et est éventuellement refroidi par un bain de glace.

200 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont alors ajoutés goutte à goutte. Puis on ajoute 200 ml d'eau.

Après décantation du mélange biphasique obtenu, la phase aqueuse est lavée 2 fois avec 200 ml d'éther de pétrole.

Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. L'huile brun foncé obtenue est alors purifiée par distillation sous vide (0,46 mbars) pour obtenir de 49,5 g (67%) d'éther de 2- undecynyltetrahydro-2H-pyran-2-yl [2] sous la forme d'une huile jaune pale.

Données spectrales :

1H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 0,88 (t, 3H), 1 ,20 - 1 ,97 (m, 18H), 2, 15 - 2,31 (m, 2H), 3,46 - 3,69 (m, 1 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 4, 12 - 4,38 (m, 2H), 4,81 (1 H, br t),

1 ³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 14, 19, 18,92, 19,24, 22,76, 25,51 , 28,72, 28,99, 29,20, 29,30, 30,41 , 31 ,94, 54,74, 62,07, 75,81 , 86,86, 96,70.

MS (El, 70 eV) : 101 (32), 95 (50), 93 (18), 85 (100), 81 (39), 79 (24), 67 (40), 55 (40), 43 (24), 41 (38).

Exemple 8.3 : Synthèse du 2-undecynol [3] :

95%

A une suspension de 73 mg d'amberlyst ^® H-15 dans 16 ml de méthanol, on ajoute 1 ,030 g d'éther de 2-undecynyltetrahydro-2H-pyran-2-yl [2] (4,08 mmol) obtenu précédemment. Ce mélange est agité à 45°C pendant 15h, filtré sur célite, évaporé sous pression réduite, et filtré sur un court tampon de gel de silice en utilisant un mélange 9/1 éther de pétrole / éther diéthylique pour rincer. Après évaporation des solvants, 0,651 g de 2-undecynol (3) (95%) sont obtenus sous la forme d'une huile légèrement jaune.

Données spectrales :

1H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ) :

5 = 0,88 (t, 3H), 1 ,22 - 1 ,61 (m, 12H), 2, 15 - 2,26 (m, 2H), 4,20 - 4,29 (m, 2H),

1 ³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 14,22, 18,86, 22,78, 28,73, 29,01 , 29,23, 29,31 , 31 ,96, 51 ,53, 78,38, 86,78.

MS (El, 70 eV) : 93 (56), 83 (45), 81 (68), 79 (63), 70 (64), 67 (78), 55 (100), 43 (52), 41 (93), 39 (48).

Exemple 8.4 : Synthèse du (Z)-undec-2-en-1-ol [4] :

2,69 g (10,8 mmol, 0,26 eq.) d'acétate de Nickel(li ) téira hydrate (Ni(OAc) ₂ , 4H ₂ 0) sont dissouts dans 66 ml_ de méthanol par agitation sous argon et la solution obtenue est alors refroidie dans un bain de glace.

457 mg de borohydrure de sodium (12, 1 mmol, 0,29 eq,) sont alors ajoutés rapidement en une fois et le bain de glace est retiré.

Après 10 minutes d'agitation, 1 ,22 g de 1 ,2-éthylènediamine (20,3 mmol, 0,48 eq) sont ajoutés, suivi après 10 minutes par l'ajout de 7,07 g de 2-undecynol [3] (42 mmol, 1 eq.). L'atmosphère du flacon est alors purgée et maintenue sous une légère surpression d'hydrogène à l'aide d'un ballon.

Le mélange réactionnel est alors mélangé pendant 54h, et la réaction est suivie par GC- MS.

Pour assurer la conversion complète du matériel de départ deux portions additionnelles de Ni(OAc) ₂ , 4H ₂ G7 borohydrure de sodium /1 ,2-ethylenediamine sont ajoutées séquentiellement, jusqu'à une quantité additionnelle totale de 563 mg (2,26 mmol, 0,05 eq.) de Ni(OAc) ₂ , 4H ₂ 0, 139 mg (3,69 mmol, 0,09 eq.) de borohydrure de sodium et 352 mg (5,86 mmol, 0, 14 eq.) de 1 ,2-éthylènediamine.

Le mélange réactionnel est alors filtré sur Célite et le solide est lavé à l'aide de dichlorométhane.

Le filtrat ainsi obtenu est évaporé et 100 ml d'éther diéthylique et 100ml d'eau sont ajoutés à ce résidu.

Après décantation la phase aqueuse d'un bleu profond est lavée avec de l'éther diéthylique (3 ^χ 50 ml), et les phases organiques combinées sont alors lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. L'huile verte est alors purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole / éther diéthylique (95/5→ 9/1 )) jusqu'à obtention de 4,32 g (60%) (Z)-undec-2-en-1 -ol [4] sous la forme d'une huile incolore.

Données spectrales :

¹ H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ) :

5 = 5.55 (m, 2 H), 4,17 (d, 2 H), 2,05 (q, 2 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 12 H), 0,88 (t, 3 H) ppm.

¹³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 133,27, 128,43, 58,65, 31 ,99, 29,73, 29,57, 29,39, 29,35, 27,54, 22,78, 14,21 ppm. MS (El, 70 eV) : 170 (M ⁺ , <1 ), 95 (28), 82 (43), 81 (31 ), 69 (27), 68 (33), 67 (34), 57 (100), 55 (41 ), 43 (43), 41 (50).

IR (neat) v _max 3315, 2923, 2854, 1464, 1033 cm ^"1 .

Exempl -undec-2-en-1-ol [SI-5] :

3 64% 5

6,9 g de SI-3 (41 mmol, 1 ,00 eq.) sont ajoutés à 3,53 g d'une suspension de tétrahydruroaluminate de lithium, (LiAIH ₄ ) (93 mmol, 2,27 eq.) dans du THF anhydre (650 mL), et le mélange est porté à reflux pendant 2h30.

Après refroidissement dans un bain de glace, le mélange réactionnel est alors quenché par addition prudente d'une solution saturée de sulfate de sodium (12 mL), suivi par l'ajout de 14g de sulfate de sodium anhydre. Le mélange est alors agité pendant 2h, la suspension grise résultante est alors filtré sur Célite et le solide est lavé de manière exhaustive avec de l'éther diéthylique. Après évaporation du solvant, l'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole / éther diéthylique (95/5→ 9/1 )) jusqu'à obtention de 4,47 g de (£)-undec-2-en-1-ol [SI-5] (64%) sous la forme d'une huile incolore. Données spectrales :

¹ H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ):

δ = 5,48-5,74 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,41 (br, s, 1 H), 2,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1 , 15-1 ,40 (m, 12 H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3 H) ppm.

1 ³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ):

δ = 133,32, 128,92, 63,60, 32,30, 31 ,96, 29,55, 29,36, 29,29, 29,24, 22,73, 14, 14 ppm. MS (El, 70 eV): 170 (M ⁺ , <1 ), 82 (43), 81 (34), 69 (32), 68 (36), 67 (41 ), 57 (100), 55 (51 ), 54 (33), 43 (49), 41 (63).

IR (neat) v _max 3315, 2923, 2854, 1464, 1033 cm ^"1 .

Exemple (±)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -methanol ±)-6] :

5 77% (±)-6

A une solution de 332 mg d'(£)-undec-2-en-1-ol (5) (1 ,95 mmol, 1 eq.) dans 10 ml d'hexane, sont ajoutés goutte à goutte 10 mL d'une solution à 1 M de diéthylzinc (10 mmol, 5,1 eq.) dans de l'hexane à -50°C, suivie par 5,28 g de diiodométhane (19,7 mmol, 10 eq.).

Le mélange réactionnel est lentement réchauffé à température ambiante et agité pendant 18h, puis de nouveau refroidi à -40°C, quenché par l'addition goutte à goutte d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 mL). Le mélange est alors laissé à réchauffer jusqu'à température ambiante sous agitation. Le mélange est alors décanté, et la phase aqueuse est lavées avec 2x25 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite pour obtenir une huile orange (788 mg) qui est alors purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole / éther diéthylique (98/2→ 8/2)) jusqu'à obtention de 275 mg de (±)-frans-2-octylcyclopropyl-1 - methanol [(±)-6] (77%) sous la forme d'une huile incolore.

Données spectrales :

¹ H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ):

δ = 3,28 - 3,48 (m, 2 H), 2,27 (br, s, 1 H), 1 , 10 - 1 ,40 (m, 14 H), 0,88 (t, 3 H), 0,70 - 0,85 (m, 1 H), 0,45 - 0,63 (m, 1 H), 0, 18 - 0,38 (m, 2 H) ppm.

1 ³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ): δ = 67,06, 33,71 , 31 ,98, 29,71 , 29,67, 29,54, 29,41 , 22,74, 21 , 14, 17,20, 14,15, 9,99 ppm.

MS (El, 70 eV) : 143 (34), 83 (67), 82 (38), 81 (41 ), 69 (100), 68 (34), 67 (46), 57 (66), 55 (70), 43 (49), 41 (64). IR (neat) v _max 3300, 2922, 2852, 1464, 1032 cm ^"1

Exemple 8.9 : Synthèse de l'acide (±)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [(±)-8] :

(±)-6 77% (±)-8

A une solution de 130 mg de (±)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -methanol [(±)-6] (0,71 mmol, 1 eq.) dans 3 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution 322 mg de trioxyde de chrome (3,22 mmol, 4,6 eq.) dans 1 ,08 ml_ d'acide sulfurique 36% à 0°C. Le mélange réactionnel est lentement réchauffé jusqu'à température ambiante et agité pendant 1 h. 5 ml d'eau sont alors ajoutés et le mélange est évaporé, additionné de 25 ml d'eau et lavé avec 2 ^χ 125 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont alors lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu qui est alors purifié purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole / éther diéthylique (9/1→ 8/2)) pour obtenir 103 mg d'acide (±)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [(±)-8] (73%).

Données spectrales :

1H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ) :

5 = 1 1 ,73 (br, s, 1 H), 1 , 14 - 1 ,48 (m, 17 H), 0,88 (t, 3 H), 0,70 - 0,82 (m, 1 H) ppm, ¹³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ) :

δ = 181 ,54, 33, 18, 32,02, 29,67, 29,42, 29,41 , 29, 19, 24,19, 22,81 , 20,27, 16,52, 14,23 ppm.

MS (El, 70 eV) : 180 (1 ), 151 (5), 138 (15), 97 (39), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (35), 69 (51 ), 56 (46), 55 (79), 43 (66), 41 (72).

IR (neat) v _max 2917, 2850, 1687, 1456, 1431 , 1222, 874 cm ^"1

Exemple 8.10 : Synthèse du (±)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1-methanol [7] :

4 (±)-7 La même procédure que ci-dessus appliquée au (Z)-undec-2-en-1 -ol [4] conduit à l'obtention de (±)-c/s-2-octylcyclopropyl-1 -methanol [7] (64%) sous la forme d'une huile incolore.

Données spectrales : ¹ H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,47 - 3,74 (m, 2 H), 1 ,00 - 1 ,48 (m, 16 H), 0,87 (t, 3 H), 0,62 - 0,78 (m, 1 H), -0, 10 - 0,01 (q, 1 H) ppm.

MS (El, 70 eV) : 143 (30), 83 (66), 82 (35), 81 (39), 69 (100), 68 (30), 67 (44), 57 (56), 55 (65), 43 (45), 41 (59).

IR (neat) v _max 3300, 2923, 2853, 1465, 1033 cm ^"1

Exemple 8.11 : Synthèse de l'acide (±)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [(±)-9] :

(+)-7 (±)-9

La même procédure que ci-dessus appliquée au c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -methanol [(±)-7] conduit à l'obtention de l'acide (±)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [(±)-9] (27%) sous la forme d'une huile incolore.

Données spectrales :

¹ H NMR (200 MHz, CDCI ₃ ):

δ = 10,16 (br. s, 1 H), 1 ,45 - 1 ,75 (m, 3 H), 1 ,18 - 1 ,44 (m, 13 H), 0,91 -1 , 14 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H) ppm.

¹³ C NMR (50 MHz, CDCI ₃ ): δ = 180,57, 32,67, 30,32 (x2), 30,09 (x2), 27,67, 23,93, 23,47, 18,85, 15,20, 14,90.

MS (El, 70 eV) : 180 (2), 151 (5), 138 (17), 97 (40), 96 (30), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (33), 69 (43), 56 (37), 55 (64), 43 (47), 41 (52).

IR (neat) v _max 2923, 2854, 1693, 1033 cm ^"1

Exemple 8.12 : Synthèse du (1 S, 2S)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -méthanol [(1 S, 2S)-6] :

5 CH ₂ CI ₂ , -15°C→RT, 20h (1 S, 2S)-6

98%

En premier, une solution de complexe DME de bisiodozinc [Zn(CH ₂ l) ₂ -DME] est préparée par addition de diiodométhane (19,2 ml, 63,8 g, 238 mmol, 21 , 1 eq.) en 1 h (à l'aide d'une seringue à pompe) à une solution 1 M de diéthylzinc (120 ml, 120 mmol, 10.64 eq.) dans un mélange de dichlorométhane sec (240 ml) et de diméthoxyéthane (12,4 ml) à -15°C. LLaa ssoolluuttiioonn llaaiitteeuussee rrééssuullttaannttee eesstt mmaaiinntteennuuee àà ffrrooiidd ppaarr uunn bbaaiinn ddee ggllaaccee..

PPaarraallllèèlleemmeenntt,, 11 ,,9922 gg dd''((££))--uunnddeecc--22--eenn--11 --ooll ((55)) ((11 11 ,,33 mmmmooll,, 11 eeqq..)) eett 33,,6600 gg ddee {{44RR,, 55RR))--22-- bbuuttyyll--NN,,NN,, NN'',, NN''--tteettrraammeetthhyyll[[11 ,,33,,22]]ddiiooxxaabboorroollaannee--44,,55--ddiiccaarrbboo xxaammiiddee [[((--))--1100]] ((1133,,33 mmmmooll,, 11 ,, 1188 eeqq..)) ssoonntt ddiilluuééss ddaannss 6600 mmll ddee ddiicchhlloorroomméétthhaannee,, eett llee mmééllaannggee eesstt rreeffrrooiiddii àà --1144°°CC.. LLaa ssoolluuttiioonn ddee ccoommpplleexxee ddee ZZnn((CCHH ₂₂ ll))22--DDMMEE pprrééaallaabblleemmeenntt pprrééppaarrééee eesstt aalloorrss lleenntteemmeenntt ccaannuullééee ddaannss llee mmééllaannggee eenn eennvviirroonn 1122 mmiinn..,, eett aaggiittééee àà uunnee tteemmppéérraattuurree ccoommpprriissee eennttrree --1122°°CC eett --1188°°CC ppeennddaanntt 44hh,, ppuuiiss llee ttoouutt eesstt llaaiisssséé rreevveenniirr lleenntteemmeenntt àà llaa tteemmppéérraattuurree aammbbiiaannttee ssoouuss aaggiittaattiioonn ppeennddaanntt llaa nnuuiitt.. LLee mmééllaannggee eesstt aalloorrss qquueenncchhéé ppaarr aajjoouutt ggoouuttttee àà ggoouuttttee dd''uunnee ssoolluuttiioonn ssaattuurrééee ddee cchhlloorruurree dd''aammmmoonniiuumm ((8800 mmLL)) ssoouuss aaggiittaattiioonn.. LLee mmééllaannggee eesstt aalloorrss ddééccaannttéé eett llaa pphhaassee aaqquueeuussee eesstt llaavvééee aavveecc 33xx6600 mmll dd''éétthheerr ddiiéétthhyylliiqquuee.. LLeess pphhaasseess oorrggaanniiqquueess ccoommbbiinnééeess ssoonntt llaavvééeess ssuucccceessssiivveemmeenntt aavveecc ddeess ssoolluuttiioonnss ddee 55MM dd''hhyyddrrooxxyyddee ddee ppoottaassssiiuumm,, 1100%% dd''aacciiddee hhyyddrroocchhlloorriiqquuee,, ssaattuurrééee eenn bbiiccaarrbboonnaattee ddee ssooddiiuumm eett éévveennttuueelllleemmeenntt ddeeuuxx ffooiiss aavveecc ddee llaa ssaauummuurree.. OOnn ssèècchhee aalloorrss ssuurr ssuullffaattee ddee mmaaggnnééssiiuumm aanndd éévvaappoorree ssoouuss pprreessssiioonn rréédduuiittee jjuussqquu''àà oobbtteenniirr uunnee hhuuiillee jjaauunnee qquuii eesstt aalloorrss ppuurriiffiiééee ppaarr ffiillttrraattiioonn ssuurr uunn ccoouurrtt ttaammppoonn ddee ggeell ddee ssiilliiccee ((2200 gg)).. LLaa pprreemmiièèrree ppoorrttiioonn dduu ffiillttrraatt ((eenn uuttiilliissaanntt 8800 mmll dd''éétthheerr ddee ppééttrroollee)) eesstt jjeettééee eett llee pprroodduuiitt eesstt éélluuéé aavveecc 115500 mmll dd''éétthheerr ddee ppééttrroollee // éétthheerr ddiiéétthhyylliiqquuee ((22//11 )) ppoouurr oobbtteenniirr aapprrèèss éévvaappoorraattiioonn 22,,0088gg ddee ((11 SS,, 22SS))--ffrraannss--22--ooccttyyllccyycclloopprrooppyyll--11 --mmeetthhaannooll [[((11 SS,, 22SS))--66]] ((9988%%)) ssoouuss llaa ffoorrmmee dd''uunnee hhuuiillee jjaauunnee ppaallee..

LLeess ddoonnnnééeess ssppeeccttrraalleess ssoonntt iiddeennttiiqquueess àà cceelllleess dduu [[((±±))--66]]..

EExxeemmppllee 88..1133 :: SSyynntthhèèssee ddee ll''aacciiddee ((++))--ffrraannss--22--ooccttyyllccyycclloopprrooppyyll--11 --ccaarrbbooxxyylliiqquuee [[((++))--88]] ::

(1 S, 2S)-6 67% ₍₊₎ _8

La procédure d'oxydation utilisée pour la synthèse du [(±)-8] sont appliquées au (1 S, 2S)- 6, avec un temps de réaction de 20h, pour obtenir du (+)-(1 S, 2S)-8 (67%).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-8].

Exemple 8.14 : Synthèse du (1 R, 2R)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -méthanol [(1 R, 2R)-6] :

5 CH ₂ CI ₂ , -15°C→ RT, 20h (1 2R)-6

quant.

La procédure de cyclopropanation asymétrique utilisée pour la synthèse du (1 S, 2S)-6 est appliquée à [5], avec [(+)-10] utilisé comme auxiliaire chiral, et conduit au [(1 R, 2R)-6] (quant.).

Les données spectrales sont identiques à celles du 6.

Exemple 8.15 : Synthèse de l'acide (-)-frans-2-octylcyclopropyl-1 -carboxylique [(-)-8] :

(1 R, 2K)-6 79% (-)-8

La procédure d'oxydation utilisée pour le [(±)-8] est appliquée à 2/?)-6], avec un temps de réaction de 20h, et conduite au [( 2R)-8] (79%).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-8].

Exemple 8.16 : Synthèse du (1 S, 2R)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -méthanol [(1 S, 2R)-7] :

Bu

i

1 )

Me ₂ NOC CONMe ₂

(-)-io

quant. (1 S, 2R)-7

La procédure de cyclopropanation asymétrique utilisée pour la synthèse du [(1 S, 2S)-6] est appliquée à [4] et conduit au [(1 S, 2/?)-7] (quant.).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-7].

Exemple 8.17 : Synthèse de l'acide (+)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique [(+)-9] :

La procédure d'oxydation utilisée pour le [(±)-8] est appliquée au [(1 S, 2R)-7], avec un temps de réaction de 20h, et conduit au [(+)-(1 S, 2R)-9] (66%).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-9].

Exemple 8.18 : Synthèse du (1 R, 2S)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1 -méthanol [(1 R, 2S)-7] :

La procédure de cyclopropanation asymétrique utilisée pour la synthèse du [(1 S, 2S)-6] est appliquée à [4] avec [(+)-10] utilisé comme auxiliaire chiral, et conduit au 2S)-7] (quant.).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-7].

Exemple 8.19 : Synthèse de l'acide (-)-c/ ^' s-2-octylcyclopropyl-1-carboxylique [(-)-9] :

2S)-7 ( ^" ) ^"9

La procédure d'oxydation utilisée pour le [(±)-8] est appliquée au [(1 R, 2S)-7], temps de réaction de 20h, et conduit au [(-)-(1 R, 2S)-9] (80%).

Les données spectrales sont identiques à celles du [(±)-9].