2，2'，6，6'-四异丙基 -4，4'-二联苯酚软胶嚢制剂及其制备方法 技术领域

本发明涉及一种 2,2',6,6'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的新型制剂， 具体涉 及其软胶嚢制剂， 属于药物制剂领域。 背景技术

在目前的市场上， 2,2',6,6'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚（以下简称： 二联 苯酚） 是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化 合物 （参见 ZL 201010160034.9, 发明名称： 二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应 用）， 其能够治疗全身性强直痉挛发作 （大发作）、 失神发作 （小发作）、 单纯部分性发作、 复杂部分性发作 （精神运动性发作）和植物神经性发作 (间性发作） 等多种癫痫症状。

实验研究表明，二联苯酚对 GABA受体具有很强的亲和力， 并且具有 GABA激动作用， 还能拮抗 NMDA受体， 调节 Ca ²⁺ 通道的 Ca ²⁺ 内流， 还 对海人藻酸（kainic acid ) 引起的兴奋性毒性具有保护作用。

由于二联苯酚为脂溶性极强的化合物， 难溶于水， 且易被氧化， 发明 人曾研究使用环糊精、 tween80、 VC、 DMSO等表面活性剂助溶或增溶， 均很难达到理想效果， 从而影响其发挥药效， 限制其临床应用。

为了更好地发挥二联苯酚的治疗作用， 选择适合其的特定制剂是目前 研究的重点， 也是当前医药临床的迫切需要。 发明内容

本发明人通过长期创造性地研究， 意外地发现， 采用 2,2',6,6'-四异丙 基—4,4'-二联苯酚（全文均简称： 二联苯酚）制成软胶嚢， 不仅克服了其药 物水溶性差的缺点， 而且口服方便， 生物利用度好。

本发明的目的之一是提供一种二联苯酚软胶嚢 制剂， 不仅能提高药物 的稳定性、 生物利用度和抗癫痫效果， 且更有利于药物的储存和运输。

虽然软胶嚢制剂早已成为解决药物水溶性差药 物的常规手段之一， 但 是,如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合� �制剂配方，以制备出安全、 稳定、 有效的二联苯酚软胶嚢制剂却是本发明需要解 决的问题， 这是本发 明创造性劳动所得， 并非显而易见的。

一般而言， 软胶嚢制剂的是由嚢壳和嚢内物通过软胶嚢机 制备而成， 药物的稳定性和药效的提高不但与嚢内物的组 成有关， 也与嚢壳的材质相 关。

根据本发明的活性成分二联苯酚中酚羟基易氧 化的性质， 申请人通过 研究意外发现， 维生素 E及其衍生物特别适于二联苯酚的抗氧化， 一方面 其不仅很好地提高制剂的稳定性， 另一方面， 加入此类抗氧化剂还出人意 料地提高了该制剂的药效。

特别地， 加入基于嚢内物重量计， 5〜10%的抗氧化剂， 更能保证药物 在制剂中的稳定性。

作为本发明优选的实施方案之一， 本发明提供一种二联苯酚软胶嚢， 其特征在于： 所述软胶嚢的嚢内物， 基于嚢内物计， 包含 1%〜30%的二联 苯酚和 1〜20%的抗氧化剂。

所述的抗氧化剂选自维生素 E及其衍生物， 优选为生育酚、 醋酸生育 酚、 三烯生育酚和三烯生育酚的一种或几种； 特别优选醋酸生育酚。

本发明的目的是提供一种制备简单， 服用方便安全的二联苯酚软胶 嚢， 本发明优选的分散剂不仅能很好的溶解二联苯 酚， 同时能提高二联苯 酚的稳定性。

作为本发明优选的实施方案之一， 本发明提供一种二联苯酚软胶嚢， 其特征在于： 所述软胶嚢的嚢内物包含二联苯酚、 分散剂、 抗氧化剂， 基 于嚢内物重量计为：

二联苯酚 1%〜30%

分散剂 60%〜90%

抗氧化剂 1%〜20%。

所述的分散剂优选为植物油、中链油或结构油 (本发明所述的结构油指 的是由中链脂肪酸和长链脂肪酸早高温和催化 剂下共同水解再酯化， 在同 一甘油分子骨架上随机结构重组而成）中的一 种或几种。

所述的植物油优选为紫苏油、 棉子油、 橄榄油、 大豆油、 花生油、 红 花油和玉米油中的一种或几种的组合。

为了进一步稳定本发明的软胶嚢， 也可以加入防腐剂。 所述防腐剂选 自山梨酸、 山梨酸曱酯、 对羟基苯曱酸曱酯、 对羟基苯曱酸乙酯和对羟基 苯曱酸丙酯中的一种或几种。

作为本发明优选的实施方案之一， 本发明提供一种二联苯酚软胶嚢， 其特征在于： 所述软胶嚢的嚢内物包含二联苯酚、 分散剂、 抗氧化剂和防 腐剂， 基于嚢内物重量计为：

二联苯酚 1%〜30%

分散剂 60%〜90%

抗氧化剂 1%〜20%

防腐剂 0〜0.3%。

作为本发明优选的实施方案之一， 防腐剂不仅可以加入嚢内物中， 也 可以加入嚢壳中， 均能很好地实现提高软胶嚢稳定性的作用。

本发明的另一个目的， 是提供一种适于二联苯酚中软胶嚢的嚢壳， 所 述嚢壳可选自本领域的常规嚢壳材料即可。

作为本发明的优选实施方案之一， 本发明所述的嚢壳由胶料、 增塑剂 和溶剂组成， 其中胶料选自阿拉伯胶、 角叉菜胶、 明胶， 优选明胶； 增塑 剂选自甘油、木糖醇、 山梨醇、 山梨酸曱酯中的一种或几种； 溶剂选择水； 且各组分重量比例优选为： 胶料： 增塑剂： 水为 1 : 0.3〜0.6： 1。

作为本发明的优选实施方案之一，本发明所述 的嚢壳由胶料、增塑剂、 防腐剂和溶剂组成， 且各组分重量比例优选为： 胶料： 增塑剂： 防腐剂： 水为 1 : 0.3〜0.6： 0.005〜0.05： 1。

本发明的目的之一是提供了一种制备二联苯酚 软胶嚢制剂的方法， 包 括以下步骤：

( 1 ) 嚢壳的制备： 取胶料和水适量， 混合均匀； 另取增塑剂与适量 水混合均勾， 加热至熔融后， 加入配制好的胶料溶液， 搅拌下加热至熔融 状态， 混合均勾并抽真空后， 保温备用；

( 2 ) 嚢内物的制备： 取二联苯酚与分散剂、 抗氧化剂混合， 加入防 腐剂， 氮气保护下加热至约 55〜80°C , 搅拌均匀至溶解， 保温备用；

( 3 ) 软胶嚢制剂的制备： 将上述制的嚢内物及嚢壳物料经软胶嚢机 制得软胶嚢， 干燥后， 即得。

本发明的目的之一是提供了一种制备二联苯酚 软胶嚢制剂的方法， 包 括以下步骤：

( 1 ) 嚢壳的制备： 取胶料和水适量， 混合均匀； 另取增塑剂与适量 水混合均勾，加热至熔融后，加入配制好的胶 料溶液，搅拌下加入防腐剂， 加热至熔融状态， 混合均匀并抽真空后， 保温备用。

( 2 ) 嚢内物的制备： 取二联苯酚与分散剂、 抗氧化剂混合， 氮气保 护下加热至约 55〜80°C , 搅拌均匀至溶解， 保温备用。

( 3 ) 软胶嚢制剂的制备： 将上述制的嚢内物及嚢壳物料经软胶嚢机 制得软胶嚢， 干燥后， 即得。

其中， （2 ) 中的保温温度优选为约 60〜75 °C。

本发明中的植物油分散剂能够很好地溶解二联 苯酚， 由于药物完全溶 解于可被消化的油类中， 从而获得安全性极高的制剂。 归因于其生物相容 性， 能很快被消化成为游离脂肪酸， 从而提高生物利用度高， 具有很好地 抗癫痫效果。

本发明软胶嚢的嚢内物中加入的维生素 E及其衍生物， 不仅从结构上 能很好地提高二联苯酚的稳定性。 更为重要地， 通过加入植物油之后， 其 与抗氧化剂维生素 E等组合在一起成为复合溶媒溶解二联苯酚，� �到一种 分子态二联苯酚的稳定型液体。

本发明的目的之一， 提供了一种二联苯酚软胶嚢治疗和对抗各种不 同 类型的癫痫症状的用途。 所制备制剂用于口服， 可用于治疗全身性强直痉 挛发作 （大发作）、 失神发作 （小发作）、 单纯部分性发作、 复杂部分性发 作 （精神运动性发作） 和植物神经性发作 （间性发作） 等多种癫痫症状。 本发明制备的软胶嚢制剂制备工艺简单易行， 所得软胶嚢制剂稳定性好、 服用方便、 符合临床用药安全性的要求。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明， 但绝不是对本发明范围的限 制。 下面参照实施例进一步详细阐述本发明， 但是本领域技术人员应当理 人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、 组合、 改良或修饰， 但这些都将包括在本发明的范围内。 不同二联苯酚浓度制备的^^嚢制剂 实施例 1 20%二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺：

1. 嚢内物的制备： 取二联苯酚 100g与 350g大豆油、 50g醋酸生育酚混 合， 添加 l g对羟基苯曱酸曱酯， 氮气保护下加热至 70 °C , 搅拌至溶解， 保 温备用。

2. 嚢壳的制备： 取明胶 100g , 水适量， 混合均匀； 另取甘油 40g与水 混合均匀， 加入配制好的胶料溶液， 搅拌下加热至熔融状态， 混合均匀并抽 真空后， 保温备用。

3. 软胶嚢的制备： 将上述制的嚢内物及胶嚢壳物料经软胶嚢机制 得软 胶嚢， 经干燥后， 即得。 实施例 2 10%二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺：

1. 嚢内物的制备： 取 50g二联苯酚与 400g玉米油、 50g三烯生育酚混 合， 氮气保护下加热至 70 °C , 搅拌至溶解， 保温备用。

2. 嚢壳的制备： 取明胶 100g , 水适量， 混合均匀； 另取甘油 40g与水 混合均匀, 加入配制好的胶料溶液， 搅拌下加入 l g对羟基苯曱酸曱酯， 并 加热至熔融状态， 混合均匀并抽真空后， 保温备用。

3. 软胶嚢的制备： 将上述制的嚢内物及胶嚢壳物料经软胶嚢机制 得软 胶嚢， 经干燥后， 即得。 实施例 3 30%二联苯酚软胶嚢制剂： 二联苯酚 150 g 大豆油 300 g 醋酸生育酚 50 g 对羟基苯曱酸丙酯 1. 5 g 共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

实施例 4 5%二联苯酚软胶嚢制剂:

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 2。 第二部分 不同含量分散剂制备的^^嚢制剂 实施例 5 含 60%大豆油二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

实施例 6 含 70%红花油二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 2。

实施例 7 含 80%玉米油二联苯酚软胶嚢制剂： 玉米油 400 g 醋酸生育酚 25 g 对羟基苯曱酸丙酯 1 g 共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

实施例 8 含 90%紫苏油二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 2。 第三部分 不同含量抗氧化剂制备的^ ^嚢制剂 实施例 9 5%维生素 E软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

实施例 10 10%维生素 E软胶嚢制剂:

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 2。

实施例 11 20%维生素 E软胶嚢制剂:

二联苯酚 100 g 玉米油 300 g 三烯生育酚 100 g 对羟基苯曱酸乙酯 0. 5g 共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。 第四部分 不同含量防腐剂制备的^^嚢制剂 实施例 12 含 0. 3%防腐剂的软胶嚢制剂

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

实施例 13 含 0. 1%防腐剂的软胶嚢制剂

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 2。

实施例 14 不含防腐剂的软胶嚢制剂

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。 实施例 15 1%二联苯酚软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶;

制备工艺同实施例 2。 实施例 16 1%维生素 E软胶嚢制剂：

共制成 1000粒软胶嚢

制备工艺同实施例 1。

试验例 1 二联苯酚在中链油、 结构油和植物油中的溶解度：

按照溶解度测定法分别测定二联苯酚在中链油 、结构油和植物油中的溶 解度， 结果如下：

二联苯酚在所有以上油中溶解度均大于 300mg二联苯酚 /g油，其中在大 豆油中溶解度最好， 为 480mg二联苯酚 /g大豆油。 试验例 2 抗氧化剂作用试验：

由于二联苯酚含有酚羟基，易发生氧化破坏。 处方中应该加入抗氧化剂， 分别考察大豆油中加入 5%醋酸生育酚抗氧化的效果。配制 100mg/g二联苯酚 油溶液， 80 °C加速破坏 3天， 结果如下：

结果表明，加 5%抗氧化剂的二联苯酚软胶嚢经过稳定测试后� ��乎无含量 下降， 未加抗氧化剂的二联苯酚软胶嚢含量约下降 30%

试验例 3 抗氧化剂浓度的筛选：

我们对维生素 E (醋酸生育酚）在本发明制剂中抗氧化的作用� �行深入 的研究， 分别考察醋酸生育酚浓度为 0% 1% 5%、 10% 20%和 30%时， 80 °C 破坏 3天， HPLC测定（样品溶液为每 lg大豆油溶解 l OOmg二联苯酚）。 结果 ^口下：

结果显示， 维生素 E含量 5%以上时其抗氧化效果更明显， 20%以上时药 物含量无变化， 考虑到维生素 E作为抗氧化剂用量不宜过大， 因此建议选择 5%_10%浓度。 其中维生素 E的浓度时按照 （维生素 E/大豆油） X 100%计算。 试验例 4 苯酚软胶嚢制剂稳定性试验： 1. 影响因素试验

将二联苯酚软胶嚢分别在高温（40°C )、 高温（60°C )、 高湿（相对湿度 90% ±5%)、 强光（ 45001x± 500 lx)条件下放置 10天， 于第 5天和第 10天 取样测定。 结果见下表：

以上结果看出二联苯酚软胶嚢在性状、崩解时 限和含量均和 0天对照基 本一致， 说明二联苯酚软胶嚢在高温、 高湿和强光条件下质量稳定。

2. 加速实一险

选取实施例 1、 3、 5、 9、 11、 14所制备样品在温度 40°C ±2°C、 相对湿 度 75%士 5%下放置 6个月进行加速实验， 结果如下表：

1 黄色油状液体 7. 9 99. 85

2 黄色油状液体 8. 4 99. 73

3 黄色油状液体 7. 9 99. 12

6 黄色油状液体 8. 9 98. 77

0 黄色油状液体 8. 9 99. 96

1 黄色油状液体 6. 8 99. 78 实施例 5 2 黄色油状液体 7. 6 99. 67

3 黄色油状液体 7. 9 99. 32

6 黄色油状液体 8. 6 99. 07

0 黄色油状液体 8. 6 99. 89

1 黄色油状液体 9. 1 99. 91 实施例 9 2 黄色油状液体 8. 3 99. 83

3 黄色油状液体 8. 8 99. 41

6 黄色油状液体 7. 9 99. 43

0 黄色油状液体 7. 6 99. 96

1 黄色油状液体 8. 5 99. 88 实施例 1 1 2 黄色油状液体 8. 7 99. 83

3 黄色油状液体 8. 8 99. 65

6 黄色油状液体 8. 5 99. 44

0 黄色油状液体 8. 5 99. 88

1 黄色油状液体 9. 2 99. 87 实施例 14 2 黄色油状液体 8. 2 99. 68

3 黄色油状液体 8. 4 99. 32

6 黄色油状液体 7. 3 99. 22 以上结果看出二联苯酚软胶嚢在性状、崩解时 限和含量均和 G月对照基 本一致， 说明二联苯酚软胶嚢质量稳定。

3. 长期试验

将实施例 1、 3、 5、 9、 1 1、 14制备样品在温度 25 °C ± 2 °C、相对湿度 60% 士 10%下放置 12个月进行长期试验， 结果如下表：

崩解时限

时间 （月） 内物性状

(分） 示量的％) 0 黄色油状液体 7. 7 99. 97

3 黄色油状液体 8. 6 99. 65 实施例 1 6 黄色油状液体 8. 6 99. 43

9 黄色油状液体 9. 3 99. 17

12 黄色油状液体 9. 1 98. 65

0 黄色油状液体 8. 7 99. 87

3 黄色油状液体 8. 4 99. 73 实施例 3 6 黄色油状液体 7. 6 99. 23

9 黄色油状液体 8. 6 99. 01

12 黄色油状液体 9. 3 98. 86

0 黄色油状液体 8. 9 99. 96

3 黄色油状液体 7. 6 99. 67 实施例 5 6 黄色油状液体 7. 9 99. 45

9 黄色油状液体 8. 4 99. 27

12 黄色油状液体 8. 5 99. 18

0 黄色油状液体 8. 6 99. 89

3 黄色油状液体 8. 3 99. 83 实施例 9 6 黄色油状液体 8. 6 99. 76

9 黄色油状液体 7. 9 99. 21

12 黄色油状液体 9. 2 98. 67

0 黄色油状液体 7. 9 99. 97

3 黄色油状液体 8. 6 99. 78 实施例 11 6 黄色油状液体 8. 6 99. 56

9 黄色油状液体 8. 3 99. 38

12 黄色油状液体 9. 3 98. 90

0 黄色油状液体 8. 2 99. 87

3 黄色油状液体 8. 4 99. 76 实施例 14 6 黄色油状液体 9. 3 99. 62

9 黄色油状液体 8. 8 99. 39

12 黄色油状液体 9. 5 98. 66 以上结果看出二联苯酚软胶嚢在性状、崩解时 限和含量均和 G月对照基 本一致， 说明二联苯酚软胶嚢质量稳定。 试验例 5 药效学实验: 实验分为模型组、 对照组（ CMC-Na-二联苯酚组）、 给药组 1、 给药组 2 和给药组 3 (给药组均选自实施例 1制备软胶嚢）共五组，每组各 20只昆明小 鼠。

1. 不同浓度二联苯酚软胶嚢制剂对抗戊四唑（PTZ )致痫小鼠的药效学 实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 2小时后 PTZ ( 75mg/kg )腹腔注射造模， 结果如下表：

给 给药剂 发作级别

药 里 有效率 分组 给药种类

方 K m)

(mg/kg) 0 I II III IV V

式 模型组 灌 空白软胶嚢

等体积 0 0 0 0 18 2 0

(n=20) 胃 内容液 对照组 灌 CMC-Na-二联

200 0 0 2 3 15 0 25% (n=20) 胃 苯酚 给药组 灌 二联苯酚软

200 20 0 0 0 0 0 1 00% 1 (n=20) 胃 胶嚢内容液 给药组 灌 二联苯酚软

1 00 17 3 0 0 0 0 1 00% 2 (n=20) 胃 胶嚢内容液 给药组 灌 二联苯酚软

50 14 3 3 0 0 0 1 00% 3 (n=20) 胃 胶嚢内容液 发作级别评价参照 Rac ine标准对癫痫模型动物进行评价（G级 无反应 I级 节律性 嘴或面部抽动 II级 点头或者甩尾 III级单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V 级全面性强直 -阵挛发作）

2. 不同浓度二联苯酚软胶嚢制剂对抗荷包牡丹碱 致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 2小时后 Bic ( ² . 7mg/kg )皮下注射造模， 结果如下表：

给药剂

发作级别

给药 里 有效率 分组 给药种类

方式 ( < IV)

(mg/kg) 0 I II III IV V 模型组 '、玆 空白软胶嚢

等体积 0 0 0 0 0 20 0

(n=20) 内容液 对照组 CMCNa-二联

'、玆 200 0 0 2 4 2 14 30% (n=20) 苯酚 给药组 二联苯酚软

'、玆 200 20 0 0 0 0 0 100% 1 (n=20) 胶嚢内容液 给药组 二联苯酚软

'、玆 100 15 3 2 0 0 0 100% 2 (n=20) 胶嚢内容液 给药组 二联苯酚软

'、玆 50 12 3 3 2 0 0 100% 3 (n=20) 胶嚢内容液 荷包牡丹碱 (Bic)模型评价标准： 该模型造模死亡率为 100%， 故给药后不死亡即为有效。 3. 不同浓度二联苯酚软胶嚢制剂对抗 3-巯基丙酸致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 2小时后 3-MP ( 60mg/kg )皮下注射造模， 结果如下表：

给药剂 发作级别 有效 给药 里 率 分组 给药种类

方式

(mg/kg) 0 I II III ( <

III) 模型组 '、玆 空白软胶嚢内容

等体积 0 0 0 20 0%

(n=20) 液 对照组 '、玆 CMCNa-二联苯酚 200 1 1 3 15 25% (n=20) 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 200 20 0 0 0 100% 1 (n=20) 内容液 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 100 20 0 0 0 100% 2 (n=20) 内容液 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 50 18 1 1 0 100% 3 (n=20) 内容液

3-巯基丙酸（3-MP)模型评价标准： I潜伏期 I I 阵挛性惊厥发作（前肢阵挛） 直性惊厥发作（后肢强直）

4. 不同浓度二联苯酚软胶嚢制剂对抗电击致痫小 鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 2小时后 MES造模， 结果如下表： 给药剂 发作级别

给药方 里 对抗有 分组 给药种类

式 未发 发 效率

(mg/kg)

作 作 模型组 空白软胶嚢内容

灌胃 等体积 0 20 0%

(n=20) 液 对照组 '、玆 CMCNa-二联苯酚 200 3 17 15% (n=20) 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 200 17 3 85% 1 (n=20) 内容液 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 1 00 14 6 70% 2 (n=20) 内容液 给药组 二联苯酚软胶嚢

'、玆 50 12 8 60% 3 (n=20) 内容液 电击发作 ( MES )模型评价标准： 以动物是否出现四肢强直作为评价标准。

5. 不同浓度二联苯酚软胶嚢制剂对抗青霉素致痫 小鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 2小时后 青霉素 （ 600万 U/kg )腹腔注射造模， 结果如下表： 给药剂 分组 给方式药 给药种类 量 有（ _< 效 _m 率 ₎

(mg/kg) 0 I II III IV V 模型组 、、兹 空白软胶嚢

等体积 0 0 0 0 16 4 0

(n=20) 内容液 对照组 、、兹 CMCNa-二联

200 0 0 2 2 16 0 20%

(n=20) 苯酚 给药组 二联苯酚软

、、兹 ^ 200 18 1 1 0 0 0 100%

1 (n=20) 胶嚢内容液 给药组 二联苯酚软

、、兹 ^ 100 15 2 2 1 0 0 100%

2 (n=20) 胶嚢内容液 给药组 二联苯酚软

、、兹 50 12 3 1 2 2 0 90%

3 (n=20) 胶嚢内容液 青霉素发作级别评价参照 Racine标准对癫痫模型动物进行评价 ( 0级 无反应 I 级 节律性嘴或面部抽动 II级 点头或者甩尾 III级单肢抽动 IV级 多肢抽动或 强直 V级全面性强直 -阵挛发作） 实验结果表明， 二联苯酚软胶嚢制剂较 CMC-Na-二联苯酚的药效有了数 倍的提高。说明将二联苯酚用本发明处方油类 溶解后，药物的吸收得到改善， 疗效显著提高。 对比例 1-8

肌醇 50 50

苹果

50 50

酸

丁基

羟基

50 50

茴香 没食

子酸 50 50 丙酯

大豆

350 350 油

玉米

350 350

油

红花

350 350

油

紫苏

350 350

油

其中对比例 1-4制备工艺同实施例 1; 对比例 5-8制备工艺同实施例 2。 稳定性试验比较

选取实施例 1、 2、 5、 6、 9、 10、 12、 13和对比例 1-8所制备样品在温 度 40°C ±2°C、 相对湿度 75% ±5%下放置 6个月进行加速实验， 结果如下表:

1 黄色油状液体 8. 1 99. 91

2 黄色油状液体 8. 5 99. 82

3 黄色油状液体 8. 4 99. 55

6 黄色油状液体 9. 1 98. 37

0 黄色油状液体 8. 5 99. 88

1 黄色油状液体 7. 1 99. 74 实施例 5 2 黄色油状液体 7. 3 99. 61

3 黄色油状液体 7. 7 99. 55

6 黄色油状液体 8. 2 99. 17

0 黄色油状液体 8. 3 99. 94

1 黄色油状液体 9. 3 99. 88 实施例 6 2 黄色油状液体 7. 5 99. 73

3 黄色油状液体 8. 2 99. 34

6 黄色油状液体 7. 5 99. 32

0 黄色油状液体 8. 2 99. 83

1 黄色油状液体 8. 4 99. 82 实施例 9 2 黄色油状液体 8. 9 99. 69

3 黄色油状液体 8. 7 99. 66

6 黄色油状液体 8. 4 99. 23

0 黄色油状液体 7. 8 99. 97

1 黄色油状液体 8. 2 99. 82 实施例 1 0 2 黄色油状液体 8. 3 99. 76

3 黄色油状液体 9. 2 99. 69

6 黄色油状液体 8. 9 99. 42

0 黄色油状液体 8. 6 99. 83

1 黄色油状液体 8. 4 99. 81 实施例 12 2 黄色油状液体 8. 9 99. 64

3 黄色油状液体 8. 4 99. 45

6 黄色油状液体 9. 3 99. 12

0 黄色油状液体 8. 3 99. 85 实施例 1 3 1 黄色油状液体 7. 8 99. 78

2 黄色油状液体 8. 4 99. 56 3 黄色油状液体 8. 8 99. 47

6 黄色油状液体 9. 1 99. 04

0 黄色油状液体 8. 3 99. 98

1 黄色油状液体 7. 7 99. 75 对比例 1 2 黄色油状液体 8. 5 99. 32

3 黄色油状液体 8. 3 98. 92

6 黄色油状液体 8. 6 97. 01

0 黄色油状液体 8. 7 99. 86

1 黄色油状液体 8. 4 99. 54 对比例 2 2 黄色油状液体 7. 6 99. 1 3

3 黄色油状液体 8. 6 98. 42

6 黄色油状液体 7. 8 96. 26

0 黄色油状液体 7. 6 99. 93

1 黄色油状液体 8. 8 99. 44 对比例 3 2 黄色油状液体 8. 3 99. 25

3 黄色油状液体 8. 9 98. 76

6 黄色油状液体 8. 4 98. 18

0 黄色油状液体 7. 8 99. 79

1 黄色油状液体 8. 4 98. 88 对比例 4 2 黄色油状液体 8. 9 98. 64

3 黄色油状液体 9. 3 97. 37

6 黄色油状液体 8. 7 95. 96

0 黄色油状液体 8. 3 99. 76

1 黄色油状液体 7. 7 99. 17 对比例 5 2 黄色油状液体 8. 6 98. 45

3 黄色油状液体 8. 5 98. 12

6 黄色油状液体 8. 3 97. 09

0 黄色油状液体 7. 6 99. 88

1 黄色油状液体 8. 7 99. 87 对比例 6 2 黄色油状液体 8. 1 99. 68

3 黄色油状液体 8. 0 99. 32

6 黄色油状液体 8. 2 99. 22 0 黄色油状液体 8. 1 99. 89

1 黄色油状液体 8. 7 99. 65 对比例 7 2 黄色油状液体 8. 9 99. 11

3 黄色油状液体 9. 1 98. 56

6 黄色油状液体 9. 2 98. 02

0 黄色油状液体 8. 1 99. 78

1 黄色油状液体 8. 2 99. 18 对比例 8 2 黄色油状液体 7. 5 98. 26

3 黄色油状液体 8. 6 97. 23

6 黄色油状液体 9. 3 96. 66 以上结果显示实施例二联苯酚软胶嚢在性状和 崩解时限与对比例基本 一致，但含量稳定性明显优于对比例， 说明本发明所采用的处方和工艺使二 联苯酚软胶嚢质量更加稳定。 药效学试验比较

选取实施例 1、 2、 5、 6、 9、 10、 12、 1 3和对比例 1-8所制备样品试马全 对 PTZ诱导癫痫小鼠模型的药效。 实验分为 17组， 给药方式、 给药种类和 给药剂量如下表，给药 2小时后 PTZ ( 75mg/kg )腹腔注射造模，结果如下表： 给药剂 分组 给方式药 给药种类 量 有（ _< 效 _m 率 ₎

(mg/kg) 0 I II III IV V 模型组 白软胶 ^

灌胃 等体积 0 0 0 0 17 3

(n=20) 嚢内答液

、 二联苯酚

买施例 ^

灌胃 软胶嚢内 200 19 0 1 0 0 0 1 00% 1 (n=20) ―

答液 二联苯酚

实施例

n 软胶嚢内 200 18 1 1 0 0 0 100%

2 (n=20)

答液 二联苯酚

实施例

软胶嚢内 200 17 3 0 0 0 0 100% 5 (n=20)

答液 二联苯酚

实施例

n 软胶嚢内 200 18 0 2 0 0 0 100% 6 (n=20)

答液 二联苯酚

实施例

n 软胶嚢内 200 17 1 1 1 0 0 100% 9 (n=20)

答液 二联苯酚

实施例

软胶嚢内 200 18 2 0 0 0 0 100% 10(n=20)

答液 二联苯酚

实施例

n 软胶嚢内 200 16 1 2 1 0 0 100% 12 (n=20)

答液 二联苯酚

实施例

n 软胶嚢内 200 17 1 2 0 0 0 100% 13(n=20)

答液 二联苯酚

对比例 1

软胶嚢内 200 12 2 1 3 2 0 90% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 2

n 软胶嚢内 200 1 3 1 2 1 3 0 85% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 3

软胶嚢内 200 14 2 2 1 1 0 95% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 4

n 软胶嚢内 200 11 1 3 2 3 0 85% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 5

n 软胶嚢内 200 11 2 3 1 3 0 85% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 6

软胶嚢内 200 10 3 1 2 4 0 80% (n=20)

答液 二联苯酚

对比例

n 软胶嚢内 200 15 1 2 1 1 0 95% 7 (n=20)

答液 二联苯酚

对比例 8

n 软胶嚢内 200 12 2 1 2 3 0 85% (n=20)

答液 发作级别评价参照 Rac ine标准对癫痫模型动物进行评价（G级 无反应 I级 节律性 嘴或面部抽动 II级 点头或者甩尾 III级单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V 级全面性强直 -阵挛发作）

试验结果证明： 实施例制备二联苯酚软胶嚢均比对比例药效更 好。