2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其衍生物是多种抗病毒、 抗肿瘤活性 成分的重要中间体，如 Pharmasset公司在研发抗丙肝药 PSI-7977和 R7128 (结 构如下:)时都以该类化合物为原料， 目前这两种抗丙肝药正在进行临床实验。

已报道了制备 2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其衍生物的路线。例如，

WO2008045419和 J. Org. Chem, 2009, 74, 6819-6824中报道了如路线 1所示 的制备方法， 其采用不对称合成方法来控制 C-2位的手性， 但该路线较长， 操作较繁琐， 收率偏低。 另外， 在路线 1所示的制备方法中， 部分中间体不 稳定， 这导致中间体的质量不容易控制， 最终产品的质量也不稳定。

US20080145901和 Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 305-312中报道了如 路线 2所示的制备方法：

路线 2:

在该方法的化学反应中，未控制 C-2位的手性，而是通过酶选择性水解、 结晶化两歩除去副产物， 达到拆分的目的， 但该方法需用到大量缓冲液等， 制备效率比较低， 不适于应用在大规模生产中。 另外， 第一歩反应需要低温 反应条件， 需要用到二异丙基氨基锂 (LDA)等强碱， 反应条件比较苛刻， 对 设备的要求也比较高。

WO2008090046中报道了如路线 3所示的制备方法， 通过大位阻的非手 性辅助基团 (如吡咯、苯硫酚、苯并噁唑酮:)替代 US20080145901中的乙氧基， 形成位阻较大的酰胺或硫酚酯来合成目标化合 物。 但是这种方法的手性选择 性不高， 得到产物的 de值最高仅为 56%。

因此， 寻找一条立体选择性高、 收率高、 成本低、 适于工业化生产的制 备 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法就显得十分迫切。 发明内容 发明目的

为了解决现有技术中的不足， 本发明的一个目的是提供一种单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶 剂合物， 其为多种抗病毒、 抗肿瘤活性成分的重要中间体。

本发明的另一个目的是提供通过手性辅助基团 手性合成单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 - 1 ,4-核糖内酯的方法。

本发明的又一个目的是提供通过结晶方法从立 体异构体的混合物中分离 出单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法。

本发明的再一个目的是提供单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯的用途。

技术方案

为了实现上述目的， 本发明提供了下述通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二 取代 -1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物：

其中， 与 R ₂ 不同， 并且各自独立地选自氢、 卤素、 腈基、 氨基甲酰 基和 C _r C ₃ 直链或支链烷基中， 其中卤素为氟、 氯、 溴或碘，

优选地， 与 各自独立地选自 C _r C ₃ 直链或支链烷基和卤素中。 本发明的另一个技术方案提供了一种通过手性 辅助基团手性合成单一构 型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法通过以下反应式实 现：

其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R ₃ 为苯基或叔丁基； X为羟基或卤素，

其中， 式 I表示的化合物为取代的乙酸或取代的乙酰卤� � 式 II表示的化 合物为 4-取代的噁唑酮，

该方法包括以下歩骤：

1) 当 X为羟基 (即式 I表示的化合物为取代的乙酸)时， 使式 I表示的化 合物与式 II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反� ��， 以得到式 III表 示的化合物， 或者当 X为卤素 (即式 I表示的化合物为取代的乙酰卤:)时， 使 式 I表示的化合物与式 II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反� ��， 以 得到式 III表示的化合物；

2) 使式 III表示的化合物在在路易斯酸和有机碱的存在 下与 D-丙酮叉甘 油醛进行 Aldol缩合反应， 以得到式 IV表示的化合物 (未经纯化即可直接用 3) 使式 IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应 (即脱丙酮叉、脱 取代的噁唑酮：)和关环反应， 以得到通式 V表示的化合物。

4) 使用歩骤 2) 和 3 ) 经一锅法制备式 IV表示的化合物后， 可以使用 成络合物、 成盐或复盐的方法除去路易斯酸。

在上述方法中， 歩骤 1)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺 (DCC)和 i -乙基 -( ₃ -二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中； 歩骤 1)中所用的缚酸剂为有机碱 或无机碱， 可以选自碳酸钾、 碳酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡 啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 歩骤 1)中所用的溶剂为非质子性溶剂， 可以选 自二氯甲烷 (DCM)、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中； 歩骤 1)中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 -20°C~100°C， 优选为 -20°C~40°C。 另外， 取代的乙酸也可以在卤化 试剂 (如氯化亚砜、 草酰氯等：)的存在下转换为取代的乙酰卤。

在上述方法中， 歩骤 2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、 四氯化锡、 氯 化铁和氯化锌中， 优选为四氯化钛； 歩骤 2)中所用的有机碱选自三乙胺、 二 异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯 (DBU)、吡啶和 Ν,Ν-二甲基 -4- 胺基吡啶中；歩骤 2)中所用的溶剂为非质子性溶剂，可以选自二� ��甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲 醚中； 歩骤 2)中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 -20°C~100°C， 优选为 -10°C~60°C。

在上述方法中， 歩骤 3)中所述的酸性体系为质子酸， 为盐酸、 硫酸、 醋 酸或三氟醋酸与醇类溶剂 (如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇：)的混合物； 歩骤 3) 中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 20°C~100°C， 优选为 40°C~100°C。 在上述方法中， 歩骤 4)中所述的络合物或盐包括不溶性的有机络合� ��、 无机络合物、 有机盐、 无机盐或复盐。 本发明的又一个技术方案提供了一种通过结晶 方法从立体异构体的混合 物中分离出单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法 通过以下反应式实现：

H〇、、 _Rl

A2

其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义，通式 A2表示的化合物 (化合物 A2)即为通式 V表示的化合物，

该方法包括以下歩骤：

1) 向化合物 A中加入溶剂 VI， 优选在 -40〜100°C、 更优选在 -20〜80°C 的温度下使化合物 A溶解， 再进行以下处理：

① 通过恒温或降温使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者

② 通过挥发部分溶剂 VI使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者

③ 通过加入另一种溶剂 V2使上述溶有化合物 A的溶液析出固体，其中 所述溶剂 V2与溶剂 VI不同；

然后过滤， 所得固体即为化合物 A1或化合物 A2中的一个； 以及

2) 将歩骤 1)中的母液浓缩至干， 重复歩骤 1)即得另一个化合物 A2或

Al o 上述化合物 A为各构型化合物 Al、 A2、 A3和 A4的混合物， 各构型化 合物的摩尔含量大于等于零，各构型化合物的 摩尔比例为 (A1+A2XA3+A4)， 并且化合物 A1和化合物 A2的摩尔含量为 A1 :A2>1.1或 A2:A1>1.1。

在上述技术方案中， 如果通过歩骤 1)或 2)所得固体不纯， 可以通过重复 歩骤 1)或 2)来提纯所得固体。

另外， 本发明提供的方法可以针对化合物 A进行， 即从四种立体异构体 的混合物-化合物 A中结晶化拆分出化合物 A1和 A2; 或者针对化合物 A1 和 A2的固体混合物进行， 即向化合物 A中加入溶剂 VI使化合物 A溶解， 待固体析出并过滤得化合物 A1和 A2的固体混合物后， 再通过歩骤 1)或 2) 拆分出化合物 A1和 A2。

在上述技术方案中，所述溶剂 VI和 V2可以各自独立地选自以下溶剂及 其任意组合中： 水； 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷或氯仿； 醚类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 酯类，如乙酸乙酯； 酮类，如丙酮； 醇类， 如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇； 酸类， 如乙酸； 腈类， 如乙腈。 所述 溶剂 VI优选选自甲苯、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 乙 醇及其任意组合中。 所述溶剂 V2优选选自二氯甲烷、 石油醚、 甲苯、 四氢 呋喃、 乙酸乙酯、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1,4-二氧六环及其 任意组合中。

在上述技术方案中，所述溶剂 VI与化合物 Α的重量比例为 0.005〜200， 优选为 0.1~15。所述溶剂 VI与溶剂 V2的重量比例为 0.05〜500，优选为 0.2〜 50。

在上述技术方案中， 与 各自独立地选自 c _r c ₃ 直链或支链烷基和卤 素， 当 为甲基， 为氟或氯时， 即本发明的优选技术方案可以如下：

其中， 根据 Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 305-312报道， 所制备的化 合物 Aa的各立体异构体的摩尔比例为： Aal :Aa2:(Aa3+Aa4)= 51 :38:11，通过 本发明提供的方法 (即结晶化拆分)可有效地得到纯的 ^H-NMR检测:)单一构 型的化合物 Aal和 Aa2。 所得化合物 Aa2经苯甲酰化后， 即得 (2R)-3,5-二苯 甲酰基 -2-氟 -2-C-甲基 -D-核糖内酯的纯度可达 99%以上。

本发明的再一个技术方案提供了通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的用途， 其中， 通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯在缚酸剂的存在下进行酰化反应得到通式 VI表示的化合物，

其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R ₄ 为任意基团， 优选 为三甲硅基； 叔丁基二甲基硅基； C ₆ -C ₁₂ 的未取代的或取代的芳酰基； 肉桂 酰基；或者 C _r C ₆ 直链或支链酰基，或者两个 R ₄ 形成 6-9元环状的保护基团。

在上述方法中， 所用的缚酸剂为有机碱或无机碱， 可以选自碳酸钾、 碳 酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 所 用的溶剂为非质子性溶剂， 可以选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中； 酰化反应的反应 温度可以在较大范围内变化， 一般为 0°C~100 °C， 优选为 20°C~60°C。 有益效果

本发明提供的通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯或其药 学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其为多种抗病毒、 抗肿瘤活性成分 的重要中间体。 另外， 本发明提供的通过通式 V表示的的化合物的酰化反应 获得的通式 VI表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗� ��毒、 抗肿瘤的 药物。

本发明提供的通过手性辅助基团手性合成单一 构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二 取代 -1,4-核糖内酯的方法， 利用了手性辅助基团的位阻效应来控制手性中 心 生成过程中的立体选择性， 并且使用的手性辅助基团可以回收。 因此， 本方 法具有立体选择性高、 收率高、 成本低、 反应条件温和等优点。

同时， 本发明提供的通过结晶方法从立体异构体混合 物中分离出单一构 型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 利用了各立体异构体在溶 剂中的溶解度差异，通过结晶化拆分化合物 A (即 2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯：)， 进而得到单一构型的立体异构体 A1 和 A2。 因此， 本方法具有以下 优点： 路线短、 方法简便、 收率高、 成本低、 适于工业化生产。 具体实施方式 通过下列实施例说明本发明的实施方案。 然而， 应了解本发明的实施方 案不受限于下列实施例中的特定细节， 因为鉴于本发明的公开内容， 其他变 化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的 。

实施例

将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体， 收率 73.9%。

实施例 2:

将 R—4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq), 0-5°C下缓慢滴加 2-氟丙酰氯 (1.3eq)， TLC显示原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 5g白色固体。 收率 86.0%。

实施例 3 :

将 R—4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq), 0-5°C下缓慢滴加 2-氯丙酰氯 (1.3eq)， TLC显示原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.5g白色固体。 收率 72.5%。

实施例 4: 将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体。 收率 69.3%。

实施例 5:

将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq)， 0-5°C下缓慢滴加 2-氯丙酰氯 (1.3eq)， TLC显 ；原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.4g白色固体。 收率 72.6%。

实施例 6:

将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体 _t 72.

实施例 7:

将化合物 III-l(8.0g, 34mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 -5~-15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将 反应液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油 状物， 经硅胶柱层析得 2.9g固体化合物 V-l。 收率 52.0%。

iHNMRpOOMHz, DMSO-d6):5 1.46 (d, 3H, J=24Hz), 3.55 (dd, IH, J=12.8, 4.4Hz), 3.73-3.80 (m, IH), 3.96 (dd, IH, J=24, 8 Hz), 4.20-4.28 (m, 1H)。

实 8:

将化合物 III-2(8.0g, 32mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 -5~-15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将 反应液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油 状物， 经硅胶柱层析得 2.7g固体化合物 V-2。 收率 46.9%。

(s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.25 (m, 1H)。

将化合物 III-2(2.0g, 7.9mmol)溶解于 15ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (0.88ml, leq)的 3ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (1.7ml, 1.5eq)的 3ml二氯甲烷溶液，加完保温搅拌 2.5h，保持温 度 -5〜- 15 °C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (3.1g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温 搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 20ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将反应 液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml 水洗涤，合并水相，水相用二氯甲烷 /水萃取，水层加入草酸（2.7g， 30mmol)， 75°C油浴加热 5mins， 一次性加入氯化钡 （3.67g， 15mmol) 水溶液 lOmL, 固体析出， 保温搅拌 0.5h， 冷至室温， 过滤， 滤饼用丙酮洗两次， 滤液蒸干， 向残留物中加入丙酮 25mL过滤， 滤饼再用 10mL丙酮洗一次， 滤液蒸干后 在用丙酮、 甲苯带水 2次， 呈黄色油状物， 仍呈酸性。 油状物经短硅胶柱层 析得 0.5g固体化合物 V-2。 收率 35.2%。 实 9:

将化合物 III-3(8g, 32mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C滴 加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完搅拌 lh， 保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 5~15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室 温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将反 应液浓缩至小体积，加入 100ml水，打浆，过滤回收化合物 11-1，固体用 20ml 水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油状物， 经硅胶柱层析得 1.2g固体化合物 V-3。 收率 21.6%。

EI: 174网 ⁺

实施例 10:

V-1 VI-1

将化合物 V-l(2.56g)溶解于 50ml乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.75ml,4eq)、 4-二甲胺基吡啶（DMAP)(0.75g,0.4eq)， -5 V ~5 V缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq), 2h后 TLC显示完全反应， 过滤固体， 滤饼用 20ml乙酸乙酯洗 涤滤饼。得到 3g白色絮状固体化合物 VI-1， HPLC纯度 97.5%。收率 51.2%。

iHNMRpOOMHz, DMS0-d6) δ 1.68 (d,3H, J=24.2 Hz), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.11-5.15(m, IH), 5.76 (dd, IH, J=7.0, 18.4Hz), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.93 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.08 (m, 2H)。

实施例 l

V-2 VI-2

将化合物 V-2(2.78g)溶于 50ml 乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.6ml,4eq)、 DMAP(0.75g,0.4eq), -5°C~5°C缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq)， 2h后 TLC显 示完全反应， 过滤固体， 用 20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。 得到 2.9g白色絮状固 体化合物 VI-2， HPLC纯度 98%。 收率 50.5%。 iHNMRpOOMHz, CDC13) δ 1.93 (s,3H), 4.59 (dd, IH), 4.80(dd, IH), 4.96 (m, IH), 5.63(d, lH)7.40(t, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.58 (t, IH), 7.67 (t, IH), 8.01 (m, 2H), 8.11 (m, 2H)。

实施例 12: 将化合物 V-3(2.72g)溶于 50ml 乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.6ml,4eq)、 DMAP(0.75g,0.4eq), -5°C~5°C缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq)， 2h后 TLC显 示完全反应， 过滤固体， 滤饼用 20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。 得到 1.2g白色絮 状固体化合物 VI-3， HPLC纯度 97.8%。 收率 21.2%。

iHNMRpOOMHz, CDC13) δ 1.01 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 4.58 (dd, IH), 4.70-4.78 (m, 2H), 5.70 (d, IH), 7.39 (t, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t, IH), 7.62 (t, IH), 7.98-8.05 (m, 4H)。

制备例 2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯混合物 (化合物 Aa)的制 备

将丙酮 -D-甘油醛 (39 g， 300 mmol), 2-氟丙酸乙酯 (54 g， 450 mmol)溶于 干燥的四氢呋喃 (150 mL)中， 逐滴滴加到含有二异丙基氨基锂 (510 mmol)的 四氢呋喃 (300 mL)中， 滴加过程中控制温度不超过 -70 °C， 滴加完毕后渐升至 室温， 并搅拌 2 h， 将反应液倒入饱和磷酸二氢钾水溶液 (3000 mL)中， 旋蒸 蒸去有机溶剂， 用乙酸乙酯进行萃取， 浓缩得油状物， 向浓缩所得油状物中 加入醋酸 (120 mL)和水 (80 mL)， 90°C油浴加热 2 h， 旋蒸除去醋酸和水， 连 续两次加无水乙醇 (20 mL)后蒸干， 再加入丙酮 (100 mL)蒸干一次， 所得油状 物 (70 g)即为 2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯混合物 (化合物 Aa)。

实施例 13 : (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)的制备 向制备例 1中所得油状物 (13.9 中加入丙酮 (2 mL), 65°C加热搅拌至全 溶， 再加入二氯甲烷 (20 mL), 缓慢降至室温， 冰水浴再搅拌 1.5 h， 渐有固 体析出， 过滤得类白色固体 2.6 g， 母液减压蒸干备用， 将上述类白色固体加 到乙酸乙酯 (40 mL)中，加热至全溶，蒸馏除去乙酸乙酯，剩余 约 10 mL溶液， 缓慢降至室温，固体渐析出，过滤得 1.8 g类白色固体，即为纯的化合物 Aal。

iHNMRpOOMHz, DMSO-d ₆ ):5 1.46 (d, 3H, J=24Hz), 3.55 (dd, 1H, J=12.8, 4.4Hz), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H, J=24, 8 Hz), 4.20-4.28 (m, 1H)。

实施例 14: (2S)-2-脱氧—2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备 向实施例 1 中蒸干的母液中加入丙酮 (2.5 mL), 50°C加热搅拌至全溶， 再加入二氯甲烷 (10 mL)， 搅拌 l h， 固体渐析出， 过滤得 1.4 g白色固体， 即 为纯的化合物 Aa2。

iHNMRpOOMHz, DMSO-d ₆ ): δ=1·48 (d, 3Η, J =24 Hz), 3.40-3.70 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H)。

实施例 15: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备

向制备例 1中所得油状物 (13.9 中加入丙酮 (3 mL), 50°C加热搅拌至全 溶， 再加入二氯甲烷 (12 mL), 缓慢降至室温， 冰水浴再搅拌 1.5 h， 固体渐 析出， 过滤得 1.62 g类白色固体， 即为纯的化合物 Aal。 收率为？％， HPLC 纯度？ ％。

将母液蒸干， 加入丙酮 (2.5 mL), 60°C加热搅拌至全溶， 再加入二氯甲 烷 (10 mL)， 搅拌 l h， 固体渐析出， 过滤得 1.4 g白色固体， 即为纯的化合物 Aa2 o

实施例 16: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备 向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入乙酸乙酯 (20 mL), 室温搅拌 30 min, 渐冷至 -5 °C固体渐析出， 过滤得 1.1 g化合物 Aal。

随后， 将母液蒸干， 同实施例 2操作， 可得 0.9 g化合物 Aa2。

实施例 17: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备

向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 70°C溶于丙酮 (7 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 固体渐析出， 过滤 得纯的 1.2 g化合物 Aal。

随后， 将母液冷至 0°C， 加入二氯甲烷 (10 mL)， 搅拌过夜， 固体析出， 过滤可得 1 g化合物 Aa2和化合物 Aal的混合物， 将该混合物加热至？ V溶 于丙酮 (1.5 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 析出固体， 过滤可得 0.6 g纯的化合物 Aa2 o

实施例 18: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备

向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 60°C溶于四氢呋喃中 (14 mL)中， 加入甲苯 (3 mL)后， 再缓慢 冷至室温， 固体渐析出， 过滤得纯的 1.1 g化合物 Aal。

母液处理方法同实施例 2， 可得 0.65 g纯的化合物 Aa2。

实施例 19: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备

向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 80°C溶于四氢呋喃中 (10 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 固体渐析 出， 过滤得纯的 1.2 g化合物 Aal。

母液处理方法同实施例 2， 可得 0.6 g纯的化合物 Aa2。

实施例 20: (2R)-3,5-二苯甲酰基 -2-氟 -2-C-甲基 -D-核糖内酯 (Aal)的制备 将化合物 Aal (1.48 g)溶于丙酮（15 mL)中， 再加入 DMAP (100 mg)和三 乙胺 (3.1 mL)， 冰水浴冷却 5 min， 再加入苯甲酸酐 (4.5 g)， 搅拌过夜， 将上 述反应液加到 100 mL乙酸乙酯中， 30 mL水洗两次， 30 mL稀盐酸洗两次， 饱和氯化钠水溶液洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干得油状物， 加 入 30 mL异丙醇搅拌 40 min， 固体渐析出， 过滤得 3 g题述化合物。 HPLC 纯度大于 99%。

iHNMRpOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.68 (d,3H, J=24.2 Hz), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.11-5.15(m, IH), 5.76 (dd, IH, J=7.0, 18.4Hz), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.93 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.08 (m, 2H)。 上述例子仅作为说明的目的， 本发明的范围并不受此限制。 对本领域的 技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明 仅受所附权利要求范围的限制。