S-^-PIPERIDINYL^SAS-TETRAHYDRO-I.S-BENZODIAZEPIN^I H)-ON

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 /-/)-on der Formel I

welche als Strukturelement in CGRP-Antagonisten, die sich vor allem zur oralen Therapie von Migräne eignen, zu finden ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Beispiele für Verbindungen mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, die als Strukturelement die Verbindung der Formel I enthalten, werden in den internationalen Patent- anmeldungen PCT/EP97/04862, PCT/EP00/02004, PCT/EP00/13236, PCT/EP03/02417, PCT/EP03/1 1762 und PCT/EP03/1 1763 beschrieben.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung der

Verbindung 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 /-/)-on der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren führt in wenigen Schritten zu guten Ausbeuten der gewünschten Verbindung, die zudem sehr rein anfällt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Als Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel I kann 2-Nitrophenylessigsäure verwendet werden. Sie wird in einem ersten Schritt mit einer äquimolaren Lösung aus 4-Amino- λ/-phenylmethylpiperidin in Gegenwart von mindestens einem äquivalent, vorzugsweise 1.1 bis 1.5 äquivalenten, besonders bevorzugt 1.1 äquivalenten, Kondensationsmittel wie Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, n-Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexyl-

carbodiimid, Thionylchlorid, TBTU O-(Benzotnazol-1-yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluronium- tetrafluoroborat oder 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid zum 2-Nitro-λ/-[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid der Formel Il

umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel wie Tetra- hydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol, Dimethylformamid oder λ/-Methylpyrrolidinon. Das Produkt kann z.B. durch Verdünnen mit Wasser zum Auskristallisieren gebracht und durch Filtration oder Zentrifugation und Trocknung aufgearbeitet werden.

Im folgenden Schritt wird das 2-Nitro-λ/-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid der Formel Il zuerst in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid, λ/-Methylpyrrolidinon, 2-Methyltetra- hydrofuran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, gelöst und die Nitrogruppe durch Zugabe eines Metallkatalysators, vorzugsweise 2.5 bis 20%, besonders bevorzugt 4 bis 6%, zu einer Verbindung der Formel III

hydriert. Als Katalysatoren kommen Raney-Nickel oder Platindioxid in Frage. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 60°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden.

Anschließend erfolgt die Carbamoylierung des Rohproduktes der Formel Il in Lösung durch Zugabe von mindestens einem äquivalent, vorzugsweise 1.0 bis 2.0 äquivalenten,

besonders bevorzugt 1.6 äquivalenten, eines Esters und in Gegenwart von mindestens einem äquivalent, vorzugsweise 1.0 bis 2.0 äquivalenten, besonders bevorzugt 1.6 äquivalenten, einer Base zu einem Carbamat der allgemeinen Formel IV

worin R ¹ eine Phenyl-, Benzyl-, eine AIIyI-, 2,2,2-Trichlorethyl-, oder eine geradkettige oder verzweigte Ci _-6 -Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, /so-Propyl-, Butyl-, /so-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- oder Hexylgruppe, bedeutet. Als Ester können Pyrokohlensäure-di-te/t-butylester oder ein Chlorameisensäureester, beispielsweise Chlorameisensäureallylester, -methylester, -ethylester, -2,2,2-trichlor- ethylester, -propylester, -/so-propylester, -butylester, -isobutylester, -pentylester, -neopentylester, -hexylester, -phenylester oder -benzylester, verwendet werden. Als Base dient entweder ein aliphatisches Amin, wie beispielsweise λ/-Methylmorpholin, oder eine wässrige Lösung von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Ammoniak oder Kaliumhydroxid. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und nach Phasentrennung wird die organische Phase im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt kann beispielsweise durch Zugabe einer Aceton-Wasser-Mischung auskristallisiert werden. Das Produkt kann dann durch Filtration oder Zentrifugation und Trocknung aufgearbeitet werden.

Im folgenden Schlüsselschritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, 2-Methyltetra- hydrofuran, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, gelöst und die Carbonylgruppe durch Zugabe von mindestens 2 äquivalenten, vorzugsweise 4.0 bis 8.0 äquivalenten, eines Reduktionsmittels in eine Methylengruppe übergeführt.

Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Boran, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithium- oder Natriumborhydrid in Frage, gegebenenfalls unter Zusatz von mindestens 0.5 äquivalenten, vorzugsweise 2.0 bis 4.0 äquivalenten, einer Lewis- säure, einer Säure oder eines Halogens, beispielsweise unter Zusatz von Schwefelsäure,

Chlortrimethylsilan oder lod. Die Reduktion kann bei Temperaturen von 20 bis 100°C, vorzugsweise bei 60 bis 80°C, durchgeführt werden.

Unter diesen Bedingungen erfolgt die Cyclisierung zu 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 /-/)-on der Formel V

welches nach wässriger Aufarbeitung durch Verdünnen mit Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol, ausgefällt und durch Filtration oder Zentrifugation und Trocknung aufgearbeitet werden kann.

In dem letzten Schritt wird die Benzylschutzgruppe des 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 /-/)-ons der Formel V abgespalten. Dazu wird der Ausgangsstoff in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH) ₂ verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 80°C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzo- diazepin-2(1 H)-on der Formel I durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels und anschließender Zugabe von Aceton oder Wasser kristallisiert, abfiltriert und getrocknet werden.

EXPERIMENTELLER TEIL

Beispiel 1 : 2-Nitro-λ/-[1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid

1 1.81 kg (72.87 mol, 1.1 eq) 1 ,1 -Carbonyldiimidazol (CDI) werden bei 20°C vorgelegt und 18 L Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend werden 12.00 kg (66.24 mol, 1.0 eq) 2-Nitrophenylessigsäure, gelöst in 24 L Tetrahydrofuran, innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das Zulaufgefäß wird mit 9 L Tetrahydrofuran gespült und das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt (Gasentwicklung: CO ₂ ). Anschließend wird zweimal ein Vakuum von 300 mbar angelegt, um überschüssiges CO ₂ zu entfernen.

Zur Lösung werden bei 20°C 12.61 kg (66.24 mol, 1.0 eq) 4-Amino-λ/-phenylmethylpiperi- din in 6 L Tetrahydrofuran geben (exotherm). Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 20°C gerührt. Danach werden 144 L Wasser zugegeben, wobei die Lösung nach Zugabe von % der Wassermenge mit 2-Nitro-λ/-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-phenylacetamid angeimpft wird. Die erhaltene Suspension wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und zur Vervollständigung der Kristallisation eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert, mit einem kalten Gemisch aus 160 L Wasser und 9 L Tetrahydrofuran gewaschen und unter Inertisierung im Trockenschrank bei 45°C getrocknet.

Ausbeute: 18.21 kg (77.8% der Theorie) Chemische Reinheit laut HPLC: 99.8 %

Beispiel 2: 2-Amino-λ/-[1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid

20.00 g (56.59 mmol, 1.0 eq) 2-Nitro-λ/-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid aus Beispiel 1 werden in 280 mL 2-Methyltetrahydrofuran vorgelegt. Die Lösung wird in Gegenwart von 2.00 g Platindioxid bei 20°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 20 ml 2-Methyltetrahydrofuran gewaschen. Das Produkt wird nicht isoliert, sondern als Lösung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Beispiel 3: 2-Methoxycarbonylamino-λ/-[1 -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-phenyl- acetamid

Aus der Lösung bestehend aus 9.15 g (28.29 mmol, 1.0 eq) 2-Amino-λ/-[1-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-phenylacetamid in 162 ml 2-Methyltetrahydrfuran werden 50 ml 2-Methyl- tetrahydrofuran abdestilliert. Die Lösung wird auf -12°C abgekühlt und es werden 4.56 g (45.10 mmol, 1.6 eq) 4-Methylmorpholin gefolgt von 4.26 g (45.10 mmol, 1.6 eq) Chlorameisensäuremethylester zugegeben Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei 20°C gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wir die Wasserphase mit 20 ml 2-Methyltetrahydrofuran gewaschen und die vereinten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Suspension wird auf 20°C abgekühlt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 30 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird das Produkt abgesaugt, mit 30 ml Aceton-Wasser- Mischung (1 :2) gewaschen und unter Inertisierung im Trockenschrank bei 40°C getrocknet.

Ausbeute: 8.68 g (80.0% der Theorie) Chemische Reinheit laut HPLC: 96.8 %

Beispiel 4: 3-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodi- azepin-2(1 H)-on

5.00 g (13.1 1 mmol, 1.0 eq) 2-Methoxycarbonylamino-λ/-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]- phenylacetamid aus Beispiel 3 werden in 50 ml Toluol suspendiert und auf 80°C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur werden 56.1 g (78.61 mmol, 6.0 eq) Diisobutylaluminium- hydrid in Toluol (20%) zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch

noch 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 10°C wird mit Salzsäure auf pH = 2.5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird mit Natronlauge aufgelöst und nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum bis zu einem öl eingeengt und mit 50 ml Methanol versetzt.

Die erhaltene Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und langsam auf -15 °C abgekühlt.

Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und bei 50°C im Trockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 1.86 g (42% der Theorie)

Beispiel 5: 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 H)-on

10.00 kg (29.81 mol, 1.0 eq) 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-2(1 /-/)-on aus Beispiel 3 werden in 100 L Methanol gelöst, mit 1.00 kg 10%-igem Pd/C versetzt und im Druckreaktor bei 70°C und 3 bar hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit 30 L Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in 100 L Aceton suspendiert. Danach wird zum Rückfluss erhitzt, die Suspension 15 Minuten unter Rückfluss gerührt und die Hälfte des Acetons bei Normaldruck abdestilliert. Nach beendeter Destillation wird auf 0°C abgekühlt und eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit 20 L Aceton gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 6.17 kg (84.3% der Theorie) Chemische Reinheit laut HPLC: 99.8%