Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Aπ.inopropoxyaryl- Derivate .

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I ,

worin

R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff- atomen, Carbamoyl oder Cyano steht und

R„ eine Gruppe a) bis i) bedeutet, wobei Gruppen a) bis i) folgende Bedeutung besitzen:

a) ^" ' worin n für die Zahl

c d

O PI

O oder 1 steht und R3, bis RC,t unabhängig vonein- ander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten.

b)-N N , worin R Wasserstoff oder

Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet.

CH

R. Halogen mit einer ngszahl von 9-35 be-_ t ^* ,

/= e) -to

> //

NH

f) -NH* -C (CH ₂ OH)

NH g) -NH-C

NH

2

O /.- I

i) worin

R. zusammen mit R für gegebenenfalls durch Alkyl mit ^' 1-4 Kohlenstoffatcmen, Alkoxy mit 1-4 Kohlehstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiertes o-Phenylen steht, und

falls Cyano bedeutet,

R. zusammen mit R ausserdem auch für Nieder- ι n alkylen steht, das durch 2 oder 3 Kohlen- stoffatome das Stickstoffato , an das R, gebunden ist, vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, trennt und

R Wasserstoff oder ein aliphatischer, cyclo- aliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest oder ein Acylrest bedeutet, mit den Massgaben, dass

A) falls R. für Wasserstoff und R_ für eine Gruppe b) stehen, R Methyl, Hydroxymethyl, Carbamoyl oder Cyano und

B) falls R_ für eine Gruppe h) steht,

R Wasserstoff, Carbamoyl oder Cyano bedeutet,

und deren physiologisch verträgliche hydrolysierbare Derivate: ^' , in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

OMPI

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa,

worin

R obige Bedeutung besitzt und

R^ eine Gruppe a) , b) , c) oder d) bedeutet, wobei diese Gruppen die im Anspruch 1 angegebene Bedeu¬ tung besitzen, oder für eine Gruppe i ^p )

steht, -worin

R?i z,usammen mit R ^p n für unsubstituiertes o- Phenylen oder Alkylen mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen steht und R ^p Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff tomen oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohle stoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen ^• oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis

35 mono- oder gleich oder verschieden disub- stituiertes Phenyl bedeutet.

In einer Untergruppe steht R ^p für eine Gruppe i ) .

Eine andere Gruppe von Verbindungen der- Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,

worin

R. obige Bedeutung besitzt und

R ^p eine Gruppe a) , b) , c) , e) , f) , g) oder h) bedeutet, wobei diese Gruppen die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder für eine Gruppe i )

steht, worin

R?i zusammen mit R ^p n für unsubstituiertes o-Phenylen oder Aethylen steht.

In einer Untergruppe steht R ^p für eine Gruppe i ) . In einer anderen Untergruppe steht R ^p für eine Gruppe ir ) in der R? zusammen mit R ^P unsubstituiertes o-Phenvlen i n bedeutet.

OMPΪ

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I beste aus den Verbindungen der Formel Ipc,

H worin obige Bedeutung besitzt,

R* Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff¬ atomen oder Carbamoyl bedeutet und

-P ^c eine Gruppe a) , b) , c) oder d) bedeutet, wobei diese Gruppen die im Anspruch 1 angegebene Bedeu¬ tung besitzen, oder für eine Gruppe i )

steh , worin C PC

R ^* zusammen mit unsubstituiertes o-Phenylen bedeutet und

R die obige Bedeutung besitzt. mit der Massgabe, dass

O P

^55. ^* ^

falls R. Wasserstoff bedeutet und Rp ^* Tc für eine Gruppe b) steht, R ^P Methyl, Hydroxymethyl oder Carbamoyl bedeutet .

PC " c

In einer Untergruppe steht R ₂ für eine Gruppe i ) . In pc einer anderen Untergruppe besitzt R^ die oben ange¬ gebene Bedeutung mit der Mässgabe, dass, falls R,

Wasserstoff und eine Gruppe i ^r C) bedeuten, " - • R ^P nicht für Methyl steht.

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ipd,

pb p worin R , R^ und Rz, obige Bedeutung besitzen, mit den Massgaben, dass pb A') falls R. Wasserstoff und R ₂ eine Gruppe b) be¬ deutet, p , für Methyl, Hydroxymethyl oder Carbamoyl steh , B ¹ ) falls R ^P eine Gruppe h) bedeutet, p

Rz] für Wasserstoff oder Carbamoyl steht und

C) falls R ^b eine Gruppe i ^pb ) bedeutet,

R ^p 1 zusammen mit R ^p n für unsubstituiertes o-Phenylen steht.

In einer Untergruppe stehen R^ für Wasserstoff und R? für Wasserstoff, Methyl, Carbamoyl, Aethoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl. In einer anderen Untergruppe steht R ^P für eine Gruppe i ) . In einer anderen Untergruppe besitzt R ^p die oben für R ^p in Formel Wr angegebene Bedeutung, inklusive der Massgaben, mit der zusätzlichen Massgabe, dass, falls R. Wasser¬ stoff und R eine Gruppe i ) bedeuten, R nicht für Methyl steht.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ia,

worin R_ und R obige Bedeutung besitzen und

R ₂ für eine Gruppe a) , b) , c) , d) , e) , g) oder h) steht, wobei diese Gruppen die oben bei der Definition von angegebene Bedeutung be¬ sitzen, inklusive der Massgaben A) und B) und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivaten, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht, aus den Verbindungen der Formel Ib,

worin R.. und R_ obige Bedeutung besitzen und

R_ für eine Gruppe f) öder i) steht, wobei diese Gruppen obige Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivaten, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

In einer Untergruppe steht R für eine Gruppe i) . In einer anderen Untergruppe ist R aromatisch. In einer anderen Untergruppe ist R nicht aromatisch. In einer anderen Untergruppe steht R nicht für Wasserstoff oder Alkyl.

Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel Ib besteht aus den Verbindungen der Formel Iba,

OMPI _/ .. IPO „

worin R. und R obige Bedeutung besitzen, h "b

R. zusammen mit R gegebenenfalls durch Alkyl mi 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungsza von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschied disubstituiertes o-Phenylen bedeutet und, falls R_ für Cyano steht,

3 •

Ri. zusammen mit Rn ausserdem auch für Alky ^J len mi

2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das durch 2 oder ' Kohlenstoffato e das Stickstoffatom, an das

R. gebunden ist, vom Stickstoffatom, an das gebunden ist, trennt, steht und t-

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffato m ^■ * oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohle stoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis mono- oder gleich oder verschieden disubstitu iertes Phenyl steht, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivaten, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung ^' de 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorlieg

In einer Untergruppe bedeutet R nicht Methyl, falls R für Wasserstoff steht.

Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind diejenigen Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu ent sprechenden Verbindungen verseift v/erden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitrn- kette aufweisen.

Eine Gruppe von veresterten Derivaten besteht z.B. aus den Verbindungen der Formel E,

OCOR. I ⁴

worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, inklusive - -der Massgaben A) und B) , und R für Alkyl mit 1-32 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff¬ atomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenyl- alkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, im Phenyl¬ ring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen ono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen steht.

Gruppen von physiologisch hydrolysierbaren Derivaten der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Iba bilden die entsprechenden Derivate, in denen R obige Bedeutung besitzt.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seiten- kette in freier Form vorliegt.

R.. bedeutet vorzugsweise Wasserstoffj R vorzugsweise Carboxyl oder Cyanα, insbesondere Cyanoy R _? vorzugs¬ weise eine Gruppe a) , b) , d) oder i) , vorzugsweise b) , d) oder i) , insbesondere i) j R , R. , R und R, vorzugsweise Alkyl: sie sind vorzugsweise identisch.

Falls sie nicht identisch sind, steht eines von Ra und R, und eines von R und R, vorzugsweise für Wasserstoff. R bedeutet vorzugsweise Alkyl. Es steht vorzugsweise in o- oder p-, insbesondere in o-Stellung. R. steht vorzugsweise in p-Stellung. R. zusammen mit R bedeutet vorzugsweise wie oben definiertes o-Phenylen. Falls o-Phenylen substituiert ist, ist es vorzugsweise ono- oder di-, insbesondere monosubstituiert. Falls es monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in p-Stellung zu einem der beiden Stickstoffatomen. Fall es disubstituiert ist, stehen 4ie Substituenten vor- zugsweise in p-Stellung zu beiden Stickstoffatomen. - Falls es substituiert ist, ist es vorzugsweise sub¬ stituiert durch Halogen. Falls es polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch. R be¬ deutet vorzugsweise Wasserstoff oder ein aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest, insbesondere

Wasserstoff oder ein aliphatischer oder aromatischer

Rest, z.B. eine wie _. oben definierte Gruppe R , insbe- sondere Wasserstoff. Falls R einen aliphatischen Rest m bedeutet oder enthält, ist es z.B. ein Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Der Alkylrest kann substi¬ tuiert sein durch z.B. Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,

^■

Alkylthio, Mercapto oder Halogen, wie z.B. .in

^• Hydroxyäthyl. Falls R für. einen araliphatischen Rest steht, bedeutet es z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenäthyl. Ein Cycloalkylrest oder Cyclo- alipnatisch-aliphatischer Rest enthält z.B. 3 bis 8 Kohlenstoffatome im KohlenwasserStoffring. Ein Acyl- rest bedeutet z.B. Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl. Ein aromatischer Rest bedeutet z.B. gegebenenfalls substi¬ tuiertes Phenyl. Falls R gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, ist es vorzugsweise unsubstituiert oder mono- oder disubstituiertes Phenyl. Falls es mono¬ substituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in p-Stellung. Falls es disubstituiert ist, stehen die Substituenten vorzugsweise in o- und p-Stellung. Falls es polysubεtituiert ist, sind die Substituenten vor¬ zugsweise identisch. Die allfälligen Substituenten sind vorzugsweise Halogen oder Alkoxy, insbesondere Halogen. R bedeutet vorzugsweise Alkyl oder Phenyl bzw. Cycloalkyl, substituiertes Phenyl oder substitu- iertes oder unsubstituiertes Phenylalkyl.

Alkyl (ausser-wie hierunter für R. angegeben) , Alkylthio und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, ins¬ besondere 1 Kohlenstoffatom(e) . Alkoxycarbonyl oder Alkanoyl vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlen- stoffatome, falls es mehr als 3 Kohlenstoffatome ent¬ hält, ist es vorzugsweise verzweigt in α-Stellung zur Carbonylgruppe, wie z.B. in Isopropoxycarbonyl. n bedeutet vorzugsweise die Zahl 0. Halogen steht vor¬ zugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.

OMPI

Niederalkylen enthält vorzugsweise 2 bis 7, insbesonde 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Falls es 3 Kohlenstoffatome enthält, steht es vorzugsweise für Trimethylen.

Falls. R. Wasserstoff bedeutet, enthält es vorzugsweise bis 5 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stel ung zur Carbonyϊgruppe, an die R. gebunden ist, wie z.B. in Isopropyl, tert-Butyl und 3-Pentyl, insbesondere steht es für tert-Butyl. Cyclo- alkyl enthält vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome.

Falls R. monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bed tet, steht der Substituent vorzugsweise in p-Stellung. Falls R. di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Phenyl¬ alkyl bedeutet, stehen die Substituenten vorzugsweise i m- und p-Stellung. Falls R. di- oder trisubstituiert is sind die Substituenten vorzugsweise identisch.

Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen und deren Salzen, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,

worin _η und R obige Bedeutung besitzen und

R . für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-l-hydroxyäthylgruppe ergibt,

mit geeigneten Aminen der Formel III,

R ₂ - H III

worin R ₂ obige Bedeutung besitzt, umsetzt und nötigen¬ falls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweck- massig verestert.

Die erfindungεgemässe Aminierung kann unter Verwendung von für die Hersteilung bekannter 3-Amino-2-hydroxy- propoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R verwendet man beispielsweise die Gruppe 0 -CH-CH- _j oder ein Derivat dieser Gruppe, beispielsweise

0 . eine Gruppe der Formel -CH-CH-Y, worin Y für Chlor, Brom

I ^ OH oder eine Gruppe R -SO--0- steht, worin R Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. Y steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Isopropanol oder in _5 einem geeigneten Aether, wie Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man in einem Ueberschuss des Amins als Lösungs¬ mittel.

Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schmelze durchge¬ führt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 0 200°C, vorzugsweise arbeitet man bei Rückflusstemperatur, falls ein Lösungsmittel vorliegt.

Die allfällige Substitution der Hydroxygruppe in 2- Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Derivate von 3-Amino-2- hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden

- REÄT OMPI_

durchgeführt werden. Man verfährt beispielsweise unter den Bedingungen einer Veresterung, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen. Falls R_ Hydroxymethyl oder Carbamoyl bedeutet, oder falls R_ für eine Gruppe d) oder f) steht, wird die Veresterung selektiv in 2-Stellung der 3-Amino- propoxy-Seitenkette durchgeführt, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der anderen reaktionsfähigen Gruppe oder Gruppen, z.B. in Form einer Benzyloxygruppe für Hydroxy, und anschliessende selektive Spaltung solcher Schutzgruppen, z.B. durch Hydrogenolyse.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier For oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze, z.E. Säureadditionssalze mit z.B. Malein-, Malon- oder Fumar- säure gewinnen und umgekehrt. Aus den Verbindungen, die eine Carboxylgruppe in 2-Stellung des Indolgerüstes besitzen, lassen sich Salze mit starken Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, gewinnen und umgekehrt.

In clen erfindungsgemässen Verbindungen ist das Kohlen¬ stoffato in z.B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seiten- kette asymmetrisch ', sie können daher in Form von Racemat oder der entsprechenden: Enantiomeren auftreten. Bevor¬ zugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Kon- figuration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoff- atom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette besteht.

Die Enantiomeren der erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B.

-^

/_

durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindungen, oder durch fraktionierte Kristalli¬ sation unter Verwendung von optisch aktiven Säuren.

Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.

So erhält man die Verbindungen der Formel II durch Ein¬ führung einer Gruppe -OCH -R durch O-Alkylierung in die Verbindungen der Formel IV,

H

worin R. und R„, obige Bedeutung besitzän. Die Ver- bindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anioni¬ scher Form eingesetzt.

Das 4-Hydroxy-lH-indol-2-carbonitril und das 4-Hydroxy- 3-methyl-lH-indol-2-carbonitril erhält man z.B. durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden 2-Carboxamid- Derivaten, z.B. mit Titaniumtetrachlorid.

Das 4-(2,3-Epoxγpropoxy)-lH-indol-2-carbonitril und das 4-(2 ,3-Epoxypropoxy)-3-methyl-lH-indol-2-nitril erhält man z.B. auch aus den entsprechenden 2-Carboxamid- Derivaten, z.B. mit Trifluoressigsäureanhydrid.

- GREAT

O PI f.. WIPO -*

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmateria¬ lien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem¬ peraturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

- ^~ M

O

Beispiel 1: 4-13- [4-(l,2-Dihydro-2-oxobenzimidazoi- ^" T-y1)piperidin-1-yl]-2-'hydroxypropoxyj- ' lH-indol-2-carbonitril

Ein Gemisch aus 10 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lH-indol-2- carbonitril und 10,18 g 1- (4-Piperidinyl)-benzimidazol- 2(3H)-on in 150 ml Dioxan wird während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Aktivkohle zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, die Kristallisation beginnt unter Zugabe von Aethanol. (Smp. der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Methylenchlorid: 228-230° ', Smp. des Hydrogenmalonats der Titelverbindung: 199° [Zers.]).

Das Au.sgangsmaterial erhält man wie folgt:

7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lK-indol-2-carboxaroid, 90 ml Dioxan und 7,2 g Pyridin werden unter Rühren auf 10° abgekühlt. 10,45 g Trifluoressigsäureanhydrid in 45 ml Dioxan lässt man bei 10-12° langsam zutropfen. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur fügt man 500_ ml Methylenchlorid hinzu, schüttelt zweimal mit je 300 ml Wasser aus und -trocknet die organische Phase über

Magnesiumsulfat. Die violette Lösung wird durch Talk abfiltriert und eingedampft. Den dickflüssigen Rück¬ stand chromatographiert man durch 200 g Kieselgel (Merck Art. 7733) und eluiert mit Methylenchlorid und 1 % Methanol. Die reinen Fraktionen werden in Methy¬ lenchlorid/Methanol gelöst, die Lösung eingeengt und mit Aether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und bei 60° am Vakuum getrocknet [Smp. des 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lH-indol-2-carbonitril: 149-151°].

OMPI

Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den ent¬ sprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R -CH-CH^ bedeutet, durch Umsetzung mit den entsprechen¬

den Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:

OMP

OMPI

/to WIIPPOÜ

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet v/erden.

Sie zeigen antiarrhythmische Wirkung. Sie können daher als Antiarrhythmika, z.E. zur Behandlung von Herz¬ rhythmusstörungen, wie Herzflimmern, eingesetzt werden.

Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen, in denen R eine Gruppe a) bis e) , g) oder h) , insbesondere eine Gruppe a) , b) , d) oder e) darstellt.

Ausserdem zeigen sie eine Blockade von α-Adrenozeptoren. Aufgrund dieser Wirkung können die Verbindungen als α-Adrenozeptorenblocker z.B. zur Prophylaxe und Behand¬ lung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Heus, verwendet werden.

Bevorzugt in dieser _^ Indikation sind die Verbindungen, in denen R_ für eine Gruppe i) steht, insbesondere die Ver¬ bindungen der Beispiele 1, 23 und 24, insbesondere Bei¬ spiel 1.

Die Verbindungen zeigέn ausserdem antihypertensive Eigen schaften. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Anti- hypertensiva eingesetzt werden.

Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen, in denen R mit der Ausnahme von Methyl obige Bedeutung besitzt, und R _^ eine Gruppe a) , f) oder i) darstellt, insbesondere eine Gruppe i) , insbesondere die Verbin¬ dungen der Beisp. ϊ und 23, insbesondere Beispiel 1.

Diejenigen Verbindungen, die in 2-Stellung des Indolringes eine Cyano- oder Carbamoylgruppe tragen, insbesondere eine Cyanogruppe, zeigen ausserdem eine Blockade von 3-Adrenozeptoren. Aufgrund dieser Wirkung können sie als ß-Adrenozeptorenblocker, u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen UeberSti¬ mulation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, vom Myokardinfarkt, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreotoxikose eingesetzt werden.

Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1-, 24 und 25, insbesondere Beispiel 1.

Die Verbindungen der Formel Ib besitzen günstigere Eigenschaften, als für Verbindungen dieses Typs zu er¬ warten gewesen wäre, wie z.B. ß-Blockade im Falle der 2-Cyano- oder 2-Carbamoylverbindungen, in denen ₂ eine Gruppe i) darstellt, insbesondere im Falle der 2-Cyanoverbindung» -.-Abwesenheit von unerwünschten Neben- Wirkungen, lange Wirkungsdauer, usw.

Für obige Anwendungen variieren die zu verwendenden Dosen je nach Art der verwendeten Substanz, der Verab¬ reichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allge¬ meinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca 1000 mg erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 mg bis etwa 500 mg der Verbindungen neben festen oder flüssigen TrägerSubstanzen.

"gtJRE OMPI -

Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind die¬ jenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette die (S)-Konfiguration auf¬ weist, ß-blockierend aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.

Die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden,