La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de 3- aroylindole, agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.

Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Can7tabis sativa (Tuner, 1985 ; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [HOLLISTER L. E. J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159-164]. La plupart des études in vitro ont montré des effets immunosuppresseurs des cannabinoïdes : l'inhibition des réponses prolifératives des lymphocytes T et des lymphocytes B induites par les mitogènes [Luo, Y. D. et al., Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14,49-56, Schwartz, H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55,107-115], l'inhibition de l'activité des cellules T cytotoxiques [Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32,465-477], l'inhibition de l'activité microbicide des macrophages et de la synthèse du TNFoc [Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49,473-479 ; Fisher-Stenger et al. J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565], l'inhibition de l'activité cytolytique et de la production de TNFa des grands lymphocytes granulaires [Kusher et al. Cell. Immun. (1994) 154, 99-108]. Dans certaines études, des effets d'amplification ont été observés : augmentation de la bioactivité de l'interleukine-1 par les macrophages résidant de souris ou les lignées cellulaires macrophagiques différenciées, due à des niveaux accrus de TNFcc [Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270,1334-1339 ; Shivers, S. C. et al. Life Sci. (1994) 54,1281-1289].

Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité, couplés aux protéines G, présents au niveau central (Devane et al., Molecular Pharmacology (1988), 34,605-613) et périphérique (Nye et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985), 234, 784-791 ; Kaminski et al., Molecular Pharmacol. (1992), 42, 736-742 ; Munro et al., Nature (1993), 365, 61-65).

Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteurs des cannabinoïdes (CB 1) qui est présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie. Par ailleurs, Munro et al. [Nature (1993) 365,61-65] ont cloné un second type de récepteurs des cannabinoïdes, appelé CB2, qui est présent à la périphérie et plus particulièrement sur les cellules d'origine immune. La présence de récepteurs aux

cannabinoïdes CB2 sur les cellules lymphoïdes peut expliquer l'immunomodulation exercée par les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes évoquée ci-dessus.

Certains dérivés indoliques ont été cités dans l'art antérieur comme présentant une affinité pour les récepteurs CB2. Ainsi, le brevet US 5 532 237 décrit des composés de formule : dans laquelle les substituants ont différentes valeurs ; et la demande de brevet EP 833 818 décrit des composés de formule : dans laquelle les substituants ont différentes valeurs.

La présente invention a pour objet des composés de formule : dans laquelle : -Ar représente : a) un phényle mono, di ou trisubstitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un amino, un nitro, un hydroxyle, un (Cl-C4) alcoxy, un (Cl-C4) alkylsulfanyle, un (C1-C4) alkylsulfonyle ; b) un naphtyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome d'halogène, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle ; -A représente un radical alkylène en C2-C6 ;

-Y représente un groupe choisi parmi SR4, SOR4, SO2R4, SO2NRsR6, N (R7) SO2R4, OR4, NR7SO2NR5R6 ; -R1, R3 et R'3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un hydroxyle, un atome d'halogène, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un (Cl- C4) alcoxy ; -R2 représente l'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; -R4 représente un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle ; -Rs et R6 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; -R7 représente l'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ainsi que leurs sels éventuels et leurs solvats.

Par halogène, on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Par alkyle ou alkylidène, on entend un radical linéaire ou ramifié.

Lorsque les composés de formule (1) comprennent un atome de soufre ou un atome de carbone asymétrique, tous les isomères optiques ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention.

Les sels sont en général préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les sels des composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables sont par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le naphtalènesulfonate, le para-toluènesulfonate, le maléate, le fumarate, le succinate, le citrate, l'acétate, le gluconate, l'oxalate.

La présente invention a tout particulièrement pour objet des composés de formule : dans laquelle : -Ar représente : a) un phényle mono, di ou trisubstitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un amino, un nitro, un (Cl-C4) alcoxy, un (Cl-C4) alkylsulfanyle, un (Cl-C4) alkylsulfonyle ; b) un naphtyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome d'halogène, un (Cl-C4) alkyle, un trifluorométhyle ;

-n représente 2,3 ou 4 ; -Y représente un groupe choisi parmi SR4, SOR4, SO2R4, SO2NRsR6, N (R7) SO2R4, OR4 ; -R1 représente un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un trifluorométhyle, un (C1- C4) alcoxy ; -R2 représente l'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle -R3 représente l'hydrogène, un (Cl-C4) alkyle ou un halogène ; -R4 représente un (C1-C4) alkyle ; -Rs et R6 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Cl-C4) alkyle ; -R7 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; ainsi que leurs sels éventuels et leurs solvats.

Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle RI est en position 7 du noyau indole et représente un méthyle, un atome de chlore ou de brome ainsi que les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un (C1- C4) alkyle, particulièrement un méthyle.

Les composés de formule (I) dans laquelle R3 est l'hydrogène ou R3 est en position 6 du noyau indole et représente un atome de chlore ou un méthyle sont préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle R'3 est l'hydrogène sont préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle Ar représente un phényle mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un méthyle, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylsulfanyle, un méthylsulfonyle sont préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente SO2R4 ou NH S02R4 sont également préférés ; particulièrement lorsque R4 représente un méthyle ou un éthyle.

Ainsi, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle : -Ar représente un phényle mono ou disubstitué par un atome d'halogène, un méthyle, un trifluorométhyle, un méthoxy, un méthylsulfanyle, un méthylsulfonyle ; -A représente un groupe (CH2) n -n représente 2,3 ou 4 ; -Y représente SO2R4 ou NHSO2R4 ; -R1 représente un méthyle, un atome de chlore ou de brome, en position 7 du noyau indole ; -R2 représente un méthyle ; -R3 est l'hydrogène ou R3 représente soit un atome de chlore, soit un méthyle, en position 6 du noyau indole ;

-R'3 est l'hydrogène ; -R4 représente un méthyle ou un éthyle ; ainsi que leurs sels éventuels et leurs solvats.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), de leurs sels éventuels et de leurs solvats.

Un procédé selon l'invention, appelé procédé A, est caractérisé en ce que : a) on traite un indole de formule : dans laquelle Ri, R2, R3 et R'3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), par un halogénure de méthylmagnésium et par un halogénure d'acide de formule ArCOHal (ni), dans laquelle Ar est tel que défini pour le composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ; b) on traite le composé ainsi obtenu de formule : par un halogénure de formule Hal-A-Y (V) dans laquelle-A-et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, en présence d'une base.

Le cas échéant, le composé de formule (I) ainsi obtenu, est transformé en l'un de ses sels ou solvats.

A l'étape a) du procédé ci-dessus, l'acylation est effectuée dans un solvant inerte tel que l'éther.

A l'étape b), on opère en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, un hydrure tel que l'hydrure de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ; et dans un solvant tel que toluène, DMSO ou DMF, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. De façon particulière, lorsque la base utilisée est un hydroxyde de métal alcalin, on peut également effectuer l'étape b) en présence de tris [2- (2-méthoxyéthoxy) éthyl] amine (TDA-1), comme décrit dans Tetrahedron Lett.,

1987,28,2963 ou d'un sel d'ammonium quaternaire, tel que l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium.

Il existe une variante de procédé A, appelée précédé A1, caractérisé en ce que l'étape b) du procédé A est modifiée de la façon suivante : bl) on traite le composé obtenu à l'étape a) de formule : par un composé de formule Z-A-C1 (VI), dans laquelle Z représente soit un groupe hydroxyle soit un atome d'halogène, de préférence le brome ; et-A-est tel que défini pour (I) ; b2) éventuellement, on traite le composé ainsi obtenu de formule : par l'iodure de sodium ; b3) on traite le composé ainsi obtenu à l'étape bl de formule (VII) ou à l'étape b2) de formule : par un anion Y, Y étant tel que défini pour un composé de formule (I) pour former le composé de formule (I).

Lorsque Z représente un atome d'halogène, l'étape bl) est effectuée en présence d'une base, lorsque Z représente un groupe hydroxyle, l'étape bl) est effectuée en présence de triphénylphosphine et diéthylazodicarboxylate dans un solvant tel que le dichlorométhane.

A l'étape b2), lorsque celle-ci est réalisée, on utilise un solvant tel que l'acétonitrile, l'acétone ou un autre solvant cétonique.

Pour effectuer l'étape b3), on utilise un anion obtenu par réaction d'un composé de formule YH (IX) avec NaH dans un solvant tel que le DMF.

Le procédé Al est particulièrement préféré pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle Y représente SR4 ou NHSO2R4.

Selon une autre variante du procédé A, appelée procédé A2, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe SOR4 ou un groupe SO2R4, à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe SR4. Ce procédé est caractérisé en ce que après l'étape b) du procédé A ou l'étape b2) ou b3) du procédé A1, on effectue l'étape supplémentaire suivante : cl) on traite le composé obtenu de formule : par un agent oxydant.

Comme agent oxydant, on peut utiliser l'eau oxygénée ou l'acide 3- chloroperbenzoïque ; selon le nombre d'équivalents d'oxydant utilisé et selon la température de la réaction, on obtient un sulfoxyde (I, Y = SOR4) ou une sulfone (I, Y=S02R4).

Selon une autre variante du procédé A, appelée procédé A3, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe N (R7) S02R4 dans laquelle R7 est différent de H, à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe NHSO2R4. Ce procédé est caractérisé en ce que, après l'étape b) du procédé A ou l'étape b2) ou b3) du procédé Al, on effectue l'étape supplémentaire suivante : c2) on traite le composé obtenu de formule :

par un agent alkylant, en présence d'une base.

Comme agent alkylant on utilise, par exemple, un sulfate de dialkyle de formule SO4 (R7) 2 ou un halogénure d'alkyle de formule R7Hal, formules dans lesquelles R7 est tel que défini pour les composés de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence l'iode, en présence d'une base, telle que l'hydrure de sodium par exemple.

Selon encore une autre variante du procédé A, appelé procédé A4, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe S02NR5R6 à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe SO2NHRs.

Ce procédé est caractérisé en ce que, après l'étape b) du procédé A ou l'étape b2) ou b3) du procédé A1, on effectue l'étape supplémentaire suivante : c3) on traite le composé obtenu de formule :

par un agent alkylant, en présence d'une base.

Comme agent alkylant on utilise, par exemple, un sulfate de dialkyle de formule SO4 (R6) 2 ou un halogénure d'alkyle de formule R6Hal, formules dans lesquelles R6 est tel que défini pour les composés de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence l'iode, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium.

Lorsque l'on souhaite préparer un composé selon l'invention de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe NR7SO2R4 ou un groupe NR7SO2NR5R6, on peut utiliser une variante du procédé A, appelée procédé A5.

Ce procédé est caractérisé en ce que : b4) on transforme le composé obtenu à l'étape bl) de formule : en un composé de formule : dans laquelle R7 est tel que défini pour (1) ; c4) on traite par un halogénure de formule HalSO2R4 ou respectivement HaISO2NR5R6 dans laquelle R4, R5 et R6 ont les significations données ci-dessus pour (I).

L'étape b4) peut être réalisée par différents procédés connus de l'homme de l'art, par exemple la réaction de Delépine (Synthesis, 1979, p. 161-179), la réaction de Gabriel (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998,7,919-930 ou la réaction d'Hebrard (Bull. Soc. Chim. Fr., 1970,1938).

L'étape c4) peut être réalisée en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Selon une méthode alternative du procédé A décrit ci-dessus et de ses variantes, on peut effectuer d'abord l'alkylation de l'azote indolique puis effectuer l'acylation du composé ainsi obtenu. Ce procédé alternatif, appelé procédé B, est caractérisé en ce que : i) on traite un indole de formule :

dans laquelle R1, R2, R3 et R'3 sont tels que définis pour le composé de formule (I) par un halogénure de formule Hal-A-Y (V) dans laquelle-A-et Y sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, en présence d'une base ; ii) on traite le composé ainsi obtenu de formule : par un halogénure d'acide de formule ArCOHal (ni) dans laquelle Ar est tel que défini pour le composé de formule (I) et Hal est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome.

Le cas échéant, le composé de formule (I) ainsi obtenu est transformé en l'un de ses sels ou solvats.

L'étape i) du procédé ci-dessus est réalisée dans les conditions décrites pour l'étape b) du procédé A. L'étape ii) est réalisée dans les conditions de Friedel et Crafts, en présence d'un acide de Lewis tel qu'AlC13 ou le dichlorure d'éthylaluminium dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, selon le procédé décrit dans J. Med. Chem., 1995,38,3094.

Il existe différentes variantes de l'étape i) du procédé B. Ces variantes correspondent à ce qui a été décrit pour le procédé A. Ces variantes constituent également un objet de la présente invention.

Ainsi la variante B 1 du procédé B est caractérisée en ce que : il) on traite un indole de formule :

dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule Z-A-C1 (VI) dans laquelle-A-est tel que défini pour le composé de formule (I) et Z représente un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, de préférence le brome ; i2) éventuellement, on traite le composé ainsi obtenu de formule : par l'iodure de sodium ; i3) on traite le composé ainsi obtenu à l'étape il) ou à l'étape i2) de formule : par un anion de formule Y, Y étant tel que défini pour un composé de formule (I) ; ii) on traite le composé ainsi obtenu de formule : par un halogénure d'acide de formule ArCOHal (Ill) dans laquelle Ar est tel que défini pour le composé de formule (I) et Hal est un atome d'halogène, de préférence le chlore.

Le cas échéant, le composé de formule (I) ainsi obtenu est transformé en l'un de ses sels ou solvats.

De façon particulière, lorsque l'on souhaite préparer un composé de formule (I) dans laquelle A est (CH2) 2, on peut utiliser des techniques connues de l'homme de l'art pour introduire la chaîne alkyle de longueur appropriée dans une des étapes, soit de la méthode A, soit de la méthode B.

Les indoles de formule (II) sont connus ou préparés par des méthodes connues telles que décrites dans J. Am. Chem. Soc., 1974,96,5495 et 1974,96,5512 ou dans Tetrahedron Lett., 1989, 30,2129.

Les indoles de formule :

dans laquelle : -Rla représente un atome de chlore ou de brome ou un méthyle ; -R2a représente un (Cl-C4) alkyle, de préférence le méthyle ; -R3a représente l'hydrogène, un atome de chlore ou de brome ou un méthyle ; sont nouveaux et constituent un objet de la présente invention.

Les composés de formule ArCOCl (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues.

Les composés de formule Hal (CH2) nY (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Par exemple, on peut préparer un co-bromométhylsulfanylalkyle à partir d'un-hydroxyméthylsulfanylalkyle par action de PBr3.

Les composés intermédiaires de formule : dans laquelle : -Rla représente un atome de chlore ou de brome ou un méthyle ; -R2a représente un (C1-C4) alkyle, de préférence le méthyle ; -R3a représente l'hydrogène, un atome de chlore ou de brome ou un méthyle ; -Ar est tel que défini pour les composés de formule (I) ; sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de l'invention.

Les composés intermédiaires de formule :

dans laquelle R1, R2, R3, Y et A sont tels que définis pour (I) sont nouveaux et représentent un objet ultérieur de la présente invention.

Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB2) et une affinité in vitro nettement plus faible pour les récepteurs aux cannabinoïdes (CB 1) qu'il s'agisse de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988,34,605-613), avec des membranes issues de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB1 (Matsuda et al., Nature 1990,346,561-564) et CB2 (Munro et al., Nature 1993,365,61-65) ont été exprimés. Pour les récepteurs humains, l'affinité in vitro aux cannabinoïdes CB2 exprimé sous forme de Ki (constante d'inhibition) est de l'ordre du nM et le rapport entre l'affinité pour les récepteurs CB 1 et celle pour les récepteurs CB2 est d'au moins 100.

D'autre part les composés selon l'invention se comportent in vitro comme des agonistes spécifiques des récepteurs humains aux cannabinoïdes CB2 versus CB1, ils diminuent la production d'AMPc dans les cellules stimulées par de la forskoline et ce en inhibant l'adénylate cyclase. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Matsuda et al., Nature 1990,346,561-564.

Les composés selon l'invention possèdent également une affinité in vivo pour les récepteurs aux cannabinoïdes présents au niveau de la rate de souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284,644-650.

Ainsi les composés des exemples 7,44,46,72,89,106,120,130,132 pour lesquels le rapport entre l'affinité pour les récepteurs CB1 et celle pour les récepteurs CB2 est compris entre 400 et 4000 sont actifs par voie orale avec une DE5 comprise entre 0,2 mg/k : g et 20 mg/kg.

Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou solvats, pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie dans laquelle les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 sont impliqués.

On peut par exemple citer les maladies ou affections suivantes : les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjögrer's, spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : hypersensibilité retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (an anglais IBD : inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome) ; l'ostéoporose ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème ; ; les maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : syndrome de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moëlle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque ; l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro- epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les maladies gastro-intestinales ; l'obésité.

L'utilisation des composés selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des maladies ci-dessus mentionnées, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter ces maladies fait partie intégrante de l'invention.

Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (I) sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés ou de gélules, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un mélange d'excipients pharmaceutiques qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, de liants comme par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, des délitants comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, la croscarmellose de sodium, des agents d'écoulement comme la silice, le talc, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.

Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium, le polysorbate 80, le poloxamer 188 peuvent être ajoutés à la formulation.

Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud (hot-melt).

Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés.

Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.

Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique).

Elles peuvent contenir non seulement une formulation solide formulée comme précédemment pour les comprimés mais aussi des liquides ou des semi-solides.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol.

Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80 ou le poloxamer 188. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.

Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres, des sprays.

Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif peuvent être en solution alcoolique, des sprays.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, des substituts de fréon ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, oc, P, y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl- (3-cyclodextrine.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,1 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 0,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.

Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des composés de formule (I), ou de l'un de leurs sels, solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.

Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention.

Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire.

De plus, les composés selon l'invention, tel quel ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et la marquage des récepteurs aux cannabinoïdes CB2.

Les PREPARATIONS et EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toute fois la limiter.

Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique DMF : N, N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle TDA-1 : tris [2- (2-méthoxyéthoxy) éthyl] amine Ether chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique Triton B : N-benzyltriméthylammonium hydroxyde F : point de fusion TA : température ambiante Eb : température d'ébullition Les spectres de résonance magnétique du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s : singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d. d : doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; qt : quintuplet ; m : massif ; mt : multiplet ; sp : septuplet.

Préparation des indoles de formule (II).

Préparation 1.1 2-méthyl-7-chloro-lH-indole.

Sous atmosphère d'azote, on place 42,1 g de 2-chloronitrobenzène dans 850 ml de THF. On refroidit à-40°C puis on ajoute goutte à goutte, 1,6 1 de bromure d'isopropènylmagnésium 0, 5M dans le THF. Après 1 heure à-40°C sous agitation, on hydrolyse par 400 ml d'une solution saturée de NH4Cl. La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'éther. On sèche puis évapore la phase organique et le résidu est

chromatographié sur silice en éluant par du toluène. On obtient 20,3 g du composé attendu.

RMN : o (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 6,2 : s : 1H ; 6,9 : t : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 11, 2 : se : 1H.

Préparation 1.2 2-méthyl-7-isopropyl-lH-indole.

On prépare 1570 ml de solution 0,5 M de bromure d'isopropénylmagnésium dans le THF que l'on refroidit à-45°C. On coule lentement cette solution refroidie sur une solution de 43,3 g de 2-isopropylnitrobenzène dans 400 ml de THF placée sous azote.

On refroidit le milieu réactionnel à-40°C puis on maintient sous agitation à cette température pendant 1 heure et demie. On verse le milieu réactionnel sur 1 litre de solution saturée de NH4Cl. La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'éther puis au DCM ; on lave par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée puis évaporée et le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (2/8 ; v/v). On obtient 23,7 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1,1 : d : 6H ; 2,4 : s : 3H ; 3,3 : mt : 1H ; 6 : s : 1H ; 6,7et7,2 : 2mt : 3H ; 10,8 : se : 1H.

Préparation 1.3 7-Bromo-2-éthyl-lH-indole.

On place 2,4 g de magnésium dans un ballon et on le recouvre par 10 ml de THF.

On ajoute 1 g de 2-bromo-1-butène puis 10 ml de THF, puis à nouveau, 12,5 g de 2- bromo-1-butène dans 30 ml de THF. On observe un échauffement du milieu réactionnel, puis on chauffe à 60°C pendant 30 minutes après la fin de la réaction d'addition. On refroidit ensuite à-20°C, on ajoute 20 ml de THF puis on ajoute 6,7 g de 2-bromonitrobenzène à-20°C. On laisse revenir à TA. Le milieu réactionnel est versé sur 200 ml d'une solution de NaCl saturée. On extrait à l'éther puis on évapore et on reprend par DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche, évapore puis, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (9,5/0,5 ; v/v). On obtient 3,45 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1,3 : t : 3H ; 2,8 : q : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,8 : t : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 11 : se : 1H.

Préparation 1.4 2-Méthyl-7-éthyl-lH-indole.

A 1,6 1 de bromure d'isopropènylmagnésium 0, 5M dans le THF, on ajoute goutte à goutte, une solution de 36,5 g de 2-éthylnitrobenzène dans 250 ml de THF à-20°C.

On maintient le milieu réactionnel à-20°C sous agitation pendant 2 heures puis on verse le milieu sur 800 ml de solution saturée de NaCI. On laisse décanter puis on extrait à l'éther. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (1/9 ; v/v). On obtient 23,75 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1, 3 : t : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2,8 : q : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,8 : m : 2H ; 7, 2 : d : 1H ; 10,8 : se : 1H.

Préparation 1.5 7-Bromo-2-méthyl-lH-indole.

On place 27,0 g de 2-bromonitrobenzène dans 400 ml de THF. On place le milieu sous azote et on refroidit à-55°C puis on ajoute goutte à goutte, 800 ml de bromure d'isopropénylmagnésium 0,5 M dans le THF. On laisse sous agitation pendant 1 heure puis on verse le milieu dans une solution saturée de NH4CI. On extrait à l'éther, évapore puis reprend au DCM. On lave par une solution saturée de NaCI. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (1/9 ; v/v). On obtient 10,7 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 6,2 : s : 1H ; 6,9 : t : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 11, 2 : se : 1H.

Préparation 1.6 6,7-dichloro-2-méthyl-lH-indole.

On introduit sous azote 1600 ml de bromure d'isopropénylmagnésium 0,5 M dans le THF, on refroidit à-20°C et ajoute 51,2 g de 2,3-dichloronitrobenzène dans 250 ml de THF anhydre puis on laisse 1 heure sous agitation à-20°C. On verse le milieu réactionnel à-20°C sur 1 litre de solution saturée de NH4Cl, on dilue avec Et20 puis on lave 2 fois la phase aqueuse avec Et2O. On réunit les phases organiques que l'on concentre à sec. On extrait au DCM, lave 2 fois à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. On sèche puis évapore et on chromatographie le résidu sur un mélange hexane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 24,27 g du composé attendu, F=70-71°C On a également préparé les dérivés d'indole décrits dans le tableau 1 ci-après : TABLEAU 1 Préparations Rl R2 R3 F°C/RMN : 8 (ppm) 1.7 ci Me 5-CI 56"C 1.8 Br Me 6-Me 67-68°C 1.9 Cl Me 6-Me 2,. 35 : s : 3H ; 3,85 : s : 3H ; 6,15 : s : lH ; 6,85 : d : 1H ; 7,15 : d : 1H ; 11,20 : s : 1H 1.10 Me Me 6-Cl 2,40 : s : 3H ; 2,45 : s : 3H ; 6,15 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7,30 : d : 4H ; 11 : s : 1H 1. 11 F Me H 2,40 : s : 3H ; 6,20 : mt : 1H ; 6,70-7,30 : m : 3H ; 11,30 : s : 1H 1.12 Br Et H 1,20 : t : 3H ; 2,70 : q : 2H ; 6,20 : d : 1H ; 6,40-7,40 : m : 3H ; 11, 00 : se : 1H 1.13 Et Me H 1, 2 : t : 3H ; 2,30 : s : 3H ; 2,75 : q : 2H ; 6,00 : s : IH ; 6,60-7,20 : m : 3H ; 10,70 : se : 1H 1. 14 CI Et H 1,30 : t : 3H ; 2,80 : q : 2H ; 6,25 : s : 1H ; 6,80-7,60 : m : 3H ; 11, 20 : se : 1H 1.15 ci Me 4-Cl 2,40 : s : 3H ; 6,20 : s : 1H ; 6,80-7,10 : m : 2H ; 11, 55 : se : 1H 1.16 ci Me 4-Me 2,35 : s : 6H ; 6,15 : s : 1H ; 6,65 : d : 1H ; 6,85 : d : 1H ; 11, 05 : se : 1H

EXEMPLE 1 (Procédé B) (7-Chloro-2-méthyl-1-(3-(méthylsulfanyl)propyl)-1H-indol-3 -yl)-(2,3- dichlorophényl) méthanone.

I : R1 = Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y =-S-Me, A = (CH2)n, n = 3.

A) 1-Bromo-3-méthylsulfanylpropane.

Sous agitation, à 0°C, on mélange 24 g de PBr3 à 20 g de 3- (méthylsulfanyl)-l- propanol. On laisse revenir à TA puis on chauffe le milieu à 100°C pendant 1 heure.

On laisse refroidir à TA puis on refroidit dans un bain de glace. On reprend au

benzène puis on extrait par du toluène. On lave par une solution à 1 % de Na2CO3, par de l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSO4, concentre puis distille pour obtenir 3,6 g du composé attendu.

B) 7-Chloro-2-méthyl-l- (3- (méthylsulfanyl) propyl)-lH-indole.

On mélange sous agitation 1,5 g de 7-chloro-2-méthyl-lH-indole avec 1, 1 g de potasse broyée et 0,2 g de TDA1 On laisse 2 heures sous agitation à TA puis on ajoute goutte à goutte, 3,1 g de 1-bromo-3-méthylsulfanylpropane et on chauffe à reflux pendant 24 heures. On ajoute à nouveau de la potasse broyée (0,5 g), TDA-1 (0,1 g) et 1,6 g de 1-bromo-3-méthylsulfanylpropane. Après 9 heures de chauffage à reflux, on ajoute à nouveau 1,6 g de 1-bromo-3-méthylsulfanylpropane et on chauffe 24 heures à reflux. On laisse revenir à TA puis on extrait au toluène. La phase organique est lavée par une solution d'HCl à 10 %, de l'eau, puis une solution saturée de NaCl. On sèche, évapore, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/toluène (50/50 ; v/v). On obtient 1,87 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1, 9 : mt : 2H ; 2,1 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2,5 : mt : 2H ; 4,5 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 6,9 : t : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H.

C) (7-Chloro-2-méthyl-l- (3- (méthylsulfanyl) propyl)-lH-indol-3-yl)- (2, 3- dichlorophényl) méthanone.

Sous atmosphère d'azote, on mélange en agitant 1,87 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml de DCM et 2,06 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzoyle. On abaisse la température à-5°C puis on ajoute goutte à goutte, 9 ml de dichloroéthylaluminium 1,8M dans le toluène. On laisse revenir à TA et on maintient sous agitation pendant 24 heures. Le milieu est extrait au DCM, la phase organique est lavée par une solution saturée de NH4CI, de l'eau puis une solution saturée de NaCl.

On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/toluène (50/50 ; v/v). Le produit obtenu est cristallisé dans un mélange éthanol/heptane. On obtient 900 mg du composé attendu, F = 87°C.

RMN : 8 (ppm) : 2 : qt : 2H ; 2,1 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2,6 : t : 2H ; 4,6 : mt : 2H ; 7à7, 9 : m : 6H.

EXEMPLE 2 (Procédé A2) (7-Chloro-2-méthyl-l- (3- (méthylsulfonyl) propyl)-lH-indol-3-yl)-2, 3- dichlorophényl) méthanone.

I : R1 = Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y = SO2Me, A = (CH2) n, n = 3.

On place 0,73 g du composé de l'Exemple 1 dans 5 ml de DCM. On abaisse la température à 0°C puis on ajoute goutte à goutte, 1,03 g d'acide 3-chloroperbenzoïque

dilué dans 10 ml de DCM et on laisse sous agitation pendant 24 heures à TA. Le milieu est extrait au DCM puis on lave par une solution de Na2CO3 à 5 %, par de l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore ; le produit obtenu est cristallisé dans un mélange éther/hexane. On obtient 530 mg du composé attendu, F = 127°C.

RMN : 8 (ppm) : 2,2 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 3,0 : s : 3H ; 3,3 : mt : 3H ; 4,7 : t : 2H ; 7,1 : t : 1H ; 7,2 à7,6 : m : 4H ; 7,8 : dd : 1H.

EXEMPLE 3 (Procédé B 1) N- (3- (7-Chloro-3- (2-fluoro-3-trifluorométhylphényl)-2-méthyl-lH-indol-1- yl) propyl) méthanesulfonamide.

I : R1 = Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2-fluoro-3-trifluorométhylphényle, Y = NHS02Me, A = (CH2) n, n = 3.

A) 7-chloro-1-chloropropyl-2-méthyl-lH-indole.

Sous azote, on place 40 g de 7-chloro-2-méthyl-lH-indole dans 60 ml de toluène avec 2,8 g de KOH. Après 30 minutes sous agitation à TA, on ajoute 7,7 g de 3- chloro-1-bromopropane puis on chauffe à reflux pendant 3 heures. Le milieu est extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution d'HCl à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCl. On sèche, on évapore et on obtient 6,19 g du composé attendu.

B) N-(3-(7-Chloro-2-méthyl-lH-indol-l-yl) propyl) méthanesulfonamide Sous azote, on prépare un mélange contenant 2,2 g de NaH à 60 % dans l'huile et 170 ml de DMF que l'on refroidit à 0°C. On ajoute 4,0 g de NH2S02CH3 puis on laisse revenir à TA et on ajoute 5,0 g du composé de l'étape précédente. On chauffe à 130°C pendant 6 heures. Le milieu est extrait au DCM, la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution de NaCl saturée. On sèche, on évapore, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (30/70 ; v/v).

On obtient 1,92 g du composé attendu.

C) N- (3- (7-Chloro-3- (2-fluoro-3-trifluorométhylphényl)-2-méthyl-lH-indol-1- yl) propyl) méthanesulfonamide.

Sous azote, on mélange 0,80 g du composé de l'étape précédente, 0,90 g de chlorure de 2-fluoro-3-trifluorométhylbenzoyle dans 60 ml de DCM. On abaisse la température à 0°C puis on ajoute 34 ml de dichloroéthylaluminium, 1,8 M dans le toluène. On laisse revenir à TA puis on agite le milieu pendant 15 heures. On extrait au DCM. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution saturée de NaCl. On sèche, on évapore. Le produit est cristallisé dans un mélange DCM-éther. On obtient 550 mg du composé attendu, F = 168°C.

RMN : 8 (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 3,0 : s : 3H ; 3,2 : mt : 2H ; 4,7 : mt : 2H ; 7 à 7, 5 : m : 3H ; 7,7 : t : 1H ; 8 : t : 1H ; 8, 2 : t : 1H.

EXEMPLE 4 (Procédé A) (7-Isopropyl-2-méthyl-1-((2-éthylsulfanyl) éthyl)-lH-indol-3-yl)-(2, 3- dichlorophényl) méthanone.

I : R1 = iPr, R = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y =-S-Et, A = (CH2) n, n = 2 A) (7-Isopropyl-2-méthyl-lH-indol-3-yl)-(2, 3-dichlorophényl) méthanone.

On refroidit à-5°C 120 ml de THF anhydre et on ajoute 36 ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther. On refroidit à-30°C puis on ajoute goutte à goutte, 15 g de 7-isopropyl-2-méthyl-lH-indole. On laisse 1 heure sous agitation entre-20°C et-30°C puis on ajoute goutte à goutte, 30,9 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzoyle dissous dans 120 ml de THF. On laisse revenir à TA puis on verse le milieu sur 300 ml d'une solution saturée de NH4C1. On décante, évapore puis reprend au DCM.

On lave par une solution saturée de NaCl puis on sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (3/7 ; v/v).

B) (7-Isopropyl-2-méthyl-1- ((2-éthylsulfanyl) éthyl)-1 H-indol-3-yl)- (2,3- dichlorophényl) méthanone.

On mélange 0,7 g de soude pilée, 1,5 g du composé de l'étape précédente, 0,15 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et 2,2 g de 1-chloro-1-éthylsulfanyléthane.

On ajoute 60 ml de toluène puis 0,2 g d'eau et on chauffe à reflux pendant 3 jours. On refroidit le milieu puis on le verse sur de l'eau (200 ml). On extrait par 100 ml d'éther, lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (15/85 ; v/v). On obtient 0,85 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 1,25 : d : 6H ; 2,3 à 2,6 : m : 5H ; 2,8 : t : 2H ; 3,45 : sp : 1H ; 4,4 : t : 2H ; 6,9 à 7,8 : m : 6H.

EXEMPLE 5 (Procédé A) (7-Bromo-2-méthyl-1-(3-(méthylsulfanyl) propyl)-lH-indol-3-yl)-(2, 3- dichlorophénylméthanone).

I : R1 = Br, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y = S-CH3, A = (CH2) n, n = 3.

A) (7-Bromo-2-méthyl-lH-indol-3-yl)- (2, 3-dichlorophénylméthanone).

On place 10,7 g de 7-bromo-2-méthyl-lH-indole dans 100 ml de THF et on refroidit à-10°C. A cette température, on ajoute 22 ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther. On laisse revenir à TA puis on refroidit à-5°C et

on ajoute goutte à goutte, 13,5 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzoyle dissous dans 80 ml de THF. On laisse revenir à TA puis on verse le milieu sur une solution saturée de NH4Cl. On extrait à l'éther, puis on lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, de l'eau, une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore, puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (10/90 ; v/v).

Le produit obtenu cristallise dans l'éther, on obtient 5 g du composé attendu.

B) (7-Bromo-2-méthyl-l- (3-chloropropyl)-lH-indol-3-yl)- (2, 3-dichlorophényle) méthanone.

A 1 g de potasse pilée, on ajoute 3 g du composé de l'étape précédente, 0,3 g de TDA-1 et 100 ml de toluène puis on chauffe à reflux pendant 30 minutes et on ajoute 5 g de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse refroidir le milieu à TA puis on le verse sur 100 ml d'une solution d'HCI à 10 %. Le milieu est extrait au toluène puis la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM. On obtient 3,25 g du composé attendu, F = 139°C.

C) (7-Bromo-2-méthyl-1-(3-(méthylsulfanyl) propyl)-lH-indol-3-yl)-(2, 3- dichlorophénylméthanone).

A TA, on mélange 3 g du composé de l'étape précédente et 0,62 g de MeSNa dans 40 ml d'éthanol. On chauffe à reflux pendant 2 heures et demie puis on laisse refroidir.

On verse le milieu sur une solution de soude à 10 %. Le milieu est extrait à l'éther puis la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl. On obtient 2 g du composé attendu, F = 119°C.

RMN : 8 (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2,1 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2,6 : t : 2H ; 4,6 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7,4 à 7,6 : m : 4H ; 7,8 : dd : 1H.

EXEMPLE 6 (Procédé A2) 7-Bromo-2-méthyl-I-(3-(méthylsulfinyl) propyl)-lH-indol-3-yI)-(2,3- dichlorophényl) méthanone.

1 : RI = Br, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y =-SOMe, A = (CH2) n, n = 3.

On place 2,5 g du composé de l'Exemple précédent dans 50 ml d'acide acétique et on refroidit à 10°C. On ajoute 0,8 ml d'H202 sous agitation puis on laisse revenir à TA et on maintient l'agitation pendant 1 heure et demie. On évapore puis on extrait le milieu par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution de NaOH à 10 %, de l'eau, une solution saturée de NaCl. On évapore, le produit obtenu est recristallisé dans un mélange AcOEt/MeOH (9/1 ; v/v). On obtient 1,1 g du composé attendu, F = 137°C.

RMN : S (ppm) : 2,1 : qt : 2H ; 2,4 et 2,6 : 2s : 6H ; 2,8 à 3,2 : mt : 2H ; 4,8 : t : 2H ; 7,1 : t : 1H ; 7,5 : m : 4H ; 7,9 : d : 1H.

EXEMPLE 7 (Procédé A2) (7-Bromo-2-méthyl-1-(3-(méthylsulfonyl)propyl)-1H-indol-3- yl)-(2, 3- dichlorophényl) méthanone.

I : R1 = Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényl, Y = SO2Me, A = (CH2) n, n = 3.

On place 1,82 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 40 ml de DCM et on refroidit à 0°C puis on ajoute goutte à goutte, 1,5 g du composé de l'Exemple 5 dissous dans 30 ml de DCM à 0°C. On laisse revenir à TA puis on maintient l'agitation pendant 2 heures. Après 48 heures au repos, on filtre le précipité formé (acide en excès) puis on verse le filtrat dans une solution de NaOH à 30 %. Le milieu est extrait 2 fois par Et2O. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt. On obtient 0,92 g du composé attendu, F = 90°C.

RMN : 8 (ppm) : 2,2 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 3 : s : 3H ; 3,3 : t : 2H ; 4,7 : t : 2H ; 6,9 à 8 : m : 6H.

EXEMPLE 8 (Procédé A1) N- (3- (7-Bromo-3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-2-éthyl-1H-indol-1-yl) propyl) méthanesulfonamide.

I : R1 = Br, R2 = Et, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényle, Y = NHSO2Me, A = (CH2) n, n = 3.

A) (7-Bromo-2-éthyl-1H-indol-3-yl)-(2, 3-dichlorophényl) méthanone.

Sous azote, on place 3,45 g de 7-bromo-2-éthyl-lH-indole dans 30 ml d'éther et on refroidit à +3°C ; on ajoute 5,1 ml d'iodure de méthylmagnésium dans 20 ml d'éther puis 5,9 g de chlorure de dichlorobenzoyle dans 30 ml d'éther. On ajoute 10 ml de THF, laisse revenir à TA et place sous agitation pendant 3 heures. On verse le milieu sur une solution saturée de NHMC1 puis on extrait à l'éther. La phase organique est lavée par une solution de HC1 à 10 %, une solution de NaOH à 10 %, de l'eau, une solution de NaCl. On sèche, on évapore, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (3/7 ; v/v). On obtient 2,18 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1 : t : 3H ; 2,8 : q : 2H ; 6,9 : t : 1H ; 7,1 : d : 1H ; 7,2 à 7,6 : m : 3H ; 7,8 : dd : 1H ; 12, 2 : se : IH.

B) (7-Bromo-1-(3-chloropropyl)-2-éthyl-lH-indol-3-yl)-(2, 3-dichlorophényl) méthanone.

On place 1,85 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de toluène avec 0,3 g de TDA-1, on introduit 1 g de potasse pilée puis on chauffe à reflux sous azote et l'on ajoute 3,2 g de 3-bromo-1-chloropropane dilué dans 15 ml de toluène. On chauffe une nuit à reflux puis on jette le milieu réactionnel sur de l'eau. On extrait au toluène, lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche, évapore, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (3/7 ; v/v). On obtient 2 g du composé attendu.

C) (7-Bromo-1- (3-iodopropyl)-2-éthyl-lH-indol-3-yl)- (2, 3-dichlorophényl) méthanone.

On mélange 2,0 g du composé de l'étape précédente et 4,4 g de NaI dans 120 ml de CH3CN puis on chauffe à 80°C pendant 5 jours. Il se forme un précipité de NaCl.

On verse le milieu réactionnel sur de l'eau puis on extrait au toluène et lave par une solution saturée de NaCl. On obtient 2,4 g du composé attendu.

D) N- (3- (7-Bromo-3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-2-éthyl-lH-indol-1-yl) propyl) méthanesulfonamide.

On ajoute 0,74 g de NaH à 60 % dans l'huile à 80 ml de DMF et l'on refroidit à +5°C. On ajoute 2 g de MeS02NH2 dans 50 ml de DMF et on agite pendant 10 minutes. On ajoute alors 2,4 g du composé de l'étape précédente dans 40 ml de DMF et on laisse 3 heures sous agitation à +5°C. Le milieu réactionnel est jeté sur de l'eau puis on extrait au DCM. On lave à l'eau puis par une solution de NaCl concentrée. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (1/1). On obtient 1, 1 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 1,05 : t : 3H ; 1, 9 : mt : 2H ; 2,65 à 3,2 : m : 7H ; 4,5 : mt : 2H ; 6,7 à 7,8 : m : 6H.

EXEMPLE 9 (Procédé A3) N- (3- (7-Bromo-3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-2-éthyl-lH-indol-1-yl) propyl)-N- méthylméthanesulfonamide.

I : R1 = Br, R2 = Et, R3 = R'3 = H, Ar = 2,3-dichlorophényl, Y = NMeSO2Me, A = (CH2) n, n = 3.

On place 0,32 g de NaH dans 20 ml de DMF anhydre et on ajoute goutte à goutte, 0,86 g du composé de l'Exemple précédent dissous dans 20 ml de DMF. On observe un dégagement gazeux. On ajoute goutte à goutte, 1,15 g de MeI dans 20 ml de DMF et on laisse sous agitation pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau puis on décante. On extrait au DCM puis on lave la phase organique par une solution

saturée de NaCI. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (2/1 ; v/v). On obtient 0,5 g du composé attendu, F = 111 °C.

RMN : 5 (ppm) : 1, 1 : t : 3H ; 1, 95 : mt : 2H ; 2,6 à 3 : m : 8H ; 3,2 : t : 2H ; 4,5 : mt : 2H ; 6,8 à 7,9 : m : 6H.

EXEMPLE 10 (Procédé A) 3- (3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-7-éthyl-2-méthyl-lH-indol-1-yl)-N, N-diméthyl-1- propanesulfonamide.

I : RI = Et, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Ar = 2, 3-dichlorophényle, Y =-SO2NMe2, A = (CH2) n, n=3.

A) 3-Chloro-N, N-diméthyl-1-propanesulfonamide.

Le produit est préparé selon J. Am. Chem. Soc., 1951,73,3100.

On place 10 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 60 ml d'eau, on met sous atmosphère d'azote et on refroidit entre 0°C et-5°C puis on ajoute goutte à goutte, 18 ml de chlorure de 3-chloro-1-propanesulfonyle. En maintenant à-5°C, on ajoute 10,6 g de soude dans 40 ml d'eau puis on laisse revenir à TA et on maintient l'agitation pendant 1 heure. On ajoute 1 ml d'HCl concentré puis on extrait au DCM La phase organique est lavée par une solution de NaOH à 10 % puis par une solution de NaCl.

On obtient 15,1 g du composé attendu.

B) (7-Ethyl-2-méthyl-lH-indol-3-yl)-(2, 3-dichlorophényl) méthanone.

On place 14,2 ml de MeMgI 3M dans Et, ? O sous argon et on ajoute goutte à goutte, 6,78 g de 7-éthyl-2-méthyl-lH-indole dans 40 ml d'Et2O. Après 30 minutes, on ajoute goutte à goutte, 17,84 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzoyle dans 60 ml d'Et2O et on laisse 2 heures sous agitation. On jette le milieu réactionnel sur une solution saturée de NH4Cl. On extrait par Et20 (2 fois) puis on lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, de l'eau, puis une solution saturée de NaCI. On obtient 5,5 g du composé attendu.

C) 3- (3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-7-éthyl-2-méthyl-lH-indol-1-yl)-N, N-diméthyl-1- propanesulfonamide.

On prépare un mélange contenant 1,5 g du composé de l'étape précédente, 3,34 g du composé de l'étape A et 0,15 g de TDA-1 auquel on ajoute 1,7 g de soude pilée et on chauffe à reflux pendant 36 heures. On refroidit puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau. On extrait au toluène puis on lave à l'eau, puis par une solution saturée de NaCI. On sèche, évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (1/1 ; v/v). Le produit obtenu cristallise dans un mélange AcOEt/cyclohexane (3/7 ; v/v). On obtient 0,7 g du composé attendu, F = 118°C.

RMN:# (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 2 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,8 : s : 6H ; 2,9 : mt : 2H ; 3,2 : mt : 2H ; 4,4 : t : 2H ; 6,8 à 7,2 : m : 3H ; 7,3 à 7,6 : dd+t : 2H ; 7,8 dd : 1H.

En utilisant le procédé A, on prépare les intermédiaires de formule (IV) décrits ci- après : TABLEAU 2 Préparations R1 R2 Ar F°C/RMN : 8 (ppm) 2.1 Cl Me 2,3-dichlorophényl 2,2 : s : 3H ; 7 : t : 1H ; 7, 1 à 7, 5 : m : 4H ; 7,7 : d : 1H ; 12,3 : se : 1H. 2.2 Cl Me 2-Me-3-Cl-phényl 2,2 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 7,0 : t : 1H ; 7,2à7,6 : m : 4H ; 7,6 : dd : 1H ; 12,4 : se : 1H. 2.3 Cl Me 2-F-3-CF3-phényl 2, 4 : s : 3H ; 7,2 : t : 1H ; 7,3 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H ; 7,7 : mt : 2H ; 7,9 : t : 1H ; 8 : t : 1H ; 12,6 : s : 1H. 2.4 Cl Me 2-Br-3-Me-phényl 2,2 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 7,0 : t : 1H ; 7,2 : m : 2H ; 7,3 à 7,6 : m : 3H. 2.5 Cl Me 2-Me-3-MeO-phényl 2 : s : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 4 : s : 3H ; 6,9 : d : 1H ; 7,2 : t+d : 2H ; 7,4 : m : 3H ; 12,4 : se : 1H. 2.6 Pr Me 2-CI-3-N02-phényl 0,9 : t : 3H ; 1, 6 : q : 2H ; 2, 2:s: 3H ; 2, 8:t:2H ; 6,9 : mt : 2H ; 7,2 : mt : 1H ; 7,7 : mt : 2H ; 8, 2 : mt : 1H ; 12 : se : 1H. 2, 7 iPr Me 2,3-dichlorophényl 1 à 1,4 : d : 6H ; 3,2 : mt : 1H ; 7à8 : m : 6H ; 12 : se : 1H. 2.8 Br Me 2,3-dichlorophényl 2,4 : s : 3H ; 7,0 : t : 1H ; 7,5 : mt : 3H ; 7,6 : t : 1H ; 7,9 : dd : 1H ; 12,3 : s : 1H. 2.9 Et Me 2,3-dichlorophényl 1,3 : t : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2,9 : q : 2H ; 7,0 : mt : 2H ; 7,2 : mt : 1H ; 7,4 : dd : 1H 7,6 : t : 1H ; 7,9 : dd : 1H ; 12 : se : 1H. 2.10 Br Me 2-Cl-3-NO2-phényl 2 : s : 3H ; 7 : t : 1H ; 7,5 : mt : 2H ; 7,8 : mt : 2H ; 8,2 : dd : 1H ; 12,4 : se : 1H. 2.11 OMe Me 1-(4-bromonaphtyl) 120°C

En utilisant le procédé B ou le procédé B 1, on prépare les intermédiaires de formule (XII) décrits ci-après : TABLEAU 3 Préparations R1 R2 R3 n Y RMN/F°C Procédé 3.1 Br Me H 2 SEt RMN B 3.2 Cl Me H 2 SEt RMN B 3.3 C1 Me H 3 NHS02Me RMN B 1 3.4 Et Me H 3 NHSO2Me RMN B1 3.5 Br Me H 3 NHSO2Me RMN B1 3.6 Et H H 4 NHSO2Me RMN B1 3.7 OMe Me H _ 2 OMe RMN B 3.8 Br Me H 2 OEt RMN B 3.9 Cl Et H 3 NHSO2Me 98°C B1 3.10 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me RMN B1 3.11 OMe Me 6-Cl 3 NHSO2Me RMN B1 3.12 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me RMN B 1 _ 3.13 Cl Me H 2 NHSO2NMe2 RMN-B 1 3.14 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 81°C B1 3.15 C1 Me H 3 NHSO2Et 82°C B 3.16 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 69°C B1 3.17 Me Me 6-Cl 3 NHSO2Me RMN B1 3.18 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 RMN B1 3.19 Cl Me H 3 NHSO2CF3 RMN B1 3.20 Me Et H 3 NHSO2Me RMN B1 3.21 Br Et H 3 SO2NMe2 RMN B1 3.22 H Me H 3 NHSO2Me RMN_ B l 3.23 Br Me H 3 NHSO2NMe2 RMN B1 3.24BrMe6-Me3NHS02Me73°çBi

Préparation 3. 1 : RMN : 8 (ppm) : 1 : t : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 2, 5 : mt : 2H ; 2,8 : mt : 2H ; 4,5 : mt : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,8 : mt : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H.

Préparation 3. 2 : RMN : 8 (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 2, 4 à 2,8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ; 4,8 : t : 2H ; 7 à 8, 2 : m : 6H.

Préparation 3. 3 : RMN : 8 (ppm) : 1,8 : qt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,9 : s : 3H ; 3,0 : t : 2H ; 4,4 : t : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,9 : t : 1H ; 7 : mt : 2H ; 7,4 : dd : 1H.

Préparation 3. 4 : RMN : 8 (ppm) : 1,2 : t : 3H ; 1,7 : t : 2H ; 2,2 : s : 3H ; 2,9 : samt : 7H ; 4,2 : t : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,9 : m : 2H ; 7,1 : t : 1H ; 7,2 : dd : 1H.

Préparation 3.5 : RMN : 8 (ppm) : 1,8 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,8 : s : 3H ; 3,0 : qt : 2H ; 4,4 : t : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,8 : t : 1H ; 7,0 : t : 1H ; 7,2 et 7,4 : dd : 2H.

Préparation 3. 6 : RMN : 8 (ppm) : 1,2 : t : 3H ; 1,2 à 2 : 2mt : 4H ; 3 : mt : 4H ; 4,3 : t : 2H ; 6,4 : d : 1H ; 7 : m : 4H ; 7,4 : 2mt : 2H.

Préparation 3. 7 : RMN : 8 (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 3,1 : s : 3H ; 3,5 : t : 2H ; 3,8 : s : 3H ; 4, 4 : t : 2H ; 6,1 : s : 1H ; 6,5 : d : 1H ; 6,8 : t : 1H ; 7,0 : d : 1H.

Préparation 3. 8 : RMN : 8 (ppm) : 1 : t : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 3,3 : q : 2H ; 3,6 : t : 2H ; 4, 5 : t : 2H ; 6,2 : s : 1H ; 6,8 : t : 1H ; 7,2 : d : 1H ; 7,4 : d : 1H.

Préparation 3. 10 : RMN : 8 (ppm) : 1,85 : qt : 2H ; 2,40 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 4,5 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 7 à 7, 5 : m : 3H.

Préparation 3.11 : RMN : 8 (ppm) : 1,85 : qt : 2H ; 2,40 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 3,95 : s : 3H ; 4,3 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7,1 : t : 1H ; 7,2 : d : 1H.

Préparation 3. 12 : RMN : 8 (ppm) : 1,85 : qt : 2H ; 2,40 : s : 6H ; 2,90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 4,5 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 7 à 7, 5 : m : 3H.

Préparation 3.13 : RMN : 8 (ppm) : 2,40 : s : 3H ; 2,55 : s : 6H ; 3,2 : q : 2H ; 4,5 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 6,8à7,6 : m : 4H.

Préparation 3. 17 : RMN : 8 (ppm) : 1,80 : qt : 2H ; 2,40 : s : 3H ; 2,70 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3,00 : q : 2H ; 4,30 : t : 2H ; 6,20 : s : 1H ; 7,00 : d : 1H ; 7,10 : t : 1H ; 7,25 : d : 1H.

Préparation 3.18 : RMN : 8 (ppm) : 1,80 : qt : 2H ; 2,30 : s : 3H ; 3,20 : t : 2H ; 4,35 : t : 2H ; 6,25 : s : 1H ; 7,10 : d : 1H ; 7,35 : d : 1H ; 9,50 : se : 1H.

Préparation 3.19 : RMN : 8 (ppm) : 1,85 : qt : 2H ; 2,35 : s : 3H ; 3,20 : t : 2H ; 4,40 : t : 2H ; 6,25 : s : 1H ; 6,85 : t : 1H ; 7,00 : d : 1H ; 7,35 : d : 1H ; 9,50 : se : 1H.

Préparation 3. 20 : RMN : 8 (ppm) : 1,20 : t : 3H ; 1,80 : : mt : 2H ; 2,65 : q : 2H ; 2,80 : s : 3H ; 2,95 : mt : 2H ; 4,40 : t : 2H ; 6,20 : s : 1H ; 6,80 : t : 1H ; 7,00 : s : 1H ; 7,20 : d : 1H ; 7,40 : d : 1H.

Préparation 3.21 : RMN : 8 (ppm) : 1,30 : t : 3H ; 2,10 : mt : 2H ; 2,60 à 3,40 : m : 10H ; 4,50 : t : 2H ; 6,30 : s : 1H ; 6,90 : t : 1H ; 7,20 à 7,60 : m : 2H.

Préparation 3. 22 : RMN : o (ppm) : 1,85 : qt : 2H ; 2,40 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3,00 : q : 2H ; 4,15 : t : 2H ; 6,20 : s : 1H ; 6,80 à 7,60 : m : 5H.

Préparation 3.23 : RMN : 8 (ppm) : 1,80 : qt : 2H ; 2,35 : s : 3H ; 2,60 : s : 6H ; 2,90 : q : 2H ; 4,40 : t : 2H ; 6,25 : s : 1H ; 6,80 : t : 1H ; 7 à 7, 50 : m : 4H.

En opérant selon l'un des procédés décrits, on a préparé les composés selon l'invention rassemblés dans le tableau ci-après : TABLEAU 4 Exemples R 1 R2 n Ar F°C/RMN Procédé 11 Cl Me 3 SEt 2, 3-dichlorophényl RMN Al 12 Cl Me 3 SMe 2-F-3-CF3-phényl 81°C A1 13 Cl Me 3 SO2Me 2-F-3-CF3-phényl 166°C A2 14 Cl Me 3 SO2Et 2,3-dichlorophényl 61°C A2 15 Cl Me 2 SEt 2, 3-dichlorophényl 100°C A 16 Cl Me 2 SO2Et 2,3-dichlorophényl 119°C A2 17 Cl me 3 SMe 2-Cl-3-NO2-phényl 95°C B1 18 Cl Me 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2-phényl 149°C A2 19 Cl Me 3 SMe 2-Br-3-Me-phényl 95°C Al 20 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-Cl-phényl RMN A1 21 C1 Me 3 SO2Me 2-Me-3-OMe-phényl 140°C A2 22 Cl Me 3 NHSO2Me 2,3-dichlorophényl 125°C A1 23ClMe3S02Me2-Me-3-Cl-phényl147°CÂ2 24 C1 Me 3 SMe 2-NO2-3-Cl-phényl 132°C B 1 25 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-OMe-phényl 56°C Al 26 Cl Me 4 SMe 2, 3-dichlorophényl 99°C B1 27 Cl Me 3 SMe 2-SMe-3-NO2-phényl RMN B1 28 Cl Me 4 SMe 2-F-3-CF3-phényl 86-87°C B1 29ClMe4S02Me2, 3-dichlorophényl115°CÂ2 30 Cl Me 4 SO2Me 2-F-3-CF3-phényl 183°C A2 31 Cl Me 3 SMe 2-Me-4-Br-phényl 60-61 °C B 1 32 Cl Me 3 S02Me 2-Me-4-Br-phényl 154-155°C A2 33 Cl Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2-phényl RMN B1 34 Cl Me 2 SEt 2-F-3-CF3-phényl RMN B 35 Cl Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3-phényl 187°C A2 RMN 36 Cl Me 2 SO2Et 2-Cl-3-NO2-phényl 128°C A2 37 Cl Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl-phényl 105°C B1 38 Cl Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2-phényl RMN B 39 Cl Me 3 SOMe 2, 3-dichlorophényl RMN A2 40 Cl Me 3 OMe 2, 3-dichlorophényl 110°C A 41 iPr Me 3 SMe 2, 3-dichlorophényl 113°C A 42 iPr Me 2 SO2Et 2,3-dichlorophényl 131°C A2 43 iPr Me 3 SO2Me 2, 3-dichlorophényl 159°C A2 44 Br Me 2 SEt 2,3-dichlorophényl 100°C A 45 Br Me 2 SO2Et 2, 3-dichlorophényl 157°C A2 46 Br Me 3 NHSO2Me 2,3-dichlorophényl 147°C A1 47 Br Me 2 SEt 2-F-3-CF3-phényl 126°C B 48 Br Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2-phényl 100°C A 49 Br Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3-phényl 180°C A2 50 Br Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-phényl 173°C B1 RMN 51 Br Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl-phényl 101°C B1 52 Br Me 4 OMe 2-F-3-CF3-phényl 75°C A1 53 Br Me 2 OEt 2, 3-dichlorophényl 135°C B 54 Et H 3 SMe 2,3-dichlorophényl 84°C B1 55 Et H 3 SO2Me 2, 3-dichlorophényl 90°C A2 56 Et H 3 SMe 2-Cl-3-NO2-phényl RMN B1 57 Et H 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2-phényl 79°C A2 58 Et H 4 SMe 2-SMe-3-NO2-phényl 93°C A1 59 Et H 4 SO2Me 2-SO2Me-3-NO2-109°C A2 phényl 60 Et H 3 SO2Me 2-SMe-3-NO2-phényl 73°C A2 61 Et H 4 SO2Me 2-OEt-3-NO2-phényl 63°C A2 62 Et H 4 NHSO2Me 2,3-dichlorophényl 65°C B1 63 Et Me 2 SEt 2, 3-dichlorophényl 87°C A 64 Et Me 2 SO2Et 2,3-dichlorophényl 171°C A2 65 Et Me 3 NHSO2Me 2,3-dichlorophényl 82°C A1 66 Et Me 3 SO2Me 2, 3-dichlorophényl 125°C A2 67 Et Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-phényl 144°C B1 68 Et Et 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3-phényl RMN A3 69 nPr Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2-phényl RMN A1 70 OMe Me 2 OMe 1-(4-bromonaphtyl) 152°C B 71 OMe Me 2 OMe 2, 3-aichlorophényl 120°C A

Exemple 11 : RMN : 8 (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 1, 9 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,5 à 2,7 : mt : 4H ; 4,6 : t : 2H ; 7,1 : t : 1H ; 7,2 à 7,6 : m : 4H ; 7,8 : dd : 1H.

Exemple 20 : RMN : 8 (ppm) : 1,85 à 2,2 : m : 5H ; 2,3 à 2,8 : m : 8H ; 4,6 : t : 2H ; 7 à 7,6 : m : 6H.

Exemple 27 : RMN : 8 (ppm) : 1,8 à 2,8 : m : 13H ; 4,6 : t : 2H ; 6,8 à 8,2 : m : 6H.

Exemple 33 : RMN : 8 (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,9 : s : 3H ; 3,1 : q : 2H ; 4,6 : mt : 2H ; 7 à 8, 1 : m : 7H.

Exemple 34 : RMN : 8 (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 2,4 à 2,8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ; 4,8 : t : 2H ; 7 à 8, 2 : m : 6H.

Exemple 35 : RMN : o (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 2,5 : s : 3H ; 3,2 : q : 2H ; 3,6 : t : 2H ; 4,9 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7,3 : mt : 2H ; 7,5 : t : 1H ; 7,8 : t : 1H ; 8 : t : 1H.

Exemple 38 : RMN : 8 (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 2,3 à 6 : s+mt : 5H ; 2,9 : t : 2H ; 4,7 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7,2 : dd : 1H ; 7,3 : dd : 1H ; 7,7 : m : 2H ; 8,2 : mt : 1H.

Exemple 39 : RMN : 8 (ppm) : 2,1 : mt : 2H ; 2,4 à 2,6 : 2s : 6H ; 2,8 : mt : 2H ; 4,7 : mt : 2H ; 7,1 : t : 1H ; 7,2 à 7,6 : m : 4H ; 7,9 : dd : 1H.

Exemple 50 : RMN : 8 (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 2,45 : s : 3H ; 3,05 : q : 2H ; 3,7 : t : 2H ; 5 : t : 2H ; 7 à 8, 4 : m : 6H.

Exemple 56 : RMN : 8 (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 1,8 à 2,15 : m : 5H ; 2,4 : t : 2H ; 4,35 : t : 2H ; 7 à 8, 2 : m : 2H.

Exemple 68 : RMN : 8 (ppm) : 1 à 1,4 : 2t : 6H ; 1,8 à 2 : mt : 2H ; 2,7 à 3,1 : m+2s : 10H ; 3,2 : t : 2H ; 4,3 : t : 2H ; 6,9 : m : 3H ; 7,5 : t : 1H ; 7,8 : t : 1H ; 8 : t : 1H.

Exemple 69 : RMN : 8 (ppm) : 1 : t : 3H ; 1,6 : mt : 2H ; 1,8 : mt : 2H ; 2,4 : s : 3H ; 2,8 à 3,2 : m : 7H ; 4,3 : mt : 2H ; 6,9 à 8,3 : m : 7H.

EXEMPLE 72 (procédé B) N-(3-(6, 7-dichloro-3-[2-fluoro-3-(trifluorométhyl) benzoyl]-2-méthyl-lH-indol-l- yl) propyl) méthanesulfonamide.

I : Rl =R3 =Cl, R2 = Me, R'3 = H, Ar = 2F-3-CF3-phényle, Y =-NHSO2Me, A = (CH2) n, n = 3.

A) 6,7-Dichloro-l- (3-chloropropyl)-2-méthyl-lH-indole.

Sous azote, on introduit 7,84 g de soude pilée, 190 ml de toluène, 7 g de 6,7- dichloro-2-méthyl-lH-indole, 85 ml de toluène et 0,7 g de tétrabutylammonium hydrogénosulfate. On chauffe à reflux pendant 30 minutes puis on ajoute 14 ml de 1- bromo-3-chloropropane et on maintient le reflux pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on lave la phase aqueuse par du toluène. On extrait au toluène puis on lave à l'eau et par une solution saturée de NaCl,. On sèche et évapore pour obtenir 11,3 g du composé attendu.

B) 6,7-Dichloro-l- (3-iodopropyl)-2-méthyl-lH-indole.

On introduit 11,3 g du composé de l'étape précédente dans 520 ml d'acétonitrile et 43 g de NaI puis on chauffe au reflux pendant 3 jours. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on le dilue avec du toluène puis on lave 2 fois la phase aqueuse avec du toluène. Les phases organiques sont réunies puis on lave à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et concentre pour obtenir 13,93 g du composé attendu.

C) N- [3- (6, 7-dichloro-2-méthyl-lH-indol-1-yl) propyl] méthanesulfonamide.

Sous azote, on introduit 6,04 g de NaH à 60 % dans 400 ml de DMF anhydre. On refroidit à 5°C puis on ajoute 14,35 g de méthanesulfonamide dans 200 ml de DMF anhydre. Après 10 minutes sous agitation à 5°C, on ajoute 13,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DMF anhydre et on laisse revenir à TA. Après 3 heures sous agitation, on verse le milieu réactionnel sur de l'eau puis on dilue par du DCM. On lave 3 fois la phase aqueuse avec du DCM puis on réunit les phases organiques. On lave à l'eau et par une solution saturée de NaCl. On sèche et concentre puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 7,43 g du composé attendu.

RMN : o (ppm) : 1,80 : mt : 2H ; 2,35 : s : 3H ; 2,60 : s : 6H ; 2,90 : mt : 2H ; 4,40 : t : 2H ; 6,30 : s : 1H ; 7,10 : d : 1H ; 7,20 : mt : 1H ; 7,35 : d : 1H.

D) N- (3- (6, 7-dichloro-3- [2-fluoro-3- (trifluorométhyl) benzoyl]-2-méthyl-lH-indol-1- yl) propyl) méthanesulfonamide

On introduit 1 g du composé de l'étape précédente et 1,35 g de chlorure de 2- fluoro-3- (trifluorométhyl) benzoyle dans 120 ml de DCM. On refroidit entre-20°C et- 25°C et on ajoute à l'aide d'une seringue 3,3 ml de dichloroéthylaluminium. On laisse revenir à température ambiante et on maintient 3 heures sous agitation. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on lave 3 fois la phase aqueuse avec du DCM puis on réunit les phases organiques que l'on filtre sur Célite. On lave par une solution de NaOH à 10 %, par de l'eau, une solution de HCl à 10 % puis une solution saturée de NaCl. On obtient 0,94 g du composé attendu qui cristallise dans l'éther, F = 181°C.

EXEMPLE 73 (procédé B) N- (2- (7-chloro-3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-lH-indol-1-yl) éthyl)-N, N- diméthylsulfamide.

I : Rl = 7-Cl, R2 = Me, R3 = R'3 = H, Y = NHS02Me2, A = (CH2) n, n = 2, Ar = 2,3-dichlorophényle.

A) 3- (7-Chloro-2-méthyl-lH-indol-1-yl) propanenitrile.

Dans 100 ml de dioxane, on mélange 20 g de 7-chloro-2-méthyl-lH-indole avec 3 g de triton B et on ajoute lentement 3 g d'acrylonitrile, on rajoute 250 ml de dioxane puis on chauffe 2 heures à 60°C. On évapore le milieu puis on reprend par AcOEt. Le précipité formé étant éliminé, le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) Acide 3-(7-chloro-2-méthyl-lH-indol-1-yl) propanoique.

On prépare une solution de 35 g de KOH dans 350 ml d'eau et on ajoute cette solution au mélange contenant le produit de l'étape précédente dans 175 ml d'éthanol.

On chauffe le milieu à 80°C puis on verse le milieu réactionnel dans 500 ml de solution aqueuse d'HCl à 10 %. On extrait au DCM puis on lave par une solution saturée de NaCl. On obtient 22,5 g du composé attendu.

C) 2- (7-Chloro-2-méthyl-lH-indol-1-yl)-l-éthanamine.

Dans 400 ml de tert-butanol, on mélange 22,5 g du composé de l'étape précédente, 27,2 g d'azidure de diphénylphosphoryle et 10 g de triéthylamine et on chauffe à 80°C pendant 3 heures. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml de solution saturée de NaHCO3, on ajoute 500 ml d'AcOEt puis on décante. On évapore la phase organique puis on reprend par un mélange de 10 ml d'HCl concentré dans 500 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 6 heures. On basifie à pH 14 par addition de soude à 30 % puis on extrait par AcOEt et on lave par une solution saturée de NaCl. On obtient 2,61 g du composé attendu.

D) N'- (2- (7-chloro-2-méthyl-1H-indol-1-yl) éthyl)-N, N-diméthylsulfamide.

Sous azote, on met en suspension 2,63 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de CH3CN et 2 ml de triéthylamine. On prépare une solution de 2 g de chlorure

de diméthylsulfamoyle dans 20 ml d'eau et on coule cette solution sur le milieu réactionnel refroidi à-50°C. On laisse revenir à TA puis on chauffe à 50°C pendant 3 heures. On jette le milieu réactionnel sur une solution saturée de NH4CI puis on extrait à l'acétonitrile. On sèche et évapore puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (1/1 ; v/v). On obtient 0,86 g du composé attendu.

RMN : 8 (ppm) : 2,40 : s : 3H ; 2,55 : s : 6H ; 3,2 : q : 2H ; 4,5 : t : 2H ; 6,3 : s : 1H ; 6,8 à 7,6 : m : 4H.

E) N- (2- (7-chloro-3- (2, 3-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-lH-indol-1-yl) éthyl)-N, N- diméthylsulfamide.

Sous azote, on introduit 0,86 g du composé de l'étape précédente et 0,75 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzoyle dans 50 ml de DCM. On refroidit à-50°C et, à cette température, on ajoute 4,8 ml de dichloroéthyl aluminium 1,8 M dans le toluène. On laisse revenir à TA et on maintient 3 heures sous agitation. On jette le milieu réactionnel sur NH4CI puis on extrait au DCM. On lave par une solution d'HCl à 10 %, par une solution de NaOH à 10 % puis par une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore puis le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (1/1 ; v/v) On obtient 0,49 g du composé attendu, F = 75°C.

TABLEAU 5 Exemples RI R2 R3 n Y Ar F°C/RMN Procédé 74 7-Br Et H 3 S02NMe2 2-F-3-CF3-114°C Bl phényl 75 7-Br Et H 3 SO2NMe2 2, 3-dichloro-118°C B phényl 76 7-Br Me H 3 NHS02Me2-Br-3-Me-83°C Bl phényl 77 7-Cl Me H 2 NHSO2Me 2,3-dichloro- 140°C A1 ? phényl 78 7-Br Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 57°C B1 phényl 79 7-Br Me H 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3- 158°C B1 hényl 80 7-Br Me H 3 NHSO2NMe2 2,3-dichloro- 119°C B1 phénol 81 7-Et Me H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3- RMN A3 hényl 82 7-Cl Et H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3- RMN A3 phénol 83 7-Cl Me H 2 SOEt 3-Cl-3-NO2- 125°C A2 hényl 84 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 139°C B1 hényl 85 7-Cl Et H 3 NHS02Me 2,3-dichloro- 85°C B1 hényl 86 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 68°C B1 hényl 87 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 189°C B1 hényl 88 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- 75°C B1 hényl 89 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 4-bromo-1- 103°C B1 naphtyl 90 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 127°C B1 hényl 91 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- 112°C B1 hén7l 92 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 71°C B1 phényl 93 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 4-bromo-1- 108°C B1 naphtyl 94 7-Et Me H 3 NHSO2Me 4-bromo-1- 81°C B1 naphtyl 95 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 57°C B1 hényl 96 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 144°C B1 phényle 97 H Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 133°C B1 phényl 98 H Me H 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- RMN B1 phényl 99 H Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 137°C B1 phényl 100 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- 88°C B1 phényl 101 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 127°C B1 hényl 102 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 74°C B1 phényl 103 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 3-Br-3-Me- 75°C B1 hényl 104 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 132°C B1 hényl 105 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 78°C B1 hényl 106 7-C1 Me 6-Cl 3 NHSO2Me 4-bromo-1- 182°C B1 naphtyl 107 7-C1 Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 63-67°C B1 hényl 108 7-Cl Me 4-3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 95-98°C B1 Me phényl 109 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 144-146°C B1 phényl 110 7-Cl Me 4-3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- 65-75°C B1 Me phényl 111 7-Cl Me 4-3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 85-96°C B1 Me phényl 112 7-Cl Me 4-Cl 3 NHS02Me2-Br-3-Me-176-179°C Bi phénol 113 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 86 B1 hényl 114 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- 82°C B1 hényl 115 7-Cl Me 4-3 NHSO2Me 2-Br-3-me- 119-121°C B1 Me phényl 116 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 121-123°C B1 hényl 117 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 180-185°C B1 hényl 118 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- RMN B1 hényl 119 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 155-158°C B1 hényl 120 7-Cl Me H 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3- 127-129°C B1 hényl 121 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3- 131-133°C B1 hényl 122 7-Cl Me H 3 NHSO2Et 2,3-dichloro- 113-115°C B1 hényl 123 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2,3-dichloro- 114-115°C B1 hényl 124 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3- 159-162°C B1 hényl 125 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 2,3-dichloro- 121-126°C B1 hényl 126 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3- 111-114°C B1 phényl 127 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 2,3-dichloro- 159-160 B1 hényl 128 7-Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 118°C B1 OMe phényl 129 7-Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 118-120°C B1 OMe phényl 130 7-Cl Me 6-3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 146°C B1 Me phényl 131 7-Cl Me 6-3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 145-146°C B1 Me phényl 132 7-Me Me 6-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 104-108°C B1 hényl 133 7-Me Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 141-144°C B1 hényl 134 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 4-bromo-1- 80°C B1 naphtyl 135 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2-Me-3-CF3- 70°C B1 phényle 136 7-Cl Me H 3 NHSO2NMe2 2,3-dichloro- 110-113°C B1 hényl 137 7-Cl Me H 3 NHSO2NMe2 3-F-3-CF3- 158-160°C B1 hényl 138 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2NMe2 2,3-dichloro- 121-123°C B1 hényl 139 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3- 148-150°C B1 phényle 140 7-Cl Me 6-3 NHSO2NMe2 2-Me-3-CF3- 121-124°C B1 Me phényl 141 7-Cl Me 6-3 NHSO2Me 2-F-3-Cl- 152°C B1 Me phényl 142 7-Cl Me 6-3 NHSO2Me 4-bromo-1- 140-144°C B1 Me naphtyl 143 7-Cl Me 6-3 NHS02Me2-Br-3-Me-123-126°C Bi Me phényl 144 7-F Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 144-150°C B1 hényl 145 7-F Me H 3 NHSO2Me 2,3-dichloro- 54-60°C B1 hényl 146 7-Br Me 6-3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- 155-158°C B1 Me phényl 147 7-CI Me H 3 NHSO2Me 2-F-4-CF3- 150-154°C A phényl 148 7-Br Me 6-3 NHSO2Me 2, 3-dichloro- 167-169°C B1 Me phényl

Exemple 81 : RMN : 8 (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 1,95 : mt : 2H ; 2,50 : s : 3H ; 2,80 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3,05 : q : 2H ; 3,20 : t : 2H ; 4,35 : t : 2H ; 6,90 à 8,00 : m : 6H.

Exemple82 : RMN : 8 (ppm) : 1,15 : t : 3H ; 2,00 : mt : 2H ; 2,80 : s : 3H ; 2,85 à 3,10 : m : 5H ; 3,25 : t : 2H ; 4,55 : t : 2H ; 6,90 à 8,10 : m : 6H.

Exemple 98 : RMN : 8 (ppm) : 1,9 : qt : 2H ; 2,50 : s : 3H ; 2,90 : s : 3H ; 3,05 : q : 2H ; 4,30 : t : 2H ; 7, 00 à 7, 90 : m : 7H.

Exemple 118 : RMN : 8 (ppm) : 1,9 : mt : 2H ; 2,20 : m : 6H ; 2,85 : s : 3H ; 3,00 : q : 2H ; 4,50 : mt : 2H ; 7,05 : t : 1H ; 7,20 à 8,20 : m : 5H.