3 - ceto - delta 4,9 19 norsteroides

La présente invention concerne de nouveaux produits déri de la structure 3-cétoΔ4 _/ 9 19-nor-stéroïde , leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les composi¬ tions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.

L'invention a pour objet les produits de formule général (I) :

dans laσueile soit R représente un radical thiényle éven ella- ment substitué, un radical furyle , un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone , un radical phényle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de suifoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy _/

soit R représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plus ieurs msa ^t ura- ticns et ayant au plus 6 atomes de carbone ;

R„ représente un radical mé thyle ou é thyie ; R-, représente un atome d ' hydrogène , un radical alkyle , al kényle ou alkynyle éventuellement subs ti tué , un radical hydroxy , acétyle , hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de

2 à 4 a tomes de carbone éventuellement estér if iè ou sali f ié , hydroxyalkyle éventuellement .estérif iè ; i représente un atome d ' hydrogène , un radical hydroxy ou un radical alkyle , alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atcrres de carbone éventuellement substitué par un radical arπino, alkylamino, dialkyl amino, ou par un halogène, un radical aikylthio, alkoxy, trialkylsilyl o cyano ; R-. représente un atome d ' hydrogène ou un radi cal méthyle en position a ou β ;

X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino a ant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti; A et B représentent une fonction α époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10; ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R^ représente un radical comportant une fonction amino; à. l'exception des ^" produits dans lesquels A et B représen- tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent,

X représente un atome d'oxygène,

R-. représente un atome d'hydrogène et : a) R_ représente un radical méthyle et : α) - représente un radical hydroxy et : i)R_, représente un radical éthyie ou phényle et

^• R _A représente un atome d'hydrogène, eu ii)R. représente un radical éthyie, propyle, isooropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle , — raéthoxyphényle ou thiényle et R,, représente un radical éthynyle, ou : iii)R.. représente un radical propyle, isooropyle, vinyle, allyle. isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R _ά représente un radical méthyle;

g) R_ représente un radical acétyle et : i)R ₁ représente un radical éthyie, vinyle ou phényle et R _Λ représente un radical hydroxyle ou : ii)R ₁ représente un radical vinyle et R _d représente un radical méthyle; b) R_ représente un radical éthyie et :

R ₁ représente un radical vinyle, R- représente un radical hydroxy et _d représente un atome d'hydrogène.

Parmi les substituants du radical thiényle, on peut citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, brorno, les radicaux alkyles tels que rréthyle, éthyie, les radicaux halo- alkyles tels que trifluorométhyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent être les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle ou cyclόhexyle. Parmi les substituants possibles du radical phényle que peut représenter R .on peut citer les radicaux alkyles tels que méthyle éthyie, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, oentyie, isopentyle, hexyle. Les radicaux alkoxy et alk lthio dérivent des radicaux alkyles précédem- ment cités. On préfère les radicaux .alkoxy et alkylthio.

Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyloxy ou allyloxy.

Parmi les radicaux alkyles que peut représenter R-, on p citer les radicaux alkyles précédents. Parmi les radicaux alkényles, on peut citer les radicaux vinyle et allyle. On peut également citer des radicaux compor tant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2- diényle.

Parmi les valeurs de R ₂ on préfère la valeur méthyle. -Parmi les valeurs de R ₃ autres que celles citées précé¬ demment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylméthoxy, carboxy méthoxy éventuellement salifié par exemple sous for¬ me de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium ou de base organique. On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammoniu On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, l propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyl amine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydrαxyméthyl _. amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la

dicyclohexylamine, la morphoiine, la benzylamine, la procaïn la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.

On préfère le sel de sodium.

Lorsqu'il est substitué, R_ peut être substitué par un radical alkylamino ou dialkylami o, par un halogène, un alkyl¬ thio, un alkoxy ou un trialkylsilyl.

Parmi les valeurs de R^, on peut citer particulièrement les valeurs méthyle, éthyie, éthynyle, prop-1-ynyle. On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino prop-1-ynyle ou l ' radical 3-amino prop—1-ynyle.

Parmi les valeurs de R- ou R _Λ , on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement l'éthynyle ou le propynyle.

Parmi les alkyloximes que peut représenter X,on pré- fère la valeur méthyloxi e-..

Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, maléique _} tartrique, méthanesulfonique, benzène sul onique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfuriσue, bro hydrique.

L'inventiona notamment pour objet, les produits de for¬ mule I telle que définie ci-dessus, dans laquelle soit le radical R- représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti , soit les lettres A et B représentent une fonction α époxy, soit R-. représente un radical méthyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule I telle que définie ci-dessus _^ , dans laquelle W- représente un radical hydroxy , R _ά représente un radical propynyle, R^ représente un radical méthyle et R-. représente un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle R-, représente un radical acétyle, R, représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R.. représente un radical phényle éven¬ tuellement substitué.

Parmi les produits préférés de la demande, on peut cite ceux dans lesquels le radical R ₁ représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chlor

fluoro, methylthio, méthylsulfonyle, éthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et _â représent un radical propynyle.

Une classe de produits préférés est également constitué par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy.

Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement préférés. Il en est notamment ainsi pour les produits suivants : - 1 l3-/(4-chloro) phényl/ 17β-hydroxy M~ -(prop_1-ynyl) estr 4,9-dien-3-one ;

- 11β/(5-chloro) thiényl/ 173-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ;

- 113 /(3-chloro) phényl/ 17B-hydroxy 17α-(ρrop-1-ynyl) estr 4,9-dien-3-one ;

- 113 /(4-méthylthio) phényl/ 17s-hydroxy 17α (prop-1-ynyi) estra 4,9-dien-3-one ;

- 113 /(3-fluoro) phényl/ 17β-hydroxy 1 la- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 113 /(4-méthylthio) phényl/ 1.7α-methyl 19-nor pregna _4,9- - dien 3,20-dione ;

- 11β /(4-méthylthio) phényl/ 1βα-méthyl 19-nor pregna 4,9- dien 3,20-dione ;

- 11β-cyclόpropyl 17β-hydroxy 17 -(prop-1-ynyl) estra 4,9- dien 3-one ;

- 113 / 3(2-propényloxy) phényl/ 17s-hydroxy 1 la-(prop-1-ynyl estra 4,9-dien-3-one ;

- 9α, 10α époxy 173-hydroxy 113- (4-méthoxyphényl) 17≈-(prαp- 1-ynyl) estr 4-en 3-one ; - 9α, 10α époxy 17β-hydroxy 11 % -/(4-méthylsulfonyl) phényl/ 17α-(ρrop-1-ynyl) estr 4-en 3-one ;

- 11s-/(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 1 la- (prop-1-ynyi) estra 4,9-dien 17β-ol isomère anti ; _t -

- 17β-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) 113- (4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one ; et spécialement pour la :

- 11β-/(4-méthylthio) phényl./ 17β-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-on .

L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des produits de formule I telle que définie ci-dessus,

OMPI

caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II :

dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R' a les valeurs de R, indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée^R'. a la valeur de R.. indiquée ci- dessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R-/ _Δ et ≈ ayant les valeurs indiquées ci-dessus, a l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées, our obtenir un produit de formule I :

correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repr sente un atome d'oxygène et A et 3 forment ensemble une se¬ conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule I, que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelcon que, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes : a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R ₁ comporte un atome de soufre, oxydation en suifoxyde ou sulfone de cet atome . b) action de 1'hydroxylamine ou d'un dérivé alkyle de l'hydr xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ; c) hydrolyse et salification éventuelles des produits dans

lesquels R-. représente un radical carboxyalkoxy estérifiè ; d) salification des produits dans lesquels R _ά représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radica amino, alkyl amino ou dialkyl amino. Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxy est une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styréne/divinylbenzène mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide ^* sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorigue dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ^' ou l'acide perphtalique. On peut également utiliser l'eau oxy¬ génée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro- acétone. Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant.

C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R ₁ en sulfone et la double liaison en époxyde on doit bien entendu utiliser au moins trois équiva¬ lents d'agent oxydant.

L'action de 1'hydroxylamine ou d'un dérivé alkyle de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylaraine, est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'ethanol. On utilise également de préférence un sel, en particulier le chlorhydrate.

L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels ₃ comporte un radical carboxyalcox estérifiè est effectuée dans les conditions usuelles. L'hydrolyse peut être effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique.

On peut également utiliser une hydrolyse basique en pré¬ sence d'une base suivie d'une acidification. La salification est effectuée dans des conditions usuel-

les. On peut opérer par exemple en présence de soude éthano- lique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que l carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. De même la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée.

Dans une exécution préférentielle, on met en oeuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II dans laquelle R' ., représente un radical hydroxy , R _d repré- sente un radical propynyle, _ représente un radical méthyle et R-- représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle R'_, représente un radical acétyle, R représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R' représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux dans laquelle le radical Ri représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choi¬ sis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, methylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R _^ représente un radical propynyle.

Les produits de formule I ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des pro¬ duits particulièrement intéressants du point de vue pharma- cologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après.

L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétique ou anti progestomimétiques, androgènes ou a tiandrogènes. Les produits -de formule I ainsi que _. leurs sels d'addi¬ tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principale¬ ment contre les effets secondaires des glucocorticcides, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabèce, 1'-obésité ainsi que 1'immunodépression et l'insomnie.

Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'additi avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent

des propriétés anti progestomimétiques peuvent être utilisas comme contraceptifs ; ils peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux ; ils peuvent par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hor ono-dépendants Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétique et peuvent ainsi être employées dans le traitement âes aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances luteales Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi¬ tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui pré¬ sentent des propriétés anti-andro ènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la pros tate, de 1'hyperandrogènie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné.

L'invention .a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sel d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L.'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants :

- 113 - /(4-chloro) phényl/ 17s-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ;

- 11s - /(5-chloro) thiényl/ 17s-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ;

- 113 - /(3-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) ^* estra 4,9-dien-3-one ;

- 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 17s-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one ; - 113 - /(3-fluoro) phényl/ 17s-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4, -dien-3-one ;

- 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 17a-méthyl 19-nor pregna 4,9-diene 3,20-dione ;

- 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 16a-méthyl 19-nor pregna 4,9-diene3,20 dione ;

- 113 - cyclopropyl 17β-hydroxy 17a- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 3-one ;

- 113 - /3 (2-propényloxy) phényl/ 17β-hydroxy 17a-(prop-1- ynyl) estra 4, 9-dien-3-one ; - 9a, 10α-époxy 17β-hydroxy 11s- (4-méthoxyphényl) 17a-(prop-

1-yn l) estr -4-en-3-one - QRE

- 9a, 10β-époxy 17s-hydroxy 11s-/(4-méthylsulfonyl) phényl/ 17a-(prop-1-ynyl) estr -4-en 3-one ;

- 118 - /(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17s-ol isomère anti - 17s-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 11s- (4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one ; et plus spécialement la :

- 11β - /(4-méthylthio) phényl/ 17s-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection a traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 g à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.

Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.

Les produits de formule I et ^" leurs sels sont utilisés pa voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être pres¬ crits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélu- les, de granulés, de suppositoires, de préparations injecta¬ bles, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a donc pour objet les compositions pharma¬ ceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule ⁽ I) , ou au moins un de leurs sels _. pharmaceutiqueme acceptables. L'invention a .également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter¬ médiaires nécessaires à la préparation des produits de for¬ mule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale II :

dans laquelle R' . représente soit un radical thiényle éven¬ tuellement substitué, un radical furyle _; un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi parmi les radicaux halogène, hydroxy éventuellement protég trifluorcméthyle, alkyle, alkoxy, alkylthioéventuellerrentoxydé sous forme suifoxydeoude sulfone, alkényloxyayantauplus 6 atomesde carboneetphényi soit R'.. représente un radical naphtyle ou phényl-phér.yle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations etayantau plus β atomes de carbone, R_ représente un radical méthyle ou éthyie et ou bien R' ' _ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy , acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atome de carbone estérifiè ou acyloxy alkyle et

R' ₄ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radicalamin alkylamino ou dialkylamino.par un halogène, un radical alkyl¬ thio, alkoxy , trialkylsilyl ou cyano; ou bien R→ représente un radical cyano et R' _ά un groupement CH bloqué sous forme d'éther facilement clivable ; PI

R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position α ou 8 ;

K représente un groupement cétoni ue bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2- éthanediyl) acétal, R _g représente_ un atome d'hydrogène et a) R- représente un radical méthyle et a) R' ' ₃ représente un radical cyano, R' _d représente un radical trimethylsilyloxy et R→ représente un radical phényle 0 méthyle, éthyie, propyle, isooropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, -isopropényle, o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthox vinyle eu p-fluoro phényle ;

S) R' ' représente un radical hydroxy, R' ₄ représente un radical éthynyle et R' . représente un radical éthyie, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-méthoxyphέnyle ou thiényle ; γ) H ¹ '., représente un radical acétyle et : i)R' _A représente un radical hydroxy et R' _, représente un radical éthyie, phényle ou vinyle ou : 0 iiJR'^ représente un radical méthyle et R ¹ .. représente un radical vinyle ; b) R_ représente un radical éthyie et :

R' ' ₃ représente un radical hydroxy . R' → représente un radical vinyle et R ¹ . représente un atome d'hydrogène. 5 Parmi ces produits, les substituants 'du radical thiényle peuvent être ceux décrits ci-dessus. Il en est de même des radicaux cycloalkyles et des valeurs de R' . identiques à celles de R- .

Le radical hydroxy peut être protégé par un radical 0 protecteur classique en chimie organique. On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacέtyle, phénoxyacétyle. -

On peut ^" également citer les .radicaux tels que les radi¬ caux tétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle ou → - triméthylsilyle.

Le radical acyloxyalkyle que ^" peut représenter R' ' , est de préférence le radical 1-acétoxyéthyle .

L'éther facilement clivable que peut représenter R * _ est de préférence le triméthylsilyle.

Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous forme d'éthanediyle.

Parmi les produits de formule IIa on préfère ceux dans laquelle R''^ représente un radical hydroxylε, R' _ά représent un radical propynyle, R ₅ représente un atome d'hydrogène et R-, représente un radical méthyle.

Pour ce qui est de la valeur R' - on préfère les valeurs cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, la valeur phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, éthylthio, méthylsulfonyle, hydroxy éthoxy et allyloxy enfin la valeur chlorothiényle.

Les produits de formule II 3. peuvent être préparés par action, sur un produit de formule III :

dans laquelle k; R„, R ¹ ' , R ' _ά et R- ont la signification indi¬ quée ci-dessus, d'un produit de formule :

(R' r) 2 CuLi ou R' ₁ Mg Hal ou R' ..Li

R' . ayant la signification précédente et Hal représentant un atomed'halogène, lecaséchéantenprésence d'une quantité catalytiqu d'halogénure cuivreux _^ pour obtenir un produit de formule II_, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions suivantes : a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthvlène dia..mi-πë

sur un produit dans lequel R'' _^ représente un radical cyano et R' . un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilemen clivable, pour obtenir un produit de formule IIa dans leq-uel

R''_ représente un radical hydroxyle et R', représente un radical éthynyle; ou b) action d'un halogénure de methyl magnésium sur le même produit dans lequel R' '-, représente un radical cyano et R' _ représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther faci¬ lement clivable pour obtenir un produit dans lequel £"'3

10 représente un radical acétyle et R' _ représente un radical hydroxyle; c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle proté¬ gés.

Lorsque l'on utilise le composé de formule (R'-) ₂ CuLi,

-c on opère de préférence à une température comprise entre -100° et 0°C.

Lorsque l'on utilise le composé de formule R ¹ . g Kal, Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de

2 _Q chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une tempéra¬ ture comprise entre -40°C et 0°C.

Lorsque l'on utilise le composé de formule R'.Li, on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40°C et

²⁵ ° ^°C' L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoyl sulfure.

Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exe -

2 _Q pie l'ether éthylique, l'ether isopropylique ou le tétrahydro furanne. Dans un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention : lorsque R' _. représente un radical différent du radical allyle, on -utilise pour introduire le substituant 113 le composé de formule R' ..MgBr en-présence d'une quantité ^'

₃₅ catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre - 40°C et -20°C au sein de l'ether éthylique et/ou du tétrahydrofuranne, lorsque R' → représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en lia le composé de formule (R' J^Culi, en opérant à une température 40 comprise entre -S0°C et -10°C.

Les produits de formule II dans lesquels ''3 repré¬ sente un radical hydroxyle et R' ₄ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être obtenus par action d'un halo¬ génure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un pro¬ duit de formule IV :

dans laquelle K, R' . , R- et R_ ont la signification précé¬ dente. Les produits de formule IV peuvent être préparés par action d'un produit de formule (R' )_CuLi, R' .MgHal ou R'.Li dans les conditions indiquées précédemment 'sur un pro¬ duit de formule V :

Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup d'entre eux connus dans la littérature ou peuvent être faci¬ lement préparés à partir de produits de la littérature.

Ces produits sont préparés, en général par action d'un oxydant tel que 1'eau -oxygénée en présence d'un catalyseur

ou un peracide organique sur un produit de formule :

dans laquelle Ri-, et Ri _d ont les valeurs précédemment indi¬ quées pour R' ' , et R' _Δ ou Ri, et R± _A forment ensemble un radical céto.

On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ -III ou V.

En plus des exemples suivants qui illustrent l'inventio sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présen te invention.

R. ,

-C≡C-Cl

-CH ₂ -C=C-H

-CH ₂ -CH ₃ -C≡C-S-CH

-C=C-CH ₂ -CH ₃

-C=C-H -OH

R,

^ C-CH-OH H / -

OH -C=C-H

-CΞC-CH .

-C=C-C1

-CH ₂ -C=C-H

-CH ₂ -CH ₃

0 -CsC-H

-C=C-C1

-C=C-CH ₂ -CH ₃

-CH ₂ -C≡C-H

-CH ₂ -CH=CH ₂

5 -C=C-H -OH

-C-CH-OH -H ²

O

v

R, ,

—OH -C=C-H

-CH ₂ -C=C-K

-CH ₂ -CH=CH ₂

-CH ₂ CH ₃

-CH ₂ CN

C-CK. -CH.

J7 ^~ CH- C-CH, -CH.

O * ³

OH •CH ₂ -CsC

•CH ₂ -CH=' CE ₂

•CH ₂ CK ₃

-CH ₂ C

-CH ₂ -C,C -H

-CE^CH-

-CH ₂ CN

-CH.

> ^CH 3

Prép ^L a.ration 1 : 3, _' 3-έ_th_v_._lè..ne. bis .. (. _' oxv__. ) 17_a- (O*.roD_.-1-v-nvl) >

11S-(2'-thiényl) estr 9-èn 5a, 173-diol

On introduit à -25°Csous azote 0,82 g de chlorure cui¬ vreux dans 162 cm3 de bromure de thiényl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,05 M/1) .

On agite pendant 15 minutes et introduit goutte à gout de façon que la température ne s'élève pas au dessus de -20 une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 5a, 10a-époxy 1 (prop-1-ynyl) estr 9 (1.1) en 17s-ol dans 80 cm3 de tétra- hydrofuranne .

On laisse sous azote, agite à -25°C pendant 17 ^' heures puis 2 heures à 0°C. On verse ensuite dans une solution aqueu-se glacée de chlorure d'ammonium.

On agite, extrait à l'ether, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut. On purifie en chromatographiant sur silice /éluant : chloroforme-acétate d' éthyie (9-1)/ et isole 9;85 g de produit F = 250°C. l_Ll2__:£__:ii2B-_.§H_Hiî2--:Hi-_.-_.^§_-_liEâ£j_: ^: Le 3,3-éthylène bis (oxy) 5α, 10α-époxy 17 (proρ-1-ynyl estr 9 U ^" .1) èn.17s-ol utilisé au départ de .la préparation 1 a été préparé comme suit : a) 3,3 bis éthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (.11) die 178-ol α) Bromure de propyne magnésium :

On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,1 M/1) . On refroidit à 0°C et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à +10°C par un bain de glace. On laisse remonter la température à 20°C en continuant le barbotage de propyne. S) Condensation :

Dans la solution précédente on introduit à 20°C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis éthoxy estra 5 (10) 9 (11) dien-17-one dans 240 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.

On agite 15 minutes puis extrait à l'ether et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau

contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62 , g de produit brut, 974 g de ce produit sont chromatographiés sur silice /éluant : éther éthylique-éther de pétrole (Eb. 60°-80°C) 3-1/, on ob- tient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud' dans un mélange contenant 5,5 cm3 d'éther isopropy- lique, 0,4 cιτ.3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cristallisation, essore, lave à l'ether isopropylique, sèche et obtient 444 mg de produit pur F = 138°C. ^b ₎ 3 _χ 3-éth lè _n e_bis_ox _27 -j;2r22 ₌ ^

Si__:Szl2£z2_ ^:

On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-des¬ sus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à 60°C sous agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes à 60°C puis refroidit à 20°C, au cours du ref oidissement (à40°C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine . La suspension à 20°C est versée dans 3 1 d'eau glacée. On garde 1 heure à 0°C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F ≈ 135-140°C. ^c ) 3 _i -éth lène_ is_^oxy _5a _i _ 0α ₌ é^

On refroidit à 0°C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) dans 150 cm3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,-8 cκι3-de sesquihydrate d'hexafluoro- acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm3 d'eau oxygénée à 85 % , agite à 0°C pendant 72 heures puis verse dan un mélange de 250 g de glace dans 50O cm3 de thiosulfonate de sodium 0,2 N. On agite puis extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. Préparation 2 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11s-(p-fluorophényl) 17a- (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5α-17s-diol. : On fait agir, dans les mêmes conditions qu'à la prépara¬ tion 1 , le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le même produit 3,3-éthylène bis (oxy) 5a, 10a-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17s ol en présence de chlorure cuivreux dans le

O

tétrahydrofuranne.

Après chromatographie on obtient le produit attendu /- / = -57,5° + 1,5° (c = 1 % CHC1 ₃ ) .

Préparation 3 : 3,3-éthylène bis (oxy) 113-(p-trifluoro- éthvl phénvl) 17α- (prθD-1-ynvl) estr 9-èn 5a, 17s-diol :

On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-trifluoro ^' méthyl phényl magnésium sur le même produit.

On obtient le produit attendu /~ / _Ώ = -56° +_ 2,5° (c = 0,4 % CHC1 ₃ ) .

Préparation 4 : 3,3-bis-méthoxy 113-méthyl 17a- (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5a, 17s-diol :

On refroidit sous azote à 0°C un mélange de 11,4 g â'iodure cuivreux dans 120 cm3 d'éther et ajoute en 30 minu- tes 69 cm3 de methyl lithium à 1,74 M dans l'ether. On agite encore 10 minutes à 0°C puis introduit goutte à goutte en 30 minutes, 5,5 g de 3,3 bis- éthoxy 5α, lOa-époxy 17a-(prop 1-ynyl) estra 9 (11) en 17s-ol dans 50 cm3 de tétrahydro¬ furanne.On laisse 2 heures sous agitation à 0°C puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite une heure à température ambiante. On extrait à l'ether lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtien 5,7 g de produit brut.

On chromatographie β,8 g de -produit obtenu comme indiqu ci-dessus sur silice /éluant chlorure de méthylène-acétone (9-1) à 1°/ _0O de triéthylamine/. On obtient 4,05 g de produit attendu F 155°C. /a/ _Q = 80° + 2° (c = 1 % CHC1 ₃ ) .

?îl2Ë£ ^§ __.i2D_ _-._H_Ξ2-_.Hi__:__._-}-:___!_iEË_î ^{1:: :}

Le 3/3-bis méthoxy 5α, 10a-époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17s-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit :

On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-173-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone puis goutte à goutte 10,1 cm3 d'eau oxygénée à 85 %. On laisse 41 heures sous agitation à 0°C, on verse dans un mélange de 1,4 1 de

solution de bisulfite de sodium 0,5 M/1, 200 g de glace et 5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine. On lave la phase organique à l'eau contenant des traces de pyridine, sèche, concentrée sec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu.

Préparation 5 : 3,3-bis méthoxv 1l3-(orooa 1 ,2-diényl) 17a- (prop-1-ynyl) estr 9 en 5a, 17s-diol : a) Allényl lithium (CH ₂ = C = CHLi) On refroidit à 0°C 300 cm3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz aliène jusqu'à dissolution d'environ 18 à 20 g. On refroidit ensuite à -70°C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyl lithium dans le n-hexane à 1,35 N. On agite 1 heure à -70°C. s) Diallényl cuprolithien/(CH ₂ = C = CH)" ₂ CuLi/

A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à -70°C r) Condensation sur l'époxyde On introduit goutte à goutte à -70°C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy 5a, 10a-époxy 17a- (prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17s-ol dans 60 cm3 de tétra¬ hydrofuranne sec et laisse revenir lentement à -20°C (environ (+ 5°C) . On aqite sous azote 18 heures à cette température. On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on extrait à l'ether, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite.

On obtient 11,2 g de produit brut attendu. On chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1 à 1 V _{α 0} detriéthylamine) _% On obtient 6,6 g de produit attendu. /a/ _D = -25° + 1° (c = 1 %, CHC1 ₃ ) Préparation 6 : 3,3-bis méthoxy 17a-(prop-1-ynyl) 11^-tert- butyl estr 9-èn 5a, 173-diol :

On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm3 de chlorure de tert-butyl magnésium à 0,65 M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy 5α, 10a- époxy 17a (prop-1-ynyl) estra-9 (11) en 17s-ol. Après une

agitation de 3 heures à -20°C on obtient le produit attendu F = 148°-150°C.

Préparation 7 : 3,3-bis éthoxy 113-(2-fur l) 17a-(orop-1- ynyl) estr 9-èn 5a, 173-diol :

5 On procède comme à la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le même produit 3,3-bis méthoxy 5a, 10α-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17s-ol.

On obtient le produit attendu / / _D = -62° + 1,5 ^e (c = 1 % CHC1 ₃ ) .

10 Préparations 8 à 28 :

En opérant comme à la préparation 1 , on obtient les pro duits suivants : Voir tableaux pages 24 à 27.

Préparation 29 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-triméthyl silyl- oxy 11s- (2'-methyl prop-1 '-ényl) 5-a-hydroxy estr-9-èn 17s- _ς carbonitrile :

On ajoute goutte à goutte à -40°C, 32 cm3 d'une solutio 0,.95 M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'ether à 3,1 g de complexe diméthylsulfure-bro ure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-/(1, 0 éthanediyl) acétal/ de 5α, 10α-époxy 17a-triméthyl silyl oxy 17s-cya"no estr-9 (11) en 3-one. ^' . Après 30 minutes à -30°C on verse dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'ether. On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite. On 5 obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 g que l'o purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzène- acétate d'éthyie 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154°C. Analyse : C^H^O^NSi

0 Calculé : C% : 69,38 H% : 8,73 N% : 2,89

Trouvé : 69,4 9,0 2,9

Préparation 29 A : 3 , 3-éthylène bis (oxy) 17α-éthynyl 1 1 B —

( 2 ' -méthyl proρ-1 -ényl) estr-9-èn 5a , 173 -diol :

On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la prépa ^' ₅ ration 29 dans 50 cm3 d'éthylène diamine. On agite sous azote à 50°C et ajoute par petites fractions 6 g- ^* - ^* de complexe acétylure de lithium éthylène diamine. Après 3 heures à la

PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS CONDITIONS OPERATOIRE

Préparation 8 3 , 3-éthylène bis (oxy) 1 1 β -/ ( 4 -methyl )

Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5α, 10α phényl/ 17α- (prop- 1 -ynyl ) estr 9-èn- 2 heures méthyl phényl époxy 17α-(prop-1-ynyï) estra 5α- 17β -d iol F = 172°C magnésium 9 (11) en 17β-ol /α/ _D = -70P° + 1 , 5° (c = 0, 9 %,CHC1 ₃ ) à -20°C

Préparation 9 i 3,3-éthylène bis (oxy) 11β-/(3-πιéthyl)

Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5α, 10α phényl/ 17α-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5α 1 heure 30 méthyl phényl époxy 17α- 1-ynyl) estra 17β-diol F ≈ 206°C à -20°C magnésium 9 (11) en /«/ D -72,5° + 1,5° (c = 1 ,CIIC1 ₃ )

Préparation 10 3,3-éthylène bis (oxy) 11β-/(4-cliloro)

Bromure de 4- 3,3-éthylène bis (oxy) 5α, 10« phényl/ 17o-(ρrop-1-ynyl) estr-9-èn 5α 1 heure chloro phényl époxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 170-diol F ^~ 180°C à -10°C magnésium 9 (11) en 17β-ol /α/ _D * -62° + 2° (c = 1 % ,CIIC1 ₃ )

Préparation 11 3,3-éthylène bis (oxy) 11β~(5-chloro

Bromure de 2- 3,3-éthy.lène bis (oxy) 5α, 10α thiényl) 17α-(prop-1-yny.l ) estr-9-èn 18 heure chloro thièn-5- époxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 5α; 17β-diol F = 204°C à -10°C yl magnésium 9 (11) en 17β-ol /α/ _D = -23° + 1° (c ≈ 1 %,CI1C1 ₃ )

Préparation 12; 3,3-éthylène bis (oxy) 11β-(3-chloro

Bromure de 3- 3,3-éthylène bis (oxy) 5α, 10α phényl) 17«-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 1 heure chloro phényl époxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 5 , 17β-rliol F = 191°C à -20°C magnésium 9 (11) en 17β-ol /-/ = -67,5° + 2,5° (c ≈ 1 %,CIIC1 ₃ )

même température on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace et extrait à l'ether puis au chloroforme. Les phases organiques sont séchées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyie 7:3 à

0,1 % de triéthylamine) et obtient 2,763 g de produit attend Rf : 0,3 que l'on recristallise dans l'ether. isopropyli ue F = 208°C, (On obtient également, comme sous-produit, 0,26 g de produit 17-céto) . Analyse : 26 ^K 36°4

Calculé.: C % 75,69 H % 8,80

Trouvé : 75,9 8,8

Préparation 30 : 3,3-éthylène bis (oxy) 1 la-triméthysilylox

11B-(3-ιπ thoxy phényl) 5c_-hydroxy estr-9-èn 173-carbonltrile On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa¬ ration 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium. On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché F = 166°C. Analyse : C ₃₁ H ₄₃ N0 ₅ Si Calculé ^• : C % : 69,23 H % : 8,06 N % : 2,60 Trouvé : 69,4 8,1 2,6

Préparation 30 A : 3,3-éthylène bis (ox-y) 5α, 17α-dihydroxy ns-(3-méthoxy phényl) 19-nor pregn-9-èn 20-one :

On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3 M de bromure de inéthyl magnésium dans le té rahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M (7 cm3 de tétrahydrofuranne sont éliminés) . On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la prépara¬ tion 30 et chauffe au reflux pendant une nuit. On rajoute 10 cm3 de solution 1,3 M de magnésien et distille 5 cιr.3 de tétrahydrofuranne et on chauffe à 100°C pendant 7 heures. On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'ether, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.

On chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 6 : 4 à O, 1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélang éther isopropylique-chlorure de méthylène. F ≈ 190°C.

Analyse ^: C ₂ 9 ^H 38°6

Calculé : C % : 72,17 H % : 7,94 Trouvé : 72,5 8,0

Préparation 31 : 3,20 bis éthylène cétal du 17 -méthyl 113- 5 propyl Sα-hydroxy 19-nor pregn-9-èn 3,20 dione :

On opère de façon. similaire -à celle- décrite à la prépa¬ ration 1 à partir du 3,20 bis éthylène cétal du 17 -méthyl 5α, 10 -époxy 19-nor pregna-9 (11) en 3,20-dione et du bromur de propylmagnésium (2 heures à -30°C) .

1° ?llP_Ë£ __.-_:2D___H_E£2î_!y_i__:_-_l^___?i_-? _£i ^:

Le 3,20 bis éthylène cétal du 17α-méthyl ^" 5α, 10α-époxy 19-nor pregna-9 (11) en 3, 20 dione utilisé au départ de la pré paration 31 a été préparé comme suit : ^a ) 3 _?0_bis_éthylène_cétal_du_27 -méthyl _^

15 9_ lli_dièπe-3 _X 20 dione :

On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluène- sulfonique à une solution de 21 g de 17α-méthyl 19-nor pregπa 4,9-diène 3,20 dione dans une mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène, 200 cm3 d'éthylèneglycol et 100 cm3 d'o tho-

20 formiate d'éthyie. On chauffe le mélange reactionnel au reflu pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triéthylamine. On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtration, puis le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche. Après

__ addition d'éther isopropylique et concentration,1e produit attendu cristallise (22,65 g) . Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l'ethe isopropylique F = 175°C. Analyse : C^^ 0 Calculé : C % : 74,96 H % : 9,06 Trouvé : 75,0 9,1 - b) i._..?2_-2l§_!-r]îY-L D__!_ÇÉ;tal_^ SI_3D ₂ _:9_lllIzlD_3 _j r.20_dione •:

On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans _ 2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute- 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à 0°C. On ajoute 0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 d'eau oxygénée (110 volumes) . La réaction est terminée au bout de 4 heures. On verse le mélange reactionnel

dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlo¬ rure de méthylène sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On isole 98 mg d'époxyde attendu.

Préparation 31 A : 3,20 bis éthylène cétal du 17α-methyl 113 vinyl 19-nor pregn-9-èπ 5α-ol

On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa¬ ration 1 à partir du produit de départ de la préparation 31 et de bromure de vinyl magnésium (2 heures à -30°C) .

On obtient le produit attendu F = 192°C.

Analyse : C-^H^ _Q O^

Calculé : C % : 72,94 H % : 9,07

Trouvé : 72,7 9,2

Préparations 32 à 35 : voir tableau page 31

Préparation 36 : /(3,3-éthylène bis oxy 113-(3-αéthoxyphényl 17 -(prop-1-ynyl) 173-estr-9-èn 5α-hyάroxy 17-yl/ oxy acéta¬ te de tert-butyle :

On refroidit à -40°C une solution de 960 mg de 3,3- éthylène bis oxy 11s-(3-méthoxyphényl) 17α-(prop-1-ynyl) estr-^- n 5a, 17g-diol préparé à la préparation 13 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 de butyl lithium dans le n-hexane (à 1,25 M/1). On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte

1,3 cm3 de bromacétate de tert-butyle.

Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'ether, lave, sèche, évapore à sec, et obtient le Droduit attendu.

Préparation 42 : 3,3-éthylène bis oxy 11s-thièn-2-yl 17 - méthvl 5α, 21-dihydroxv 19-nor pregn-9-έn 20-one :

On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm3 de bromure de thiényle magnésium à 0,5 M dans le tétrahydro- furanne. On refroidit à:-20°C - 25°C et laisse en contact

30 minutes. On ajoute ensuite goutte à- goutte 2,02 g de 3,3 éthylène bis (oxy) 17α-méthyl, 5α, 10α-époxy 21-hydroxy .19- nor pregn-9 (11) èn-20-one en solution dans 20 cm3 de tétra hydrofuranne sec. - On laisse deux heures en contact à -20°C - 25°C pu hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait à l'ether éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acéta d'éthyie 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu. Rf = 0, F.= 204°C.

?SêΞ_=£Ë__.__:2_ _ÉH_SI2_-!___!:J_.-._5§__.f_li2â_£__. ^: a) On refroidit à -50°C un mélange de 120 cm3 de tétrahydro furanne et 6,6 cm3 de N-cyclohexyl isopropyla ine et ajoute en 12 minutes 19,6 cra3 de n-butyle lithium dans l'hexane. O agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène. bis (oxy) 17α-méthy 19-nor pregna 5 (10) 9 (11) dien-20-one.

On agite une heure à -35°C - 40°C puis ajoute 17,4g de réactif d'oxydation /oxodiperoxo pyridino (hexaméthyl- phosphoramido) molybdène VI décrit dans Bull. Soc. 1481(1969 et agite à -30°C - 35°C pendant 1 heure trente minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyie lave puis sèche et concentre à sec.

On chromatographie le résidu sur silice (éluant : benzène) et obtient 4,03 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. b) On refroidit à 0°/ +5°C une solution de 1,826 g de 3,3- éthylènedioxy 17α- éthyl 21-hydroxy 19-nor pregna 5 (10) 9 ⁽ 11) dièn-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 7,8 cm3 d'une solution molaire d'hydro peroxyde d'hexafluoroacétone dans le chlorure ce méthylène. On laisse 75 minutes à 0°/ +5°C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel.

Préparation 48 : 20R-acétoxy 3,3-éthylène bis (oxy) 1 8- (3-méthyloxyphényl) 17 -méthyl 19-nor pregn-9-èn 5α-ol :

On opère comme indiqué précédemment à partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9 M dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20R acétoxy 5α, 10α- époxy 3,3-éthylène .bis oxy 17α-methyl 19-nor pregn-9 (11) ène. Après 18 heures d'agitation à -20°C on obtient, après chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que l'on peut cristalliser dans l'ether. F = 160°C. /à/ = +19,5° + 1° (c = 1 %, CHC1 ₃ ) .

2llE§_Ξ§__.i2S___}__[_S-î2__[yi__:-_.__:-_._-_}_iS__: _Ξ__: ^: a) On ajoute sous agitation à 25°C, 2,7 g d'acide paratoluen sulfonique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20R acétoxy 17 -méthyl pregna-4,9 dièn-3-one dans 180 cm3 de glycol et 180 cιrι3 d'orthoformiate d'éthyie. -

On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cπι3 de triéthylamine.

On chasse le solvant sous pression réduite. On ajou te en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agitation dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.

Après agitation à 0°C, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par disso¬ lution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique à 1 %o de triéthylamine et recristallisation à froid. On obtient 450mg de produit attendu. F ≈ 148°C.

/-/ = +121° + 3,5° (c = 0,5 %, CHC1 ) . v - b) On refroidit à 0°C un mélange de 40 g de 20R acétoxy 3,3- éthylène bis oxy 17α-methyl 19-nor pregna 5-9 diène préparé ci-dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone et 1 cm3 d'eau oxygénée a 85 %, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 à 7 heures à 0°C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de sodium à 0,2 M, 500 g de glacé et 1 cm3 de pyridine.

On agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, sèche, co ~n ι e_ _r^ a^ ~

sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut. On reprend par 40 cm3 d'éther isopropylique à 1 " oo ^' de pyridine à 60°C puis laisse revenir à température ambiante. On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 166°C. / / _D = -4,5° + 1° (c = 1 %, CEC1 ₃ ) .

Préparation 55 : /1 , 2-éthanediyl acétal cyclique du 17α-/3- (diméthylamino prop-1-ynyl) 5α, 173-dihydroxy 113- (3-méthoxy- phényl) estr-9-èn-3-one/ - : §5_-r_ l9-èn__17-o ^* ne ₄

On agite jusqu'à dissolution à température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-é hylène bis oxy 5α, 10α-époxy estr- 9 (11) en 17-one dans 50 cm3 de tétrahydrof ranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium. On refroidit à -20°C et ajoute goutte à goutte 31 cm3 d'une solution 0,75 M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne.

On laisse une heure à -20°C, réchauffe à -15°C puis rajoute la même quantité de magnésien. On verse dans une solution aqueuse glacé^ de chlo¬ rure d'ammonium, agite, extrait à l'ether puis au ^' chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie on obtient le produit attendu.

° ⁾ -/!._. -éthanediy ^* l_.açétal_çγσliσue__du_J7α Jzlsiméthylau.ir.o_

P£22 lrYnyIl_5α i73;^ib. dr.o^ _2rone/ :

On amène à -50°C 30 ml de diisopropylamidure de lithium à 0,67 M/1 dans l'ether (préparé selon J. Org. Che , 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-diméthyl- aminopropyne. On laisse remonter la température à 0°C puis refroidit à -40°C et introduit alors goutte à goutte 4 g. de 3,3-éthylène bis oxy 11s- (3-méthoxy) phényl 5α-hydroxy estr- 9-èn 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tétrahydrofuranne.

On laisse remonter la température à 0°C en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de- chlorure d'am¬ monium, extrait à l'acétate d'éthyie, lave avec une solution

aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu. 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92 : 8) on obtient 200 mg de produit pur.

/ά/ = -62° + 2,5° (C ≈ 0,5 %, CHC1 ₃ ) .

Analyse :

Calculé : C % : 73,6 H % : 8,3 ^*

Trouvé : 73,3 8,3 ^" - - ^* - Préparation 57 -: //3,3-éthylène bis oxy 11s-(4-hydroxyphényl 17α-(proρ-1-ynyl) estr-9-èn 5 , 173-diol// : . ^a ) ?llE§_îË__..i2D_-_.H--..È£ -_.H£- _^

Ξ.â2__.l__i-ï--!5._ ^:

On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm3 de chlorure de trimé hyl- silyle à 50 cm3 d'une solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de 1,2- dibromoéthane puis 2 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux, b) //3 _x 3-éthylέne_bis_gxy_J2£^

ΣL^l^- ^ Z zk -Ë_l.^ll-.Z- ⁰ ^

On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g ^* de 3,3-éthylène bis oxy So, 10α-époxy 17α-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17s-ol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 75 cm3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus.

On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'ether, lave la phase organique avec une solution N de soude. On sèche puis évapore le solvant sous pression réduite.

Après chromatographie sur silice (éluant : benzène- acétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché.

Analyse : C _2g H ₃₆ 0-. '

Calculé : C % : 74,97 H % : 7,81

Trouvé : 75,0 7,9

/α/ _D = -58,5° + 2,5° (c = 0,5 %, CHC1 ₃ )

Exemple 1 : 17s-hydrσxy 17α- (prop-1-ynyl) 113-(2 -thiényl) estra 4,9-dièn-3-one :

On introduit 9,85 g de produit obtenu à la prépara¬ tion 1 dans 330 cm3 d'éthanol à 95°. On chauffe au reflux et ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF. On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures. On filtre, rince à l'ethanol _t et concentre sous pression réduite.

On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9-1) . On isole

6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'ether isopropylique. On essor?. ince à l'ether isopropylique, sèch et obtient 5,315 g de produit pur. F = 192°Ç.

Analyse : ^C 25 ^H 28° ₂ ^S

Calculé : C % : 76,5 H % : 7,18 S % : 8,16

Trouvé : 76,4 7,5 8,0

/a/ _D = .+83° + 2° (1 %, CHC1 ₃ ) .

PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFL

Exemple 2 : 3,3-όtlιylène bis (oxy) 11β (4- 11p- (4-f luorophényl) 17β-hydroxy 17«-(ρrop- fluorophenyl) 17«- (prop-1-ynyl) estr-9-èn 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one . F =135°-140°C 2 heures 5α 17β-diol (préparation 2) puis 162° / 164°C /α/ = +19° + 1,5 (c = 0,8 %, CHC1 )

Exemple 3 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β-(4- 11 -/(4-trifluorométhyl) phényl/ 173-hydroxy tri luorométhyl- hényl) 17α- (prop-1-ynyl) 17α- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one 2 heures estr-9-èn 5α, 17β-diol (préparation 3) F.≈ 10O°C puis 218°C.

/«/ _D - +29° + 1° (c ≈ r ^" %," CHCI ₃ )

Exemple 4 : 3,3-bis méthoxy 11 -méthyl 17α 11β-méthyl 17β-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 1 heure (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5α, 17β diol estra 4,9-dièn-3-one F = 213°C (préparation 4) A/ _D = 153° l- 2,5' (c = 1,5 %, CHC1 ₃ ) 30 minut

Exemple 5 : 3,3-bis méthoxy 1 Iβ- (propa-1 , 2- 11β-(propa 1,2-diényl) 17β-hydroxy 17α-(prop dienyl) 17α- (prop-1-ynyl) estr 9-èn 5o, 17β 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 133°C 1 heure diol (préparation 5) /α/ _D = +122 ° + 2° (c ≈ 0,9 %, CIIC1 ₃ )

Exemple 6 : 3,3-bis-m_:thoxy 11β- er t butyl 17≈- 11β-tert butyl 17β-hydroxy 17α- (prop-1-yny]J. (ρrop-1-ynyl) estr 9-èn 5α, 17β-diol estra-4,9-dien 3-one F ≈ 168°C 1 heure (préparation 6) /*'- ^• 152° + 2,5° (c = 1 %, CHC1 ₃ )

Exemple 7 : 3,3-bis méthoxy 11β-(2-furyl) 11β-(2-furyl) 17β-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 17α-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5α, 17β-diol estra 4,9-dièn 3-one F = 208°C 1 heure (préparation 7) / / _D ≈ +2,5° + 1 (c = 1 %, CHC1 ₃ )

Exemple 8 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β-/(4- 11β-/(4-méthyl) phényl/ 17β-hydroxy 17α- ethyl) phényl/ 17α- (proρ-1-ynyl) estr 9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. F=232°C 1 heur 5α-17β-diol (préparation ^' 8) /«/ D +70° + 1,5 (c 1 %, CHC1 ₃ ) 30 minu

PRODUITS DE DEPART PRODUITS ^* FINALS DUREE DU REFL

Exemple 16 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β- 11β-/( 3- r if luorométhyl) phényl/ 17β-hydroxy /(3-trif luoro éthyl) phényl/ 17α-(prop-1- 17o- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 45 minu ynyl) estr-9-èn 5α , 17β-diol (préparation F = 202°C 16) /α/ _D ≈ +21,5° + 1 ° (c ≈ 0,9 %, CHC1 ₃ )

Exemple 17 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β- 11 β~/(3-t if lιιoro.néthyl-4-ehloro) phényl/ /( 3- tr if luo omé hyl, 4-chloro) phényl/ 17α- 17β-hydroxy 17o- (prop-1-ynyl) estr-4 , 9-dièn 1 heur (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5α, 17β-diol 3-one F = 188°C préparation 17) /α/ _D = +69° + 2,5° (c ≈ 0,7 %, CHC1 ₃ )

Exemple 18 3,3-éthylène bis (oxy) 11 β- ( 2- 11β-(2-naphtyl) 17β-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl naphtyl) 17α (prop-1-ynyl) estr-9-en 5α , 17β estra 4,9-dièn 3-one F ≠≠ 170°C 30 minut diol (préparation 18) /α/ ≈ +252° + ^" 4° (c = 1 %, CIIC1 ₃ )

Exemple 19 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β- 11 -/(4-ρhénoxy) phényl/ 17β-hydroxy 17α /(4-jphénoxyphényl) ,17α-(prop-1-ynyl) estr- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one 1 heure 9-èn 5 , 17β-diol (préparation 19) /α/ _D = +73,5° + 1,5 (c ≈ 0,8 %, CHC1 )

Exemple 20 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β— 11β-phény.l 17β-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) phényl 17α~(prop-1~ynyl) estr 9-èn 5α, 17β- estra 4,9-dièn-3-one F = 190°C. 1 heure diol (préparation 20) /α/ = +35,5° + 2° (c = 0,5 %, CHC1 ₃ )

Exemple 21 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11β/(3- 11β-/(3-bromo) phényl/ 17β-hydroxy 17α- bço o) phényl/ 17 - (prop-1-ynyl) estr-9-èn (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one Analyse; 5α, 17β-diol (préparation 21) Calculé : C% : 69,67, 11% : 6,28, Br% :17,17 1 heure Trouvé : 69,7 6,3 17,2 /-/ = +45,5° + 1,5° (c = 1 %, CIIC1 ₃ )

Exemple 22 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11 - 11β-/(4-bromo) hényl/ 17β-hydroxy 17α-(prop

/(4-bromo) phényl/ 17α-(prop-1-ynyl)estr- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one F = 214°C 1 heure 9-èn 5α, 17β-diol (préparation 22) /a/ _D = +88,5° + 2° (c 1 %, CHC1 ₃ )

Exemple 36 : //113-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 1 la-(prop-1-ynyl) (17B) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle :

On reprend par 40 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N le //3,3-éthylène bis oxy 1is-(3-méthoxy- phényl) 17a- (prop- 1 -ynyl) ( 17s ) estr-?-èn 5α-hydroxy 17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36. Après une heure d ' agitation à température ambiante on verse dans une solution aqueuse au demi.. ce bicarbonate de sodium, agite 5 minutes, extrait à l'ether,. lave avec une solution saturée ce chlorure d sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite.

On chromatographie le résidu sur silice (éluant : éther de pétrole eb. 60-80°C - acétate d'éthyie 7-3. On obtient finalement 720 mg de produit attendu, utilisé tel quel. Exemple 37 : Acide //11S-(3-m thoxyphényl) 3-oxo 17c_-(prσp- 1-ynyl) (173) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique :

On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et 100 cm3 de benzène. On évapore à sec la résine obtenue, la chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5). On recueille 886 irπ de produit attendu. /α/J = +50,5°, c = 0,3 %, dans CHC

Exemple 38 : Sel de sodium de l'acide //113-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17α (prop-1-ynyl) (173) estra 4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétiσue :

On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm3 de soude éthanolique (0,2 M/1), filtre le léger insoluble. On évapore à sec sous pression réduite, triture le résidu avec l'ether isopro- pylique jusqu'à concrétion. On agite, essore et rince à l'ether isopropylique. ^' On sèche et obtient 280 mg de produit attendu F > 270°C.

% calculé en Na : 4,63 % Trouvé : 4,45

PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS DUREE DU REFLU

Exemple 39 : 3,3-éthylène bis oxy 11 — (4- 11β-/(4-isopropyl) phényl/ 17β-hydroxy, 17α isopropylphényl) 17α- (prop-1-ynyl) estr-9- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one F= 192°C minut èn 5 , 17β-diol (préparation 39) /«/ D +73° + 2° (c = 0,7 %, CI-ICI.,)

Exemple 40 : 3,3-éthylène bis oxy 11β (3— 11β-/(3-méthylthio) phényl/ 17β-hydroxy 17α ethylthiophényl) 17α-(prop-1-ynyl) estr-9- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one. Analyse èn 5α, 17β-diol (préparation 40) Calculé : C% : 77,73, 11% : 7,45 1 heure Trouvé : 77,7 7,6

A/ _D ≈ +52° + 1,5° (c 1 . CHC1 ₃ )

Exemple 41 : 3,3-éthylène bis oxy 11β/3-(2- 11β-/3(2-propényloxy) phényl/ 17β-hydroxy propenyloxy) phényl/ 17α-(prop-1-ynyl)estr- 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one 9-èn 5α , 17β-diol (préparation 41) Analyse : Calculé C%:81,41 H%:7,74 40 minute Trouvé 81,7 7,9

A/ D +52,5 + 2,5° (c 0,7 % dans CHC1 ₃ )

Exemple .42 : 3,3-éthylène bis oxy 11β-thièn 11 -thiényl 17 -méthyl 21-hydroxy 19-nor 2-yl 17α-méthyl 5α , 21-dihydroxy 19-nor pregna 4,9 (10) diène-3, 20-dione. Analyse 30 minute pregn-9-èn 20-one (préparation 42) Calculé : C% : 73,3, 11% : 7,5, S% : 7,6 à 60°C Trouvé : 73,13 7,36 7,81 A/ ≈ +138,5° + 3,5° (c = 0,57 % ,c ₂ _ι ₅ oιi)

Exemple 43 : 3,3-éthylène bis oxy 11β-cyclo- 11β-cyclopentyl 17β-hydroxy 17α- (prop-1-yny3) pentyl I7α- (prop-1-ynyl) estr-9-èn 5α , 17β~ estra 4,9-dièn-3-one , Analyse : diol (préparation 43) Calculé : C% : 82,49 H% : 9,05 1 heure Trouvé : 82,2 9,3

A/ D +122° + 2,5° (c = 0,9 %, CHC1 ₃ )

Exemple 44 : 9α, 10a-époxy 178-hydroxy 118-(4-méthoxyphényl 17 -(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one :

On ajoute sous agitation par fractions, 700 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution à 0°C de 1,3 g de 11β-(4-m thoxy) hényl 178-hydroxy 17 -(prop-1-ynyl) estr 4,9-dièn-3-one préparé comme à l'exemple 14 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.

Après une heure à 0°C on laisse revenir à température ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfa de sodium 0,5 N puis avec une solution saturée de bicarbona de sodium. On sèche puis évapore le solvant. On chromatogra phie sur silice le résidu (éluant : chlorure de méthylène- acétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique F = 185-189°C.

Exemple 45 : 9α, IQα-époxy 17s-hydroxy 113-(4-méthylsulfony phényl 1 la- (prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one :

On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution de 570 mg de 11β /(-4-méthylthio) --phényl/ 17β-hydroxy 17α-(prop 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans- 13 cm3 de chlorure de méthylène refroidit à 0°C.

On agite 1 heure 30 minutes à 0°C sous azote puis vers sous agitation dans 100 cm3 de solution aqueuse 0,5 M de thiosulfate de sodium t agite quelques instants à tempéra¬ ture ambiante.

On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solu tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. Le produit obtenu est chromatographie sur silice (éluan benzène-acétate d'éthyle 1 : 1).0n obtient 750 _. g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther iso¬ propylique et de chlorure de méthylène. F = 205°-208°C. A/ _D = +67,5° + 1,5° (c = 1 %,- CHC1 ₃ ) Exemple 46 : 3-méthoxyimino 11B-(4-bromophényl) 17a-(prop-

1-ynyl) estra ^" 4,9-dièn-17β-ol /isomères syn (Z) et anti (E)/

On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11s/(4-bromo) phényl/

U

17s-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'ob tenu à l'exemple 22 dans 10 cm3 d' thanol et agite 2 heures température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à éther puis au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : benzène-acétate d'ethyle 9 : 1) .

On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E) F = 185°C puis 200 mg de produit syn isomère Z. F = 217°C. Analyse du produit anti : Calculé C% : 68,01, H% : 6,52, N% : 2,83, Br% : 16,16 Trouvé 68,3 6,6 2,9 16,0

Exemple 47 : 118- (3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17c_-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 17β-ol (isomères syn (Z) et anti (E) :

On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution de 3^7 g de 11s-/(3-fluoro) phényl/178-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra-4,9-dièπ-3-one tel qu'obtenu a l'exemple 26 dans 44,4 cm3 d'ethanol absolu et 7,6 cm3 de pyridine.

On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à 0°C puis vers sous agitation dans 450 cm3 d'un mélange eau-glace. On extrai du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, l ^' es sèche puis concentre sous pression réduite.

Le produit brut est chromatographie sous pression (éluan cyclohexane-acétate d'ethyle 7-3) . On obtient finalement 2,7g d ^' 'isomère anti isomère (Ξ) et 857 mg d'isomère syn isomère (2) .

Le produit anti est recristallisé dans un mélange de 20 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de chlorure de méthy¬ lène, on obtient 2,145 g de produit pur. F = 210°C. / _D = +35°C + 2,5° (c = 0,5 %, CHC1 ₃ )

Analyse : Calculé C% : 77, • 3 , H% • 7,21, N% : 3,34

Trouvé : 77,r3 ^' 7,5 3,3

Exemple 50 : 11β-tert-butyl 9c, 10c.-er.oxy 173- -hvdroxv 17e-

(prop-1- -ynyl) estr-4- ^• èn-3- -one : En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de 1 - ^jβ _ter-butyl 17s-hydroxy- 17 - (prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn- 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide méta¬ chloroperbenzoïque, on obtient, après chromatographie 0,55 g

de produit attendu F = 186-187°C. Analyse : Calculé C% : 78,49, H% : 8,96

Trouvé : 78,4 9,0 A/ _D = +38° + 1° (c = 1 %, CHC1 ₃ )

5 Exemple 51' : 11β.-cyclopentyl 9a, IQ.α-époxy 178-hydroxy. 17 - (prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one :

On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,5 g de 11s cyclopentyl 178-hydroxy 17α-(proρ-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3- one tel qu'obtenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloro ₁₀ perbenzoïque. On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu. F = 170°C. Analyse : Calculé C% : .79,15, H% : 8,68

Trouvé : ;79,6 8,7 A/ _D = +6,5° + 1° (c = 1 %, CHC1 ₃ )

15 Exemple 52 : 1 Is- (3-méthoxyphényl) 9α, IQα-époxy 17β-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one :

On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de 11S-(3-m thoxyphényl) 173-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra- 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g ' 2o d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient après chromato¬ graphie 0,65 g de produit attendu. A/ _D ; +43° + 2,5° (c = 0,6 %, CHC1 ₃ ) .

Exemple 53 : lls-phényl 9c_-1Qc--époxy 17β-hydroxy 17α-(prop- 1-ynyl) estr-4-èn 3-one :

25 On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de

113-phényl 7β-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estr 4 9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloro¬ perbenzoïque.

On obtient, après chromatographie, 0,85 g de cristaux. ₃₀ F = 186-187°C. Analyse : Calculé C% : 80,56 , H% : 7,51

Trouvé 80,6 7,3 A/ _D = +47,5° + -1,5° -(c = 1 %, CHC1 ₃ ) - ,,

Exemple 54 : 11s ^' -/4 ^" (3-méthyl) butyl sulfonyl/ phényl/ 9α _f 10c_ époxy 17β-hydroxy 17α (prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one :

35 On opère comme à l'exemple 45 a'u départ du 118/4-/(3- éthyl) butylthio/ phényl/ 17β-hydroxy 17≈-(proρ-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49. On obtien

le produit attendu. F = 174°C.

A/ _D = +62° + 2,5° (c = 0,6 %, CHC1 ₃ )

Exemple 55 : 23-N,N-diméthylamino 17β-hydroxy 11g- (3-méthoxy phényl) 19, 21, 24-trinor 17α-chola 4,9-dièn-20-yn 3-one : On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de-1. _τ 2- éthanediylacέtal ^' cyclique -de 17α-/3-diméthylamin 1-propynyl 5α, 173-dihydroxy 11s-/3-méthoxyphényl/ estr-9-èn 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On verse dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'ethyle et 200 cm3 de solution-.aqueuse de carbonate acide ce sodium 0,25 M. On décante, réextrait à l'acétate d'ethyle, réunit les phases organiques. On lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure.de sodium, sèche, évapore le sol vant, et chromatographie le résidu sur silice /éluant :

(chlorure de méthylene-méthanol 95:5) (acétone-acétate d'ethyl 3 : 1)/. On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. A/ _D = +40° + 1° (c = 1 %, CEC1 ₃ ) Exemple 56 ; Chlorhydrate de 23-I ,N-diméthylamino 173-hydrox 113-(3-méthoxyphényl) 19,21, 24-trinor 17α-chola-4,9-dièn 20-yn 3-one :

On dissout 1,5 g de produit obtenu a l'exemple 55 dans 50 cm3 d'éther, agite 10 minutes à température ambiante et élimine le léger insoluble. On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique gazeux. On agite 10 minutes la suspension puis essore, ^" rince à l'ether et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 190°C. A/ _D = +49° + 2° (c = 0,5 %, eau). Analyse : Calculé C% : 72,63, H% : 7,72, N% r 2,82

Trouvé : 72,5 7,7 2,7 Exemple 57 : 176-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) 1 l3-(4-hyάroxy- phényl) estra 4,9-dièn-3-one :

On agite deux 'heures à température ambiante une solutio de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11s-(4-hydroxyphényl)

17α-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5α, 17β-diol(tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse dans une solution glacée de

carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'ether puis a chlorure de méthylène.

On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous 5 pression réduite et chromatographie le résidu.sur silice

(éluant : chlorure de méthylène-acétone 92,5 - 7,5) . On.ob¬ tient 71 mg de produit attendu. _ -- / _D = +67° (c = 0,25 %, CHC1 ₃ ) .

Exemple 58 : 1 WP _> -(3-hydTo ^' xyphény ) l ^* 7 ^{* ,} -hvdroxy ^' Ilot ^' (prop-1-v 10 estra 4,9-dien-3-one.

Stade_A : 3, 3-éthylène dioxy 2.1 -/3-(2-tétrahydroDyrannylox phényl/_17c<-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5c<, 17$-diol. a) Préparation du magnésien.

On mélange sous azote 20, 6 g d'éther tétrahydropyrannyli -_- que du métabromo phénol et 160 cm3 de tétrahydrofuranne. On verse 10 c_n3 de la solution sur 2,2 g de tournure ce magnési puis,après démarrage de la réaction, verse lentement le rest de la solution en maintenant la température à 52° + 2°C. On porte ensuite au reflux pendant 30 minutes et χ-efroidit à 20 20 b) Addition_du magnésien.

On dissout sous gaz inerte, 5,55 g de 3,3 ^' —éthylène dioxy S^,10^-époxy 17c-(prop-1-ynyl) estr-9 (11)-en llβ-ol dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 0,36 g de chlorure cui vrique anhydre et 0,18 g de chlorure de lithium. On ajoute à 5 la solution en 30 minutes ^* à 0,+3°C, 102 cm3 de la solution d magnésien obtenu ci-dessus. On maintient 1 heure sous agitat à 0°C, puis introduit 50 -cm3 -de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On décante,, extrait à l'acétate d'ethyle, lave l phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On 0 chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5) à 1% de triéthylamine. On-obtient 6,3 g de produit attendu que l'on cristallise dan l'ether éthylique. F = 216°C. 5 !r£__£?*_i'9-dien-3-one.

On met en suspension à 20°C sous gaz inerte, 5,42 g de produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 d'ethanol à 95° . O ajoute 5,5 g de résine Redex CF puis porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes. On filtre, évapore le solvant et chromat 0 graphie le résidu sur silice en éluant au mélange c clohej_a_

acétate d'ethyle (1-1-) . On obtient 3,8 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'acétate d'ethyle puis dans l'acé tone. F = 215°C. / _Ό = +34,5° + 1° (c = 1% CKC1 ₃ ) . Analyse : C _2? H _3Q 0 ₃ (402,51) Calculé : C% 80,56 . H% 7,51 Trouvé : 80,5 7,5

Etude pharmacologigue des produits de l'invention 1/ Etude de I ⁿ activité desproduits de l'invention sur les récepteurs hormonaux : _- --.-

Récepteur minéralocorticoide du rein du rat :

Des rats mâles Sprague-Da ley ΞOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont -perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris lO M Saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4. Les reins sont ensuite pré¬ levés, décapsulés et homogénéisés à 0°C à l'aide d'un Potter tefIon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon) . L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à 0°C.

Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoïde, le 113, 173- dihydroxy 21- méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-σne stéroïde s 'fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoïde est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 —6M..Ce surna¬ geant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi-obtenu sont incubées à 0°C avec une concentration constante ¹ (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes ^" . (0-2500.

10 -9M) d'aldostérone froide ou du produ ^"" it froid a étudier.

Après un temps (t) d'incubation, la concentration ^' d'aldo- stérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'ad- sorption au charbon-dextran.

Récepteur androgène de la prostate ce rat : .

Des rats mâles Sprague Dawley E0PS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogé¬ néisées à 0 ^α C a l'aide d'un Potter tefIon-verre dans une so¬ lution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS) . L'homogénat est

ensuite ultracentrifugé (105CC0 g pendant 60 minutes) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubée à 0°C pendant un temps E d'incubation avec une concentratio constante (T) de testostérone tritiée en présence de conceπ trations croissantes (0 - '1000. 10 —9M), soit de testostéron froide, soit du roduit à tester. La concentration de tes¬ tostérone tritiée liée (3) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.

Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine : Des. lapines- impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 ^"* μg d'estradiol. 5 jours après ce ^' traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré levés, pesés et homogénéisés à-0°C,à l'aide d'un Potter tefIon-verre dans une solution tamponnée TS ^* (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 de tissu pour 50 ml de TS) . L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, son incubées à 0°C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9 pregnadiène-3,20~dione)• en présence de concentrations crois- santés (0 - 2 500. .10 -9M) soit de R froid,- soit de proges¬ térone froide, soit du produit froid à tester. La concentra¬ tion de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat :

Des rats mâles Sprague Dawley ΞOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les ani maux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé¬ néisés 'à 0°C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HC1 pH 7,4, à l'aide d'un Potter poly- tétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS) . L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incu¬ bées à 0°C pendant un temps (t) avec une concentration cons- tante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentra- tions croissantes (0 - 2 500.-10 —9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La- concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dan.

chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon- dextran.

Récepteur estrogène de l'utérus de souris : Des souris -femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, -les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0°C à l'aide d ^l un Potter tefIon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10m , saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4 (1 g ' de tissu pour 25 ml de TS) . L'homogénat est ensuite ultra¬ centrifugé (105 000 g _Γ X 90 mn) . à 0°C. Des aliquotes du sur- nageant ainsi obtenu, sont incubées à 0°C ou à 25°C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradio tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 1 000. 10 —9 M) soit d ' estradiol froid, soit du produit froid a tester

La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesu rée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.

Calcul de l'affinité relative de liaison :

Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la

- T concentration de l'hormone de référence froide et ^' B en fonc-

T tion du logarithme de la concentration du produit froid testé

On détermine la droite d'éq -uation ax +. _B mι.n,)/,_2 r _ max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) .

B

_ min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu-

bation de cette hormone tritiée à la concentration ^* (T) en - — Q présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 M) . Les intersections de la droite I _5Q et des courbes per¬ mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référen ce froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.

L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH)

ARL = 100

(CX)

Les résultats obtenus sont les suivants

Conclusion :

Les produits étudiés, articulièrement le produit de l'exemple 23.présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoïde et progestogène, ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur androgέne.

Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoïdes, des progestogέnes et des androgènes. Inactivités antiglucocorticoïde : La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Phar acology 13, 948 - 955 (1977) ("the relationship beet een σlucoco ticoïd structure and effects -upon Thymoxytes" ⁾ , pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés a.37°C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant

—8 5.10 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes" concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On re¬ froidit les- incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichlo¬ roacétique à 5 %. On détermine la radioactivité retenue par le filtre.

Les glucocorticoïdes et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tri¬ tiée- Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 26, 32, 34,.35,41,44,45 et,47 s'opposent à cet effet.

Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type gluco¬ corticoïde. • Conclusion :

Les produits étudiés présentent une activité anti-gluc corticoïde très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoïde.

Compositions pharmaceutiques :

On a préparé des comprimés répondant à la formule sui¬ vante : *

- Produit de l'exemple 23 50 mg

Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s. pour un comprimé terminé à 120 mg