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Title:
3-PYRAZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVES HAVING CANNABINOID RECEPTOR AFFINITY
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/021682
Kind Code:
A1
Abstract:
Compounds of formula (I), wherein X1 is a -NR1R2 or -OR2 group; each of g2, g3, g4, g5, g6, w2, w3, w4, w5 and w6, which are the same or different, is hydrogen, a halogen atom, (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, trifluoromethyl, nitro or (C1-4) alkylthio, with the proviso that at least one of substituents g2, g3, g4, g5, g6 and at least one of substituents w2, w3, w4, w5 and w6 is other than hydrogen; R1 is hydrogen or (C1-4) alkyl; R2 is a non-aromatic (C3-15) carbocyclic radical optionally substituted one or more times by a substituent selected from a halogen atom, (C1-4) alkyl or (C1-4) alkoxy; R3 is hydrogen or a -CH2-R6 group; each of R4 and R5 is independently hydrogen, (C1-4) alkyl or trifluoromethyl; or R4 is hydrogen and R5 and w6 together form an ethylene or trimethylene radical; R6 is hydrogen or, when substituents g2, g3, g4, g5 and/or g6 are not (C1-4) alkyl, R6 is hydrogen, (C1-4) alkyl, fluorine, hydroxy, (C1-5) alkoxy, (C1-5) alkylthio, hydroxy (C1-5) alkoxy, cyano, (C1-5) alkylsulphinyl or (C1-5) alkylsulphonyl; and salts thereof; a method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said compounds, are disclosed. Said compounds have excellent CB2 receptor affinity.

Inventors:
Barth
Francis, Casellas
Pierre, Millan
Joseph, Oustric
Didier, Rinaldi
Murielle, Sarran
Martine
Application Number:
PCT/FR1996/001953
Publication Date:
June 19, 1997
Filing Date:
December 06, 1996
Export Citation:
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Assignee:
Sanofi, Barth
Francis, Casellas
Pierre, Millan
Joseph, Oustric
Didier, Rinaldi
Murielle, Sarran
Martine
International Classes:
A61K31/00; A61K31/415; A61P37/00; A61P37/02; A61P43/00; C07D231/14; A61K31/00; (IPC1-7): C07D231/14; A61K31/415
Foreign References:
EP0576357A1
EP0658546A1
EP0656354A1
Other References:
See also references of EP 0868420A1
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Composé de formule : dans laquelle : Xi représente un groupe NRjR.
2. ou un groupe OR.
3. ; ~ g2> g3> g4> g5> g6 et W2, W3, W4, W5, wg sont identiques ou différents, et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un (Cj C4)alkyle, un (Cι~C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un nitro, un (Cι~C4)alkylthio ; à la condition qu'au moins un des substituants g2, g3, g4, g5, gg et au moins un des substituants W2, W3, W4, W5, wg soient différents de l'hydrogène ; R] représente l'hydrogène ou un (CιC4)alkyle ; R2 représente un radical carbocyclique non aromatique cn (C3C15) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (CιC4)alkyle ou un (CιC4)alcoxy ; R.
4. représente l'hydrogène ou un groupe CH2~Rg ; R.
5. et R.
6. eprésentent chacun indépendamment un hydrogène, un (CιC4)alkylc ou un trifluorométhyle ; ou bien R4 représente l'hydrogène et R5 et wg ensemble constituent un radical éthylène ou un radical trimethylene ; Rg représente l'hydrogène, ou lorsque les substituants g2, g3, g4, g5 et/ou gg sont autres qu'un (CιC4)alkylc, Rg représente l'hydrogène, un (C]C4)alkyle, un fluor, un hydroxy, un (CjC5)alcoxy, un (CjC5)alkylthio, un hydroxy(Cι~ C5)alcoxy, un cyano, un (Ci C5)alkylsulfinylc, un (CιC5)alkylsulfonyle ; et ses sels. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle Xj représente un groupe NRjR2 dans lequel R} représente l'hydrogène ; et ses sels.
7. 3 Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle Xi représente un groupe NR1R2 ou un groupe OR2 dans lesquels R2 représente un radical 1,3,3 triméthylbicyclo[2.2.1]hept2ylc ou un radical bicyclo[3.2.1]oct3yle ; et ses sels.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente l'hydrogène ou un groupe ŒBRg dans lequel Rg représente l'hydrogène ; et ses sels.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle soit R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, soit R4 représente l'hydrogène et R5 représente un (CιC4)alkyle ; et ses sels.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle g2, g5 et gg représentent chacun l'hydrogène et g3 et g4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; et ses sels.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle W5 et wg représentent chacun l'hydrogène, W4 représente un atome d'halogène, un (Cι~ C4)alkyle, un (Cι~C4)alcoxy, un trifluorométhyle, ou un (CιC4)alkylthio, et soit W2 et W3 représentent chacun l'hydrogène, soit l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un (CιC4)alkyle ou un trifluorométhyle ; et ses sels.
12. Composé selon la revendication 1 de formule : dans laquelle : R] et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; R3a représente l'hydrogène ou un groupe CH2~Rga ; Rga représente l'hydrogène ou à la condition que les substituants g3a et g4a soient autres qu'un (CιC4)alkylc, Rga représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ; g3a représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; " g4a représente un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; W4a représente un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; W2a et W3a représentent chacun l'hydogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; et ses sels.
13. Composé selon la revendication 1 de formule : dans laquelle : Ri et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; " ^3a> g3a> &4a> w2a> w3a et w4a sont te's <luc définis pour les composés de formule (la) dans la revendication 8 ; R55 représente un (CιC4)alkyle ; et ses sels.
14. Composé selon la revendication 1 de formule : OR2 (le) 4a dans laquelle : R2 est tel que défini pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; " ^3a w2a> w3a> w4a> g3a ct g4a sont te's quc définis pour les composés de formule (la) dans la revendication 8 ; et ses sels.
15. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que : 1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole3carboxylique de formule : dans laquelle W2, W3, W4, W5, wg, g2, g3, g4, g5, gg, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1, avec un composé de formule : HXi (XXIV) dans laquelle Xi est tel que défini pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; 2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.
16. Procédé selon la revendication 11 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Xi représente un groupe NR1R2 et de leurs sels, caractérisé en ce que : on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole3carboxylique de formule (II) tel que défini dans la revendication 11, avec une amine de formule HNRιR2 (III) dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.
17. Procédé selon la revendication 11 pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Xi représente un groupe OR2 et de leurs sels, caractérisé en ce que : on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole3carboxylique de formule (II) tel que défini dans la revendication 11 avec un alcool de formule : HOR2 (XIV) dans laquelle R2 est tel que défini pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; 2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.
18. Composé de formule : dans laquelle : _ xl> g2> g3> g4> g5 . g6> w2> w3 > w4> w5> w6' R3 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; et ses sels.
19. Procédé pour la préparation des composés de formule (II) tels que définis dans la revendication 11 et des composés de formule (XII) : wc dans laquelle g2, g3, g4, g5, gg, W2, W3, w4, w5, wg, R3 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1, caractérisé en ce que : 1 ) on traite un composé de formule : R, COOAlk g3 dans laquelle g2, g3, g4, g5, gg et R3 sont tels que définis cidessus et Alk représente un groupe méthyle ou éthyle, par une base forte dans un solvant, puis on fait réagir l'anion ainsi obtenu avec un composé de formule : dans laquelle W2, W3, W4, W5, wg et R5 sont tels que définis cidessus, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir : soit, lorsqu'on effectue la réaction dans le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, un composé de formule : wr soit, lorsqu'on effectue la réaction dans le N,Ndiméthylformamide à une température comprise entre 0*C et la température ambiante, un composé de formule : wc on hydrolyse cn milieu alcalin, soit le composé de formule (XXVI), soit le composé de formule (XXVII), pour obtenir respectivement : soit, le composé de formule : soit, le composé de formule : .
20. Procédé pour la préparation des composés de formule (XIII) selon la revendication 14, et de leurs sels, caractérisé en ce que : on traite un dérivé fonctionnel de l'acide de formule (XII) tel que défini dans la revendication 15, avec un composé de formule : HXj (XXIV) dans laquelle Xi est tel que défini pour les composés de formule (I) dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule : wr et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. 17.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou 14, qui est sous forme radiomarquée.
22. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, contenant 0,5 à 1000 mg de principe actif.
25. Composition pharmaceutique selon la revendication 20, contenant 2,5 à 250 mg de principe actif.
26. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles dans lesquels les récepteurs CB2 sont impliqués.
27. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, 14 ou 17 comme outils pharmacologiques.
Description:
DERIVES DE 3-PYRAZ0LECARB0XAMIDE AVEC UNE AFFINITE POUR LE RECEPTEUR DES CANNABINOÏDES.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole et leurs sels éventuels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.

Plus particulièrement la présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole qui possèdent une très bonne affinité pour les récepteurs périphériques des cannabinoïdes, appelés récepteurs CB2, et sont utiles dans les domaines thérapeutiques où les récepteurs CB2 sont impliqués. Le Δ 9 -THC est le principal constituant actif de Cannabis Sativa (Tuner, 1985 ; In

Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

La caractérisation des récepteurs des cannabinoïdes a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques tels que les agonistes WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) ou CP-55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247 , 1046-1051).

De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire (HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs 24, 1992, 159-164). La plupart des études in vitro ont montré des effets immunosuppresseurs des cannabinoïdes : l'inhibition des réponses prolifératives des lymphocytes T et des lymphocytes B induites par les mitogènes (Luo Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 49-56; Schwartz H. et al., J. Neuroimmunol., 1994, 5_5_, 107-115), l'inhibition de l'activité des cellules T cytotoxiques (Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health, 1991, 2Z, 465-477), l'inhibition de l'activité microbicide des macrophages et de la synthèse du TNFα (Arata S. et al., Life Sci., 1991 , 49, 473-479 ; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 267,

1558-1565), l'inhibition de l'activité cytolytique et de la production de TNFα de certains lymphocytes (Kusher et al., Cell. Immun., 1994, 154. 99-108). Inversement dans certaines études, des effets d'amplification ont été observés : augmentation de la bioactivité de l'interleukine-1 par les macrophages résidents de souris ou les lignées cellulaires macrophagiques différenciées, due à des niveaux accrus de TNFα (Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334-1339 ; Shivers S.C. et al., Life Sci., 1994, 54, 1281-1289).

Les effets des cannabinoïdes sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Dcvane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nyc et al., The Journal of

Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 1985, 234. 784-791 ; Kaminski et al., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736-742 ; Munro et al., Nature 1993, 3_6_5_, 61-65). Les effets centraux relèvent d'un premier type de récepteurs des cannabinoïdes (CBi) qui est présent dans le cerveau. Par ailleurs, Munro et al. (Nature 1993, 365. 61- 65) ont clone un second récepteur des cannabinoïdes couplé aux protéines G, appelé

CB2, qui est seulement présent à la périphérie et plus particulièrement dans les cellules d'origine immune. La présence de récepteurs aux cannabinoïdes CB2 dans les cellules lymphoïdes peut expliquer l'immunomodulation exercée par les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes évoquée ci-dessus. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature : plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP-A-3031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A-418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. Des dérivés du pyrazolecarboxamide ont également été décrits, notamment dans les demandes de brevet EP-A-0289879 et EP-A-0492125 : ces composés possèdent des propriétés insecticides.

En outre, la demande de brevet EP-A-0477049 décrit des dérivés du pyrazole-3- carboxamide de formule :

dans laquelle par exemple :

- Rj représente un groupe aryle diversement substitué ;

- RJJ représente l'hydrogène ou un (C] -C^alkyle ; - Rjτ[ représente un groupe hydroxyle, un (Cj-Cfj)alcoxy, un groupe amino ;

- Rjv représente l'hydrogène, un halogène ou un (Cj-Cf,)alkyle ;

- Ry représente un groupe phényle diversement substitué ;

- n est 0, 1, 2, ou 3 ;

Ces composés possèdent une activité sur le système nerveux central et plus particulièrement par interaction avec le récepteur de la neurotensine.

De plus, les demandes de brevet EP-A-576357 et EP-A-658546 décrivent des dérivés de pyrazole présentant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoïdes. La demande de brevet EP-A-656354 revendique par ailleurs le N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-c arboxamide ou SR 141716 et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui présentent une très bonne affinité pour les récepteurs centraux aux cannabinoïdes.

On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés du pyrazole qui présentent une affinité élevée pour le récepteur CB2 humain et une spécificité pour ledit récepteur et qui sont de puissants immunomodulateurs.

Dans la présente description, on désigne par "affinité élevée pour le récepteur CB2 humain" une affinité caractérisée par une constante d'affinité généralement inférieure à 100 nM allant jusqu'à 0,1 nM et par "spécifique" les composés dont la constante d'affinité pour le récepteur CB2 est généralement au moins 10 fois inférieure à la constante d'affinité pour le récepteur CB1 .

Selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule :

dans laquelle :

- Xj représente un groupe -NR1R2 ou un groupe -OR2 ;

~ S2> S3> S4> S5> S6 et w 2> w 3> w 4> w 5' w 6 sont identiques ou différents, et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un trifluorométhyle, un nitro, un (C j -C^alkylthio ; à la condition qu'au moins un des substituants g2, g3, gφ g5, gg et au moins un des substituants W2, W3, W4, W5, wg soient différents de l'hydrogène ;

- Ri représente l'hydrogène ou un (Cι-C_t)alkyle ;

- R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en (C3-CJ 5) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cι-C4)alkyle ou un (Cι -C4)alcoxy ;

- R3 représente l'hydrogène ou un groupe -CFH-Rg »

- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C^-C^alkyle ou un trifluorométhyle ;

- ou bien R4 représente l'hydrogène et R5 et wg ensemble constituent un radical éthylène ou un radical trimethylene ;

- R6 représente l'hydrogène, ou lorsque les substituants g2, g3, g4, g5 et/ou gg sont autres qu'un (Cj-C4)alkyle, Rg représente l'hydrogène, un (C j -C4)alkyle, un fluor, un hydroxy, un (Cι~C5)alcoxy, un (Cj-C^alkylthio, un hydroxy(Cι-C5)alcoxy, un cyano, un (Cι-C5)alkylsulfinyle, un (C] -C5)alkylsulfonyle ; ainsi que leurs sels éventuels.

Lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention comprend un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, les différents isomères optiques ainsi que les racemiques font partie de l'invention.

Les sels éventuels des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogenosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, l'oxalate, le fumarate, le naphtalèncsulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratolucnesulfonate, le mésitylènesulfonate ou le benzènesulfonate. Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C15 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques. Ces radicaux sont éventuellement substitués, une ou plusieurs fois par un groupe choisi parmi les groupes (Cι -C4)alkyle, (C\- C4)alcoxy ou halogène, étant entendu que dans le cas des terpènes ou des radicaux terpéniques, par exemple bomyle, menthyle ou mcnthényle, les groupes alkyles du terpène ne sont pas considérés comme des substituants.

Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentylc, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooetyle, cyclododécyle non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un groupe (Cι-C4)alkyle, un groupe (C\- C4)alcoxy ou un halogène, comme par exemple le 2-méthylcyclohex-l-ylc, le 2,6- diméthylcyclohex-1 -yle, le 2,2,6,6-tétraméthylcyclohex-l-yle.

Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés, ou spiraniques, éventuellement terpéniques incluent par exemple les radicaux bicyclo[2.2.1]heptyle ou norbomyle, le bomyle, l'isobornylc, le noradamantyle, l'adamantyle, le bicyclo[3.2.1 ]octyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le tricyclo[5.2.1.0 2 > 6 ]décylc, le spiro[5,5]undécyle, le bicyclo[2.2.2]oct-2-èn-5-ylc, le tricyclo[2.2.1.0 2 > 6 ]hcpt-3-

yle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Cι-C4)alkyle, un halogène ou un (C ] -C4)alcoxy, comme par exemple le 1,3,3- triméthyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou fenchyle.

Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés. Par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :

- Xj représente un groupe -NR|R2 ;

~ S2> £3> S4> S5> S6 et w 2> w 3> w 4> w 5> w 6 sont identiques ou différents, et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un (Cj-

C4)alkyle, un (Ci -C4)alcoxy, un trifluorométhyle, un nitro, un (Ci-Cφtelkylthio ; à la condition qu'au moins un des substituants g2, g3, g4, g5, gg et au moins un des substituants W2, W3, W4, W5, wg soient différents de l'hydrogène ;

- Ri représente l'hydrogène ou un (C ] -C4)alkyle ; - R2 représente un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C15) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un (0[-C4)alcoxy ;

- R3 représente l'hydrogène ou un groupe -CHo-Rg ;

- R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C^-C^alkyle ou un trifluorométhyle ;

- Rg représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ; ainsi que leurs sels éventuels.

Parmi les composés de formule (I), dans laquelle X représente un groupe -NR1R2, on préfère ceux pour lesquels R] représente l'hydrogène. Parmi les composés de formule (I), dans laquelle X\ représente un groupe

-NR1 R2 ou un groupe -OR2, on préfère ceux pour lesquels R2 représente un radical l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou un radical bicyclo[3.2.1]oct-3-yle.

Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels R3 représente l'hydrogène ou un groupe -CH2~Rg avec Rg représentant l'hydrogène. Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels soit R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, soit R4 représente l'hydrogène et R5 représente un (C ] -C 4 )alkyle.

Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels g2, g5 et gg représentent l'hydrogène et g3 et g4 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).

Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels W5 et wg représentent l'hydrogène, W4 représente un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle, un (Cι-C4)alcoxy, un trifluorométhyle ou un (Cj-C4)alkylthio, et soit W2 et W3 représentent chacun l'hydrogène, soit l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle ou un trifluorométhyle.

Un groupe de composés préférés selon la présente invention est le groupe des composés de formule :

dans laquelle :

- Rj , R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;

- R3 a représente l'hydrogène ou un groupe -CH2~Rg a ;

- Rg a représente l'hydrogène ou à la condition que les substituants g3 a et g4 a soient autres qu'un (C^-C^alkylc, Rg a représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle ;

- g3 a représente l'hydrogène, un atome d'halogène, un (C j -C4)alkyle ou un trifluorométhyle ;

- g4 a représente un atome d'halogène, un (C | -C4)alkyle ou un trifluorométhyle ;

- W4 a représente un atome d'halogène, un (Ci -C4)alkyle ou un trifluorométhyle ;

- w 2a et w 3a représentent chacun l'hydogènc ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un (Cι~C4)alkyle ou un trifluorométhyle ; ainsi que leurs sels éventuels.

Parmi ces composés, ceux de formule :

\

α dans laquelle :

- Rj, R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;

- R3 a est tel que défini pour les composés de formule (la) ;

- g*3 a représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou un trifluorométhyle ; - g'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou un trifluorométhyle ;

- w'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou un trifluorométhyle ;

~~ w 2a et w 3a représentent chacun l'hydrogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthyle ou un trifluorométhyle ; et leurs sels éventuels, sont particulièrement préférés.

Les composés plus particulièrement préférés sont les composés de formule (l'a) dans laquelle : - Ri représente l'hydrogène ;

- R2 représente un radical l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou un radical bicyclo[3.2.1]oct-3-ylc ;

- R3 a est tel que défini pour les composés de formule (la) ;

~ ~w '2a> w '3a> w '4a> ë'3a et E4a sont te ' s t l ue définis pour un composé de formule (l'a) ' ainsi que leurs sels éventuels.

Tout particulièrement on préfère les composés de formule (l'a) dans laquelle :

- g'3 a représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ; - g'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- w'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- w'2 a et w'3 a représentent chacun l'hydrogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- Ri, R2 et R3 a sont tels que définis pour les composés de formule (l'a) ; ainsi que leurs sels éventuels.

Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est le groupe des composés de formule :

dans laquelle : Ri, R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ^3a> w 2a> w 3a» w 4a> 83a et S4a sont tc i s <I ue définis pour les composés de formule

0a) ;

R55 représente un (C] -C4)alkyle ; ainsi que leurs sels éventuels. Parmi ces composés, ceux de formule :

w 4a dans laquelle : Ri, R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; R3 a est tel que défini pour les composés de formule (la) ; w 2a' w '3a> w '4a» ë'3a et δ'4a sont te ' s c l ue définis pour les composés de formule (l'a)

R'55 représente un groupe méthyle ; ainsi que leurs sels éventuels, sont particulièrement préférés

Les composés plus particulièrement préférés sont les composés de formule (I'b) dans laquelle :

- Ri représente l'hydrogène ;

- R2 représente un radical l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle ou un radical bicyclo[3.2.1]oct-3-yle ;

- R3 a est tel que défini pour les composés de formule (la) ;

- R'55 représente un groupe méthyle ;

- w '2a> w 3a> w '4a» g'3a et g'4a sont te ' s c l ue définis pour les composés de formule (l'a) » ainsi que leurs sels éventuels.

Tout particulièrement on préfère les composés de formule (I'b) dans laquelle :

- g'3 a représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- g'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ; - w'4 a représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- w '2a et w 3a représentent chacun l'hydrogène ou l'un représente l'hydrogène et l'autre représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle ;

- Ri, R2, R3a et R'55 sont tels que définis pour les composés de formule (I'b) ; ainsi que leurs sels éventuels. Un autre groupe de composés préférés selon l'invention est le groupe des composés de formule :

S

dans laquelle :

- R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) ;

- R3 a , W2 a , W3 a , W4 a , g3 a et g4 a sont tels que définis pour les composés de formule

(la) ; ainsi que leurs sels éventuels.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que :

1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole-3-carboxylique de formule :

dans laquelle W2, W3, W4, W5, wg, g2, g3, g4, g5, gg, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), avec un composé de formule :

H-Xi (XXIV) dans laquelle Xi est tel que défini pour les composés de formule (I) ;

2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Xi représente un groupe -

NRιR 2 .

Ce procédé est caractérisé en ce que :

1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole-3-carboxylique de formule (H) tel que défini précédemment avec une amine de formule :

HNRιR 2 (III) dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;

2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique cn C1 -C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de /?-nitrophényle ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de bcnzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Ainsi dans le procédé A selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec une amine HNR ] R2, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 * C et la

température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine.

Une variante au mode opératoire du procédé A consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Xi représente un groupe -OR2. Ce procédé est caractérisé en ce que :

1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide pyrazole-3-carboxylique de formule (II) tel que défini précédemment avec un alcool de formule :

HO-R 2 (XIV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; 2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.

Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Ainsi dans le procédé B selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide pyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II), avec un alcool HO-R2 soit dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-dimέthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre O'C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine, soit dans la pyridine à température ambiante en présence de 4-diméthylaminopyridinc.

Une variante au mode opératoire du procédé B consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec un alcool HO-R2, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, cn présence d'une base telle que la triéthylamine.

Au cours de l'une quelconque des étapes de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement dans la préparation du compose intermédiaire de formule

(II), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels

réactifs ou sensibles, tels que les groupes amine, hydroxyle, ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plunum Press, 1973 et dans Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée.

Le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles.

Selon la nature des substituants, le composé de formule (I) peut éventuellement être salifié. La salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.

Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfonate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate, le benzènesulfonatc. Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires.

Les composés de formule (II) dans laquelle R3 = R'3 et représente l'hydrogène ou un groupe -CTfo-Rg dans lequel Rg représente l'hydrogène ou un groupe (C\- C4)alkylc se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après :

SCHEMA 1

La première étape a_ι consiste en la préparation d'un sel de métal alcalin d'un dérivé de l'acétophénone de formule (IV) dans laquelle R'3 représente l'hydrogène ou un groupe -CH2~Rg dans lequel Rg représente l'hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle et g2> g3> g4> g5 et sont te ^ s < \ uc définis pour (I) sur lequel est ensuite additionnée, une quantité équimolaire d'oxalate de diéthyle (étape l>ι) pour obtenir le sel du cétoester de formule (V).

Dans le cas particulier où R'3 = H, le métal alcalin sera préférentiellement le sodium (M = Na), et le sel du cétoester (V, Alk = CH3) sera obtenu selon le procédé décrit dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098 en utilisant le méthylate de sodium dans le méthanol pour effectuer l'étape âl- On peut également utiliser à l'étape a. j l'action du fert-butylate de potassium dans l'éthanol sur le dérivé de formule (IV) puis additionner l'oxalate de diéthyle comme décrit précédemment. La réaction s'effectue à la température de reflux du solvant. On obtient ainsi le composé de formule (V) dans laquelle M = K et Alk = CH 2 CH 3 . Dans le cas particulier où R'3 = CH3, le métal alcalin sera préférentiellement le lithium (M = Li) et le sel du cétoester de formule (V, Alk = CH2CH3) sera obtenu selon le procédé décrit dans J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389-1392 en utilisant le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le cyclohexane pour effectuer l'étape ai • A l'étape £1 le composé de formule (V) ainsi préparé et un excès d'hydrazine

(hydrazine monohydrate ou solution aqueuse d'hydrazine) sont chauffés au reflux de l'acide acétique. Par précipitation dans l'eau glacée, on obtient ainsi les pyrazole-3- carboxylates de formule (VI).

A l'étape d_l > on traite le composé de formule (VI) ainsi obtenu par une base forte tel que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium dans un solvant pour fournir un anion qui est mis en réaction avec un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le chlore, le brome ou l'iode, R4 représente l'hydrogène et W2, W3, W4, W5, wg et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé de formule (IX). La réaction s'effectue préférentiellement dans le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant de façon à obtenir majoritairement le composé de formule (IX) attendu. Lorsqu'on effectue la réaction dans le N,N- diméthylformamide à une température comprise entre 0*C et la température ambiante, on observe majoritairement la formation de l'isomère de position de formule :

Alternativement, selon l'étape £4, le composé de formule (V) et un excès de dérivé de l'hydrazine de formule (VIII) dans laquelle R4, R5, W2, W3, W4, W5, wg sont tels que définis pour les composés de formule (I) sont chauffés au reflux de l'acide acétique ; par précipitation dans l'eau glacée, on obtient les composés de formule (IX).

A l'étape f_j par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (IX) puis acidification, on obtient les composés de formule (II) attendus. L'hydrolyse s'effectue en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou l'hydroxyde de lithium dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l 'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0*C et la température de reflux du solvant.

Préférentiellement, on prépare les composés de formule (IX) dans laquelle R4 représente l'hydrogène, en utilisant les étapes ci puis &\ décrites précédemment.

Préférentiellement, on prépare les composés de formule (IX) dans laquelle R4 et R5 sont différents de l'hydrogène en utilisant l'étape e_ι décrite précédemment.

Préférentiellement, on prépare les composés de formule (IX) dans laquelle R'3 = CH2~(Cι-C4)alkyle soit, lorsque R4 et R5 sont différents de l'hydrogène, à partir des composés de formule (IX) eux-mêmes, soit, lorsque R4 = H, à partir des composés de formule (VI), selon le SCHEMA 2 ci-après.

SCHEMA 2

L'étape a.2 consiste en la préparation d'un 4-bromométhylpyrazole-3-carboxylate de formule (X) par action du N-bromosuccinimide sur un composé de formule (VI) ou (IX) dans lequel R'3 représente un groupe méthyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le tétrachlorure de carbone en présence de peroxyde de dibenzoyle et à la température de reflux du solvant.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (VI) on effectue préférentiellement la bromation de l'étape a . 2, sur un composé dont l'azote du pyrazole est protégé (Y = groupe N-protecteur). Comme groupe N-protecteur on utilise les groupes N- protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tel que le rerf-butoxycarbonylc.

L'étape bn consiste en la préparation d'un composé de formule (VI) ou (IX) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-(C ] -C4)alkyle par action d'un organocuprate (Alk')2CuLi dans lequel Alk' représente un groupe (C ] -C4)alkyle. La réaction s'effectue selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP-A-0658546.

Eventuellement lorsqu'on utilise un composé de formule (VI) protégé sur l'azote du pyrazole, on élimine après l'étape b_2 le groupe N-protecteur selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle R4 représente l'hydrogène et R3 = R"3 et représente un groupe -CH2~Rg dans lequel Rg est autre que l'hydrogène ou autre qu'un (Cι-C4)alkyle se préparent selon le SCHEMA 3 ci-après :

SCHEMA 3

A l'étape â3_ > l'atome d'azote du composé de formule (VI) (R'3 = CH3) est protégé par un groupe N-protecteur tel que le terf-butoxycarbonylc (Boc), selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

L'étape b.3_ consiste en la préparation d'un 4-bromométhylpyrazole-3-carboxylate de formule (XVI) selon la méthode décrite précédemment à l'étape ap du SCHEMA 2.

A l'étape £3 on traite le composé de formule (XVI) par un composé de formule

Rg-A (XVII) dans laquelle Rg, tel que défini pour (I), est autre que l'hydrogène ou autre qu'un (Cι~C4)alkyle et A représente l'hydrogène ou un cation tel qu'un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe ammonium quaternaire tel que le tétraéthylammonium.

Pour préparer un composé de formule (XVIII) dans laquelle Rg est un (Cι~ C5)alcoxy ou un hydroxy(Cι-C5)alcoxy, on utilise comme réactif de formule (XVII), un alcool en (C1-C5) ou un dialcool en (C1-C5) en présence d'une base non nucléophile telle qu'un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Selon les valeurs de Rg on peut obtenir à l'étape Ç3 du procédé un mélange d'esters qui est saponifié à l'étape fa pour donner l'acide de formule (II).

Pour préparer un composé de formule (XVIII) dans laquelle Rg est un (C\- C5)alkylthio, on utilise comme réactif de formule (XVII) un thioalcool en (C1-C5) en présence d'une base non nucléophile telle qu'un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium ou de potassium.

Le cas échéant, on peut transformer l'ester de formule (XVIII) obtenu à l'étape £3 dans lequel Rg est un (Cι-C5)alkylthio par action d'un agent oxydant tel que l'eau oxygénée ou l'acide /Metachloroperbenzoïque pour obtenir un composé de formule

(XVIII) dans lequel Rg représente un (C-j -C5)alkylsulfonyle ou un (C-[- C 5 )aikylsulfinyle.

Pour préparer un composé de formule (XVIII) dans lequel Rg est un cyano, on peut utiliser comme réactif de formule (XVII), un cyanure d'ammonium quaternaire, par exemple le cyanure de tétraéthylammonium ou un cyanure métallique tel que le cyanure de sodium ; dans ce dernier cas la réaction de substitution nucléophile de l'étape £3 est réalisée en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

Pour préparer un composé de formule (XVIII) dans laquelle Rg est le fluor, on peut utiliser comme réactif de formule (XVU) un agent de fluorination ; comme agent de fluorination, on peut citer un fluorure métallique, par exemple le fluorure de potassium utilisé en présence d'un agent complexant comme le Kryptofix®.

Pour préparer un composé de formule (XVIII) dans lequel Rg = OH, on utilise comme réactif (XVII) un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que la soude ou la potasse.

A l'étape d.3 j on élimine le groupe N-protecteur selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

A l'étape ÇQ, on traite le composé de formule (XIX) ainsi obtenu par une base forte tel que l'hydrure de sodium ou l'amidurc de sodium dans un solvant pour fournir un anion qui est mis en réaction avec un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le chlore, le brome ou l'iode, R4 représente l'hydrogène et W2, W3, W4, W5, wg et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé de formule (XX). La réaction s'effectue préférentiellement dans le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant de façon à obtenir majoritairement le composé de formule (XX) attendu. Lorsqu'on effectue la réaction dans le N,N- diméthylformamide à température comprise entre 0*C et la température ambiante, on observe majoritairement la formation de l'isomère de position de formule :

R,

CH 2

COOAlk

A l'étape h par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (XX) puis acidification, on obtient les composés de formule (II) attendus. L'hydrolyse s'effectue en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou l'hydroxyde de lithium dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 # C et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (II) dans laquelle R3 = R"3 et représente un groupe - CH2~Rg dans lequel Rg est autre que l'hydrogène ou autre qu'un (C ] -C4)alkyle et R4 et R5 sont différents de l'hydrogène, se préparent selon le SCHEMA 4 ci-après dans lequel Alk représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle.

SCHEMA 4

L'étape £4 consiste en la préparation d'un 4-bromométhylpyrazole-3-carboxylatc de formule (XXI) selon la méthode décrite précédemment à l'étape ap du SCHEMA 2.

A l'étape b_4 on traite le compose de formule (XXI) par un composé de formule Rg-A (XVII) tel que défini précédemment et selon les modes opératoires décrits à l'étape £3 du SCHEMA 3.

A l'étape £4 par hydrolyse en milieu alcalin des composés de formule (XXII) puis acidification, on obtient les composés de formule (II) attendus. L'hydrolyse s'effectue selon les méthodes décrites à l'étape f ] du SCHEMA 1.

A l'étape di du SCHEMA 1 ou à l'étape £3 du SCHEMA 3, lors de la réaction du composé de formule (VI) ou du composé de formule (XIX) avec le dérive halogène de formule (VII), on peut obtenir un mélange cn proportions variables du composé de formule (IX) ou du composé de formule (XX) et de leurs isomères respectifs de formule :

Les deux isomères (IX) et (XI) ou les deux isomères (XX) et (XXIII) peuvent être séparés par chromatographie sur gel de silice selon les méthodes classiques. Les deux isomères (IX) et (XI) ou (XX) et (XXIII) sont caractérisés par leur spectre de RMN, notamment par l'étude de l'effet Overhauser (N.O.E.).

On peut également effectuer l'étape fj du procédé ou l'étape H, telle que décrite dans le SCHEMA 1 ou le SCHEMA 3, sur le mélange des isomères pour obtenir un mélange de l'acide de formule (II) et de son isomère de formule :

On applique alors au mélange des deux isomères (II) et (XII), le procédé selon l'invention précédemment décrit pour obtenir un mélange d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 = H et de son isomère de formule :

On effectue alors la séparation des deux isomères selon les méthodes classiques telles que par exemple la chromatographie sur gel de silice ou la cristallisation, et on obtient finalement le composé de formule (I) selon l'invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés, sous-produits du procédé de préparation des composés de formule (I), de formule :

dans laquelle :

- Xj, g2, g3, g4, g5 , gg, W2, W3 , w 4 , w 5 , wg, R3 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ainsi que leurs sels éventuels.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés intermédiaires de formule (II) et des composés de formule (XII), utiles pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 = H et des composés de formule (XIII). Ce procédé est caractérisé en ce que : 1) on traite un composé de formule :

g 3 dans laquelle g2, g3, g4, g5, gg et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) et Alk représente un groupe méthyle ou éthyle, par une base forte dans un solvant, puis on fait réagir l'anion ainsi obtenu avec un composé de formule :

dans laquelle W2, W3, W4, W5, wg et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir :

- soit, lorsqu'on effectue la réaction dans le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, un composé de formule :

w c

- soit, lorsqu'on effectue la réaction dans le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre O'C et la température ambiante, un composé de formule :

w.

2) on hydrolyse en milieu alcalin, soit le composé de formule (XXVI), soit le composé de formule (XXVII), pour obtenir respectivement : - soit, le composé de formule :

- soit, le composé de formule :

w c

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (XIII), et de leurs sels, caractérisé en ce que :

1) on traite un dérivé fonctionnel de l'acide de formule :

w r dans laquelle g2, g3, g4, g5, gg, W2, W3, W4, W5, wg, R3 et R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I), avec un composé de formule :

H-Xχ (XXIV) dans laquelle Xi est tel que défini pour les composés de formule (I), pour obtenir le composé de formule :

2) et, éventuellement on transforme le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.

Les halogénures de benzyle de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues.

D'une manière générale, les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome peuvent être préparés par action du N- bromosuccinimide sur les dérivés de méthylbenzène correspondants en présence de peroxyde de dibenzoyle. On peut également préparer un bromure de benzyle à partir d'un alcool benzylique correspondant par action de l'acide bromhydrique en solution dans l'eau ou dans l'acide acétique. On peut aussi utiliser l'action du tribromure de phosphore sur un alcool benzylique correspondant pour préparer un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome.

Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'iode peuvent être préparés par action de l'iodure de sodium sur un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore dans un solvant tel que l'acétone ou la butan-2-one.

Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore peuvent être préparés par action du chlorure de thionyle sur un alcool benzylique correspondant.

D'une manière particulière, on peut préparer les composés de formule (VII) dans laquelle R5 représente un trifluorométhyle et Hal représente un atome de chlore selon la méthode décrite dans J. Fluorine Chem., 1986, 32 (4), 361-366.

On peut également préparer les composés de formule (VII) dans laquelle R5 représente un trifluorométhyle à partir des alcools α-(trifluorométhyl)benzyliques correspondants selon les méthodes précédemment décrites. Les alcools α- (trifluorométhyl)benzyliques peuvent se préparer selon Tetrahedron, 1989, 45 (5), 1423 ou selon J. Org. Chem., 1991 , 56 (1), 2.

Les composés de formule (VIII) sont connus ou préparés par des méthodes connues, telles que celles décrites dans J. Org. Chem., 1988, 5_3, 1768-1774 ou dans J. Am. Chem. Soc, 1958, £Q, 6562-6568.

Les aminés de formule HNR1R2 sont soit disponibles commercialement, soit décrites dans la littérature, soit préparées par des méthodes connues selon les

Préparations décrites ci-après : endo et exo bicyclo[3.2.1]octan-2-ylamine préparées selon H. Maskill et al., J. Chem. Soc Perkin II, 1984, 119 ;

bicyclo[2.2.2]octan-2-ylamine préparée selon R. Seka et al., Ber. 1942, 1379 ;

J endo et exo bicyclo[3.2.1]octan-3-ylamine préparées selon H. Maskill et al., J. Chem. Soc Perkin Trans II, 1984, 1369 ;

endo tricyclo[5.2.1.0~>6]décan-8-yiamine préparée selon G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 223, 367 ;

endo et exo, 1R et IS l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]heptan-2-ylamine préparées selon Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73, 3360 ou selon J. A. Suchocki et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010 ;

3-méthylcyclohexylamine préparée selon Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17,

294 ;

2,6-diméthylcyclohexylamine préparée selon Comubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367 ;

2-méthoxycyclohexylamine préparée selon Noyce et al., J. Am. Chem. Soc, 1954, 26, 768 ;

4-éthylcyclohexylamine préparée selon A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 205 ;

bicyclo[2.2.2]oct-2-èn-5-aminc préparée selon H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc, 1961, 83 1391 ;

N-éthyl-l-adamantylamine préparée selon V.L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443 ;

tricyclo[2.2.1.0-'"]heptan-3-ylamine préparée selon G. Muller et al., Chem. Ber., 1965, 98, 1097 ;

N-méthyl-exo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine préparée selon W.G. Kabalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231 ;

2,2,6,6-tétraméthylcyclohexylamine préparée selon J. Chem. Soc, C, 1970, 1845.

Les alcools de formule HO-R2 sont soit disponibles commercialement, soit décrits dans la littérature, soit préparés par des méthodes connues. Par exemple, on peut effectuer la réduction des cétones correspondantes pour obtenir les alcools de formule (XIV). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

De façon particulière le 2,2,6,6-tétraméthylcyclohexanol se prépare selon le compte-rendu hebdomadaire des séances de l'Académie des Sciences, 156. 1201.

L'utilisation des composés de formule (III) sous forme énantiomériquement pure à l'étape 1) du procédé A, ou l'utilisation des composés de formule (XIV) sous forme énantiomériquement pure à l'étape 1) du procédé B, et l'utilisation des composés de formule (VII) ou (VIII) sous forme énantiomériquement pure aux étapes d_ι et ei du SCHEMA 1 ou à l'étape £3 du SCHEMA 3 de préparation du composé de formule (II), permettent d'obtenir les composés de formule (I) sous forme énantiomériquement pure.

La résolution des mélanges racemiques des composés de formule (III), (VII), (VIII) ou (XIV) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs CTb, dans les conditions expérimentales décrites par Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214, 173-180.

Plus particulièrement, les composés de la présente invention et leurs sels éventuels sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs CEb, ayant un Ki généralement compris entre 0,1 et lOOnM. Ils sont généralement entre 10 et 1000 fois plus actifs sur les récepteurs CEh que sur les récepteurs CB j , et sont actifs par voie orale.

Les composés (I) selon l'invention sont des antagonistes des récepteurs CB2- L'activité antagoniste de ces composés vis à vis du récepteur CB2 a été déterminée dans différents modèles. Il est connu que les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (Δ 9 -THC, WIN 55212-2 ou CP 55940) sont capables d'inhiber l'activité de l'adénylate cyclase induite par de la Forskoline comme décrit par M.

Rinaldi-Carmona et al., Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 1996, 228, 871-878. Dans ce modèle les composés (I) selon l'invention sont capables de bloquer totalement l'effet des agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes.

D'autre part, il est connu qu'à des concentrations nanomolaires, les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (WIN 55212-2 ou CP-55940) sont capables d'augmenter le taux de synthèse d'ADN de cellules B humaines costimulées avec des anticorps anti-Ig : augmentation d'environ 40 % de l'incorporation de la thymidine (J.M. Derocq et al, FEBS Letters, 1995, 3^2, 177-182). Lorsque l'on utilise les composés (I) selon l'invention ou un de leurs sels éventuels dans un large domaine de concentration, de 10 ~ 1"M à 10 ~ ^M, on observe que ceux-ci bloquent l'augmentation du taux de synthèse d'ADN de cellules B humaines (stimulées comme précédemment décrit) induite par les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (WIN 55212-2 ou CP 55940).

Par ailleurs, les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (CP 55940 ou WIN 55212-2) induisent l'activation des protéines kinases activées par les mitogènes

(MAPKs : "mitogen activated protein kinases") dans les cellules exprimant le récepteur CB2- Les composés (I) selon l'invention bloquent spécifiquement cette activation des MAPKs induite par les agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes (CP 55940 ou WIN 55212-2). Les composés selon l'invention ou leurs sels éventuels possèdent également une affinité in vivo pour les récepteurs aux cannabinoïdes CΕb présents au niveau de la rate de souris lorsqu'il sont administrés par voie intraveineuse, intrapéritonéale ou orale. Leur activité a été mise en évidence par des expériences de liaison ex vivo du [ 3 H]-CP 55940. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al, Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947.

Les composés de la présente invention ont une toxicité compatible avec leur utilisation cn tant que médicaments.

Grâce à leurs remarquables propriétés, notamment à leur grande affinité et à leur sélectivité pour le récepteur périphérique CBo, les composés de formule (I), tels quels ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments.

Les maladies pour le traitement desquelles les composés (I) et, éventuellement leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, sont les pathologies impliquant les cellules du système immunitaire ou les désordres immunitaires, par exemple les maladies autoimmunes, les maladies associées aux transplantations d'organes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques, les maladies du système gastrointestinal par exemple la maladie de Crohn. Plus particulièrement on peut citer, les maladies autoimmunes suivantes : lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif ou connectivités, le syndrome de Sjôgren's, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet, les anémies autoimmunes hémolytiques, la sclérose en plaques, le psoriasis. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou asthme, par exemple. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularites, les infections parasitaires, les infections virales, les infections bactériennes, l'amylose, les maladies affectant les lignées du système ly mphohématopoïetique .

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des maladies ci-dessus qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles en relation avec les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, plus particulièrement les désordres immunitaires et également les maladies dans lesquelles le système immunitaire est impliqué.

De plus, les composés (I) ou (XIII) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs périphériques CB2 aux cannabinoïdes. Cela constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispcrsibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.

Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l 'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le

Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.

Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lesquels le principe actif peut être en solution alcoolique.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléatc de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ- cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de

principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, sont mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli.

Les spectres de RMN du proton sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg.

L'appareil utilisé en HPLC préparative est un modèle Prochrom LC 50 avec un diamètre de colonne de 50 mm et une hauteur de lit maximale comprise entre 35 et 40 cm.

Les conditions utilisées sont :

* Phase stationnaire : Kromasil C 18-100 A 10 μ

* Phase mobile : Eluant A : H2O

: Eluant B : MeOH/H 2 0 (90/10 ; v/v).

* Débit : 114 ml/mn ; Position des pompes 8 mm.

* Gradient d'élution :

* Détection UV à λ = 230 nm

Longueur de la cellule ... 0 Atténuation = 0,5 AUFS L'appareil utilisé en HPLC analytique est une chaîne HPLC Hewlett Packard. Les conditions utilisées sont :

* Colonne : phase stationnaire Kromasil (Waters)

C 18-100 Â lO μm

* Phase mobile : Eluant A : H2O

Eluant B : MeOH

* Gradient d'élution :

* Débit : 1 ml/mn

* Détection : UVλ = 230 nm, atténuation = 8

* Volume injecté : 30 μl.

Dans les Préparations et dans les EXEMPLES, les abréviations suivantes sont utilisées :

Me, OMe : méthyle, méthoxy

Et, OEt : éthyle, éthoxy

EtOH : éthanol

MeOH : méthanol

Ether : éther diéthylique

Ether iso : éther diisopropylique

DMF : dimêthylformamide

DMSO : diméthylsulfoxyde

DCM : dichlorométhane

CCI4 : tétrachlorure de carbone

THF : tétrahydrofurane

AcOEt : acétate d'éthyle

K2CO3 : carbonate de potassium

Na2θθ3 : carbonate de sodium

KHCO3 : hydrogénocarbonate de potassium

NaHCθ3 : hydrogénocarbonate de sodium

NaCl : chlorure de sodium

Na2Sθ4 : sulfate de sodium

MgSθ4 : sulfate de magnésium

NaOH : soude

KOH : potasse

AcOH : acide acétique

H2SO4 : acide sulfurique

HC1 : acide chlorhydrique

HBr : acide bromhydrique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther

BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluoro- phosphate DBU : l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène

NH4CI : chlorure d'ammonium

F : point de fusion

Eb : température d'ébullition

TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT)

HPLC : chromatographie liquide haute performance

TR : temps de rétention

RMN : résonnance magnétique nucléaire δ : déplacement chimique exprimé en partie par million s : singulct ; se : singulet élargi ; sd : singulet dédoublé ; d : doublet ; dd : doublet de doublet ; t : triplet ; qd : quadruplet ; sept : septuplet ; mt : multiplet ; m : massif.

PREPARATIONS

Préparation 1.1 Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylρhényl)pyrazolc-3-carbo xyliquc.

A) Sel de sodium du 4-(4-méthylphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle.

On dissout 6,24 g de sodium dans 150 ml de MeOH. Après refroidissement à TA, on ajoute 36,4 ml de 4'-méthylacétophénone puis une solution de 37 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On ajoute ensuite 100 ml de MeOH pour fluidifier le mélange réactionnel et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute 500 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 57,4 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On refroidit au bain de glace un mélange de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH, et ajoute goutte à goutte 7,94 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et obtient ainsi un premier jet. On verse le filtrat dans un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche et obtient un deuxième jet. On

rassemble le premier jet et le deuxième jet, lave à l'AcOEt et sèche sous vide. On obtient 21,44 g du produit attendu.

C) Ester méthylique de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions 2,03 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe le mélange réactionnel à 65 * C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 5,82 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle puis chauffe à reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel à TA, et ajoute, goutte à goutte, 100 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 5,28 g du produit attendu, F = 98,6*C.

D) Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazolc-3-carbox ylique. A une solution de 5,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH on ajoute à TA une solution de 1,16 g de KOH dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On laisse le mélange réactionnel une nuit sous agitation à TA, ajoute 200 ml d'une solution aqueuse d'HCl N, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 5,12 g du produit attendu, F = 171,5 # C. RMN : Ô (ppm) : 2,4 : s : 3H ; 5,5 : s : 2H ; 6,9 : s : IH ; 7,0 : dd : IH

7,3 : d : IH ;7,35 : système AA'-BB' : 4H ; 7,65 : d : IH ; 13,0 : se : IH On observe un effet Overhauser (N.O.E) entre les protons benzyliques (R4 = R5 = H) et les protons g2 = gg = H. Préparation 1.2 Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1,

2,03 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et 4,22 g de chlorure de 3-chloro-4-méthylbenzyle. On obtient 1 ,52 g du produit attendu.

B) Acide l-(3-chloro-4-méthylbcnzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique. A une solution de 1,52 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,36 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à

reflux pendant une nuit. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,42 g du produit attendu, F = 108,5*C. RMN : Ô (ppm) : 2,1 à 2,45 : 2s : 6H ; 5,4 : s : 2H ; 6,7 à 7,5 : m : 8H ;

12,85 : se : IH.

Préparation 1.3

Acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl) pyrazole-3- carboxylique et acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl) pyrazole-5- carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique et Ester méthylique de l'acide 1 -(3-fluoro-4- méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl) pyrazole-5-carboxylique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1 dans 100 ml de toluène on ajoute à TA et par portions 1,01 g d'hydrure de sodium à 60

% dans l'huile, puis chauffe le mélange réactionnel à 65*C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 2,45 g de bromure de 3-fluoro-4- méthylbenzyle (Préparation 3.1) puis chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de

NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). On obtient 1,29 g du mélange des produits attendus. B) Acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique et acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4- méthylphényl)pyrazole-5-carboxyliquc.

A une solution de 1,2 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,3 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'AcOEt, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 0,95 g du mélange des produits attendus. Préparation 1.4

Acide l-(3,4-dichlorobenzyI)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carbo xylique.

A) Sel de sodium du 4-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle.

On dissout 3,9 g de sodium dans 100 ml de MeOH. Après refroidissement à TA, on ajoute 25,4 g de 4'-méthoxyacétophénone puis une solution de 23 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute 500 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 33,4 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-mέthoxyρhényl)pyrazole-3-carboxylique.

On refroidit au bain de glace un mélange de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH et ajoute goutte à goutte 2,2 ml d'hydrazine monohydrate. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité au DCM, filtre un insoluble, sèche le filtrat sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant On obtient 7,1 g du produit attendu.

C) Ester méthylique de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxyliquc.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 150 ml de toluène et 3,77 g de bromure de

3,4-dichlorobenzyle. On chromatographie le produit sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ; v/v). On obtient 2,4 g du produit attendu, F = 95,5'C. RMN : δ (ppm) : 3,8 : 2s : 6H ; 5,45 : s : 2H ; 6,8 à 7,1 : m : 4H ; 7,25 : d : IH ; 7,35 : d : 2H ; 7,55 : d : lH. D) Acide l-(3,4-dichlorobcnzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carbo xylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2 à partir de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,51 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 2,23 g du produit attendu. Préparation 1.5 Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3 - carboxylique et Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl)pyrazole-5- carboxylique

A) Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbcnzyl)-5-(4-méthoxyphényI) pyrazole-3-carboxylique

et Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl) pyrazole-5-carboxylique

On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.3 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.4, 1,32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et

2,75 g de chlorure de 3-chloro-4-méthylbenzyle. On obtient 1,93 g du mélange des produits attendus. B) Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzy l)-5-(4-méthoxyphény l)pyrazole-3- carboxylique et Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl)pyrazole-5 - carboxylique

On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.3 à partir de 1 ,9 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,43 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 1,73 g du mélange des produits attendus.

Préparation 1.6

Acide 1 -(3-chloro-4-méthy lbenzyl)-5-(4-fluorophény I)pyrazolc-3- carboxylique.

A) Sel de sodium du 4-(4-fluorophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la

Préparation 1.1 à partir de 4,16 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 21,87 ml de 4'- fluoroacétophénone et 24,72 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On obtient 42,68 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-fluorophényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.1 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 100 ml d'AcOH, et 3,73 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 10,74 g du produit attendu. C) Ester méthylique de l'acide l -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-fluorophényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 3,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 ,4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 100 ml de toluène et 4,45 g d'iodure de 3- chloro-4-méthylbenzyle (Préparation 3.2) dans 50 ml de toluène. On chromatographie

sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 1,57 g du produit attendu, F = 110*C.

D) Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-fluorophényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.2 à partir de 1,55 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'EtOH, 0,36 g de KOH et 10 ml d'eau. On obtient 1,46 g du produit attendu, F = 120'C.

Préparation 1.7 Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxy lique.

A) Sel de sodium du 4-(4-chlorophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la

Préparation 1.1 à partir de 12,66 g de sodium dans 270 ml de MeOH, 68,4 ml de 4'- chloroacétophénone et 71,8 ml d'oxalate de diéthyle dans 110 ml de MeOH. On obtient 97 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.4 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 65 ml d'AcOH, 3,05 ml d'hydrazine monohydrate. On triture le précipité obtenu dans un mélange de 100 ml de DCM et 50 ml d'AcOEt, l'essore et le sèche. On obtient 8,13 g du produit attendu, F = 215 * C.

C) Ester méthylique de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique.

A une suspension de 1,02 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, dans 100 ml de toluène, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 5,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de toluène, puis chauffe à 65'C pendant 1 heure. On ajoute ensuite 3,12 ml de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle et chauffe à reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange réactionnel à TA, ajoute 100 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau. Après décantation on lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/DCM/AcOEt (80/10/10 ; v/v/v). On obtient 3,68 g du produit attendu, F = 105'C.

D) Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chIorophényl)pyrazole-3-carboxy lique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de la Préparation 1.1 à partir de 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 60 ml de MeOH, 1,27 g de KOH et 6 ml d'eau. On obtient 3,52 g du produit attendu, F= 185*C.

Préparation 1.8 Acide 1 -(3-chloro-4-méthylbenzy l)-5-(3,4-diméthy Iphény l)pyrazole-3- carboxylique.

A) Sel de sodium du 4-(3,4-diméthylphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1 à partir de 3,9 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 25 g de 3',4'- diméthylacétophénone et 23 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de MeOH. On obtient 39,42 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.6 à partir de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH et 2,2 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. On obtient 9 g du produit attendu.

C) Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- diméthylphényl) pyrazole-3-carboxyliquc. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la

Préparation 1.1 à partir de 1,52 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 70 ml de toluène et 5,8 g d'iodure de 3-chloro- 4-méthylbenzylc (Préparation 3.2). On purifie le produit obtenu par trituration dans l'hexane puis essorage et lavage à l'hexane. On obtient 2,84 g du produit attendu, F - 88*C.

RMN : δ (ppm) : 2,0 à 2,35 : m : 9H ; 3,95 : s : 3H ; 5,3 : s : 2H ; 6,6 à 7,4 : m : 7H.

D) Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-diméthyIphényl)pyrazol e-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.2 à partir de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml d'EtOH et 0,392 g de KOH dans 30 ml d'eau. On obtient 1 ,6 g du produit attendu, F = 163'C.

Préparation 1.9 Acide l-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole -3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4- diméthylphényl) pyrazole-3-carboxylique

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la

Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.8, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,5 g de bromure de 3-chloro-4-fluorobenzyle (Préparation 3.3). On purifie le produit par trituration dans l'AcOEt puis essorage et séchage. On obtient 3,6 g du produit attendu.

B) Acide l-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole -3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.2 à partir de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml d'EtOH et 0,481 g de KOH dans 10 ml d'eau. On obtient 1,22 g du produit attendu. RMN : δ (ppm) : 2,2 : 2s : 6H ; 5,35 : s : 2H ; 6,6 à 7,4 : m : 7H. Préparation 1.10 Acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

A) Sel de sodium du 4-(4-chloro-3-méthylphényl)-2-oxo-4-oxydo-but-3-έnoate de méthyle.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.1, à partir de 7,6 g de sodium dans 100 ml de MeOH, 55,6 g de 4'- chloro-3'-méthylacétophénone et 45 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml de MeOH. On obtient 85,8 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.4, à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH et 2,9 ml d'hydrazine monohydrate. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 13 g du produit attendu après séchage. C) Ester méthylique de l'acide l-(4-mέthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 5 g du compose obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, 1,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 4,07 g de bromure de 4- méthylbcnzyle. On obtient 4,6 g du produit attendu, F = 98'C.

RMN : δ (ppm) : 2,0 à 2,4 : 2s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,7 à 7,6 : m : 8H

D) Acide 1 -(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.2, à partir de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH et 0,95 g de KOH dans 20 ml d'eau. On obtient 3,4 g du produit attendu, F =

180*C.

RMN : δ (ppm) : 2,25 : s : 3H ; 2,35 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,7 à 7,15 : m : 5H ; 7,25 : dd : IH ; 7,4 à 7,6 : m : 2H.

En procédant selon les modes opératoires décrits à l'étape C (à partir du compose: obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 et des halogénures de benzyle appropriés), puis à l'étape D de la Préparation 1.10, on prépare les esters puis les acides décrits dans le TABLEAU 1 ci-dessous.

TABLEAU 1

Préparation 1.11 : Z = OMe : RMN : δ (ppm) : 2,35 : s : 3H ; 3,85 : s : 3H ; 5,5 : s : 2H ; 6,8 à 7,6 : m : 8H Préparation 1.14

Acide l-[l-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazol e-3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-[l-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl) pyrazole-3-carboxylique.

A une suspension de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.7 dans 50 ml de toluène on ajoute à TA et par portions 0,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65"C pendant 30 minutes. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 1,77 g de l-(l-bromoéthyl)-2,4-dichlorobenzène (Préparation 3.4) puis chauffe à reflux pendant 5 jours. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau refroidie à 0 * C. On extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSU4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 1,02 g du produit attendu.

B) Acide 1-[1 -(2,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)-pyrazole-3 - carboxylique.

A une solution de 1,02 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH, on ajoute à TA une solution de 0,35 g de KOH dans 5 ml d'eau, puis chauffe à

reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution d'HCl à 5 % refroidie à 0 * C, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 0,74 g du produit attendu, F = 80*C. Préparation 1.15 Acide 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.

A) Sel de potassium du 4-(2,6-diméthoxyphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate d'éthyle.

On chauffe à 50 * C un mélange de 18 g de 2',6'-diméthoxyacétophénone dans 54 ml d'EtOH et ajoute en 5 minutes une solution de 13,4 g de rerr-butylate de potassium dans 72 ml d'EtOH. On chauffe à reflux le mélange réactionnel, ajoute en 10 minutes 16,3 ml d'oxalate de diéthyle et poursuit le reflux pendant 1 heure. On distille 40 ml d'EtOH, puis laisse 2 heures et 30 minutes sous agitation en laissant redescendre la température à TA, essore le précipité formé, le lave à l'EtOH et le sèche sous vide à 60*C. On obtient 31 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.4, à partir de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml d'AcOH et 0,7 ml d'hydrazine monohydrate. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et concentre en partie le solvant sous vide. On essore le précipité formé et le sèche. On obtient 2,53 g du produit attendu.

C) Acide l-(3,4-dichlorobcnzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,16 g de bromure de 3,4- dichlorobenzyle. Après une nuit à reflux, on refroidit le mélange réactionnel à TA, ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1 ,1 g du produit attendu.

RMN : Ô (ppm) : 3,5 : s : 6H ; 4,8 : signal très élargi : IH ; 4,95 : s : 2H ; 6,25 : s : IH ; 6,6 : d : 2H ; 6,85 : dd : I H ; 6,95 : d : IH ; 7,3 : t : IH ; 7,4 : d : IH.

Préparation 1.16 Acide 1 -(4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3-carboxy lique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4- diméthylphényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.1 à partir de 2,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.8, 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, et 2,08 g de bromure de 4-fluorobenzyle. On obtient 1 g du produit attendu, F = 93 # C.

RMN : δ (ppm) : 2,25 : 2s : 6H ; 3,8 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,85 : s : IH ;

6,9 à 7,3 : m : 7H

B) Acide l-(4-fluorobenzyl)-5-(3,4-diméthylphényl)pyrazole-3-carbox yIique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.14 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 15 ml de MeOH, 0,406 g de KOH et 15 ml d'eau. On obtient 0,94 g du produit attendu, F = 141 * C.

RMN : δ (ppm) : 2 : 2s : 6H ; 3,4 : se : I H ; 5,35 : s : 2H ; 6,75 : s : IH ; 6,8 à 7,3 : m : 7H

Préparation 1.17 Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényI)pyrazole-3-carbox ylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la

Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1, 1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, 50 ml de toluène et 2,3 g de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle. On obtient 2,53 g du produit attendu, F = 105*C.

B) Acide 1 -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxy lique. A une suspension de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de

MeOH, on ajoute à TA une solution de 0,5 g de KOH dans 15 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, verse le résidu sur un mélange HC1 lN/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,4 g du produit attendu. RMN : δ (ppm) : 2,3 : s : 3H ; 5,45 : s : 2H ; 6,6 à 7,7 : m : 8H ; 12,85 : se : IH.

Préparation 1.18

Acide l-(4-éthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l -(4-éthylbenzyl)-5-(4-chloro-3- méthylphényl) pyrazole-3-carboxyliquc.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la

Préparation 1.1 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 50 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2 g de bromure de 4-éthylbenzyle (Préparation 3.5). Après hydrolyse par la solution à 50 % de NH4CI dans l'eau puis décantation, on concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 2,63 g du produit attendu. B) Acide l-(4-éthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.17 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH et 0,57 g de KOH dans 20 ml d'eau. On obtient 2,2 g du produit attendu. RMN : δ (ppm) : 1,1 : t : 3H ; 2,3 : s : 3H ; 2,5 : mt : 2H ; 5,4 : s : 2H ;

6,7 à 7,7 : m : 8H ; 12,9 : se : lH. Préparation 1.19

Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3- carboxylique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 25 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe le mélange réactionnel à 65*C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle dans 25 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient

2 g du produit attendu utilisé tel quel. Préparation 1.20

Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3- carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide l -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3- mέthylphényl) pyrazole-3-carboxyiique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la

Préparation 1.18 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 25 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 1 ,6 ml de chlorure de 2,4-dichlorobenzylc dans 25 ml de toluène. On obtient 0,86 g du produit attendu.

B) Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.17 à partir de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH et 0,205 g de KOH dans 15 ml d'eau. On obtient 0,31 g du produit attendu.

RMN : δ (ppm) : 2,25 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,6 à 7,6 : m : 7H ; 3,33 : avec DOH : IH.

On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre les protons benzyliques (R4 = R5 = H) et les protons g2 = gg = H. Préparation 1.21

Acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)pyrazole-3-carbox ylique.

A) Sel de sodium du 4-(3,4-dichlorophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle.

On dissout 15,17 g de sodium dans 500 ml de MeOH. Après refroidissement à TA, on ajoute 124,97 g de 3',4'-dichloroacétophénone puis une solution de 91 ml d'oxalate de diéthyle dans 400 ml de MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute 1 litre d'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 140,77 g du produit attendu.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(3,4-dichlorophényl)pyrazole-3-carboxyliquc. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.1 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH et 6 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 12,9 g du produit attendu après séchage. C) Ester méthylique de l'acide l -(4-mέthylbenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.18 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 1,9 g de bromure de 4- méthylbcnzyle dans 25 ml de toluène. On obtient 0,82 g du produit attendu.

D) Acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)pyrazole-3-carbox ylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.17 à partir de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH et 0,252 g de KOH dans 15 ml d'eau. On obtient 0,65 g du produit attendu. RMN : δ (ppm) : 2,2 : s : 3H ; 5,35 : s : 2H ; 6,7 à 7,2 : m : 5H ; 7,4 : dd : IH ;

7,6 à 7,8 : m : 2H ; 12,85 : se : IH.

Préparation 1.22

Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)pyrazole -3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la

Préparation 1.18 à partir de 20,51 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation

1.21 dans 350 ml de toluène, 2,18 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 21,96 g d'iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle (Préparation 3.2). On obtient 21,79 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane.

B) Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)pyrazole -3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.17 à partir de 21,79 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de MeOH et 8,93 g de KOH dans 50 ml d'eau. On obtient 17,43 g du produit attendu utilisé tel quel.

Préparation 1.23

Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylthiophényl)pyrazole-3-ca rboxylique.

A) 4'-Méthylthioacétophénone. On ajoute goutte à goutte et à une température comprise entre 0"C et 10*C, 11,8 ml de chlorure d'acétyle à une suspension de 20,4 g de chlorure d'aluminium dans 85 ml de chloroforme. Puis on ajoute, goutte à goutte et à 0-5*C, 15 ml de thioanisole et laisse 1 heure et 30 minutes sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel à 0 * C et hydrolyse par ajout de 100 ml d'eau. On extrait au chloroforme, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 10,7 g du produit attendu après cristallisation dans l'EtOH et recristallisation dans l'heptane.

B) Sel de sodium du 4-(4-méthylthiophényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoatc de méthyle.

On dissout 1,48 g de sodium dans 35 ml de MeOH et ajoute rapidement cette solution à une suspension de 10,7 g du composé obtenu à l'étape précédente et 9,8 ml d'oxalate de diéthyle dans 80 ml de MeOH refroidie à 0*C. On laisse 30 minutes sous agitation à TA, chauffe à reflux pendant 1 heure puis laisse 2 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'éther, laisse 15 minutes sous agitation, essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu.

C) Ester méthylique de l'acide 5-(4-mcthylthiophcnyl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.1 à partir de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 140 ml d'AcOH et 7 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. Après une nuit sous agitation à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 12,96 g du produit attendu après séchage sous vide et sur KOH.

D) Ester méthylique de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylthiophényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.18 à partir de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de toluène, 1,063 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 3,4 ml de chlorure de 2,4- dichlorobenzyle. On obtient 3,2 g du produit attendu.

E) Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylthiophényl)pyrazole-3-ca rboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.14 à partir de 1,52 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de MeOH et 0,7 g de KOH dans 25 ml d'eau. On obtient 1,4 g du produit attendu après séchage sous vide.

RMN : δ (ppm) : 2,5 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,6 à 7,6 : m : 8H ; 12,8 : se : IH. Préparation 1.24 Acide 1 -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)pyrazole- 3- carboxylique.

A) Sel de sodium du 4-(4-trifluorométhylphényl)-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate de méthyle.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.4 à partir de 4'-trifluorométhylacétophénone.

B) Ester méthylique de l'acide 5-(4-trifluorométhylphényl)pyrazolc-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.23 à partir de 6,37 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'AcOH et 3 ml d'une solution à 55 % d'hydrazine dans l'eau. On obtient 5,43 g du produit attendu.

C) Ester méthylique de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényI) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.18 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml

de toluène, 0,44 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2 ml de chlorure de 2,4- dichlorobenzyle. On obtient 1,82 g du produit attendu.

D) Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)pyrazole -3- carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la

Préparation 1.14 à partir de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de MeOH et 0,63 g de KOH dans 30 ml d'eau. On obtient 1,5 g du produit attendu.

RMN : δ (ppm) : 5,45 : s : 2H ; 6,85 : d : IH ; 6,95 : s : IH ; 7,3 : dd : IH , 7,5 : d : IH ; 7,55 à 7,8 : système AA'-BB' : 4H ; 12,9 : se : IH. Préparation 1.25

Acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-méthylphényl)pyrazo le-3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4- méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.1 dans 25 ml de toluène on ajoute à TA et par portions 1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65*C pendant 1 heure. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de l-(l-bromoéthyl)-3,4-dichlorobenzène (Préparation 3.6) dans 25 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant une nuit. On refroidit à 0*C et ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution à 50 % de NH4CI dans l'eau. Après décantation, on lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 1,6 g du produit attendu.

B) Acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-méthylphényl)pyrazo le-3- carboxylique.

A une suspension de 1 ,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de

MeOH, on ajoute à TA une solution de 0,5 g de KOH dans 15 ml d'eau, puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après concentration sous vide du MeOH, on verse le mélange réactionnel sur un mélange HC1 lN/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide sur KOH. On obtient 1 ,25 g du produit attendu.

RMN : δ (ppm) : 1,85 : d : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 5,7 : qd : IH ; 6,85 : s : IH : 7,05 : dd : IH ; 7,2 à 7,45 : m : 5H ; 7,65 : d : 1 H ; 12,95 : se : IH. Préparation 1.26

Acide l-[l-(4-méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole-3- carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-[l-(4-méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3- méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.25 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 25 ml de toluène, 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,3 g de 1 -

(l~bromoéthyl)-4-méthylbenzène (Préparation 3.7) dans 25 ml de toluène. Après addition de la solution aqueuse de NH4CI et décantation, on concentre sous vide la phase organique, reprend le résidu à l'AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,7 g du produit attendu. B) Acide l-[l-(4-méthylphényl)éthylJ-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.25 à partir de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH et une solution de 0,28 g de KOH dans 15 ml d'eau. On obtient 0,63 g du produit attendu utilisé tel quel.

Préparation 1.27

Acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphén yl)pyrazole- 3-carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chloro-3- méthyl phényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.25 à partir de 3,0 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 25 ml de toluène, 1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 3 g de 1-(1- bromoéthyl)-3,4-dichlorobenzène (Préparation 3.6) dans 25 ml de toluène. Après addition de la solution aqueuse de NH4CI et décantation, on concentre sous vide la phase organique, reprend le résidu à l'AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.

B) Acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthylJ-5-(4-chloro-3-méthylphén yl)pyrazole- 3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 1.25 à partir de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de

MeOH et une solution de 0,40 g de KOH dans 20 ml d'eau. On obtient 0,96 g du produit attendu.

RMN : δ (ppm) : 1,8 : d : 3H ; 2,35 : s : 3H ; 5,7 : qd : IH ; 6,7 à 7,7 : m : 7H ; 12,9 : se : IH. On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre le proton benzylique R4 = H et les protons g2 = gg = H. Préparation 1.28

Acide l-[l-(4-méthylphényl)propyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole- 3-carboxylique. A) N,N'-Dipropylidènehydrazine.

On refroidit à 0 * C 58 g de propionaldéhyde, ajoute 10 ml d'eau, puis goutte à goutte 19,9 ml d'hydrazine monohydratc en maintenant la température en dessous de 10 # C. On ajoute ensuite, par portions, 67,5 g de KOH en pastilles et laisse le mélange réactionnel au repos une nuit à TA. Après décantation, on distille sous pression réduite la phase organique. On obtient 24,37 g du produit attendu, Eb = 48 * C sous 2400 Pa.

B) N-Propylidène-N'-[l -(4-méthylphényl)propyl]hydrazine.

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, 100 ml d'une solution 1M de bromure de p-tolylmagnésium dans l'éther puis ajoute goutte à goutte une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'éther anhydre et laisse une nuit sous agitation à TA. Après refroidissement du mélange réactionnel à 5*C, on ajoute une solution aqueuse saturée de NH4CI, décante, extrait à l'éther, sèche les phases organiques jointes sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 6 g du produit attendu, Eb = 102-103'C sous 20 Pa ;

20

1,5180. l D :

C) Oxalate de [l-(4-mέthylphényl)propyl]hydrazine.

A une solution de 4,78 g d'acide oxalique dans 20 ml d'EtOH et 20 ml d'éther, o:n ajoute une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'éther et laisse une nuit à 0-5 * C. On essore le produit cristallisé formé et le lave à l'éther. On obtient 1,84 g du produit attendu.

D) Ester méthylique de l'acide l-[l-(4-méthylphényl)propyl]-5-(4-chloro-3- méthyl phényl)pyrazolc-3-carboxylique.

A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.10 dans

100 ml d'eau et 100 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 1,84 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'eau et 30 ml d'EtOH et laisse 3 heures sous agitation à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, sèche la phase organique sur

Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'hexane, filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 1,12 g du produit attendu. E) Acide l-[l-(4-méthylphényl)propyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole-

3-carboxylique.

A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'EtOH on ajoute à TA une solution de 0,47 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 50 ml d'eau, acidifie à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 0,89 g du produit attendu.

Préparation 1.29

Acide l-[l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyI]-5-(4-chloro-3-méth ylphényl) pyrazole-3-carboxylique. A) N,N'-Diisopropylidènehydrazine.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.28 à partir de 92 g d'acétone, 20 ml d'eau, 39,7 ml d'hydrazine monohydrate et 135 g de KOH. On obtient 66 g du produit attendu, Eb = 55'C sous 2100 Pa. B) N-Isopropylidène-N'-[l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyl]h ydrazine.

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, 100 ml d'une solution 1M de bromure dc/>-tolylmagnésium dans l'éther, puis ajoute goutte à goutte une solution de 8,46 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éther anhydre et poursuit le reflux pendant 5 jours. Après refroidissement à 5 * C, on ajoute une solution aqueuse saturée de NH4CI, décante, extrait à l'éther, sèche les phases organiques jointes sur

Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On distille le résidu sous pression réduite. On obtient 6,45 g du produit attendu, Eb = 95 * C sous 266,6 Pa.

C) Oxalate de [l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyl]hydrazine.

A une solution de 5,12 g d'acide oxalique dans 24 ml d'EtOH et 24 ml d'éther, on ajoute une solution de 6,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'éther et laisse une nuit à TA. On essore le produit cristallisé formé et le lave à l'hexane. On obtient 2,57 g du produit attendu.

D) Ester méthylique de l'acide l -[l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyl]-5-(4- chloro-3-méthylphényl)pyrazolc-3-carboxylique. A une solution de 2,66 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.10 dans 600 ml d'eau et 1 litre d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 2,54 g du composé

obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'eau et 300 ml d'EtOH et laisse 3 heures sous agitation à TA puis 24 heures au repos. On essore le précipité formé, le lave à l'hexane et le sèche. On obtient 3,46 g du produit attendu.

E) Acide l-[l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méth ylρhényl) pyrazole-3-carboxylique.

A une solution de 3,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml d'EtOH on ajoute à TA une solution de 1,44 g de KOH dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat jusqu'à 20 ml. On ajoute 30 ml d'eau glacée puis 50 ml de DCM, acidifie à pH = 3,5 par ajout d'HCl IN, décante, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,15 g du produit attendu.

Préparation 1.30

Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazolc -3- carboxylique. A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-4-oxydo-2-oxobut-3-énoate d'éthyle.

On ajoute, sous atmosphère d'azote, 154 ml d'une solution 1M du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF à 120 ml de cyclohexane refroidi à 0 * C. On ajoute ensuite à 0 * C, en 30 minutes et goutte à goutte, une solution de 21,6 g de 4'- chloropropiophénone dans 60 ml de cyclohexane et laisse 3 heures sous agitation à TA.

Puis on ajoute rapidement 21,4 g d'oxalate de diéthyle en maintenant la température en dessous de 25*C et laisse 48 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave au cyclohexane et le sèche. On obtient 31,3 g du produit attendu.

B) Ester éthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxylique.

A une solution de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH, on ajoute à TA et goutte à goutte, 2,04 ml d'hydrazine monohydrate, puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau, puis à l'hexane et le sèche. On obtient 11 ,47 g du produit attendu.

C) Ester éthylique de l'acide l -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxyliquc.

A une solution de 2,17 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions, 0,72 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65"C pendant 1 heure. Apres refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,28 g de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle dans 25 ml de

toluène puis chauffe à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute une solution aqueuse saturée de NH4CI, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant.

On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 1,10 g du produit attendu, F = 82*C.

RMN : δ (ppm) : 1,2 : t : 3H ; 2,0 : s : 3H ; 4,2 : qd : 2H ; 5,3 : s : 2H ; 6,7 : d : IH; 7,15 à 7,6 : m : 6H. On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre les protons benzyliques (R4 = R5 =

H) et les protons g2 = gg = H.

D) Acide 1 -(2,4-dichlorobenzy l)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxylique.

A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,166 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 4 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, filtre un insoluble, acidifie le filtrat à pH = 2 par ajout d'HCl 6N, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 0,73 g du produit attendu. Préparation 1.31 Acide 1 -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole- 3- carboxylique.

A) Ester éthylique de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 1.30 à partir de 2,17 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation

1.30 dans 25 ml de toluène, 0,72 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,99 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle dans 25 ml de toluène. On obtient 1,87 g du produit attendu, F = 117,5'C.

RMN : δ (ppm) : 1,25 : t : 3H ; 2,05 : s : 3H ; 4,25 : qd : 2H ; 5,3 : s : 2H ; 6,8 : dd : IH ; 7,15 : s : IH ; 7,3 : d : 2H ; 7,4 à 7,6 : m : 3H.

On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre les protons benzyliques (R4 = R5 = H) et les protons g2 = gg = H.

B) Acide l-(3,4-dichlorobcnzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole -3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de la Préparation 1.30 à partir de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH et 0,3 g de KOH dans 10 ml d'eau. On obtient 1,31 g du produit attendu. Préparation 1.32 Acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthy!py razole-

3-carboxylique.

A une solution de 2,17 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.30 dans 100 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions, 0,72 g d'hydrure de sodium à

60 % dans l'huile, puis chauffe à 65*C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 2,2 g de iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle puis chauffe à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute une solution aqueuse saturée de NH4CI, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans un mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v), essore le précipité et obtient 1,38 g de produit brut. On dissout 0,35 g de produit ainsi obtenu dans l'AcOEt, ajoute du cyclohexane jusqu'à précipitation et essore. On obtient 0,17 g du produit attendu purifié, F = 162'C. RMN : 6 (ppm) : 1,95 à 2,6 : m : 6H ; 5,2 : s : 2H ; 6,6 à 7,7 : m : 7H ;

12,85 : se : IH.

On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre les protons benzyliques (R4 = R5 = H) et les protons g2 = gg = H. Préparation 1.33 Acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylp yrazole-

3-carboxylique. A) 4'-Chloro-3'-mέthylpropiophénone.

A un mélange de 18 ml de o-chlorotoluène et 22,7 g de chlorure d'aluminium, on ajoute goutte à goutte 16 g de chlorure de propionyle puis chauffe à 130"C pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 100 ml d'HCl concentré et de glace, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHŒ>3, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On distille le résidu sous pression réduite. On obtient 20,7 g du produit attendu qui cristallise, Eb = 95*C sous 5 Pa. B) Sel de lithium du 4-(4-chloro-3-méthylphényl)-3-méthyl-4-oxydo-2-oxobut-

3-énoate d'éthyle.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 1.30 à partir de 50 ml d'une solution IM du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, 40 ml de cyclohexane, 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de cyclohexane et 9,8 g d'oxalate de diéthyle. Après une nuit sous agitation à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'heptane et essore le précipité formé. On obtient 15 g du produit attendu.

C) Ester éthylique de l'acide 5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxylique. On refroidit à 5 # C une solution de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'AcOH, ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'hydrazine monohydrate, puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau/glace, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther iso, essore le précipité formé, le lave à l'éther iso et le sèche. On obtient 7,88 g du produit attendu.

D) Ester éthylique de l'acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)- 4-méthylpyrazole-3-carboxylique.

A une suspension de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions, 0,98 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65*C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 3,7 g de bromure de 4-méthylbenzylc puis chauffe à reflux pendant une nuit. Après refroidissement à TA, on ajoute une solution aqueuse à 50 % de NH4CI, décante et concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu.

E) Acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylp yrazole- 3-carboxylique. A une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,439 g de KOH dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'HCl IN et de glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,8 g du produit attendu. RMN : δ (ppm) : 2 à 2,4 : m : 9H ; 5,2 : s : 2H ; 6,7 à 7,6 : m : 7H ; 12,65 : se : IH.

Préparation 1.34

Acide l-(3,4-dichlorobcnzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique.

A) Ester éthylique de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3- méthylphényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de la

Préparation 1.33 à partir de 2,5 g du composé obtenu à l'étape C de la Préparation 1.33 dans 50 ml de toluène, 0,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 2,4 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle. Après hydrolyse par ajout d'une solution aqueuse à 50 % de NH4CI, on décante la phase organique, filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 3 g du produit attendu.

B) Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape E de la Préparation 1.33 à partir de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'EtOH et 0,56 g de KOH dans 20 ml d'eau. On obtient 2,7 g du produit attendu.

RMN : Ô (ppm) : 2 : s : 3H ; 2,3 : m : 3H ; 5,2 : s : 2H ; 6,7 à 7,6 : m : 6H ; 12,65 : se : IH.

Préparation 1.35

Acide l-(4-chloro-3-méthylbenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-(éthoxym éthyl) pyrazole-3-carboxylique.

A) Ester éthylique de l'acide l-(rerι'-butoxycarbonyl)-5-(4-chlorophényl)-4- méthyl pyrazole-3-carboxylique.

A une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.30 dans 150 ml de dioxane, on ajoute 4,62 ml de triéthylamine, 6,57 g de di-tert- butyldicarbonate et 1,18 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis laisse 72 heures sous agitation à TA. On filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au cyclohexane, essore le précipité formé, le lave au cyclohexane et le sèche. On obtient 6,23 g du produit attendu.

B) Ester éthylique de l'acide l-(rerf-butoxycarbonyl)-5-(4-chlorophényl)-4- (bromométhyl)pyrazole-3-carboxylique.

A une solution de 6,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de CCI4, on ajoute 3,18 g de N-bromosuccinimide et 0,02 g de peroxyde de dibenzoyle puis chauffe à reflux pendant 1 nuit. On filtre un insoluble et concentre sous vide le

filtrat. On reprend le résidu au cyclohexane, décante et évapore sous vide le solvant. On obtient 8,72 g du produit attendu sous forme d'huile.

C) Ester éthylique de l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(éthoxyméthyl)pyrazole-3- carboxylique. A 100 ml d'EtOH on ajoute 0,23 g de sodium, puis après dissolution on ajoute goutte à goutte 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à reflux pendant une nuit. On concentre sous vide et chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ; v/v). On obtient 2,26 g du produit attendu. D) Ester éthylique de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbcnzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-

(éthoxyméthyl)pyrazole-3-carboxylique.

A une solution de 1,65 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions, 0,254 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65*C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte 1,7 g de iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle puis chauffe à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à TA, on filtre un insoluble et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NH4CI, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,90 g du produit que l'on rechromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,24 g du produit attendu.

E) Acide 1 -(4-chloro-3-méthylbenzy l)-5-(4-chlorophény l)-4-(éthoxyméthyl) pyrazole-3-carboxylique. A une solution de 0,23 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml d'EtOH, on ajoute à TA une solution de 0,088 g de KOH dans 10 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide jusqu'à un volume de 10 ml, ajoute 10 ml d'eau, acidifie à pH = 2,5 par ajout d'une solution d'HCl IN, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,21 g du produit attendu. Préparation 1.36

Acide l-(5-chloroindan-l-yl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carboxy lique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.7 dans 20 ml de toluène on ajoute par portions 0,88 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis chauffe à 65 * C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g de l-bromo-5-chloroindane (Préparation 3.8) dans 10 ml de toluène et chauffe une nuit à reflux. On refroidit le mélange réactionnel à

5 * C, ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution aqueuse à 50 % de NH4CI, décante et concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,04 g du produit attendu utilisé tel quel. Préparation 1.37

Acide l-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3 - carboxylique.

A) Ester méthylique de l'acide l-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 2,5 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.10 dans 25 ml de toluène, on ajoute à TA et par portions, 0,53 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, puis chauffe à 65 Φ C pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,7 g de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans 25 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 50 % de NH4CI, décante et évapore sous vide la phase organique. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice cn éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 1,03 g du produit attendu utilisé tel quel. B) Acide l-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazolc-3 - carboxylique.

A une solution de 1 ,03 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de

MeOH, on ajoute à TA une solution de 0,23 g de KOH dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange HC1 lN/glace, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,8 g du produit attendu utilisé tel quel.

Préparation 1.38

Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl)pyrazole-5-carboxy liquc. A) Ester méthylique de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-3-(4- chlorophényl)pyrazole-5-carboxyliquc.

A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.7 dans 15 ml de DMF on ajoute à TA et par portions 0,16 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On refroidit à 0'C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 0,49 ml de chlorure de 2,4- dichlorobenzyle dans 5 ml de DMF puis laisse 16 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, lave la phase aqueuse au DCM, essore le

précipité blanc, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 0,86 g du produit attendu,

F = 120*C.

B) Acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl)pyrazole-5-carboxy lique.

A une solution de 0,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH, on ajoute une solution de 0,3 g de KOH dans 5 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 0,79 g du produit attendu, F = 218*C.

Préparation 2.1 Chlorhydrate de (lS)-2endo-amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane.

A) (lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one-oxime.

A une solution de 38,1 g de (lS)-(+)-fenchone dans 120ml de MeOH on ajoute à

TA une solution de 23 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 41 g d'acétate de sodium dans 200 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 41 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de (lS)-2endo-amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane.

On hydrogène dans un appareil de Pair, à TA et sous une pression de 6 bars pendant 48 heures, un mélange de 8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,8 g d'oxyde de platine, dans 700 ml d'EtOH et 20 ml de chloroforme. On filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 2,61 g du produit attendu. α 20 _ - 4,6* (c = 1 ; EtOH)

D ~ Préparation 2.2

(lS)-2enf/o,exo-amino-l,3,3-triméthyIbicyclo[2.2.1]hepta ne. On refroidit à 10*C une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.1 dans 70 ml d'AcOH, ajoute 25 g du nickel de Raney et laisse la température du mélange revenir à TA. Puis on hydrogène le mélange pendant 24 heures, à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite®, ajoute au filtrat un mélange de 100 ml d'eau et de glace, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,37 g du produit attendu sous forme d'huile (mélange endo, exo). Préparation 2.3

(lR)-2endo,exo-am\no-l ,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]heptane

et (lR)-2-imino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane. A) (1 R)- 1 ,3,3-triméthylbicyclo|2.2.1 ]heρtan-2-one-oxime .

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de la Préparation 2.1 à partir de la (lR)-(-)-fcnchone. B) (lR)-2ertdo,exo-amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane et (lR)-2-imino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane.

On refroidit à 10 * C une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'AcOH, ajoute 35 g de nickel de Raney et laisse la température du mélange revenir à TA. Puis on hydrogène le mélange pendant 24 heures, à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite®, ajoute au filtrat un mélange de 100 ml d'eau et de glace, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 10,77 g du mélange des produits attendus.

Préparation 2.4 Chlorhydrate de 2exo-(propylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane.

A) 2ex0-(propionylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane.

On refroidit au bain de glace une solution de 15 g de 2exo-aminonorbornane et 20,5 ml de triéthylamine dans 80 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 11,2 ml de chlorure de propionyle dans 80 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. Après filtration du mélange réactionnel, on lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de 2exo-(ρropylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane.

A une suspension de 7,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 23 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF, puis chauffe à reflux pendant 2 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On hydrolyse le mélange réactionnel par addition de 10 ml d'eau, puis 5 ml d'une solution à 15 % de NaOH et 14 ml d'eau. Après 15 minutes d'agitation, on filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On reprend l'huile obtenue dans l'éther iso, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'éther chlorhydrique et essore le précipite formé. On reprend le précipité dans l'AcOEt, extrait à l'eau, alcalinise à pH = 12 la phase aqueuse par ajout d'une solution de NaOH 5N, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans l'éther iso, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 14 g du produit attendu, F = 230 * C(déc).

Préparation 2.5

Chlorhydrate de 3ertdo-amino-bicyclo[3.2.1]octane.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit par H. Maskill et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376. Préparation 2.6

Chlorhydrate de (lR)-2e«do-amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptane.

On hydrogène dans un appareil de Part, à TA et sous une pression de 8 bars, un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.3 et 2 g d'oxyde de platine dans 500 ml d'EtOH et 14 ml de chloroforme. On filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther chlorhydrique et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'hexane, filtre l'insoluble et concentre sous vide le solvant. On obtient 5,64 g d'huile qui cristallise dans le temps. On essore les cristaux formés, les reprend dans l'hexane, essore à nouveau et les lave. On obtient 0,85 g du produit attendu. α^° = + 1 * (c = 1 ; EtOH).

Préparation 2.7

2,2,6,6-Tétraméthylcyclohexylamine. A) 2,2,6, 6-Tétraméthylcyclohexanone-oxime. A une solution de 3,4 g de 2,2,6,6-tétraméthylcyclohexanone dans 20 ml de

MeOH, on ajoute à TA une solution de 2,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 3,6 g d'acétate de sodium dans 20 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On obtient 1,2 g du produit attendu. B) 2,2,6,6-Tétraméthylcyclohexylamine.

On refroidit à 10*C, sous atmosphère d'azote, une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml d'AcOH, ajoute 2,5 g de nickel de Raney et laisse la température remonter à TA. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique pendant 24 heures le mélange ainsi obtenu. On filtre le catalyseur sur Célite®, ajoute au filtrat un mélange eau/glace, amène à pH = 7 par ajout d'une solution concentrée de

NaOH, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,63 g du produit attendu. Préparation 3.1

Bromure de 3-fluoro-4-méthylbenzylc. A) Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-4-méthylbenzoïque.

On refroidit au bain de glace 150 ml d'EtOH, ajoute lentement 10 ml de chlorure de thionyle puis ajoute 10 g d'acide 3-fluoro-4-méthylbenzoïque et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On chauffe à reflux pendant 2 heures le mélange réactionnel puis concentre sous vide. On obtient 10,45 g du produit attendu sous forme d'huile.

B) Alcool 3-fluoro-4-méthylbenzylique.

On refroidit à 0 * C une suspension de 3,26 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 10,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse sous agitation jusqu'à ce que la température soit remontée à TA. Puis on chauffe à reflux pendant 3 heures le mélange réactionnel ; on rajoute 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et poursuit le reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à TA, on hydrolyse le mélange réactionnel par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4CI puis décante et conserve la phase organique. On extrait la phase aqueuse au THF puis sèche les phases organiques jointes sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,87 g du produit attendu sous forme d'huile.

C) Bromure de 3-fluoro-4-mcthylbenzylc.

On chauffe à 100'C pendant 2 heures un mélange de 7,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 112 ml d'une solution à 47 % d'HBr dans l'eau. Après refroidissement à TA, on extrait le mélange réactionnel à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11,15 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel.

Préparation 3.2

Iodure de 3-chloro-4-méthylbenzyle. A une solution de 9,6 g de chlorure de 3-chloro-4-méthylbenzyle dans 15 ml d'acétone, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 8,5 g d'iodure de sodiurm dans 25 ml d'acétone et laisse 48 heures sous agitation à TA. On filtre le chlorure de. sodium formé, sèche le filtrat sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtienl 13 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel. Préparation 3.3

Bromure de 3-chIoro-4-fluorobcnzyle.

A un mélange de 5 g de 3-chloro-4-fluorotoluène dans 100 ml de CCI4, on ajoute 0,05 g de peroxyde de dibenzoylc puis 6,1 g de N-bromosuccinimide et chauffe à reflux pendant 12 heures. On filtre l'insoluble et le lave avec du CCI4. On lave le filtrat à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche la phase organique sur Na2S04

et évapore sous vide le solvant. On obtient 7,5 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise tel quel.

Préparation 3.4 l-(l-bromoéthyl)-2,4-dichlorobenzène. On refroidit à O'C 15 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH, ajoute goutte à goutte 2 ml de 2,4-dichloro-l-(l-hydroxyéthyl)benzène et laisse 30 minutes sous agitation à 0 * C puis 3 heures à TA. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu.

Préparation 3.5

Bromure de 4-éthylbenzyle.

On refroidit à O'C 35 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH, ajoute goutte à goutte 5 g d'alcool 4-éthylbenzylique et laisse 30 minutes sous agitation à O'C puis une nuit à TA. On verse le mélange réactionne! dans 200 ml d'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,6 g du produit attendu.

Préparation 3.6 l-(l-Bromoéthyl)-3,4-dichlorobenzène.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.4 à partir de 25 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH et 5 g de 3,4-dichloro-l-(l- hydroxyéthyl)benzène. On obtient 6,4 g du produit attendu.

Préparation 3.7 l-(l-Bromoéthyl)-4-méthylbenzène.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.4 à partir de 30 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH et 7 ml de l-(l-hydroxyéthyl)-4- méthylbenzène. On obtient 9 g du produit attendu.

Préparation 3.8 l-Bromo-5-chloroindane.

A) l-Hydroxy-5-chloroindane.

On refroidit à 0-5 * C un mélange de 2,5 g de 5-chloroindan-l-one dans 30 ml de

THF, ajoute 2,5 ml d'une solution concentrée de NaOH, puis par portions 0,88 g de borohydrure de sodium et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, acidifie à pH = 2 par ajout d'une solution concentrée d'HCl, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl,

sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/ AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu.

B) l-Bromo-5-chloroindane. On refroidit à 0 * C 12 ml d'une solution à 33 % d'HBr dans AcOH, ajoute goutte à goutte 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, laisse 30 minutes sous agitation à 0 * C puis 3 heures à TA. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,8 g du produit attendu.

EXEMPLE 1

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hcpt-2enrfo-yl]-l-( 3,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3- carboxylique.

A une solution de 5,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 1,52 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant 4 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,17 g du produit attendu sous forme d'huile.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2«nrfo-yl]-l-(3,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,38 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,554 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,759 g du composé obtenu à l'étape précédente et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCÛ3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,67 g du produit attendu, F = 137*C. Q 20 _ + 1* (c = 1 ; EtOH)

D "

EXEMPLE 2

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2exo-yl]-l -(3,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 et 0,364 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 1 g du composé obtenu à l'étape A

de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHQ>3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare les deux isomères :

- le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 1 ;

- le plus polaire, composé attendu : on obtient 0,08 g, F = 101*C.

RMN : δ (ppm) : 0,6 à 2 : m : 16 H ; 2,3 : s : 3H ; 3,45 : d : IH ; 5,4 : s : 2H ;

6,8 : s : IH ; 6,9 : dd : IH ; 7,1 à 7,4 : m : 6H ; 7,5 : d : IH EXEMPLE 3 et EXEMPLE 4

N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-( 3,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide (exemple 3) et N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(3,4- dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide (exemple 4) A une solution de 0,5 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 2.3 et

0,364 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 1 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare les différents composés :

- le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 3 : on obtient 0,07 g , F = 130 * C RMN : Ô (ppm) : 0,6 à 1,9 : m : 16 H ; 2,3 : s : 3H ; 3,65 : d : IH ; 5,4 : s : 2H ; 6,85 : s : IH ; 6,9 : dd : IH ; 7,0 : d : I H ; 7,15 à 7,4 : m : 5H ; 7,5 : d : IH

- le composé de l'EXEMPLE 4 : on obtient 0,09 g, F = 121 # C

RMN : δ (ppm) : 0,6 à 2 : m : 16H ; 2,3 : s : 3H ; 3,4 : d : IH ; 5,4 : s : 2H ; 6,8 : s : IH ; 6,9 : dd : IH ; 7,1 à 7,4 : m : 5H ; 7,5 : d : IH

- et le composé le plus polaire : le N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2- ylidène]-l-(3,4-dichlorobcnzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazol e-3-carboxamide ; on obtient 0,54 g. EXEMPLE 5

N-[bicyclo[2.2.1]hept-2£xo-yI]-N-propyl-l -(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,266 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 et 0,48 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,66 g du composé obtenu à l'étape

A de l'EXEMPLE 1 et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 108*C. EXEMPLE 6

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3 -fluoro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole -

3-carboxylique et chlorure de l'acide l-(3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl)pyrazole-5- carboxylique.

A une solution de 0,9 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 1.3 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 0,3 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du mélange des produits attendus.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2^nrfo-yl]-l-(3-f luoro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,33 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,48 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,63 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare deux composés : - le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 6 : on obtient 0,5 g, F = 53'C.

- le plus polaire : le N-[(lS)-l ,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heρt-2emfo-yl]-l- (3-fluoro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthylphényl)pyrazole-5-ca rboxamide. EXEMPLE 7

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hcpt-2enrfo-yl]-l-(3-chloro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthoxyphέnyl)pyrazole-3-carboxamidc.

A) Chlorure de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4- méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxylique et chlorure de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4- méthoxyphényl)pyrazole-5-carboxyliquc On prépare le mélange de ces deux composés selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 6 à partir de 1,7 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 1.5, 0,54 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de toluène. On obtient 1,77 g du mélange des produits attendus.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2cn.io-yl]-l-(3-c hloro-4- méthylbenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)pyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

6 à partir de 0,531 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,775 ml de triéthylamine, 100 ml de DCM et 1 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On sépare deux composés :

- le moins polaire, composé de l'EXEMPLE 7 : on obtient 0,77 g, F = 116'C. α 20 _ - l,l* (c = l ; EtOH)

D ~

- le plus polaire : le N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e/uf0-yl]-l- (3-chloro-4-méthylbenzyl)-3-(4-méthoxyphényl)pyrazole-5-c arboxamide.

EXEMPLE 8

N-(adamant-2-yl)-l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophény l)pyrazole-3- carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3- carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 3,27 g du composé obtenu à la Préparation 1.7, 2,2 ml de chlorure de thionyle et 60 ml de toluène. On obtient 3,25 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) N-(adamant-2-yl)-l-(2,4-dichlorobenzyI)-5-(4-chlorophényl)p yrazole-3- carboxamide.

On refroidit à 0 * C une solution de 0,39 g de chlorhydrate de 2-aminoadamantane et 0,58 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de

0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM, et laisse 16 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau glacée, après décantation lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur

MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,42 g du produit attendu après cristallisation puis recristallisation dans le mélange DCM/éther iso, F = 154*C. EXEMPLE 9

N-[endo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l -(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophéπyl) pyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 8 à partir de 0,17 g du composé obtenu à la Préparation 2.5, 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et 0,41 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DCM. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le gradient du mélange toluène/AcOEt (97/3 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 130*C. EXEMPLE 10

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2en-io-yl]-l-[ (lR,S)-l-(2,4- dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carbox amide. A) Chlorure de l'acide l-[l-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-5-(4- chlorophényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,68 g du composé obtenu à la Préparation 1.14, 0,45 ml de chlorure de thionyle et 30 ml de toluène. On obtient 0,86 g du produit attendu. B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hcpt-2enrfo-yl]-l-[(lR ,S)-l-(2,4- dichloroρhényl)éthyl]-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3-carbo xamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 8, à partir de 0,34 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,5 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM et 0,72 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 0,84 g du produit attendu, F = 70'C. EXEMPLE 11

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e«Jo-yl]-l-( 3,4-dichlorobenzyl)- 5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazole-

3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.15, 0,6 ml de chlorure de thionyle et 25 ml de toluène. On obtient 1 g du produit attendu. B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2en^o-yl]-l -(3,4-dichlorobcnzyl)-

5-(2,6-diméthoxyphényl)pyrazolc-3-carboxamidc.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 1 à partir de 0,303 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,4 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. On purifie par cristallisation dans le mélange cyclohexane/ AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,53 g du produit attendu. α 20 + l,2' (c = l ; EtOH) D

En procédant selon les modes opératoires décrits dans les EXEMPLES précédents, à partir des chlorures d'acides appropriés eux-mêmes obtenus à partir des acides décrits dans les Préparations, et du composé obtenu à la Préparation 2.1, on prépare les composés selon l'invention rassemblés dans le TABLEAU 2 ci-après.

TABLEAU 2

(a) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v).

(b) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 8 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (90/10 ; v/v).

(c) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/ AcOEt (80/20 ; v/v).

(d) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par cristallisation dans l'AcOEt.

(e) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 1 étape A puis étape B. Le produit est purifié par cristallisation dans l'éther iso.

(f) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 32 étape A puis étape B en utilisant le composé obtenu à la Préparation 2.1. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v).

(g) On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'EXEMPLE 32 étape A puis étape B en utilisant le composé obtenu à la Préparation 2.1. Après séchage sur Na2Sθ4, on concentre en partie le solvant, essore le précipité formé, le lave à l'éther iso et le sèche.

EXEMPLE 32

N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hcpt-2em/o-yl]-l-(4 -mcthylbcnzyl)-5- (4-chloro-3-méthylphényl)pyrazolc-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole- 3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 1 à partir de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10, 1,7 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de toluène. On obtient 2,9 g du produit attendu.

B) N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-(4-m éthylbenzyl)-5- (4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,765 g du composé obtenu à la Préparation 2.6 et 1 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, par une solution tampon pH = 2, par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice cn éluant par le mélange cyclohexane/ AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 1,08 g du produit attendu, F =

108 * C.

EXEMPLE 33 N-[(lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2ex:<9-yl]-l-( 4-méthylbenzyl)-5-

(4-chloro-3-méthylphényl)ρyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,4 g du mélange des composés obtenus à la Préparation 2.3 dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,6 ml de triéthylamine puis goutte à goutte une solution de 0,66 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 32 dans 10 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave deux fois le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHC03, deux fois par une solution tampon pH = 2, deux fois par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient un mélange contenant 58 % du composé de l'EXEMPLE 33

(forme exo) et 41,6 % du composé de l'EXEMPLE 32 (forme endo) (détermination par HPLC analytique). On sépare les deux isomères par HPLC préparative : échantillon à purifier de 0,31 g solubilisé dans 13 ml d'eluant de départ (A/B : 10 %/90 %) additionnés de 9 ml de MeOH et de 4 ml d'acétonitrile. On obtient après lyophilisation :

- composé de l'EXEMPLE 33 : m = 0,084 g ; pureté de 100 % (HPLC analytique) avec un TR = 41 mn. a 2 ® = -8,8 * (c = 1 ; EtOH). RMN : δ (ppm) : 0,8 à 1,15 : 3s : 9H ; 1,2 à 2 : m : 7H ; 2,2 à 2,25 : m : 6H ;

3,5 : d : IH ; 5,4 : s : 2H ; 6,8 à 7,7 : m : 9H.

- composé de l'EXEMPLE 32 : m = 0,056 g ; pureté de 98 % (HPLC analytique) avec un TR = 43,9 mn.

EXEMPLE 34 N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(4-mé thylbenzyl)-5-

(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,853 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 20 ml de DCM, on ajoute 1,5 ml de triéthylamine puis goutte à goutte une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 32 dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave deux fois le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, deux fois par une solution tampon pH = 2, deux fois par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient un mélange contenant 58 % du composé de l'EXEMPLE 34 (forme exo) et 37 % du composé de l'EXEMPLE 18 (forme endo) (détermination par HPLC analytique). On sépare les deux isomères par HPLC préparative : échantillon à purifier de 0,23 g solubilisé dans 13 ml d'éluant de départ (A/B : 10 %/90 %) additionnés de 3 ml de MeOH et de 9 ml d'acétonitrile. On obtient après lyophilisation : - composé de l'EXEMPLE 34 : m = 0,16 g ; pureté de 99,6 % (HPLC analytique) avec un TR =34,7 mn ; F = 49'C. a 2 ® = -6,8' (c = 1 ; EtOH).

RMN : δ (ppm) : 0,8 à 1,15 : 3s : 9H ; 1 ,2 à 2 : m : 7H ; 2,1 à 2,4 : m : 6H ; 3,5 : d : IH ; 5,4 : s : 2H ; 6,8 à 7,6 : m : 9H.

- composé de l'EXEMPLE 18 : m = 0,066 g ; pureté de 94,7 % (HPLC analytique) avec un TR = 37,2 mn. EXEMPLE 35

N-(2,2,6,6-Tétraméthylcyclohcx- 1 -yl)-l -(4-méthylbenzyl)-5-(4-chloro-3- méthylphényl)pyrazolc-3-carboxamidc.

A une solution de 0,25 g du composé obtenu à la Préparation 2.7 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine puis goutte à goutte une solution de 0,55 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 32 dans 15 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHC03, deux fois par une solution tampon pH = 2, deux fois par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,1 g du produit attendu. EXEMPLE 36 N-[bicyclo[2.2.1]hept-2exo-ylJ-l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)- 5-(3,4- dichlorophényl)pyrazole-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl)pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE l à partir de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.22, 5,5 ml de chlorure de thionyle et 125 ml de toluène. On obtient 9,41 g du produit attendu.

B) N-[bicyclo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl)pyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,411 g de 2exo-aminonorbornane et 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute à TA une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt

(80/20 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 145,6*C. EXEMPLE 37

N-[bicyclo[2.2.1]hept-2ero-yl]-N-propyl-l-(3-chloro-4-mé thylbenzyl)-5- (3,4-dichlorophényl)pyrazole-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

36 à partir de 0,695 g du composé obtenu à ia Préparation 2.4, 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM et 1 ,5 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 36 dans 15 ml de DCM. On obtient 0,417 g du produit attendu. EXEMPLE 38 N-(2-méthylcyclohex- 1 -y 1)- 1 -(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4- dichlorophényl)pyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 36 à partir de 1 ml de 2-méthylcyclohexylamine, 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM et 1,5 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 36 dans 15 ml de DCM. On purifie le composé par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 0,27 g du produit attendu, F = 165'C.

EXEMPLE 39

N-(2,6-diméthylcyclohex-l-yl)-l-(3-chloro-4-méthylbenzy l)-5-(3,4- dichlorophényl) pyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 36 à partir de 0,605 g de chlorhydrate de 2,6-diméthylcyclohexylamine, 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM et 1,5 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 36 dans 15 ml de DCM. On obtient 0,6 g du composé attendu, F = 59,9'C. EXEMPLE 40 N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2enJo-ylJ-l-[(lR,S)-l-(3,4- dichlorophényl)éthyl]-5-(4-méthylphényl)pyrazolc-3-carbo xamide.

A) Chlorure de l'acide l-[l-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-5-(4- méthylphényl)pyrazole-3-carboxylique.

A une suspension de 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 1.25 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 0,7 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,3 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hcpt-2en^-yl]-l-[(lR,S )-l-(3,4- dichlorophέnyl)éthyl]-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carbo xamide.

A une solution de 0,341 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,6 ml de triéthylamine puis goutte à goutte, une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,54 g du produit attendu, F = 112 * C.

RMN : δ (ppm) : 0,6 à 1 ,9 : m : 19H ; 2,3 : s : 3H ; 3,6 : mt : IH ; 5,55 : qd : IH ; 6,6 à 7,6 : m : 9H.

EXEMPLE 41

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enJo-yl]-l-[(lR, S)-l-(4- méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthyIphényl)pyrazole -3-carboxamidc.

A) Chlorure de l'acide l-[l-(4-méthylphényl)éthyl]-5~(4-chloro-3- méthylρhényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE

40 à partir de 0,61 g du composé obtenu à la Préparation 1.26 dans 30 ml de toluène et 0,4 ml de chlorure de thionyle. On obtient 0,7 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hcpt-2e/u/o-yl3-l-[(lR ,S)-l-(4- méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

40 à partir de 0,36 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 15 ml de DCM, 0,45 g de triéthylamine et une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. On purifie le composé par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,13 g du produit attendu, F = 65*C.

RMN : δ (ppm) : 0,8 à 2,05 : m : 19H ; 2,2 à 2,5 : m : 6H ; 3,75 : d : IH ; 5,65 : qd : IH ; 6,8 à 7,7 : m : 9H. EXEMPLE 42

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2e/ιrfo-yl]-l-[(lR,S)-l-(3,4- dichlorophényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazol e-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-[l-(3,4-dichloroρhényl)éthyl]-5-(4-chloro-3- méthylρhényl) pyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 40 à partir de 0,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.27 dans 20 ml de toluène et 0,5 ml de chlorure de thionyle. On obtient 0,95 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e«rfo-yl]-l-[(l R,S)-l-(3,4- dichlorophényl)éthylJ-5-(4-chloro-3-méthylphényI)pyrazol c-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

40 à partir de 0,455 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 15 ml de DCM, 0,8 g de triéthylamine et une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM. Après séchage de la phase organique sur Na2Sθ4 on concentre partiellement sous vide le solvant et essore les cristaux formés. On obtient 0,76 g du produit attendu, F = 156*C.

RMN : δ (ppm) : 0,6 à 2 : m : 19H ; 2,35 : s : 3H ; 3,7 : mt : I H ; 5,7 : qd : I H ; 6,7 à 7,7 m : 8H.

EXEMPLE 43

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-[(lR ,S)-l-(4- méthylphényl)propyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-[l-(4-méthylphényl)propyl]-5-(4-chloro-3- méthylphényl) pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE

40 à partir de 0,87 g du composé obtenu à la Préparation 1.28 dans 50 ml de toluène et 0,26 ml de chlorure de thionyle. On obtient 0,89 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2ert-io-yl]-l-[(l R,S)-l-(4- méthylphényl) propyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole-3-carboxamide. A une solution de 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,25 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 50 ml de DCM, on ajoute 0,363 ml de triéthylamine et laisse 72 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHCθ3, par une solution tampon pH - 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sui Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 0,44 g du produit attendu, F = 136 * C.

RMN : Ô (ppm) : 0,5 à 2,6 : m : 27H ; 3,75 : d : IH ; 4,95 : dd : IH ; 6,6 à 7,4 : m : 9H. EXEMPLE 44

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2e/ι^-yl]-l-[l-méthyl-l-(4- méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-[l-méthyl-l-(4-méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3- méthyl phényl)pyrazole-3-carboxylique. On prépare ce composé selon le mode opératoire à l'étape A de l'EXEMPLE 40 à partir de 1,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.29 dans 100 ml de toluène et 0,44 ml de chlorure de thionyle. On obtient 1,55 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2en^o-yl]-l-[l-méthyl-l-(4- méthylphényl)éthyl]-5-(4-chloro-3-méthylphényl)pyrazole -3-carboxamide. A une solution de 0,59 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,29 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 50 ml de DCM, on ajoute 0,424 ml de triéthylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en

éluant par le mélange DCM/MeOH (97,5/2,5 ; v/v). On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 195'C.

20 α = - 6,5* (c = 0,64 ; DCM). EXEMPLE 45

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-( 2,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique. A une solution de 0,71 g du composé obtenu à la Préparation 1.30 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA 0,191 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à reflux pendant une nuit. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,72 g du produit attendu sous forme d'huile qui se solidifie.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2^nJo-yl]-l-(2,4- dichlorobenzyl)- 5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 43 à partir de 0,315 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,46 ml de triéthylamine et 0,653 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM. On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 125 * C.

20 α - -0,3 * ( c = l ; EtOH).

EXEMPLE 46

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2enJo-yl]-l-(3,4-dichlorobenzyl)- 5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide. A) Chlorure de l'acide l(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxyliquc.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 45 à partir de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.31 dans 50 ml de toluène et 0,28 ml de chlorure de thionyle. On obtient 1 ,03 g du produit attendu sous forme d'huile qui se solidifie.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e«rfo-y!]-l -(3,4-dichlorobenzyl)-

5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 43 à partir de 0,315 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 , 0,46 ml de triéthylamine et 0,687 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM. On obtient

0,72 g du produit attendu, F = 69 * C.

20 α = -1,8* (c = l ; EtOH).

EXEMPLE 47

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1Jhcpt-2eπrfo-yl]-l- (3-chloro-4-πιéthyI benzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'EXEMPLE 45 à partir de 1 g du composé brut obtenu à la Préparation 1.32 dans 50 ml de toluène et 0,29 ml de chlorure de thionyle. On obtient 1,05 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-(3-c hloro-4-méthyl benzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

43 à partir de 0,29 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,24 ml de triéthylamine et 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM. On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 58 * C.

20 α β = -l,7' (c = l ; EtOH).

EXEMPLE 48 N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-(4-m éthylbenzyl)-5-

(4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxami de.

A) Chlorure de l'acide l-(4-méthylbcnzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4- méthyl pyrazole-3-carboxylique.

A une suspension de 1 ,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.33 dans 40 ml de toluène, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 ,5 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hcpt-2enrfo-yl]-l-(4-méthylbenzyl)-5- (4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE

43 à partir de 0,42 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 0,7 ml de triéthylamine et 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DCM. On obtient 0,62 g du produit attendu, F = 58 * C. α 2 ° = -2,4* (c = 1 ; EtOH).

EXEMPLE 49

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heρt-2enrfo-ylJ-l-(3, 4-dichlorobenzyl)- 5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamid e.

A) Chlorure de l'acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-chloro-3-méthylphényl)-4- méthyl pyrazole-3-carboxylique. A une suspension de 2,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.34 dans 50 ml de toluène, on ajoute 1,5 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,8 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo(2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3,4- dichlorobenzyl)- 5-(4-chloro-3-méthy lphény l)-4-méthy lpyrazole-3-carboxamide.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 43 à partir de 0,683 g du composé obtenu à la Préparation 2.1, 1 ,2 ml de triéthylamine et 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DCM. On obtient 1,03 g du produit attendu, F = 69 * C. α 2 ^ = -2,l' (c = l ; EtOH).

EXEMPLE 50

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2eoJo-yl]-l-(3 -chloro-4-méthyl benzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-(éthoxyméthyl)pyrazole-3-car boxamide. A) Chlorure de l'acide l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-

(éthoxyméthyl)pyrazole-3-carboxylique.

A une solution de 0,2 g du composé obtenu à la Préparation 1.35 dans 30 ml de toluène on ajoute 0,053 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,21 g du produit attendu sous forme d'huile.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2en^-yl]-l-(3-chl oro-4-méthyl benzyl)-5-(4-chlorophényl)-4-(éthoxyméthyl)pyrazole-3-car boxamide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'EXEMPLE 40 à partir de 0,086 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 25 ml de DCM, 0,125 ml de triéthylamine et 0,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de DCM. On obtient 0,15 g du produit attendu, F = 50-51'C.

20 α = -2,8' (c = 1 ; EtOH).

EXEMPLE 51 N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hcpt-2enrfo-yl]-l-(5-chloroindan-l - yl)-5-(4-chlorophényl)pyrazolc-3-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(5-chloroindan-l-yl)-5-(4-chlorophényl)pyrazole-3- carboxylique.

A une suspension de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.36 dans 20 ml de toluène, on ajoute 0,6 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu.

B) N-l(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2enrfo-yl]-l-(5-c hloroindan-l- yl)-5-(4-chlorophényl)ρyrazole-3-carboxamide.

A une solution de 0,493 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, filtre un insoluble, lave le filtrat par une solution aqueuse saturée de NaHC03, par une solution tampon pH = 2, par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,71 g du produit attendu, F = 86'C. α - +0,5 * (c = 1 ; EtOH). RMN : δ (ppm) : 0,4 à 1,8 : m : 16H ; 2,5 : mt : 2H ; 2,95 : mt : 2H ; 3,5 : d : IH ;

5,8 : t : lH ; 6,6 à 7,7 : m : 9H.

On observe un effet Overhauser (N.O.E.) entre le proton en position 1 du groupe indan-1-yle et les protons g2 = gg = H.

EXEMPLE 52 l-(3,4-Dichlorobenzyl)-5-(4-méthylphényl)pyrazole-3-carbox ylate de (1R)~ l,3,3-triméthylbicyclo(2.2.1]hept-2ert£/o-yle.

On laisse 72 heures sous agitation à TA un mélange de 1 ,5 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 1, 0,73 g d'alcool (lR)-enJo-(+)-fenchylique, 50 ml de pyridine et 0,02 g de 4-diméthylaminopyridine. On concentre sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM. On obtient 0,23 g du produit attendu, F = 107'C.

20 α - +6,8 * (c = l ; MeOH).

EXEMPLE 53 l-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophέnyl)pyrazole -3-carboxylatc de (lR)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1 ]hept-2endo-yle.

A une solution de 2,6 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 36 dans 50 ml de pyridine, on ajoute 0,97 g d'alcool (lR)-emfo-(+)-fenchylique et 0,02 g de 4- diméthylaminopyridine puis laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On chromatographie le précipité sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt/DCM (85/15/3 ; v/v/v). On obtient 0,40 g du produit attendu, F = 161 * C. α 2 ^ = +3,9 # (c = 1 ; DCM). EXEMPLE 54

N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1Jhept-2£rtJo-yl]-l- (2,4-dichlorobenzyl)- 3-(4-chlorophényl)pyrazole-5-carboxamide.

A) Chlorure de l'acide l-(2,4-dichlorobenzyl)-3-(4-chlorophényl)pyrazole-5- carboxylique. A une suspension de 0,79 g du composé obtenu à la Préparation 1.38 dans 20 ml de toluène on ajoute 0,54 ml de chlorure de thionyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 20 ml de toluène et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu.

B) N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e«rfo-yl]-l-(2, 4-dichlorobenzyl)- 3-(4-chlorophényl)pyrazole-5-carboxamide.

On refroidit à 0 * C une solution de 0,21 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et laisse 16 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur

Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,37 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/cther iso, F = 171*C.

20 α = -3,2 * (c = 0,5 ; EtOH

EXEMPLE 55 Gélule

Composé de l'EXEMPLE 18 1 mg

Amidon de maïs modifié 47 mg

Lactose monohydrate EFK 150 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

Pour une gélule blanc opaque, taille 3, remplie à : 200 mg

EXEMPLE 56 Gélule

Composé de l'EXEMPLE 18 30 mg Amidon de maïs modifié 30 mg Stéarate de magnésium 2 mg Lactose monohydrate EFK Q/S

Pour une gélule blanc opaque, taille 3, remplie à : 200 mg EXEMPLE 57 Comprimé

Composé de l'EXEMPLE 18 10 mg PVP (polyvinylpyrrolidone) K30 4,5 mg

Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 3 mg

Stéarate de magnésium 1,5 mg

Lactose monohydrate 200 mesh Q/S

Eau purifiée Q/S

Pour un comprimé sécable terminé à : 150 mg

EXEMPLE 58 Gélule

Composé de l'EXEMPLE 48 30 mg

Hydroxypropylméthylcellulose 6 mPas 7,5 mg Lactose monohydrate 200 mesh Q/S

Stéarate de magnésium 2,5 mg

Eau purifiée Q/S

Pour une gélule de taille 1 , remplie à : 250 mg

EXEMPLE 59 Comprimé

Composé de l'EXEMPLE 48 40 mg

Amidon de maïs 50 mg

PVP K30 9 mg

Carboxyméthylamidon sodique 9 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

Lactose monohydratc 200 mesh Q/S

Pour un comprimé sécable terminé à : : 300 mg