1.1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE. LEUR PREPARATION ET LES

MEDICAMENTS LES CONTENANT

La présente invention concerne les composés de formule :

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I),

- R-| représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk) ₂ , -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R10. -CO-N(alk)-OR-|o ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo,

- R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle ou alcoxy,

- R5 représente un radical hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle ou -alk≈NOH,

- RQ, R7, Rs et Rg, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino, nitro, cyano, phényle, vinyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy, phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoyiamino, phénylcarbonyle, hydroxy, -NHOH, -NH-CO-NH2, -CH2-NH2, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, -alk≈NOH ou phénoxy dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou polyfluoroalkyle,

- R10 représente un radical alkyle ou phénylalkyle et

- alk représente un radical alkyle ou alkylene.

Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylene et les portions alkyle, alcoxy et alkylene contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.

Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et iode et, de préférence, les atomes de chlore ou de brome.

Les radicaux polyfluoroalkyle sont, de préférence, des radicaux trifluorométhyle.

Les radicaux polyfluoroalcoxy sont, de préférence, des radicaux trifluorométhoxy.

Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent facilement dans le corps humain pour conduire à l'acide.

Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux -CO-R11 dans lequel R-j -j représente un radical -0-alk-R-|2. -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-alk-0-CO-R-j2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -0-alk-0-R-|2, -0-alk-S-Ri2. -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -0-alk-NR ₁₃ R ₁₄ , -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-0-CO-Ri2, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-0-Ri2. -NH-alk-S-Ri2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR-|3Ri4.

Dans ces définitions, R-|2 représente un radical phényle, R13 et R-j identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk représente un radical alkylene ou alkyle.

Une classe préférée de composés de formule (I) est celle pour laquelle R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène et en particulier des atomes de chlore ou de brome.

Une classe particulièrement intéressante est constituée par les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus particulièrement un atome de chlore ou de brome.

Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical carboxy peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule :

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6> R7. ^8 ^{et R} 9 ^{ont ,es} mêmes significations que dans la formule (I), avec l'acide glyoxylique.

Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en présence d'une base telle que la soude ou la potasse, à une température voisine de 100°C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 100°C.

Les dérivés de formule (II) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H. SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960), G. P. TOPLISS et coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963) et J. Med. Chem., 7, 269 (1964), V. DESMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965), G.J. THOMAS, J. Agric. Food Chem., 32, 747 (1984), dans les brevets US 2986573, US 3251837 et dans les exemples. En particulier, ces dérivés sont obtenus par action d'un dérivé de formule :

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une aminé de formule :

dans laquelle alk, R5, Rβ, R7, Rs et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une aminé tertiaire telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20°C.

Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par J. H. SHORT et coll., J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960) ou par action de CISO3H sur une aniline de formule :

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue à une température voisine de 100°C.

Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être préparés par la réaction de GABRIEL à partir des dérivés halogènes

correspondants (GIBSON et BRADSHAW, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919-930 (1968)) ou par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.

Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical carboxy peuvent également être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R-j représente un radical alcoxycarbonyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau- alcool, eau-tétrahydrofuranne, eau-dioxanne, à une température comprise entre 20 et 100°C ou au moyen de triméthylsilanolate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichloromé- thane, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule (II) avec l'acide glyoxylique, en milieu acide et en présence d'un alcool R15OH dans lequel R-15 représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'acide sulfurique, à une température voisine de 80°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical -CO-NH ₂ , -CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH,

-CO-NH-O-R10. -CO-N(alk)-OR-|o peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule :

HN(R ₁₆ )-R ₁₇ (VI)

dans laquelle R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R-j 7 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy ou -ORI Q-

Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo- hexylcarbodiimide) ou le N.N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthy¬ lène, chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'une base azotée telle que la diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butyllithium, le lithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 40°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule :

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, R6. R7. Rδ ^{et R} 9 ^{ont les} mêmes significa¬ tions que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le dioxanne, à une tempéra¬ ture comprise entre 20°C et la température de reflux du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de phosphoryle sur un amide de formule :

dans laquelle alk, R2, R3, R4, R5, Rβ. R7. R8 ^et 9 ^ont ' ^ΘS mêmes significa ^¬ tions que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un sovant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 160°C.

Les amides de formule (VIII) peuvent être préparés à partir des com¬ posés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adapta¬ tion des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic Synthesis, III, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, III, 613.

Les composés de formule (I) pour lesquels R*ι représente un radical -CO-R-*| -| dans lequel R11 représente un radical -0-alk-R-j2, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -0-alk-0-CO-Ri2, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -0-alk-0-Ri2 _> -0-alk-S-Ri2. -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -0-alk-NR ₁₃ Rι ₄ , -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-0-CO-Ri2 _> -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-0-Ri2, -NH-alk-S-R-|2- -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NRi3R-|4, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-\ représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule :

R11-H (IX)

dans laquelle R-j -\ a les mêmes significations que ci-dessus.

Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 20 et 160°C.

Les composés de formule (I) peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule :

dans laquelle R-j, R2. R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule :

dans laquelle alk, R5, Rβ, R7, Rg et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), un alcoolate de métal alcalin (éthylate de sodium, tertiobutylate de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la tempéra¬ ture d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par analogie aux procédés de préparation des composés de formule (I) décrits précédemment et dans les exemples.

Les dérivés de formule (XI) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets EP 350403 et 429341 et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou Rβ, R7, Rg et Rg représentent un radical -NHOH peuvent également être préparés par réduction d'un composé correspondant pour lequel R5 et ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical nitro.

Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'un agent réducteur tel que le zinc, en présence de chlorure d'ammonium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'eau, à une température voisine de 20°C.

Les dérivés nitrés correspondants peuvent être obtenus par applica¬ tion ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (I) et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et ou Rβ, R7, Rs et

Rg représentent un radical -NH-CO-NH2 peuvent également être préparés par action d'un composé correspondant pour lequel R5 et/ou Rβ, R7, Rg et Rg représentent un radical amino sur l'isocyanate de chlorosulfonyle.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le nitrométhane, à une température comprise entre 0 et 25°C.

Les dérivés aminés peuvent être obtenus par réduction des dérivés nitrés correspondants, de préférence, au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'un alcool et à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou Rβ, R7, Rg et

Rg représentent un radical hydroxy peuvent également être préparés par débenzylation d'un composé correspondant pour lequel R5 et/ou Rβ, R7, Rg et Rg représentent un radical benzyloxy.

Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'iodotriméthylsilane au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré

(chloroforme, dichlorométhane par exemple), à une température voisine de 20°C.

Les dérivés correspondants pour lequel R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical benzyloxy peuvent être obtenus par application ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (I) et dans les exemples.

Les composés de formule (I) pour lesquels R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical -alk≈NOH peuvent être également préparés par action d'un dérivé correspondant pour lequel R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical -CHO, -Ris-CHO, -CO-R-jg, -R20-CO-R21 , R18 représenté un radical alkylene contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R-|g représente un radical alkyle contenant 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R20 représente un radical alkylene contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R21 représente un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, étant entendu que la somme des atomes de carbone de R20 et R21 est au plus égal à 9, sur l'hydroxylamine.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol, méthanol par exemple), l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20°C.

Les dérivés correspondants pour lesquels R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical -CHO, -Ris-CHO, -CO-R-j , -R20-CO-R21 peuvent être obtenus par application ou adaptation des procédés décrits précédemment pour la préparation des composés de formule (I) et dans les exemples.

Les dérivés correspondants pour lesquels R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical -CO-R-|g, -R20-CO-R21 peuvent également être obtenus par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R5 et/ou Rβ, R7, Rs et Rg représentent un radical hydroxyalkyle.

Cette oxydation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone, au moyen d'oxyde de chrome et en présence d'un acide, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des ra- cémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol 1 , Académie Press (1983).

Les composés de formule (I) comportant un radical carboxy peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peu¬ vent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoter- reuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraaikylammonium, d'une aminé ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraaikylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacolo- giques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299- 302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10- 17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoire (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de

RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidu- rie, l'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA (acide 5,7-dichloro kynurènique) sur des mem¬ branes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812-816 (1992). Le [3H]- DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2- hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.

L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., J. Neurochem., 51 , 457-461 (1988). Le [3H]-AMPA (10nM) est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie IP.

Sont particulièrement intéressants comme antagonistes des récep¬ teurs NMDA les composés de formule (I) pour lesquels R-j représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et soit R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle et R3 représente un atome d'hydrogène soit R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représent un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un radical alkyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

EXEMPLE 1

A 0,7 g de 2-[(3-aminométhyl)benzyl]-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4 -ben- zothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 3,15 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La ré¬ action est poursuivie 15 heures à la même température puis le milieu réac¬ tionnel concentré à sec sous pression réduite; le résidu est repris dans 3 cm3 d'eau distillée et acidifié jusqu'à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 0.5N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour conduire à 0,32 g de dihydrate d'acide 2-[(3-aminométhyl)benzyl]-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide beige fondant en se décomposant à 236°C (Analyse (C16H15CI2N304S;2H20) calculé C : 42,49; H : 4,23; Cl : 15,68; N : 9,29; S : 7,09; trouvé C : 42,6; H : 4,1 ; Cl : 15,7; N : 9,1 ; S : 7,0).

Le 2-(3-aminométhyl)benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-b enzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon sui¬ vante : à 1,0 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-aminométhyl)benzyl-benzène- sulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 0,52 g d'acide glyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol absolu en présence de 1 ,1 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est pour¬ suivie 4,5 heures au reflux, puis le milieu réactionnel refroidi à une tempéra¬ ture voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite, le ré¬ sidu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le pro¬ duit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de si¬ lice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en vo¬ lumes) comme éluant. On obtient 1 ,3 g de produit attendu sous forme de meringue jaune (Rf = 0,18; chromatographie sur couche mince sur plaque de silice Merck 60 F254, éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en vo¬ lumes)).

Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-aminométhyl)benzyl-benzènesulfon amide peut être préparé de la façon suivante : à 2,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-cya-

nobenzyD-benzènesulfonamide en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofu¬ ranne anhydre agités à 65°C sous azote, on ajoute, goutte à goutte en envi¬ ron 45 minutes, 18,6 cm3 de complexe borane-diméthylsulfure en solution 2M dans le tétrahydrofuranne. La réaction est poursuivie 1 ,5 heure à la même température, puis le milieu réactionnel refroidi à une température voi¬ sine de 0°C et traité goutte à goutte par 35 cm3 de méthanol. Après 2 heures à 65°C et retour à une température voisine de 20°C, 30 cm3 d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel et la phase organique extraite avec du di¬ chlorométhane, lavée à l'eau et séchée pour conduire à 2,6 g de produit brut sous forme d'une huile jaune. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de mé¬ thanol (90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 1 g de produit attendu sous forme de meringue jaune pâle.

Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-cyanobenzyl)-benzènesulfonamide peut être obtenu suivant le procédé suivant : sous azote et à une température voisine de 20°C, 2,8 g de 3-cyanobenzylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahy¬ drofuranne sont ajoutés goutte a goutte à une solution de 5,2 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. 4,5 g de produit attendu ainsi obtenu sous forme de meringue jaune sont utilisés tels quels dans les étapes suivantes.

Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle peut être préparé selon le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BIEMACHER, J. Am. Chem. Soc, 82, 1135-1137 (1960).

La 3-cyanobenzylamine peut être obtenue selon la méthode décrite par W.R. MEINDL et coll., J. Med. Chem., 27(9), 1111 (1984).

EXEMPLE 2

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihy- dro-2-[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle, 3,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium

0,5N et 7 cm3 de tétrahydrofuranne. Après purification par flash-chromato- graphie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol (80/20 en volumes)) du produit brut obtenu, on isole 0,25 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-di- hydro-2-[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle se décomposant vers 200°C (Analyse (C16H13CI2N305S;H20) calculé C : 41,30; H : 3,47; Cl : 16,25; N : 9,63; S : 7,35; trouvé (0,18 CH2CI2) C : 41 ,0; H : 3,0; Cl : 16,0; N : 9,6; S : 7,4).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[(3-hydroxyamino)benzyl]-2H-1 ,2,4-benzothia- diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,96 g de zinc en poudre à un mélange de 0,73 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)- 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle et 0,13 g de chlorure d'ammonium en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne et 7 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 1 heure à la même tempéra¬ ture puis le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichloromé- thane-eau distillée et la phase organique séparée, lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromato- graphie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient 0,7 g de produit attendu sous forme de poudre jaune se décomposant vers 90°C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, on ajoute, goutte à goutte, 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on coule, goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m-nitrobenzyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 20°C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acé¬ tate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brut par

flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclo- hexane et de dichlorométhane (60/40 en volumes) comme éluant, 0,9 g de produit attendu sont obtenus sous forme d'un solide blanc fondant à 237°C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy late d'éthyle peut être préparé selon le protocole suivant : à une solution au reflux de 4 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'acide glyoxylique dans un mélange de 40 cm3 d'éthanol absolu et de 5,2 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après 1 heure d'agitation au reflux, le milieu ré- actionnel est refroidi à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, puis recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fondant à 204°C.

EXEMPLE 3

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihy- dro-2-(3-uréidobenzyl)-2H-1 ,2,4*-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, 3,38 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le solide obtenu après concentration à sec du milieu réactionnel est repris dans 15 cm3 d'éther éthylique, filtré et séché pour conduire à 0,70 g de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro- 2-(3-uréidobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant vers 230°C (Analyse (C16H13CI2N4Na05S) calculé C : 41 ,13; H : 2,80; Cl : 15,17; N : 11 ,99; Na : 4,75; S : 6,51 ; trouvé (0,69 H20) C : 41 ,3; H : 3,1 ; Cl : 14,9; N : 11 ,6; Na : 4,9; S : 6,7).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-uréidobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu selon la procédure sui¬ vante : à 0,87 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1 ,2,4-ben- zothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de nitrométhane refroidi à 5°C, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,19 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 5 cm3 de nitrométhane. Après retour à une température voisine de 20°C, un précipité blanc apparaît. La réaction est poursuivie 1 heure à cette température, puis le milieu réac-

tionnel refroidi à 0°C et traité par 1 ,75 cm3 d'eau distillée. Après une nouvelle heure d'agitation à 20°C, la phase organique est extraite et traitée selon la procédure habituelle. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chro- matographie sur colonne de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu sous forme de poudre blan¬ che fondant à 225°C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4-benzothi adiazine- 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : on agite 1 ,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3 d'étha¬ nol absolu, à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'hydro¬ gène et en présence de palladium sur charbon à 5%. Après 2 heures de ré¬ action, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 1 ,05 g de produit attendu sous forme de poudre cristalline blanche fondant à 174°C.

EXEMPLE 4

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 0,23 g de 6,8-dichloro-3,4-di- hydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy- late d'éthyle, 1 ,07 cm3 d'une solution aqueuse hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le résidu obtenu après concentration à sec du milieu réactionnel est repris par du dichlorométhane et de l'eau distillée, la phase aqueuse séparée puis acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité blanc formé est filtré et lavé à l'eau pour conduire à 0,03 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 - dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant à 126°C.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-hydroxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : à 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benz o- thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 50 cm3 de chloroforme à une température voisine de 20°C et sous azote, on ajoute goutte à goutte 1 ,72 cm3 d'iodotriméthylsilane. Après 7 heures d'agitation à

la même température, le milieu réactionnel est dilué goutte à goutte avec 50 cm3 d'eau distillée, la phase organique décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purifica¬ tion par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichloro- méthane comme éluant, on obtient 0,25 g de produit attendu sous forme de meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benz othiadiazi- ne-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière sui¬ vante : sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 1 ,46 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-car- boxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,22 g d'hydrure de sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après 30 mi¬ nutes d'agitation à une température voisine de 20°C, on coule goutte à goutte une solution de 2,1 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle dans 10 cm3 de di- méthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichloromé¬ thane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1 ,1 g de produit attendu sous forme d'huile jaune qui se solidifie.

Le chlorure de 3-benzyloxybenzyle peut être obtenu selon la méthode sui¬ vante : 5 g d'alcool (3-benzyloxy)benzylique sont chauffés à reflux dans 10 cm3 de chlorure de thionyle. Après 5 heures de réaction, le milieu réac¬ tionnel est refroidi et concentré à sec sous pression réduite. 5,2 g de produit attendu sont obtenus sous forme d'huile brune utilisée sans purification sup¬ plémentaire dans les étapes ultérieures.

EXEMPLE 5

On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 1 ,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihy- dro-2-[3-(1 -éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylate d'éthyle, 6 cm3 d'une solution aqueuse hydroxyde de sodium 0,5N et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Le résidu obtenu après concentration à

sec du milieu réactionnel est repris par de l'eau distillée et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité blanc formé est filtré et lavé à l'eau puis avec de l'éther éthylique pour conduire à 1 ,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4- dihydro-2-[3-(1 -éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3- carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décomposant vers 70°C (Analyse (C19H20CI2N2O5S) calculé C : 49,68; H : 4,39; Cl : 15,44; N : 6,10; S : 6,98; trouvé (0,73 H20; 0,20Et2O) C : 49,8; H : 4,2; Cl : 15,7; N : 5,9; S : 7,1).

Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 -éthoxy)éthylbenzyl]-2H-1 ,2,4-benzothia diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon sui¬ vante : à 2,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]-benzè- nesulfonamide en solution dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,22 g d'acide glyoxylique et de 2,9 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 25 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté 2 heures à reflux sous agitation. Après refroidissement à 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis la phase organique extraite par du dichlorométhane. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient 1 ,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche fondant à 150°C.

Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(1 -hydroxy)éthylbenzyl]-benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : sous azote et à une température voisine de 20°C, 14,2 g de chlorhydrate de 3-(1-hydroxy)éthylbenzylamine en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 19,7 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 21 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Après purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant, on obtient 13,0 g de produit attendu sous forme d'huile brune.

La 3-(1-hydroxy)éthylbenzylamine peut être préparée selon la méthode sui¬ vante : à une solution chauffée à 65°C de 22,6 g de 3-acétylbenzonitrile dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on coule goutte à goutte en environ

45 minutes, 220 cm3 de complexe borane-diméthylsulfure en solution 2M dans le tétrahydrofuranne. La réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute très lentement 440 cm3 de méthanol au milieu réactionnel. Les sol- vants organiques sont alors concentrés sous pression réduite, le résidu repris dans 100 cm3 d'éther éthylique et traité par 50 cm3 d'éther chlorhydrique 3N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique puis purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluants. On obtient ainsi 6,6 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune (produit le moins polaire) et 16 g de chlorhydrate du produit attendu sous forme de poudre blanche.

EXEMPLE 6

0,37 g d'acide glyoxylique en solution dans 4 cm3 d'eau distillée sont ajoutés goutte à goutte à une solution portée au reflux de 1 g de 2-amino-4,6-di- chloro-N-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]-benzènesulfonamide dans 10 cm3 de dioxanne. La réaction est poursuivie 3 heures à la même température puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite. L'extraction de la phase organique par du dichlorométhane et la purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloromé- thane/méthanol (90/10 en volumes)) conduisent à 0,17 g d'acide 6,8-di- chloro-3,4-dihydro-2-[3-(1-hydroxy)éthylbenzyl]-2H-1,2,4-be nzothiadiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche se décompo¬ sant vers 140°C (Analyse (C17H16CI2N205S) calculé C : 47,34; H : 3,74; Cl : 16,44; N : 6,50; O : 18,55; S : 7,43; trouvé C : 46,9; H : 4,0; Cl : 16,0; N : 6,3; 0 : 18,3; S : 7,5).

EXEMPLE 7

A 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-acétylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo- thiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans 5 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 0,072 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 0,13 cm3 d'hydroxyde de sodium à 30% dans 3 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 15 heures à une température voisine de 20°C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris avec de

l'acétate d'éthyle et de l'eau. L'extraction de la phase organique conduit à 0,25 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1-hydroxyimino)éthylbenzyl]- 2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre jaune pâle se décomposant vers 120°C (Analyse (C17H15CI2N305S) cal- culé C : 45,96; H : 3,40; Cl : 15,96; N : 9,46; S : 7,22; trouvé (0,49AcOEt) C : 45,7; H : 3,6; Cl : 15,6; N : 9,2; S : 7,5).

L'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-acétylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia- zine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique peut être obtenu de la façon suivante : une suspension de 2,66 g d'oxyde de chrome (VI) et de 2,3 cm3 d'acide sulfu- rique concentré dans 4 cm3 d'eau distillée est ajoutée lentement à 2 g de d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 -hydroxy)éthyl-benzyl]-2H-1 ,2,4-ben- zothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans 10 cm3 d'acétone. La réaction est poursuivie 1 heure à une température voisine de 20°C puis le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut obtenu (1 ,9 g) est purifié par flash-chroma¬ tographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15 en volumes) comme éluant. 1,0 g de produit attendu est ainsi isolé sous forme de meringue beige.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par au moins un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologi- quement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, ca¬ chets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'in¬ vention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces composi- tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili¬ ser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromati¬ sants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des poly- éthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aéro¬ sols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de

la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales tells que la myopathie mitochondriale, le syndrome de leber, l'encéphalopathies de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique- aminoacidurie, l'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appro¬ priée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Cellulose 18 mg