Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- <BR> <BR> Receptor-Like) -Rezeptors (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist und eine hohe Affinität für den ORL1-Rezeptor aufweist.

Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den u, K und 8 Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/o-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532-535).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Rein- scheid et al., Science 270,1995, S. 792-794). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin wirkt antinociceptiv in verschiedenen Schmerzmodellen, beispielsweise im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223,1997, 113-116. In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen, die insofern besonders

interessant ist, als dass die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394,1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16,1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Obersichtsartikel von Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,1261-1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u. a. : Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf u-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie ; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen ; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen gerade im Bereich der Schmerztherapie, aber auch bei anderen der genannten Indikationen, Opioidrezeptoren wie der u-Rezeptor und andere Subtypen eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opioidrezeptoren zeigen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel

insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivate der allgemeinen Formel I, , worin R1 und R2 unabhängig voneinander für H ; Cl-8-Alkyl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl gebundenen Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, wobei R6 H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl gebundenen Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet ;

R3 für C1 g-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 4-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht ; R5 für C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;-CH2R'2,-CH2-CH2R12,-CH2-CH2- CH2R12, steht wobei R12 C3 g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Bindung an den ORL1-Rezeptor, aber auch an andere Opiatrezeptoren.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C, 2-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, C 3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C 1-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C, 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, CI-r,-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, Cr 7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, Ci_8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C, 10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10-

Alkyl und Cr 18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C34-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C36-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3_-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C38-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4 5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C46-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C47-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C56-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und Cs7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1, 4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC13-Alkyl oder C13-Alkyl (jeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 14 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2, 5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem Cul-6- Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3 g-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder einen über eine C1 3-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1_ 0-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über Cl-3-

Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R25 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1X6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2, 4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das

physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier- veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für H ; C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, wobei R6 H ; C1 g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet, vorzugsweise R1 und R2 unabhängig voneinander für H ; C1 4Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen ; wobei R'und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten.

Besonders bevorzugt sind 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 5 bedeuten

oder R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch 4-Hydroxymethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivate, worin R3 für C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenen Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht ; vorzugsweise R3 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet ; insbesondere R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind 4-Hydroxymethyl-1.-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R3 für Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, ganz besonders bevorzugt für Phenyl.

Weiterhin bevorzugt sind 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R5 für C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht ; vorzugsweise R5 Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet ; insbesondere R5 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt ist R5 ausgewählt ist aus Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert, ein-oder mehrfach substituiert, wobei unsubstiuiertes Phenyl oder Indolyl oder einfach mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in para-Stellung substituiertes Phenyl oder mit mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in 5- Position substiuiertes Indolyl erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind.

Außerdem bevorzugt sind 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, worin R5 für-CH2R12,-CH2-CH2R'2,-CH2-CH2-CH2R12 steht vorzugsweise R5-CH2R12,-CH2-CH2R12 bedeutet insbesondere R5-CH2R12 bedeutet, wobei R12 für C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht ; vorzugsweise R12 Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet ; insbesondere R12 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl,

Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate aus der Gruppe (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, unpolareres Dia- stereoisomer (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, polareres Dia- stereoisomer [4- (4-Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin Hydrochlorid, unpolar- eres Diastereoisomer [4- (4-Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin Hydrochlorid, polarer- es Diastereoisomer, gegebenenfalls auch in Form ihrer Mischungen.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten ORL1-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten,

Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika- tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-l-Aryl- Cyclohexylamin-Derivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann es vorteilhaft sein, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem 4-Hydroxymethyl-1- Aryl-Cyclohexylamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern-und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol-und/oder Drogen-und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder-abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet sind dabei die beiden im folgenden als Verfahren I und Verfahren II genannten Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivats ausgehend von geeignet substituierten 4-Aminocyclohexanonen mit folgenden Schritten, wobei R', R2, R3 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und R01 und R02 unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen oder die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben : Verfahren 1 : R-0 Rol RN1 -PPh3Cl, Base C RN1 Ro2 Ro2 R3 2. H+, H20 H R3 Roi 3. Reduktion NRo2 H 2--"/--R3 4. Base, R5C X/-0 R5 Verfahren II : Roi. 0 Rg N'Ro2 1 PPh3Cl, Base O N'Ro2. O R3 2. H+, H20 H R3 Roi 3. Reduktion. N'Ro2 R-CKR 4. Me3SiCl, (Me3Si) 2NH gÓ \~ R3 5. R5CHO, Me3SiOTf, Et3SiH R5

In beiden Verfahren werden 4-Aminocyclohexanon-Derivate mit Methoxytriphosphoniumchlorid und einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, und anschließend mit wäßriger Säure, beispielsweise HCI, zu den entsprechenden Aldehyden umgesetzt.

In Verfahren I werden 4-Aminocyclohexancarbaldehyd-Derivate mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise einem Hydrid wie Natrium-oder Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithium-tri- (sec.-butyl) borhydrid (L-Selectride@) oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lewis-Säuren, beispielsweise ZnCI2, Ni (OAc) 2 oder Col2, oder durch katalytische Hydrierung an Edelmetallen, beispielsweise Palladium oder Platin, mit Wasserstoff reduziert und darauf folgend in Gegenwart von Base, beispielsweise Kalium-tert-butanolat, Lithium-oder Natriumhydrid, Kalium- oder Natriumhydroxid, Butyllithium oder anderen basischen Organometall- verbindungen wie Grignardreagenzien, beispielsweise Ethylmagnesiumchlorid oder- bromid, mit einem Alkylierungsmittel R5CH2X mit X = Cl, Br zu den erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-l-Aryl-Cyclohexylamin-Derivaten umgesetzt.

In Verfahren II werden 4-Aminocyclohexancarbaldehyd-Derivate durch Zugabe eines Reduktionsmittels, beispielsweise einem Hydrid wie Natrium-oder Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid,

Lithium-tri- (sec.-butyl) borhydrid (L-Selectride@) oder Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lewis-Säuren, beispielsweise ZnCI2, Ni (OAc) 2 oder Col2, oder durch katalytische Hydrierung an Edelmetallen, beispielsweise Palladium oder Platin, mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkoholen reduziert, und die Alkohole darauf folgend mit Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan sowie anschließend einem Aldehyd R5CHO unter Zugabe von Trimethylsilyltriflat und Triethylsilan zu den erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin- Derivaten umgesetzt.

Die Herstellung geeigneter 4-Aminocyclohexanone ist aus der Literatur bekannt (Lednicer et al., J. Med. Chem., 23,1980, 424-430 ; WO 0290317).

Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Säulenchromatographie mit Kieselgel als stationärer Phase und Ethylacetat, Methanol, aus Ethylacetat und Methanol oder Gemischen aus Ethylacetat und Diethylether als Laufmittel führt zu einer Auftrennung der unterschiedlich polaren Diastereoisomeren. Diese wurden aufgrund ihrer Laufzeit bei der Trennung als"unpolarstes Diastereoisomer" (kürzeste Laufzeit) bis"polarstes Diastereoisomer" (längste Laufzeit) charakterisiert.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe"Ether"bedeutet Diethylether,"EE"Ethylacetat,"DCM"Dichlormethan, "DMF"Dimethylformamid,"DMSO"Dimethylsulfoxid und"THF"Tetrahydrofuran. Die Angabe"Äquivalente"bedeutet Stoffmengenäquivalente,"Smp."Schmelzpunkt bzw. <BR> <BR> <P>Schmelzbereich,"Zers."Zersetzung,"RT"Raumtemperatur ,"abs."absolut<BR> (wasserfrei),,"rac."racemisch,"konz."konzentriert,"min"Minut en,"h"Stunden,"d" Tage,"Vol. %" Volumenprozent,"m%"Massenprozent und"M"ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040- 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

Beispiel 1 : (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd-Methode A : Unter Argon wurde Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (6,3 g, 18,4 mmol) in DMF (25 ml) gelöst und Natriumhydrid (60 massenprozentig in Mineralöl, 737 mg, 18,4 mmol) zugegeben. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (2, 0 g, 9,2 mmol), gelöst in 25 ml DMF, wurde in 30 min zugetropft und die Suspension 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension langsam in eine mit Eiswasser gekühlte 2M HCI (50 ml) gegossen, bei RT 2 h gerührt und anschließend mit Diethylether (5 x 25 mi) und EE (6 x 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 1M NaOH auf pH 10-11 gebracht und mit EE (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand war 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (2,0 g braunes Öl) im Diastereoisomerenverhältnis 55 : 45 ('H-NMR).

4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd-Methode B : Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (2, 7 g, 8 mmol) wurde in abs. DMSO (5 ml) und THF (10 ml) unter Argon gelöst und auf < 0 °C abgekühlt. Kalium-tert- butanolat (900 mg, 8 mmol), gelöst in THF (10 ml), wurde zugetropft und 15 min bei 0 °C nachgerührt. Nach Erwärmung auf RT wurde in THF (6 ml) gelöstes 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (870 mg, 4 mmol) zugetropft und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter Eiswasserkühlung mit

Wasser (5 ml) und 5, 5M HCI (15 ml) versetzt und gerührt. Nach 1h wurde bei RT mit Ether (10 x 20 mi) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5M NaOH auf pH 10 gebracht und mit EE (5 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde ein 32 : 68-Gemisch der Diastereo- isomeren von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd erhalten (850 mg braunes Öl).

4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd-Methode C : In reinem abs. THF wurde analog Methode B bei analoger Ansatzgröße, Durchführung und Ausbeute ein Diastereoisomerenverhältnis von 60 : 40 erzielt.

(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) methanol : 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexancarbaldehyd (2,35 g, 10,2 mmol) wurde in einer Mischung aus 1M NaOH (10,2 ml) und Ethanol/Wasser (2 : 1,60 mi) unter Argon Schutzgas 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumborhydrid (769 mg, 20,3 mmol) in Wasser (40 ml) bei RT innerhalb 60 min zugegeben und 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ethanol im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit EE (6 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (2 x 20 mi) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand (2,2 g braunes Öl) war ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) methanole.

(4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer : 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) methanol (1,8 g, 7,7 mmol) wurde in abs.

DMSO (10 ml) vorgelegt und eine Lösung von Kalium-tert-butanolat (1,73 g, 15,4 mmol) in DMSO (20 ml) innerhalb 15 min zugetropft. Es wurde auf 50 °C erwärmt und 30 min gerührt, bevor Benzylchlorid (1,46 g, 11,6 mmol) in DMSO (10 ml) innerhalb 15 min zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht bei 50 °C wurde Wasser (20 ml) zugegeben und mit Ether (3 x 30 ml) gefolgt von DCM (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 mi) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand (2,85 g) wurde mit EE (30 mi) zum Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und das Filtrat über Nacht bei 4 °C aufbewahrt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet (960 mg

eines Gemisches der diastereoisomeren Zielprodukte), die Mutterlauge zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand (1,37 g) mit Ether unter steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 308 mg des unpolareren Diastereoisomers von (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin erhalten, die in 2-Butanon (2 ml) gelöst wurden. Durch Zugabe von Chlortrimethyl- silan (129 pl) und Wasser (9 pI) wurde ein öliger Rückstand erhalten, der nach Trocknung 258 mg des korrespondierenden Hydrochlorids ergab.

Beispiel 2 : (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 278 mg des polareren Diastereoisomers von (4-Benzyloxymethyl-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin erhalten, die in analoger Weise in 305 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 3 : [4- (4-Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer Wie für Beispiel 1 beschrieben wurde auch 4-Fluorbenzylchlorid (1,67 g, 11,6 mmol) mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) methanol (1,8 g, 7,7 mmol) und Kalium-tert- butanolat (1,73 g, 15,4 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohprodukts (2,78 g) wurden 480 mg des unpolareren Diastereoisomers von [4- (4- Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin erhalten, die in analoger Weise in 348 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 4 : [4- (4-Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) methanol (2,2 g, 9,4 mmol) wurde in abs. THF (25 ml) gelöst und bei RT mit Hexamethyldisilazan (10,3 ml, 49,8 mmol) und Chlortri- methylsilan (2,35 ml, 25,1 mmol) versetzt. Nach 18 h bei RT wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (35 ml) aufgenommen und mit 1, 1 M NaHC03-Lösung (2 x 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ether auf 50 ml verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das

erhaltene Dimethyl- (1-phenyl-4-trimethylsilanyloxymethylcyclohexyl) amin (2,4 g braunes Öl) wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.

Unter Argon wurde 4-Fluorbenzaldehyd (149 mg, 1,2 mmol) und Dimethyl- (1-phenyl- 4-trimethylsilanyloxymethylcyclohexyl) amin (306 mg, 1 mmol) in abs. DCM (20 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Trimethylsilyltriflat (387 ul, 2 mmol) wurde bei 0 °C zugetropft und 60 min bei dieser Temperatur gerührt, bevor Triethylsilan (319 pI, 2 mmol) bei 0 °C zugetropft wurde. Unter langsamer Erwärmung auf RT wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde DCM (10 ml). zugegeben, mit 1 M NaOH (5 mi) versetzt und 15 min kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 M NaOH (2 x 2 ml) und mit Wasser (1 x 2 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt [40 g Kieselgel 60 ; Eluent : 600 ml EE/MeOH (1 : 1) und 600 ml MeOH/konz. NH3 (400 : 1) ]. Es wurden die beiden Diastereoisomere von [4- (4- Fluorbenzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin isoliert (17 mg unpolareres Diastereoisomer (gelbes Öl) und 106 mg polareres Diastereoisomer (gelbes Öl).

75 mg des polareren Diastereoisomers wurden in 2-Butanon (2 ml) unter Erwärmen gelöst, bei RT wurde Chlortrimethylsilan (83,4 p) zugetropft und 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde vollständig abdestilliert und der Rückstand mit trockenem Ether überschichtet und mechanisch von der Kolbenwand gelöst. Der so erhaltene Feststoff wurde äbgesaugt, mit Ether (4 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Es wurden 79 mg des Hydrochlorids des polareren Diastereoisomers von [4- (4-Fluor- benzyloxymethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin erhalten (grauweißer Feststoff, Smp. 176-181 °C).

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen : Die in den folgenden Assays und Modellen erhobenen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Messung der ORL1-Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al.

(Mol. Pharmacol., 51,1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM.

Die Bindungsassays wurden mit je 20 ug Membranprotein je 200 NI Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Ki-Wert in oder % Inhibition bei c=1 uM angegeben.

Messung der u-Bindung Die Rezeptoraffinität zum humanen u-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 pg Protein pro 250 pl Inkubationsansatz) von CHO-K1-Zellen, welche den humanen u-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 mol/1 des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 NI für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als <BR> <BR> Inkubationspuffer wurde 50 mol/1 Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew. -%<BR> Natriumazid und mit 0,06 Gew. -% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 moi/1 Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen p-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 pmol/1 bestimmt und als prozentuale Hemmung (% Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I tCso Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken.

Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Analgesieprüfunci im Tail-Flick-Test an der Maus Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10,20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt : [(T1-To) l (T2-To)] x 100 Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Tr die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Tabelle 1 :

Beispiel ORL1 Tail Flick Nr. Ki [nM] Ki [nM] (Maus, i. v.) oder oder ED50 [mg/kg] % Hemmung % Hemmung oder [1 pml [1 pml % Hemmung (Dosis [mg/kg]) 1 26 4,7 87 2 370 78% 96 3 21 8, 9 4 250 40

Beispiel 5 : Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivats 1 g eines der erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate, hier Beispielverbindung 1, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.