Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Phenoxyderivate mit glycosidisch gebundenen Zuckerresten, welche zum Einsatz in

pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von peripheren und autonomen Neuropathien, zentralnervös

degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose, Katarakt und Photoaging der Haut geeignet sind, pharmazeutische

Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen,

Verwendungen solcher Verbindungen und pharmazeutischen

Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik

4-Methyl-Catechol (4MC) ist eine in sehr geringen

Konzentrationen im menschlichen Organismus vorkommende endogene Verbindung, über deren Bildungsort und Regulation des Stoffwechsels im menschlichen Gewebe wenig bekannt ist. Bekannt ist allerdings, dass 4 -MC als StoffWechselprodukt von oral aufgenommenen Flavonoiden wie Quercetin und Rutin durch die Aktivität der intestinalen Mikrobiota im Dickdarm des Menschen entstehen kann.

In in-vitro Untersuchungen und in tierexperimentellen Studien sind Wirkungen von 4 -MC beschrieben worden, die eine

präventive und/oder therapeutische Wirkung beim Menschen nahelegen. Im Folgenden werden die verschiedenen Wirkungen

BESTÄTIGUNGSKOPIE und die daraus jeweils abgeleiteten therapeutischen Anwendungen beschrieben:

1. Antientzündliche Wirkungen 2. Peroxyl-Radikal und Superoxid Anion-Radikal Fänger

3. Chelatbildner mit Metallionen

4. Stimulation der Neurotrophine "Nerve Growth Factor" (NGF) , "Brain Derived Nerve Growth Factor" (BDNF) , Glia Derived Nerve Growth Factor (GDNF) u.a. 5. Hemmung der Cholesterin-Biosynthese

6. Hemmung der Lipoxygenase

7. Stimulation der Häm-Oxygenase

8. Hemmung der „Angiotensin Converting Enzyme" (ACE) - Aktivität

Zwischen diesen verschiedenen Wirkungen sind bestimmte kaskadenartige Abhängigkeiten beschrieben worden. 4 -MC stimuliert den Phosphoinositol-3-Kinase/AKT und den Nrf2-ARE Signaltransduktionsweg und aktiviert dadurch die Expression der Häm-Oxygenase, die ihrerseits auch als Reaktion auf oxidativen Stress neben Eisen die Bildung von Bilirubin und Kohlenmonoxid erhöht, die wiederum die Expression der

Neurotrophine BDNF und GDNF in Neuronen wie auch Gliazellen anregen. (Furukawa Y. et al . , Biomedical Research 2010, 31: 45-52; Hung S.Y. et al . , Neuropharmacology 2010 Feb., 58: 321-329) Alle vorstehend beschriebenen Effekte sind hinsichtlich einer neuroprotektiven Wirkung bedeutsam und unterstreichen die Funktion und Bedeutung der intestinalen mikrobiellen

Aktivität .

Periphere und autonome Neuropathien:

Zu den Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus gehört die diabetische Neuropathie, von der 30 - 50% der Diabetiker betroffen sind und die damit die häufigste periphere

Neuropathie in den westlichen Ländern ist (Pittenger G. , Vinik A. , Exp Diabesity Res. 2003 Oct-Dec, 4(4):277-85.

Review) . Als Erkrankung des peripheren Nervensystems betrifft sie sowohl sensible als auch motorische Nerven und durch die Heterogenität sind neben den stark myelinisierten auch die dünn myelinisierten Fasern betroffen. Eine gefürchtete, und für die Betroffenen stark beeinträchtigende Komplikation, ist der sog. "diabetische Fuß" (diabetische Podopathie) .

Sensibilitätsstörungen mit und ohne Durchblutungsstörungen entwickeln sich dabei zu einem klinischen Bild das häufig zu einer Amputation der unteren Extremität führt. Jahr für Jahr werden aufgrund dieser Diagnose allein in Deutschland etwa 30.000 Amputationen der unteren Extremität durchgeführt

(Chantelau E., Deutsches Ärzteblatt 2002, 99: A 2052-2056).

Aus tierexperimentellen Untersuchungen an Streptozotozin behandelten, diabetischen Ratten ist bekannt, dass die

Expression von Neurotrophinen (Nervenwachstumsfaktoren) wie „Glia Cell derived neurotrophic factor" (GDNF) , Neurotrophin 3 und NGF im Darm reduziert ist. Dies wird zur Erklärung der bekannten gastrointestinalen Komplikationen bei Diabetes- Patienten herangezogen (Liu W. et al . , Auton Neurosci. 2010, 154: 79-83) Seit Anfang der neunziger Jahre ist bekannt, dass es eine Reihe von Verbindungen gibt, die in der Lage sind, die endogene Neurotrophinbildung zu stimulieren (Furukawa Y. et al., Biochem Pharmacol . 1990 Nov 75; 40 (10) : 2337-42) . Zu diesen Substanzen gehören die Alkylcatechole und hier

insbesondere das 4 -MC. Für 4 -MC ist gezeigt worden, dass Neuropathien in diversen tierexperimentellen Modellen

(Resiniferatoxin, Pyridoxin, Acrylamid und Cytostatika induzierte Neuropathien sowie auch die Streptozotozin

induzierte diabetische Neuropathie) durch die Gabe von 4 -MC günstig beeinflusst werden (Hanaoka Y. et al., J Neurol Sei. 1994 Mar; 122 (1) : 28-32) . Ebenso wird die Gentamycin - induzierte Ototoxizität durch 4 -MC via Stimulation von NGF und anderen Neurotrophinen antagonisiert .

Auch im „ crush-injury" Modell des Ischiasnerven der Maus verbesserte 4 -MC die Reinnervation der Hautnerven

insbesondere der nicht-myelinisierten Nervenfasern (Hsieh Y.L. et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68: 1269-128 7).

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Alkylcatechole und ihre Derivate auch beim Menschen präventive und therapeutische Wirkungen bei verschiedenen Formen von Neuropathien haben, wie bei diabetischer Neuropathie aber auch bei

Chemotherapie induzierter Neuropathie und

Neuropathie in Folge von chronischem Alkoholabusus Zentralnervös degenerative Erkrankungen:

Allein in Deutschland leiden derzeit mehr als eine Million Menschen unter einer Demenzerkrankung, etwa 700.000 davon unter Morbus Alzheimer, einer neurodegenerativen Erkrankung. Jedes Jahr werden ca. 200.000 neue Demenzerkrankungen

diagnostiziert, von denen etwa 120.000 vom Alzheimertyp sind. An M. Parkinson sind in Deutschland derzeit 300.000-400.000 erkrankt. Aufgrund der demographischen Entwicklung wird die Prävalenz beider Erkrankungen zunehmen. Die finanziellen

Belastungen des GesundheitsSystems durch diese Erkrankungen sind sehr hoch - die Behandlungs- und Pflegekosten eines Alzheimer Patienten liegen heute bei etwa 40.000 € pro Jahr - und werden weiter steigen. Therapeutika zur symptomatischen Behandlung des M. Parkinson stehen heute zwar schon zur

Verfügung und erste Produkte zur Verbesserung kognitiver Funktionen bei Patienten mit M. Alzheimer zeigen marginale Wirkung, ein wirklicher Durchbruch mit Wirkstoffen, die die Progredienz dieser neurodegenerativen Erkrankungen aufhalten, konnte allerdings trotz intensiver weltweiter Forschung bisher nicht erzielt werden.

Die Wirkungen der Alkylcatechole und ihrer Metabolite weisen auf ein deutliches therapeutisches Potential hin: Neben der schon erwähnten Stimulation der Neurotrophine, die auch im Zentralnervensystem stattfindet und dem

Neurodegenerationsprozess entgegen wirkt, sind

Signaltransduktionswirkungen beschrieben worden, die

nahelegen, dass 4-MC durch Aktivierung der Häm-Oxigenase-1- Expression neuroprotektive Wirkungen besitzt insbesondere gegenüber dem schädlichen oxidativem Stress (Furukawa Y. et al., Biomedical Res 2010; 31: 45-52). 4-MC stimuliert auch die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK/ERK1/2) , die

ihrerseits das „ cAMPresponse element binding protein" (CREB) aktiviert. CREB spielt eine wichtige Rolle sowohl für das Nervenwachstum als auch für das Überleben der Nervenzellen.

Oxidativer Stress ist assoziiert mit dem Untergang von

Nervenzellen und spielt eine große Rolle in der Pathogenese vieler chronischer degenerativer Erkrankungen wie dem M.

Alzheimer, M. Parkinson, der Huntington ¹ sehen Chorea und der amyotrophen Lateralsklerose. Ein Signaltransduktionsweg, bei dem die Transkriptionsaktivierung von protektiven Genen durch ein „cis-acting element", dem sogenannten „Antioxidant responsive element" (ARE) vermittelt wird, ist von

zunehmender Bedeutung. Aktivierung durch den

Transkriptionsfaktor NF-E2 -related factor 2 (Nrf2) , der an ARE bindet, schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress induziertem Zelltod (Johnson J.A. et al . , Ann NY acad Sei. ^' 2008; 1147: 61-69) . 4-MC aktiviert Nrf2 und kann auch über diesen Signaltransduktionsweg neuroprotektiv wirken (Satoh T. et al., Biochem Biophys Res Commun. 2009; 379: 537-341).

Alkyl-Catechole wie 4-MC besitzen zusätzliche

antientzündliche Eigenschaften, die sich äußern in der

Hemmung der Expression der induzierbaren NO-Synthase sowie der Hemmung der Freisetzung von proinflammatorischen

Zytokinen wie TNF aus Mikroglia, womit klare neuroprotective Wirkungen verbunden sind. (Zheng L.T. et al . , Eur J Phormacol. 2008; 588: 106-113). Diese Schutzwirkungen lassen sich zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen nutzen, die mit ausgeprägter Aktivierung der Mikroglia assoziiert sind. Die Aufrechterhaltung bzw Verbesserung kognitiver Funktionen ist für demente Patienten, z.B. Patienten mit Morbus

Alzheimer, von großer Bedeutung. Hinweise, das Alkylcatechole einen positiven Einfluss auf kognitive Leistung haben, ergeben sich aus Untersuchungen von Sun M.K. et al.,

Neuroreport. 2008; 19: 355-359) Nach intraventrikulärer

Verabreichung verbesserte 4 -MC auch das räumliche Lernen und Gedächtnis von Ratten, eine Wirkung, an der offenbar BDNF beteiligt ist, denn gleichzeitige Verabreichung von BDNF- Antikörpern hob die Wirkung von 4 -MC auf.

Auch O-Methyl-Metabolite von Alkylcatecholen wie 2-Methoxy-4- ethylphenol haben neuroprotektive Wirkungen, die sich

therapeutisch bei der Behandlung von degenerativen

Erkrankungen des Zentralnervensystems nutzen lassen. Sie schützen Nervenzellen - wie an Hippocampus-Neuronen gezeigt wurde - vor dem durch NMDA-Rezeptoren vermittelten

exzessiven, neurotoxischen Einstrom von Kalziumionen

(Fukumori R. et al . , J Pharmacol Sei. 2010; 112: 273-281).

Bluthochdruck/Atherosklerose :

Aus in-vitro Untersuchungen an Leberzellen geht hervor, dass nicht nur Quercetin sondern auch 4 -MC die hepatozelluläre Cholesterinsynthese im μΜοΙ-Bereich hemmt (Glässer G. et al . , Phytomedicine . 2002; 9: 33-40)

Hemmung des Angiotensin Converting Enzymes und anderer

Metallopeptidasen ist beschrieben in Bormann H. et al., Pharmazie. 2000; 55: 129-132)

Diabetes mellitus: Hemmung der nicht-oxidativen AGE (Advanced Glycation Endproduct) Bildung durch 4 -MC und DOPAC wurde gezeigt in Pashikanti S. et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec .4

Melanom/Basaliom: 4 -MC hemmt die Proliferation von Melanomzellen ohrie das

Wachstum normaler menschlicher epidermaler Melanocyten zu beeinflussen (Payton F. et al . , Biochem. Pharmacol . 2011 )

Osteoporose:

Metabolite der Alkylcatechole wie 2-Methoxy-4-methylphenol (Creosol) und 2 -Methoxy-4 -ethylphenol , die durch die

katalytische Wirkung der Catechol-O-methyltransferase

entstehen, verhindern die nach Ovariektomie von Mäusen eintretende Osteoporose - einem experimentellen Modell der postmenopausalen Osteoporose - wahrscheinlich durch Hemmung der Knochen abbauenden Osteoklasten in Verbindung mit einer anti-oxidativen Wirkung auf die Knochenwachstum fördernden Osteoblasten (Moriguchi N. et al., Biochem Pharmacol 2007; 73: 385-393). Auch für Hydroxytyrosol (3 , 4 -Dihydroxyphenyl- ethanol) ist eine entsprechende Knochen protektive Wirkung an ovariektomierten Ratten beschrieben worden (Puel C. et al . , J Agric Food Chem. 2008; 56: 9417-9422).

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass es wünschenswert wäre, sowohl zur Prophylaxe als auch zur

Therapie der genannten Erkrankungen, Mittel zur Verfügung zu stellen, welche eine hohe physiologische Verfügbarkeit von 4- MC im Organismus gewährleisten.

Technisches Problem der Erfindung Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, Mittel anzugeben, welche geeignet sind, vorstehend genannte Erkankungen zu verhindern oder zu therapieren unter Einrichtung einer hohen physiologischen Verfügbarkeit von 4 MC oder ggf. dessen physiologisch wirksamen Derivate.

Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I:

wobei Rl und RIO, gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus -H, -OH, Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder mit -COOR4, -CONR5R6, und/oder -NR5R6 substituiert, wobei R4 , R5 und R6 , gleich oder verschieden, ausgewählt ist aus -H, -Cl-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, oder -(CH2)n- COOR7, mit n=l-5 und R7 -H oder -C1-C6 -Alkyl , linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, wobei R2 und R3 mikrobiotisch oder durch den menschlichen Organismus

abspaltbare Reste, gleich oder verschieden, sind, welche abgespalten physiologisch verträglich sind, und wobei nach Abspaltung der Reste R2 und R3 ein Catecholderivat mit Rl in Position 4 gebildet wird (also mit R2 und R3 dann nach

Abspaltung durch -H ersetzt sind) , und wobei Rl alternativ vicinal der Gruppe -0-R2 angeordnet sein kann, nicht jedoch eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 5- Allylbrenzcatechin-bis (ß-D-glucopysranosid) , 3-O-a-D- glucopyranosyl-Dopamin, 4 -O-a-D-glucopyranosyl-Dopamin, 3-0- α-D-glucopyranosyl-DOPA, 4-0-a-D-glucopyranosyl-DOPA, 3-0-a- D-manopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-manopyranosyl-Dopamin, 3-0- α-D-galactopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-galactopyranosyl- Dopamin, 3-0-a-D-2-desoxyglucopyranosyl-Dopamin, 4-0-a-D-2- desoxyglucopyranosyl-Dopamin, 3-0-a-D-O-methylglucopyranosyl- Dopamin, 4 -O-a-D-O-methylglucopyranosyl-Dopamin,

Dihydrocoffeinsäure-Diglucosid, 3 , 4-dihydroxy-allylbenzene-3- O-a-L-rhamnopyranosyl (l->6) -ß-D-glucopyranosid und 3,4- dihydroxy-allyibenzene-3-0-a-L-rhamnopyranosyl (l->2) -ß-D- glucopyranosid .

Bei den vorstehend disclaimten Substanzen handelt es sich um Verbindung 21 aus WO 2010/075282 AI, Formel Ϊ aus ES

2,156,777, Verbindungen der Figur 4 aus Seung-Heon Yoon et al., Carbohydrate Research 334 (2009) 2349-2356, Verbindung 12 aus Tabelle 4 aus Helmja K. et al . , Electrophoresis 2008. 29, 3980-3988, sowie Verbindungen 1 und 2 aus Deng, S.M. et al, Chinese Chemical Letters Vol. 11, No. 11, pp. 1001-1002, 2000.

Alternativ zu den vorstehend genannten Disclaimern kann vorgesehen sein, dass Rl nicht -CH ₂ -CH=CH ₂ oder -CH ₂ -CH ₂ -NH ₂ oder -CH ₂ -CH (NH ₂ ) -C00H oder -CH=CH-C00H ist, vorzugsweise wenn RIO -H ist, oder umgekehrt.

In einer selbstständigen alternativen Variante der Erfindung ist R2 ein mikrobiotisch nicht abspaltbarer Rest, welcher direkt an an den aromatischen Ring der Formel I gekoppelt ist (also ohne das in der Formel I gezeichnete -0- Atom) und R3 - H ist, wobei R2 zumindest eine ionisierbare funktionelle Gruppe enthält, oder physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen.

In einer weiterhin selbstständigen alternativen Variante- der Erfindung weist die Verbindung die Struktur gemäß Formel II auf, wobei die Reste R21, R22, R23 und R24 , gleich oder verschieden, entsprechend dem Rest Rl ausgebildet sein können und wobei n=0-20, vorzugsweise n=0-10, insbesondere n=0-5.

Formel II

Bevorzugt ist es, wenn R21 und R23 Cl-C6-Alkyl, insbesondere Methyl, sind. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn R22 und R24 - OH sind. Schließlich ist n=l-3 bevorzugt, insbesondere n=0 und n=l und n=2.

Für beide alternative Varianten gelten ansonsten alle hier im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel I angebrachten

Erläuterungen, Verwendungen usw. analog. Physiologisch verträglich Salze umfassen als Gegenionen für ionische Verbindungen beispielsweise Mg ⁺⁺ , Pb ⁺⁺ , Mn ⁺⁺ , Ca ⁺⁺ ,

CaCl ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Li ⁺ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl ^" , Br ^" , Acetat, Trifluoracetät , Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Putrecin, Cadaverin, Spermidin, Spermin, usw. in Frage. Salze der in Anspruch 1 ausgeschlossenen Reste sind jedoch ebenfalls ausgeschlossen.

Alle diese Verbindungen sind geeignet, um im Dickdarm durch die dort aktive Mikrobiota in Verbindungen umgewandelt zu werden, welche die physiologische Aktivität von 4 -MC

aufweisen. Wie später erläutert, kann dabei die galenische Herrichtung dergestalt erfolgen, dass eine Verstoffwechselung in Magen oder im Dünndarm praktisch nicht stattfindet.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die Mikrobiota des Dickdarms eine entscheidende Rolle für eine reproduzierbare hohe Verfügbarkeit von 4 -MC für den menschlichen Organismus spielt. Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Weg

aufgezeigt, wie nach oraler Verabreichung Verbindungen durch Schutz vor Resorption im Magen und Dünndarm den Dickdarm erreichen und hier durch die metabolische Aktivität der

Mikrobiota aus diesen Verbindungen vermehrt 4 -MC entsteht.

In der Variante, wobei R2 ein mikrobiotisch nicht

abspaltbarer und direkt an das Ring-C-Atom der Formel I gebundener Rest und R3 -H ist, wobei R2 zumindest eine ionisierbare funktionelle Gruppe enthält, kann es sich insbesondere um Quercetinderivate handeln, vorzugsweise

Quercetin Sulfate, wobei die Sulfatgruppe an einem der eine - OH Gruppe tragenden C-Atom des Quercetinmoleküls gebunden ist, oder ein Glucosid, wobei der Zuckerrest am -O- Atom einer der -OH-Gruppen des Quercetinmoleküls glycosidisch gebunden ist. Als Zucker kommen die nachstehend in anderen Zusammenhängen genannten Zucker in Frage. Sie können, einfach, 2-fach, 3-fach, 4-fach, oder 5-fach, gleich oder verschieden, vorliegen. Ebenso können die Sulfatgruppen 1- fach, 2-fach, 3-fach, 4-fach, oder 5-fach vorliegen. Es ist ebenfalls möglich, Zuckergruppe (n) und Sulfatgruppe (n) beliebig zu kombinieren. Ein Beispiel einer geeigneten

Verbindung ist Quercetin-3-sulfat . Andere Beispiele umfassen alle in der Literaturstelle DE-Patentanmeldung 10 2007 029 042.1 genannten Verbindungen und Substanzen, beispielsweise:

2- (3 , 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl hydrogen sulfat;

5, 7-dihydroxy-2 _^ (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) 4-oxo-4H-chromen-

3-yl hydrogen sulfat;

5, 7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 4-oxo-4H-chromen- 3-yl hydrogen sulfat;

2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-3 -yl hydrogen sulfat;

2-hydroxy-5- (3 , 5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;

2-methoxy-5- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;

2-hydroxy-4- (3, 5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;

2-methoxy-4- (3 , 5 , 7-trihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfat;

2- (3 , 4-dihydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-7 -yl hydrogen sulfat;

2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7-yl hydrogen sulfat;

3, 5-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H-chromen- 7-yl hydrogen sulfat;

3, 5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -4-oxo-4H-chromen- 7-yl hydrogen sulfat;

6- { [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure; 6-{ [5 , 7-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4 -methoxyphenyl) 4-oxo-4H- chromen-3 -yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure ; 6-{ [5 , 7-dihydroxy-2- (4 -hydroxy-3 -methoxyphenyl) 4 -oxo-4H- chromen-3-yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2 - carbonsäure ;

6- { [2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5 , 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure ;

6- { [2- (3 , 4 -dihydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2-carbonsäure ; 6- { [2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4 -oxo-4H-chromen-7- yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2-carbonsäure ; 6- { [2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3 , 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2 -H-pyran-2- carbonsäure ;

6-{ [2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3 , 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure ;

3, 5, 7-trihydroxy-2- (3 -hydroxy-4 - { [3 , 4 , 5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4 -one ;

3,5, 7-trihydroxy-2- (4-hydroxy-3- { [3 , 4 _t 5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2 -yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4-one;

5,7-dihydroxy-3- { [3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} -2- (3,4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4 -one ;

3 , 5 , 7-trihydroxy-2- (3-hydroxy- 4 - { [3 , 4 , 5-trihydroxy-6-

(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxyjphenyl) -4H- chromen-4-one;

3,5-dihydroxy-7- { [3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} -2- (3,4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4 -one ,

und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugt ist es, wenn Rl ausgewählt ist aus -H, -OH, -CH ₃ , - CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -COOH, oder -CH ₂ -COO ^" . Weiterhin bevorzugt ist es, wenn R2 und R3 , gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus -OR7, -0-CO-R8 und L- Zuckerrest, in D- oder L-Form, als Furanose, Pyranose, jeweils in alpha oder beta-Form, oder als Aldehyd,

insbesondere L-Zuckerreste der L-Rhamnose, L-Laktulose, L- Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose, und wobei R7 und R8 ausgewählt sind aus -H, -Cl-C6-Alkyl , linear oder

verzweigt, gesättigt oder ungesättigt. Der Begriff des

Zuckerrestes bezeichnet dabei den Rest des Zuckers

ausschließlich der glycosidischen -O- Brücke. Typischerweise wird die glycosidische Bindung in Position 2 des

Zuckermoleküls angeordnet sein. Sie kann aber ebenso an einer der Positionen 3, 4, oder 5 des Zuckermoleküls eingerichtet seih. Dabei kann jeweils an Stelle der -O- Brücke auch eine - S- oder -Se- Brücke als glycosidische Bindung vorgesehen sein, es sich folglich um Thioglycoside oder Selenoglycoside handeln. Dies gilt auch in Bezug auf -OH Gruppen, welche stattdessen -SH oder -Se Gruppen sein können. Diese Varianten gelten sowohl für die vorstehenden allgemeinen Formeln, als auch für die folgend erläuterten speziellen Formeln oder spezifischen Substanzen.

Es ist möglich, dass lediglich einer der Reste R2 oder R3 ein L- Zuckerrest ist und der andere Rest einer der genannten nicht-glycosidischen Reste (Monoglycoside) , oder dass beide Reste R2 und R3 jeweils ein L-Zuckerrest , gleich oder

verschieden, sind (Diglycoside) . Im Einzelnen ist es bevorzugt, wenn R2 ausgewählt ist aus einem der Zuckerreste der L-Rhamnose, L-Laktulose, L-Xylose, L-Arabinose, L-Mannose, L-Glucose und R3 -OH ist, oder umgekehrt . Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, ohne jedoch limitierend zu sein, sind folgend zur Erläuterung angegeben.

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Rhamnose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5-

( carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5-

(aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, _. wobei der Aglyconrest 4-

(carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4-

(aminomethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Laktulose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2 -ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist ,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- ( carboxymethy1) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) - 2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4 - (aminomethyl) - 2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Xylose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) - 2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-

(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyco.nrest 5-

(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5-

(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Arabinose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2 -ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-

(carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 5-

(aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist ,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Mannose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (aminomethyl) -2-methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-5- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-

(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-

(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-hydroxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5- (carboxymethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 5-

(aminomethyl) -2 -hydroxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-methoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- (carboxymethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4- (aminomethyl) -2 -methoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- methylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 2-ethoxy-4- ethylphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, wobei der Aglyconrest 4-

(carboxymethyl) -2-ethoxyphenoxy ist,

Glycosid der L-Glucose, .wobei der Aglyconrest 4-

(aminomethyl) -2-ethoxyphenoxy ist, wobei jeder der Zuckerreste in der Aldehydform, der

Furanoseform oder der Pyranoseform vorliegen kann.

Der Begriff des Aglyconrestes bezeichnet dabei den Nicht- Zuckerrest mit dem glycosidischen -O- (bzw. -S- oder -Se-). Dieser ist einerseits am Phenylring gebunden und andererseits an eines der C-Atome des Zuckers mit der Nummerierung 2, 3, oder 4. Die Zuckerreste können auch Dimere oder Oligomere,

beispielsweise mit 3, 4 oder 5 Zuckermonomeren, sein, wobei die Zuckermonomere gleich oder verschieden sein können und miteinander über 1-4 oder 1-6 verknüpft sein können. Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische

Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung sowie galenische Hilfs- und/oder Trägerstoffe, hergerichtet zur oralen Darreichung, wobei die orale Herrichtung

vorzugsweise eine Ummantelung der Verbindung mit einem Film oder einer Kapsel umfasst, dessen Material gegenüber den biologischen Bedingungen in Magen und im Dünndarm stabil ist. Der Begriff „stabil" bezeichnet dabei, dass weniger als 50 Gew.-%, insbesondere weniger als 20 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, der zugeführten Verbindung im Magen oder dem Dünndarm zersetzt werden, bzw. dass das Komplement dieser Werte zu 100 Gew.-% der Verbindung in den Dickdarm gelangt . Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt. Lediglich beispielsweise seien genannt: Anionische Copolymere basierend auf Methacrylsäure und Methyl-methacrylat, wie Eudragit, insbesondere Eudragit S, Galaktomannan, insbesondere

ethyliertes Guaran (Guar-Galaktomannan) , Dextran- und

Polygalactomannanfettsäureester, insbesondere Ester mit

Laurylsäure, Amylose, insbesondere quervernetzte Amylose, Chitosan, quervernetztes Chondroitin, Pektin (Bauer Kh. , Colonic drug delivery: review of material trends, American Pharma Review 2001, 4, 8-16).

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält die erfindungsgemäße Verbindung in einer physiologisch wirksamen Dosis. Eine solche Dosis einer Gabeeinheit liegt typischerweise, aber nicht zwingend, im Bereich von 0,1 mg bis 2.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 1 mg bis 500 mg, insbesondere im Bereich von 10 mg bis 200 mg.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung in physiologisch wirksamer Dosis mit galenischen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt und zu einer vorgegebenen Darreichungsform

hergerichtet wird.

Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff- Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie

Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleitoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und

Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, . den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch, beispielsweise im Dickdarm, aber nicht Magen oder Dünndarm, abbaubaren

Nanokapseln zu verkapseln oder in Poren poröser Nanopartikel, biologisch abbaubar, beispielsweise im Dickdarm, aber nicht Magen oder Dünndarm, oder stabil, einzubringen. Als

Hilfsstoffe seien beispielsweise Natriumcarbonate,

Magnesiumcarbonat, Magnesiumbicarbonat , Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und

pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole,

beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanz in

definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren

geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise Ν,Ν'- Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N- Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat , oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden. Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder

organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure,

Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure , p- Toluolsulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH) ₂ , Diethanolamin,

Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl ₂ , NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca ²⁺ , Na ⁺ , Pb ⁺⁺ , Cl ^~ , S0 ₄ ^2" bzw. entsprechende Salze und freien Ionen des Mg ⁺⁺ oder Mn ⁺⁺ , oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.

Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer

pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen, Bluthochdruck,

Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus,

Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur

Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung von Mensch oder Tier aus der Gruppe bestehend aus periphere und autonome Neuropathien, zentralnervös degenerative Erkrankungen,

Bluthochdruck, Atherosklerose, venöse Insuffizienz, Diabetes mellitus, Osteoporose Katarakt und Photoaging der Haut, wobei einem Organismus, welcher an der Erkrankung erkrankt ist oder droht zu erkranken, eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer vorgegebenen physiologisch wirksamen Dosis dargereicht wird. Als geeignete Tagesdosen kommen beispielsweise 0,3 mg bis 6.000 mg in Frage, vorzugsweise 1 mg bis 1.000 mg, insbesondere 10 mg bis 500 mg.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur

Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei ein Zucker, monomer, dimer oder oligomer, mit einer

Schutzgruppenverbindung umgesetzt wird, wobei OH-Gruppen des Zuckers geschützt werden, wobei optional eine OH-Gruppe des Zuckers ohne Schutzgruppe verbleibt, wobei der Zucker dann mit einer Verbindung der Formel III

33

Formel III umgesetzt wird, worin R31 und R32, gleich oder verschieden, ausgewählt sind aus -OH und -0-R35 mit R35 -H oder -C1-C6- Alkyl , linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R31 oder R32 -OH ist, worin R33 und R34, gleich oder verschieden, die gleiche Bedeutung wie Rl haben kann oder -CHO ist,

wobei das Produkt aus dieser Umsetzung von Schutzgruppen befreit wird, wobei geschützte OH-Gruppen wieder zu freien OH-Gruppen umgesetzt werden, und

wobei vor oder nach der Befreiung von Schutzgruppen das

Produkt im Bereich der Reste R33 und/oder R34 und/oder, im Falle dass eine der Reste R31 oder R32 im Produkt -OH ist, R31 oder R32 optional derivatisiert wird.

R31 und/oder R32 und/oder R34 können insbesondere -H oder - CH ₃ sein. R33 kann insbesondere Rl sein.

Beispiele für Schutzgruppen, Reagenzien hierfür,

Reaktionsbedingungen, sowie die Abspaltung von Schutzgruppen und deren Reaktionsbedingungen sind den Ausführungsbeispielen unabhängig von deren konkreter Ausgestaltung entnehmbar.

Derivatisierungen können auf fachübliche Weise erfolgen.

Beispiel 1: Herstellung erfindunggemäßer Verbindungen

Beispiel l.l: Herstellung von 2-Hydroxy-5-methylphenyl-ß-D- rhamnopyranosid bzw. 2- (2-methoxy-5- methylphenoxy) tetrahydro-2H-pyran-3,, 4 , 5-triol

Zu einer Lösung aus 1, 2 , 3 , 4-Tetra-O-acetyl- /ß-D- rhamnopyranose (45,9 g, 0,13 mol, Herstellung beispielsweise gemäß Journal of Medicinal Chemisty 1987, 30(8), 1521-1525, oder Bioscience, Biotechnology and Biochemisty 1996, 60(12), 2038-2042) und 4-Methylcatechol (32,4 g, 0,26 mol) in absolutem Dichlormethan (250 ml) tropft man innerhalb von 30 min. bei Raumtemperatur eine 0,1 M

Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (12,2 ml) und rührt das Reaktionsgemisch ca. 2 Std. bei Raumtemperatur (DC- Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit halbkonzentrierter wässriger NaHC0 ₃ -Lösung (1 x 300 ml) und danach mit halbkonzentrierter NaCl-Lösung (200 ml)

extrahiert. Die organische Phase wird über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Kristallisation aus

Essigsäureethylester sowie anschließendem Aufschlämmen/

Ausrühren mit Diisopropylether (100 ml) . Nach einer weiteren Umkristallisation aus MeOH (100 ml) wird die Verbindung 2- Hydroxy-5 -methylphenyl-2 , 3 , 4-tri-O-acetyl-ß-D-rhamnopyranosid als farbloser Feststoff (5,8 g, 11,3%) erhalten. LC/MS: ber. : Ci ₉ H ₂₄ 0 ₉ (396.4), gef.: [M+Na ⁺ ] 419.5

Zu einer Lösung aus demgemäß synthetisiertem 2 -Hydroxy-5 - methylphenyl-2 , 3 , 4- tri-O-acetyl- ß-D-rhamnopyranosid (5,75 g, 15,0 mmol) in absolutem Methanol (50 ml) gibt man unter

Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanqlat (30%ig, 0,13g, 1 mmol) . Nach ca. 1 Std. (DC-Kontrolle) wird die

Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H ⁺ -Form) neutralisiert (pH = 7). Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (15 ml) nachgewaschen. Die gesammelten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das

erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wird in Essigsäureethylester (15 ml) aufgenommen und ausgerührt . Nach der Filtration erhält man das erfindungsgemäße Produkt als gelblichen Feststoff (4,0 g, 99%). LC/MS: ber.: Ci ₃ H ₁₈ 0 ₇ (270,3), gef.: [M+Na ⁺ ] 293 , 230

Beispiel 1.2: Herstellung von 2 -Hydroxy-5 -methylphenyl-ß -D- glucopyranosid bzw. 2- (hydroxymethyl) -6- (2- methoxy- 5 -methylphenoxy) tetrahydro-2H- yran- 3.4.5-triol

Zu einer Lösung aus 1 , 2 , 3 , 4 , 6 -Penta-O-acetyl-α/β -D- glucopyranose (110,4 g, 0,28 mol, herstellbar beispielsweise gemäß Journal of the American Chemical Society 1999, 121(51), 12196-12197, oder Journal of Carbohydrate Chemistry 1997, 16(3), 327-342) und 4 -Methylcatechol (50,7 g, 0,40 mol) in absolutem Dichlormethan (500 ml) tropft man innerhalb von 30 min. bei Raumtemperatur eine 0,1 M

Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (85 ml) und rührt das Reaktionsgemisch ca. 2 Std. bei Raumtemperatur (DC- Kontrolle) . Anschließend tropft man wiederum eine 0,1 M

Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (21 ml) zur

Reaktionslösung und rührt 1 Std. bei Raumtemperatur (DC-

Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 1 M wässriger NaOH (l x 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum

eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohprodukts erfolgt über Flash-Säulenchrpmatographie [Heptan -> Heptan/EE (8:2)] und liefert die Titelverbindung zunächst als gelbes Öl. Nach mehreren Kristallisationen aus heißem EtOH und MeOH sowie anschließendem Aufschlämmen/ Ausrühren mit Diisopropylether (200 ml) wird die Verbindung 2-Hydroxy-5-methylphenyl- 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid als farbloser

Feststoff (2.2,8 g, 17,3%) isoliert. LC/MS : ber. : 0 ₂ ιΗ ₂₆ 0ιι (454,4), gef.: [M+Na ⁺ ] 477,5

Zu einer Lösung aus so erhaltenem 2-Hydroxy-5-methylphenyl- 2, 3 , 4 , 6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid (5,0 g, 11,0 mmol) in absolutem Methanol (50 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanolat (30%ig, 0,2g, 1 mmol). Nach ca. 4 Std. (DC-Kontrolle) wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H ⁺ -Form)

neutralisiert (pH = 7) . Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (15 ml) nachgewaschen. Die gesammelten

Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wird in Essigsäureethylester (20 ml) aufgenommen und ausgerührt. Nach der Filtration erhält man die Verbindung 2- Hydroxy-5-methylphenyl-ß-D-glucopyranosid als farblosen

Schaum (3,0 g, 92%). LC/MS: ber. : Ci ₃ Hi ₈ 0 ₇ (286,3), gef.:

[M+Na ⁺ ] 309,232

Beispiel 1.3: Herstellung von 4 -Methylbrenzcatechin-bis (ß glucopyranosid)

Zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-methylphenyl-2 , 3 , 4 , 6- tetra- acetyl- ß-D-glucopyranosid (10,1 g, 22,2 mmol (Herstellung siehe Beispiel 1.2) und (2, 3,4, 6-tetra-O-acetyl-a/ß-D- glucopyranosyl) -trichloroacetimidat (16,3 g, 33,0 mmol, erhältlich beispielsweise gemäß der Literaturstellen Liebigs Ann. Chem. 1984, 7, 1343-1357, Carb. Res. 2006, 342(12), 2115-2125, oder Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47(18), 3396- 3399) in absolutem Dichlormethan (100 ml) tropft man unter Eiskühlung eine 0,1 M Bortrifluoriddiethyletherat-Lösung (0,6 ml) und rührt das Reaktionsgemisch 2 Std. bei 0°C (DC- Kontrolle) . Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Triethylamin neutralisiert, mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt sowie mit Wasser (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt . Die weitere Reinigung erfolgt über Flash- Säulenchromatographie [Heptan/EE (4:1) -> Heptan/EE (3:7)] und liefert Verbindung 4-Methylbrenzcatechin-bis (2 , 3 , 4 , 6-' tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid) (12,3 g, 71%) als

farbloser Schaum. LC/MS: ber. : C ₃ 5H ₄₄ O ₂₀ (784,7), gef . : [M+Na ⁺ ] 807,6

Zu einer Lösung aus 4-Methylbrenzcatechin-bis- (2 , 3 , 4 , 6-tetra- 0-acetyl- ß-D-glucopyranosid) (6,0 g, 8,0 mmol) in absolutem Methanol (60 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur Natriummethanolat (30%ig, 0,14g, 1 mmol). Nach ca. 2 Std. (DC-Kontrolle) wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Ionentauscher (Amberlite IR 120, H ⁺ -Form) neutralisiert (pH = 7) . Der Ionentauscher wird abfiltriert und mit Methanol (20 ml) nachgewaschen. Die gesammelten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,6 g) wird in

Essigsäureethylester (20 ml) aufgenommen und ausgerührt. Nach der Filtration erhält man die Verbindung 4 -Methylbrenz- catechin-bis (ß-D-glucopyranosid) als leicht beigen Feststoff (3,2 g, 89%). LC/MS: ber. : Ci ₉ H ₂₈ 0i ₂ (448,4), gef.: [M+Na ⁺ ] 471,3

Beispiel 1.4: Weitere erfindungsgemäße Substanzen Folgend werden Synthesewege weiterer erfindungsgemäßer

Substanzen graphisch dargestellt. Dabei entsprechen die Edukte, Reagenzien und Reaktionsbedingungen in analoger Weise jenen der Beispiele 1.1 bis 1.3. 1.4.1:



10 1.4.7:

Beispiel 2 : Galenische Herrichtung

In diesem Beispiel wurde die erfindungsgemäß eingesetzte Substanz alternativ ohne Coat und mit einem solchen Coat hergerichtet und zu vergleichenden Versuchen eingesetzt.

Als Coat wurde Eudragit S 12,5 (Anionische Copolymere basierend auf Methacrylsäure und Methyl-methacrylat im

Verhältnis 1:2 in Isopropylalkohol, erhältlich von Evonik Industries) eingesetzt.

Die Darreichungsform wurde hergestellt, indem Tablettenkerne mit unterschiedlichen Mengen der Wirkstoffe (20 mg bis 250 mg) und den Hilfsstoffen 6 mg Magnesiumstearat und 600 mg Ludipress (93% Laktose plus 3,5% Kollidon plus Kollidon CL, erhältlich von BASF) verpresst wurden.

Ein Teil der Tablettenkerne wurde mit einem 4% igen oder 6 % Coat mit Eudragit S aus isopropanolischer Lösung überzogen. Ein anderer Teil der Tablettenkerne erhielt keinen Coat.

Man erkennt, dass das im Stoffwechsel entstehende Produkt 4- MC und deren O-methylierte Metabolite, Methylguaiacol und Guaiacol, - mit erfindungsgemäßer galenischer Herrichtung erfindungsgemäßer Substanzen - im Urin in erheblich höherer Menge und zu späteren Zeitpunkten (>6 h) nach Darreichung ausgeschieden wird, verglichen mit der Darreichung ohne Coat bzw. Kapsel, was belegt, dass eine wesentlich bessere

physiologische Verfügbarkeit mit der Erfindung erreicht wird.

Tabelle 1: Ausscheidung nach Gabe von 50 mg 4-MC Rhamnos

Tabletten ohne Tabletten mit Mantel Eudragitmante1 -MC Gesamtaussch.

[mg]

Person 1 5,0 13,5

Person 2 4,8 10, 3

4-MC Aussch. 0-12h

[% der Gesamtaussch.]

Person 1 48,8 3,2

Person 2 45,2 0,5

4-MC Aussch. 12-48h

[% der Gesamtaussch.]

Person 1 51, 2 96, 8

Person 2 54, 8 99, 3

4 -Methylguaiacol

Gesamtaussch. [mg]

Person 1 0, 69 1, 45

Person 2 0, 37 1, 32

Guaiacol

Gesamtaussch.

Person 1 7,4 9,5

Person 2 1,6 2, 8