5-GLIEDRIGE HETEROCYCLEN, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG SOWIE VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

In der WO 95/ 14683 , EP-A-O , 525, 629 und EP-A-O , 608 , 858 werden bereits 5-gliedrige Heterocyclen beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggre- gationshemiriende Wirkungen .

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel

ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I, welche sich von den literaturbekannten 5-gliedrigen Heterocyclen durch die Reste D und E unterscheiden, deren Tautomere, deren Stereoiso¬ mere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmako¬ logische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshem¬ mende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

einer der Reste X _] _ bis X5 eine Gruppe der Formeln

A - B - N

A - B - CH^ oder

A - B - , in denen

A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die R _a -N< Gruppe ersetzt ist, welche zusatzlich durch eine Cyano-, Ammocarbonyl-, Carb¬ oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxygruppe substituiert sein kann, und in der

R _a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke- nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen oder eine R]_-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe, in der

Rι_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und

R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,

und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-glιedrιgen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-glιedrιgen Azacycloalkylgruppen eine -CH2"CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit und in den so gebildeten Piperazmyl- oder Homopipera- zmylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu

dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, oder

eine Chinuclidinylgruppe,

B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen, eine -0(CH ₂ ) _n ~/ - ⁽ CH2 ⁾ _n ^0_ _' -S(CH ₂ ) _n -, -(CH ₂ ) _n S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3(CH2) _n - oder - (CH2) _n NR3-Gruppe, in denen

n die Zahl 1 oder 2 und

R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylalkylgruppe, eine Alkyl- oder Pyridylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stickstoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,

oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,

ein zweiter der Reste X]_ bis X5 eine Gruppe der Formeln

R _b 0 - CO - F E - D N

R _b 0 - CO - F - E - D - CH _\ oder

R _b 0 - CO - F - E - D - C^ , in denen

D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S0 ₂ -NR ₃ -, -NR ₃ -S0 ₂ -, -W-CO-NR3-, -W;L-NR3-C0-, -W2-S02NR3-, -W ₁ -NR ₃ S0 ₂ -, -C0-NR3-W!-, -NR3-C0-W!-, -S02NR3-W!-, -NR3SÜ2-W!-, -CO- (CH ₂ ) _n "0-, -CO- (CH ₂ ) _n - ^NR 3-' -0-Wι_-, -Wχ-0-, -S-WT _. -, -W^S-, -^-W]^, -W ₁ -NR ₃ -, - (CH ₂ ) _n ^~0 "( ^CH 2 ⁾ n-' ^{~ (} CH ₂ ⁾ _n -NR ₃ - (CH ₂ ) _n - oder-W- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige X _j _ bis X5-

Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen He¬ terocyclus gebunden sind, in denen

R3 und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,

Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und

W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine

Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,

E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R ₃ O- oder R ₃ θ-C0-CH2~0-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R ₃ wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist,

eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je¬ weils durch eine -C0-NR ₃ ~Gruppe, in der R ₃ wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick¬ stoffatome statt an den Rest R ₃ auch an den Rest F, sofern die¬ ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,

eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoff¬ atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder

eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh¬ lenstoffatomen, in der eine oder zwei >CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich

eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

F eine Bindung,

eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R ₃ 0-, R3S-, R3R3N-, R3O-CO-, R3R3N-CO-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R ₄ S0 ₂ -NR ₃ -, R3R3N-CO-NR3-, R ₃ 0-CO-C ₁ _ ₃ -alkyl- oder R3R3N-CO-Cι_3-alkyl-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Alkylenteil 1 bis 5 Kohienstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohienstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-Wχ-Gruppe, in der

R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen¬ ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,

R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phe¬ nylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul¬ fonyl-, -NR ₃ -, -N(C0R4)-, -N(S0 ₂ R4)-, -CO-NR3- oder -NR3-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun¬ den ist,

und R _b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- teil, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen im Alkyl- und Cyc- loalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N- Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rι_-CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der R]_ und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoff-

atom, wenn die RκO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,

wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R _j - _j O-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,

ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<,

R ₄ N<, R7C-v^. oder (R7)2C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei

R4 wie eingangs definiert ist und

R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,

ein vierter der Reste Xi bis X ₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R ₇ C^^ Gruppe, in der R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

ein fünfter der Reste Xη_ bis X5 eiiji Stickstoffatom, eine R-7C^. oder(R7)2C< Gruppe, wobei R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X^ bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe, wobei jedoch mindestens einer der Reste Xl bis X5 im vorstehend erwähnten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,

die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome sowie die vorstehend erwähnten Cycloalkylteile jeweils 3 bis 7 Kohienstoffatome enthalten können.

Unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen somit beispielsweise die entsprechend substituierten Furan-, Tetrahy¬ drofuran-, 2, 3-Dιhydro-furan-, 2, 5-Dιhydro-furan-, Thiophen-, 2, 3-Dιhydro-thιophen-, 2, 5-Dιhydro-thιophen-, Tetrahydrothio- phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2, 3-Dιhydro-ιndol-, 2,3-Di- hydro-isoindol-, Imidazol-, 4, 5-Dιhydro-ιmιdazol-, Tetrahydro- lmidazol-, Benzimidazolm-, Pyrazol-, 4, 5-Dιhydro-pyrazol-, 2, 3-Dιhydro-pyrazol-, Indazol-, 2, 3-Dιhydromdazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidm-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso- thiazol-, Thiazolm-, Thiazolidin-, 1, 3, 4-0xadιazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1, 3, 4-Thιadιazol-, 1, 2, 4-Thιadιazol-, 1,2,3-Trιa- zol-, 1, 2, 4-Trιazol- und Tetrazoldeπvate.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

A - B - N

A - B - CHC _^ . öder

A - B - C^^ , in denen

A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un¬ substituierte Methylengruppe durch die R _a -N< Gruppe ersetzt ist, welche zusatzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb¬ oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der

R _a ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar¬ bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine Rl-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe, in der

Rl eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo- alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy- cloalkylteil und

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,

und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Azacy- cloalkylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH2~CH< Einheit durch eine -CH=C< Einheit ersetzt sein kann, oder

eine Chinuclidinylgruppe,

B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke¬ nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH2-, -CH ₂ 0-, -SCH ₂ -, -CH ₂ S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR ₃ CH ₂ - oder -CH2NR3-Gruppe, in denen

R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri- dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel¬ oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick¬ stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,

oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy¬ clus gebunden ist,

ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

R _b 0 CO - F - E N

R _b 0 - CO F - E D - CH oder

Rl _vb .00 -- CCOO -- FF -- EE -- DD -- , in denen

D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -SO2-NR3-, -NR ₃ -SO2-, -W-CO-NR ₃ -, -W1-NR3-CO-, -W1-SO2NR3-, -W1-NR3SO2-, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -S0 ₂ NR ₃ -Wι-, -NR3S02-W!-, -CO-CH ₂ -0-, -CO-CH ₂ -NR ₃ -, -O-Wi-, -Wι-0-, -S-W!-, -Wi-S-, -NR3-W!-, -W1-NR ₃ -, -CH2-0-CH ₂ -, -CH2-NR3-CH2- oder -Wi- Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis X5~Ring keinen Isoxazol- oder Isoxazolinring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo¬ nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen

R ₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

Wi eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

W2 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und

W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine

Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,

E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R ₃ O- oder R ₃ θ-CO-CH2~0-Gruppe substituiert sein kann, wobei R ₃ wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,

eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al¬ kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,

eine 1, 4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine 1, 3-Cyclohexylengruppe, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo ¹ - nylgruppe ersetzt sein kann,

eine 1, 3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-l, 3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-l,3- pyrrolidinylen- oder 1, 4-Homopiperazinylengruppe,

F eine Bindung,

eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R3O-, R4CO-NR3-, R5O-CO-NR3-, R4SO2-NR3- oder R3R3N-CO-NR ₃ -Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohienstoffatome oder eine -Y-Wι~Gruppe, in der

R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind,

R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine

Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,

R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine

Phenylalkylgruppe und

Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR3-, -N(C0R4)- oder

-N(Sθ2R4) -Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der

Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,

und R _b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkyl- teil, die im Alkyl- und Cycloalkylteil ab Position 2 jeweils durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein können, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl¬ alkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlen¬ stoffatomen im Cycloalkylteil, die im Alkylteil ab Position 2 durch eine R3O- oder R3R3N-Gruppe substituiert sein kann, wobei R3 jeweils wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der Ri und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R _b O-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,

wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin-

düngen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R _b O-CO-F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,

ein dritter der Reste Xi bis X5 ein Schwefelatom, eine HN<, R ₄ N<, R ₇ C <^ oder (R ₇ ) ₂ C< Gruppe oder ein N-Atom, wobei

R4 wie eingangs definiert ist und

R ₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe¬ nylgruppe darstellt,

ein vierter der Reste Xj bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ode ^' r eine R ₇ C^C Gruppe, in der R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom, eine R ₇ Cx oder(R ₇ >2C< Gruppe, wobei R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

oder auch zwei benachbarte Reste der Reste Xi bis X5 zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähnten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,

die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohienstoffatome enthalten können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

A - B - N -^ oder

A - B - C <-^ ., in denen

A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die R _a -N< Gruppe ersetzt ist, in der

R _a ein Wasserstoffatom, eine Cι_2-Alkyl-, Cι_4-Alkoxycarbon- yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,

und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine >CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,

B eine Bindung, eine Cι_2-Alkylen-, -OCH2- oder -CH2θ-Gruppe,

ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

R _b 0 - CO D N oder

R _H 0 - CO - F - E - D - CX" " -^ , in denen

D eine -CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR ₃ -W1-, -NR3-CO-W1-, -CO-CH ₂ -0-, -O-Wi-, -Wι~0- oder -Wι~Gruppe oder auch eine -W-CO-Gruppe, wenn der 5-gliederige Xi bis X5~Ring keinen Isoxazolring darstellt, mit der Maßgabe, daß die vorste¬ henden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stick¬ stoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen

R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri- dylmethylgruppe,

Wi eine Cι_2-Alkylengruppe und

W eine Cι_2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,

E eine 1, 4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,

eine 1, 4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei >CH-Einhei- ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,

F eine Bindung,

eine gegebenenfalls durch eine R4CO-NR3- oder R4Sθ2~NR3-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-Wι~Gruppe, in denen

R3 und Wi wie vorstehend erwähnt definiert sind, R4 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und Y ein Sauerstoffatom, eine -NR3- oder -N(SO2R4) -Gruppe dar¬ stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Stickstoffatom des Restes E nicht an ein Stick¬ stoffatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,

und R _b eine Cι_5-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R _b O-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,

wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COOR _b -Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R _b O-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,

ein dritter der Reste Xi bis X5 eine HN<, R41NK oder R ₇ C Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei

R4 wie eingangs definiert ist und

R ₇ ein Wasserstoffatom, eine Cι_2~Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,

ein vierter der Reste X]_ bis X5 ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine R ₇ C^^ Gruppe, in der R ₇ wie vorstehen _d erwähnt definiert ist,

ein fünfter der Reste Xi bis X ₅ ein Stickstoffatom oder eine R ₇ C^~

Gruppe bedeuten, wobei R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten Xι~X5-Ring ein Ringheteroatom sein muß,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

A - B - N - _^ oder

A - B - C-^s. , in denen

A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen¬ gruppe in 4-Stellung durch die R _a -N< Gruppe ersetzt ist, in der

R _a ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkoxycarbonyl- oder Ben- zyloxycarbonylgruppe darstellt,

B eine Bindung oder eine Cι_2~Alkylengruppe,

ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

R _b O - CO - F - E - D - N\ oder

R _h O - CO - F - E - D - C/ ^u -s^ , in denen

D eine -CH ₂ CH ₂ -, -CO-, -CH ₂ -0-, -CH ₂ CH ₂ -CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -CH ₂ CH ₂ -CO-NR ₃ -, -CO-NR ₃ -CH ₂ - oder -CO-NR3-CH2CH2~Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-glιederιgen Heterocyclus gebunden smd, in denen

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar¬ stellt,

E eme 1 , 4-Phenylen- , 1 , 4-Cyclohexylen- , 1 , 4 -Pιperιdιnylen- oder 1 , 4-Pιperazmylengruppe,

F eine Bindung,

eme -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ -, -0-CH ₂ -, -0-CH ₂ CH ₂ - oder -N (S0 ₂ CH ₃ ) -CH ₂ " Gruppe,

und R _b eme Cι_4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R _b O-CO-Gruppe nicht direkt an em Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,

wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick- toffatom der Gruppe A und der COORκ-Gruppe mindestens 11 Bin¬ dungen betragt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R _b O-CO- F-E-D-Gruppen m 1,3-Steilung zueinander stehen,

em dritter der Reste Xi bis X5 em Stickstoffatom oder eine ^R 7 ^C< _sNs Gruppe, in der

R ₇ ein Wasserstoffatom oder eme Methylgruppe darstellt,

ein vierter der Reste Xi bis X5 ein Schwefel- oder Stickstoff¬ atom oder eine R ₇ C ^" ^^ Gruppe, in der R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

ein fünfter der Reste Xi bis X5 ein Stickstoffatom oder eine R ₇ C^~ ^'

Gruppe bedeuten, wobei R ₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist und mindestens einer der Reste Xi bis X5 im vorstehend erwähn¬ ten X _] _-X5-Rmg em Ringheteroatom sem muß,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertrag¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Ba¬ sen.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

(1 ) 4- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] -

1- (4-pιperιdyl) -imidazol,

(2) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol,

(3) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -ammocarbonyl] -4-methyl- 2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol,

(4) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] - 2- (4-pιperιdyl) -1, 3, 4-thιadιazol,

(5) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -ammocarbonyl] -2- (4-pι- peridyl) -1,3, 4-thιadιazol,

(6) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -ammocarbonyl] -

2- (4-pιperιdyl) -1, 3-thιazol,

(7) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3-thiazol,

(8) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol,

(9) 4- [ [trans-4-Carboxy-cyclohexyl] -aminocarbonyl] -1- [2- (4-pi- peridyl) -ethyl] -imidazol,

deren Cι_4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin¬ dungen nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R _a ein Wasserstoffatom und R _b mit Ausnahme der Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe die für R _b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R _a die für R _a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R _b ein Wasserstoffatom oder R _a und R _b jeweils ein Wasser¬ stoffatom darstellen:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der einer der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

A ¹ - B - cζ. , in denen

B wie eingangs definiert ist und

A' die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu¬ satzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthalt,

ein zweiter der Reste Xi bis X5 eine Gruppe der Formeln

R _b '0 - CO - F - E - D - N^ ^"

R _b '0 - CO - F - E - D - CH^ oder

R _b "0 - CO - F - E - D - C<v^ , in denen

F, E und D wie eingangs definiert sind und

RK, ¹ die für R _b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eme Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A ¹ oder RK,' eine abspaltbaren Schutzrest ent¬ halten oder darstellen muß,

und die übrigen der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind,

mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Saure oder Base, Thermo- lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R _a em Wasserstoffatom und R _b mit Ausnahme der Rl~CO-0- (R2CH) -Gruppe die für R _b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R _a die für R _a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R _b em Wasserstoffatom oder R _a und R _b jeweils em Wasser¬ stoffatom darstellen.

Als Schutzgruppen für eme Iminogruppe können beispielsweise Acylgruppen wie die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Ben- zoylgruppe und Kohlensaureesterreste wie die Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyl- oxycarbonylgruppe mittels Hydrolyse,

Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar- bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno¬ lyse und

Kohlensaureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu- tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Saure oder Thermolyse abgespalten werden sowie

als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb¬ oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Immo- ester mittels Hydrolyse in eme Carboxylgruppe,

Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Saure oder Thermolyse in eine Carb¬ oxylgruppe und

Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmaßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Essig¬ saure, Trichloressigsaure, Trifluoressigsäure oder deren Ge¬ mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na¬ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Losungs¬ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Te¬ trahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,

die Hydrogenolyse zweckmaßigerweise mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Losungs¬ mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis¬ essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei

einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,

die Thermolyse zweckmaßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsäure und

die Behandlung mit einer Saure zweckmaßigerweise in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Losungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R _a ein Wasserstoffatom darstellt und R _b mit Ausnahme der Rl-CO-O- (R2CH) -Gruppe wie eingangs definiert ist, wird vorzugs¬ weise eine entsprecnende Verbindung der allgemeinen Formel II, m der A' eine Benzyloxycarbonylgruppe enthalt und R _b ' wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist, mittels Bromwasserstoff/Eisessig bei Raumtemperatur

oder eme entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthalt und R _b ' wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsaure/- Methylenchloπd bei Raumtemperatur

oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eme tert.Butyloxycarbonylgruppe enthalt und R _b ' eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent¬ sprechenden Alkanol z.B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me- thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver¬ bindung übergeführt,

oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R _a em Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe und R _b em Wasserstoffatom darstellen, vor¬ zugsweise eme entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist

und R ' wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Saure wie Salzsaure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Losungsmittel wie Methanol, Tetra¬ hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi¬ schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Losungs¬ mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwische 0 und 40°C,

oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A' eine Benzyloxycarbonylgruppe enthalt und R _b ' eine tert.Butylgruppe darstellt, mittels einer Saure wie Bromwasser¬ stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem¬ peratur des eingesetzten Losungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.

Bedeutet beispielsweise RK.' in einer Verbindung der Formel II die tert. Butylgruppe und/oder R _a die tert. Butyloxycarbonyl¬ gruppe, so werden diese Gruppen besonders vorteilhaft durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsäure, Ameisensau¬ re, Essigsaure, p-Toluolsulfonsaure, Schwefelsaure, Salzsaure, Bromwasserstoff, Phosphorsaure oder Polyphosphorsäure gegebe¬ nenfalls in einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro¬ form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Saure wie p-Toluolsulfonsaure, Schwe¬ felsaure, Phosphorsaure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Losungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten.

Bedeutet beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II R _a eme Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und R _b em Benzylgruppe, so werden diese Schutzgruppen besonders vor-

teilhaft hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten.

Setzt man bei der Esterhydrolyse mittels Salzsäure als Aus¬ gangsverbindung ein Hydrobromid ein, so erhält man nach dem Abdampfen der Salzsäure und beim Umkristallisieren nach dem Abdampfen der Salzsäure vorzugsweise das entsprechende Hydro¬ bromid.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind und der letzte Rest der Reste Xi bis X5 eine R _b O-CO-F-E-D-CH<,

R _b -CO-F-E-D-N< oder Gruppe darstellt, in denen

D eine -CO-NR3-, -NR3-CO-, -S0 ₂ -NR ₃ -, -NR ₃ -S0 ₂ -, -W-CO-NR3-, -W1-NR3-CO-, -Wι-S0 ₂ NR ₃ -, -Wι-NR ₃ S0 ₂ -, -CO-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -SO2NR3-W1- oder -NR3Sθ2~Wι-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ui - E - F - CO - 0R _b , (IV)

in denen

E, F, R _b mit Ausnahme der Rι-CO-0- (R2CH) -O-CO-Gruppe sowie vier der Reste Xi bis X5 wie eingangs definiert sind,

der letzte der Reste Xi bis X5 eine Zι~CO-, Z1-SO2-, Zι~CO-W- oder Zι-Sθ2~Wι-Gruppe und

Ui ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR3- oder HNR3~Wι-Gruppe oder der letzte der Reste Xi bis X5 eine HNR3- oder HNR3-W1-Gruppe und

Ui eine Z2-CO-, Z2-SO2-/ Z2-CO-W1- oder Z2~Sθ2-Wι-Gruppe bedeu¬ ten, in denen

R3, W und Wi wie eingangs definiert sind,

Zi oder Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy¬ gruppe, ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe ^■ bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Ge¬ mischen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyciohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-Salzen wie 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N' -Thionyldi- imidazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethyl- aminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-disopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel I erhält man jedoch besonders vorteilhaft durch Umsetzung eines gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten entsprechenden Sulfonsäurehalo-

genids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechenden Amin.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH2CH2-CO-NR3- oder -CH ₂ CH2CH2-CO-NR ₃ -Gruppe darstellt:

Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Xl bis X5 wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste Xi bis X5 eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.

Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungs¬ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen 0 und 100 ^C C, vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera¬ tur des verwendeten Lösungsmittels, mit Wasserstoff in Gegen¬ wart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der RK, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Xl bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs definiert smd, daß RK _, em Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge¬ meinen Formel

HO - R _b , (VII)

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z ₃ - R _c , (VIII)

in denen

RK, eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup- pe, eme Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,

R _c eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup- pe, eme Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Rl-CO-0- (R2CH) -Gruppe, in der

Rl und R2 wie eingangs definiert smd, und Z3 eine Austrittsgruppe wie em Halogenatom, z. B. em Chlor¬ oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird zweckmaßigerweise in einem Losungsmittel wie Methylen¬ chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen, vorzugsweise jedoch in einem Al¬ kohol der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsaure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden

Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyciohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um¬ setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen- . Chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl¬ formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak¬ tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka¬ liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Ba¬ se wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege¬ benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung von 1, 3,4-Oxathiazol-, 1, 3, 4-Thiadiazol- und 1, 3, 4-Triazolderivaten der allgemeinen Formel I:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel

N - N. _A - B - C C - E - F - CO - R _b < <I ^χ >

Z ₄ ^Z 5 in der

Z4 und Z5, die gleich oder verschieden sein können, Halogen¬ atome, gegebenenfalls durch R7 substituierte Aminogruppen, wo-

bei R7 wie eingangs definiert ist, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppen darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dichlorbenzol oder Pyridin bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungs¬ mittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, durchge¬ führt.

Bedeutet in einer tautomeren Verbindung der allgemeinen Formel VI Z4 und Z5 jeweils eine Hydroxygruppe, so wird zur Herstel¬ lung eines 1, 3, 4-όxadiazolderivates die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie beispiels¬ weise Thionylchlorid,

zur Herstellung eines 1, 3, 4-Thiadiazolderivates die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines schwefeleinführenden Reagenzes wie beispielsweise 2, 4-Bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-dithia- 2, 4-diphosphetan-2, 4-disulfid und

zur Herstellung eines 1, 3, 4-Triazolderivates die Umsetzung vor¬ zugsweise in Gegenwart eines halogeneinführenden Mittels wie Phosphortrichlorid und in Gegenwart von Anilin durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu¬ sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es¬ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium¬ hydroxid oder Lithiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel .wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera-

turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron¬ lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Losung gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha¬ nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be¬ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl¬ phosphin) -palladιum(O) vorzugsweise in einem Losungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup- penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dιmedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) chlorid in einem Losungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer Base wie 1, 4-Dιazabιcyclo[2.2.2] octan bei Tem¬ peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin m einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cιs-/trans-Gemιsche in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh¬ lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cιs-/trans-Gemι- sche durch Chromatographie m ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allmger N. L. und Eliel E. L. m "Topics m Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste-

reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato¬ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste- reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal¬ len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei¬ ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz¬ gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De¬ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandel¬ säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Ami¬ den beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Be¬ tracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsaure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or-

ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXVIII) .

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 5-gliedrigen He¬ terocyclen der aligemeinen Formel I und deren Salze, insbeson¬ dere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen ■ oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun¬ gen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³ H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³ H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5- [ (4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3- [ (carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3- ³ H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden ¹² 5j_Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillations- ■ Zählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hem¬ mung der ³ H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das

überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest¬ blut wird zur Gewinnung von Plasma nochemmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlosung, 100 ml Testsubstanzlosung, 50 ml ¹⁴ C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³ H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentri¬ fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelost, 450 ml werden mit 2 ml Szmtillator und 25 ml 5N HCI versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴ C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li- gand aus der ³ H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivitat gegen die Konzentration der Testsub¬ stanz aufgetragen und die Konzentration für eme 50%ιge Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung:

Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 1/70, 397 (1964)) m plattchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14 % im Volumenverhaltnis 1:10 versetzt.

Collagen-mduzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plattchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslosenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch-

lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi¬ ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC5 ₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin¬ ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 5-gliedrigen Heterocy¬ clen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträgli¬ chen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei

denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zell- Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herz¬ infarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta- stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibri- nolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio- plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs¬ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren i Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten,

Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He- parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Athanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Beispiel I

1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidylcarbonsäure-hydrazid

Eine Lösung von 19.1 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl- carbonsäure, 32.1 g 2- [ (IH) -Benzotriazol-1-yl] -1, 1, 3, 3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat, 30.4 g Triethylamin und 90 g Hy- drazinhydrat in 300 mL Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminder¬ tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Me- thanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatogra¬ phiert.

Ausbeute: 11.0 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: 106-108°C

Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel II

N- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidylcarbonyl] -N'- [ (meth- oxycarbonyl) -carbonyl] -hydrazin

Zu einer Lösung von 2.43 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dylcarbonsäure-hydrazid in 25 mL Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 1.22 g frisch destilliertem Oxalsäure-mono- methylester-chlorid in 15 mL Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und nutscht den Niederschlag ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Roh¬ produkt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 3.5 g (quantitativ)

Beispiel III

2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-methoxycarbonyl- 1, 3, 4-thiadiazol

Eine Suspension von 3.27 g N- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-pi- peridylcarbonyl] -N'- [ (methoxycarbonyl) -carbonyl] -hydrazin und 4.05 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphenyl) -1, 3-dithia-2, 4-diphosphetan- 2,4-disulfid in 30 mL Tetrahydrofuran wird 30 Minuten zum Rück¬ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (4:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2.5 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 107-110°C Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4:1)

Beispiel IV

2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-carboxy- 1, 3, 4-thiadiazol

Eine Lösung von 5.2 g 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dyl] -5-methoxycarbonyl-l, 3, 4-thiadiazol in 24 mL IM Natronlauge und 100 mL Methanol wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zutropfen von 0.1 M Salzsäure wird neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur unter 35°C weitgehend eingedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3.0 g (60 % der Theorie), Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.)

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

Beispiel V

1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl-carboxamid

Zu einer Lösung von 30.0 g 4-Piperidylcarboxamid in Methylen¬ chlorid tropft man nebeneinander 39.9 g Chlorameisensäure- benzylester und 234 mL IM Natronlauge, so daß ein pH-Wert = 9 beibehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),

Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4- (2-Carboxy-ethyl) -1-benzyloxycarbonyl-piperidin Es wird 4- (2-Carboxy-ethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelz¬ punkt: 240-250°C, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyri- dyl) -acrylsäure mit Wasserstoff in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und anschließender Behandlung mit Salzsäure) einge¬ setzt. Nach 2 Stunden Rühren wird die Reaktionlösung durch Zu¬ gabe von IN Salzsäure auf pH = 5 gebracht. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel un¬ ter vermindertem Druck abgedampft. Das Roprodukt wird mit Me¬ thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert.

Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

Beispiel VI

1- (Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-thiocarboxamid

Eine Lösung von 20.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- carboxamid und 15.4 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphenyl)-1, 3-dithia- 2, 4-diphosphetan-2, 4-disulfid in 500 mL Tetrahydrofuran wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter ver¬ mindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen gesättig¬ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1:1) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Ausbeute: 8.47 g (41 % der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 278 Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)

Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxycarbonyl- piperidin

Es wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ausschütteln wird der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Schmelzpunkt: 148-154°C Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 307

Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel VII

2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl- 1, 3-thiazol

Eine Lösung von 4.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- thiocarboxamid und 3.36 g Brombrenztraubensäure-ethylester in 50 mL Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das

Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigester/

Cyclohexan (1:2) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 3.1 g (59 % der Theorie),

Massenspektrum: M ⁺ = 374

Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)

Beispiel VIII

2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-carboxy- 1, 3-thiazol

Zur Suspension von 2.43 g 2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) - 4-piperidyl] -4-ethoxycarbonyl-l, 3-thiazol in 33 mL IM Natron¬ lauge und 50 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 10 Minuten bei Raumtem¬ peratur und neutralisiert mit IM Salzsäure. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl, Massenspektrum: M ⁺ = 346

Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4: 1:0.25)

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5-Carboxy-4-methyl-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl] -1, 3-thiazol

Anstelle von IM Natronlauge wird IM Lithiumhydroxid-Lösung ein¬ gesetzt.

Schmelzpunkt: 126-128°C Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(2) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-carboxy-imi¬ dazol

Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.)

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(3) trans-3- [1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-imi- dazolyl] -acrylsäure

Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit IM Salzsäure wird das organische Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abgedampft und die wässrige Phase im Eisbad abge¬ kühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht. Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.)

Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(4) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -ethyl] - 4-carboxy-imidazol

Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit IM Salzsäure kristallisiert das Produkt aus. Schmelzpunkt: 243°C (Zers.)

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(5) 2- [2- (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl) -ethyl] -5-carboxy- 4-methyl-l, 3-thiazol

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (4:5) durchgeführt. Das Roprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromato¬ graphiert.

Schmelzpunkt: 132-136°C Massenspektrum: M ⁺ = 388

Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(6) 5-Carboxy-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] - 1, 3-thiazol

Anstelle von IM Natronlauge wird IM Lithiumhydroxid-Lösung ein¬ gesetzt. Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10:1)

Beispiel IX

2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-methyl-5-eth- oxycarbonyl-1, 3-thiazol

Eine Lösung von 4.0 g 1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl- thiocarboxamid und 2.2 mL 2-Chloracetessigsäure-ethylester in- 15 mL absolutem Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1:2 bis 1:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 388 Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:2)

Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5-Ethoxycarbonyl-4-methyl-2- [2- (1-phenylmethyloxycarbonyl- 4-piperidyl) -ethyl] -1, 3-thiazol

Es wird 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxycarbon- yl-piperidin eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4 Stunden werden jeweils 0.2 Äqui¬ valente 2-Chloracetessigsäure-ethylester zugegeben. Der Rück¬ stand wird in Essigester gelöst und mit gesättigter Natriumhy¬ drogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung extra¬ hiert. Die organische Phase wird getrochnet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Massenspektrum: M ⁺ = 416 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

(2) 2- [1- (Phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5-ethoxycar- bonyl-1, 3-thiazol

Es wird 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 2.5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Ta¬ gen werden weitere 0.5 Äquivalente 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure- ethylester zugegeben. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

(3) 5-Ethoxycarbonyl-2- [2- (l-phenylmethyloxycarbonyl-4-pi- peridyl) -ethyl] -1, 3-thiazol

Es werden 4- (2-Aminothiocarbonyl-ethyl) -1-phenylmethyloxy- carbonyl-piperidin und 2-Chlor-3-hydroxyacrylsäure-ethylester eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden zum Rückfluß er¬ hitzt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Massenspektrum: M ⁺ = 402 Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Beispiel X

1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-methoxycarbonyl- imidazol

Zu einer Lösung von 4.3 g 4 (5) -Imidazolcarbonsäure-methylester in 100 mL Dimethylformamid gibt man 1.5 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 9.5 g Methansulfonsäure- [1- (tert.butyloxycarbonyl) - 4-piperidyl] -ester zu und rührt 5 Tage bei 60°C. Das Lösungs¬ mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück¬ stand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungmittel eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (39:1:0.1 bis 19:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2.54 g (24 % der Theorie),

Massenspektrum: M ⁺ = 309

Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) trans-3- [1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-imi- dazolyl]-acrylsäuremethylester

Es wird 3- [4 (5) -Imidazolyl]-acrylsäuremethylester eingesetzt. Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(2) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl] -ethyl]- 4-methoxycarbonyl-imidazol

Es wird Methansulfonsäure- [2-[1- (tert.butyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl]-ethyl]-ester (hergestellt durch Reduktion von [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-essigsäure-methylester mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran und nachfolgender Ver¬ esterung mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Ge¬ genwart von Triethylamin; Schmelzpunkt: 85.5-87.5 ^c C) einge¬ setzt. Man rührt 4 Tage bei Raumtemperatur.

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(3) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4-nitro-imidazol Es wird 4 (5) -Nitroimidazol eingesetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Tage bei 55°C gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat wird 4 Tage bei 70°C gerührt.

Schmelzpunkt: 153-154°C

Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XI

trans-3- (4-Imιdazolyl) -acrylsäuremethylester

Eine Losung von 6.0 g trans-3- (4-Imιdazolyl) -acrylsäure in 100 ml Methanol und 20 mL etherischer Salzsaure wird 8 Stunden un¬ ter Ruckfluß erhitzt. Das Losungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Ruckstand mit Aceton verrieben, abge- nutscht und getrochnet. Ausbeute: 8.1 g (99 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬

Beispiel XII

[4- (Aminocarbonyl) -piperidin-1-yl] -essigsaure-tert.butylester

9.0 g Pιperιdm-4-carbonsaureamιd, 11.3 g Bromessigsaure-tert.- butylester und 10.4 g Kaliumcarbonat in 100 mL Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Losungsmittel wird un¬ ter vermindertem Druck abgedampft und der Ruckstand in Wasser gelost. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Losungsmittel unter vermin¬ dertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromato¬ graphiert.

Ausbeute: 15.0 g (88 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XIII

[4- (Aminomethyl) -pιperιdιn-1-yl]-essigsaure-tert.butylester

Zu 20 mL einer IM Losung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Losung von 2.42 g [4- (Aminocarbonyl) -pιperιdιn-1-yl] - essigsaure-tert.butylester m 30 mL Tetrahydrofuran und erhitzt

4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 mL einer IM Lösung von Di- boran in Tetrahydrofuran zu und erhitzt weitere 5 Stunden zum Rückfluß. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak

(4:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 0.95 g (42 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XIV

1- (2-Dibenzylamino-ethyl)-4-piperidincarbonsäure-ethylester

Eine Lösung von 9.07 g N- (2-Chlor-ethyl)-dibenzylamin-hydro- chlorid, 4.6 mL 4-Piperidincarbonsäure-ethylester und 10.3 mL Ethyldiisopropylamin in 20 mL Methanol wird 5 Stunden zum Rück¬ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/- konz. Ammoniak (30:1:0.25) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 7.90 g (69 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XV

1- (2-Amino-ethyl) -4-piperidincarbonsäure-ethylester-hydro- chlorid

Eine Lösung von 7.9 g 1- (2-Dibenzylamino-ethyl) -4-piperidin- carbonsäure-ethylester in 21 mL IN Salzsäure und 100 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1.0 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrock¬ net.

Ausbeute: 3.5 g (71 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128-130°C

Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XVI

1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-hydroxy-piperidin

Zu 15.0 g 4-Hydroxypiperidin gibt man eine Lösung von 31.7 g Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 100 mL Tetrahydrofuran und anschließend 100 mL IN Natronlauge. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Suspension wird mit Essigester extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 28.5 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

Beispiel XVII

1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-[ (2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin

Zu einer Lösung von 6.04 g 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-hydroxy- piperidin in 6.6 mL Acrylnitril und 10 mL Dioxan gibt man 30 mg Kalium-tert.butylat und erhitzt unter Stickstoffatmosphere 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt weitere 3 mL Acrylnitril und 30 mg Kalium-tert.butylat zu und erhitzt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge¬ trocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/- Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 4.49 g (59 % der Theorie) eines Öls. R _f -Wert: 0.60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel XVIII

4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)oxy]-piperidin-hydrochlorid

Unter Wasserausschluß wird eine Lösung von 4.47 g 1-(tert.Bu¬ tyloxycarbonyl) -4-[ (2-cyano-ethyl)oxy]-piperidin in 20 mL absolutem Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 20 mL gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die orga¬ nische Phase wird getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man 5 mL Wasser und 5 mL konz. Salzsäure und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man gibt 20 mL absolutes Methanol und 20 mL etherische Salz¬ säure zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungs¬ mittel wird abgedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromato¬ graphiert.

Ausbeute: 1.7 g (43 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XIX

4- (2-Aminocarbonyl-ethyl) -1-benzyloxycarbonyl-piperidin

Eine Suspension von 18.5 g 4- (2-Carboxy-ethyl) -1-benzyloxycar- bonyl-piperidin, 10.1 g Triethylamin und 25.7 g 2-[ (IH)-Benzo- triazol-1-yl]-1, 1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat in 300 mL Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird unter gutem Rühren zu 250 mL konzentriertem Ammoniak getropft. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zwei¬ mal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge-

dampft. Der Feststoff wird mit Essigester verrieben und abge- nutscht.

Ausbeute: 12.0 g (65 % der Theorie), Schmelzpunkt: 104-107°C

Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

Beispiel XX

4-Amino-l-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-imidazol

Eine Lösung von 480 mg 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi- dyl]-4-nitro-imidazol in 20 mL Ethanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Was¬ serstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Kata¬ lysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter verminder¬ tem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran ge¬ löst und eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Ausbeute: 450 mg (quantitativ),

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XXI

trans-4- (N-Methansulfonyl-amino)-cyclohexancarbonsäure-methyl- ester

Eine Lösung von 5.2 g trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure- methylester-hydrochlorid, 2.32 mL Methansulfonylchlorid in 100 mL Methylenchlorid und 35 mL Pyridin wird 2 Tage bei Raum¬ temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser, IM Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 3.8 g (60 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

Beispiel XXII

trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino) -cyclohexancarbonsäure-methylester

Eine Suspension von 3.8 g trans-4-(N-Methansulfonyl-amino)- cyclohexancarbonsäure-methylester, 4.7 mL Bromessigsäure- tert.butylester und 6.0 g Kaliumcarbonat in 50 mL Aceton wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 4.6 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C

Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XXIII

trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansulfonyl- amino)-cyclohexancarbonsäure

Hergestellt analog Beispiel VIII. Es wird 4 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Nach der Neutralisation wird das organische Lösungmittel abgedampft und die Lösung abgekühlt. Der Nieder¬ schlag wird abgenutscht und getrocknet. Ausbeute: 2.58 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 143-144°C Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

Beispiel XXIV

α-(4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)-essigsäure-methyleste r

Zu einer Lösung von 8.0 g 4-Hydroxybenzoesäure-benzylester in 50 mL Dimethylformamid gibt man 5.53 g Kaliumcarbonat und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3.3 mL Bromessigsäure¬ methylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Re¬ aktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Was¬ ser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit ge¬ sättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 10.5 g (quantitativ), Schmelzpunkt: 60-62°.C Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel;Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Beispiel XXV

α- (4-Carboxy-phenyloxy) -essigsäure-methylester

Eine Lösung von 10.5 g α- (4-Benzyloxycarbonyl-phenyloxy)- essigsäure-methylester in 100 mL Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Was¬ serstoffdruck von 3 bar bei Raumtemperatur hydriert. Der Kata¬ lysator wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Ausbeute: 6.9 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt: 172-176°C Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

Beispiel XXVI

5-Carboxy-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlo- rid

Zu einer Suspension von 1.5 g 5-Ethoxycarbonyl-2-[2- (1-phe- nylmethyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol in 40 mL 6N Salzsäure gibt man soviel Methanol, daß eine Lösung ent-

steht. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 4 Stunden bei 60°C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (Z-entschütztes Amin) in 50 mL 6N Salzsäure gelöst und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Ausbeute: 0.84 g (94 % der Theorie),

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

Beispiel XXVII

2-[2- (1-tert.Butyioxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]-5-carboxy- 1, 3-thiazol

Zu einer Lösung von 0.82 g 5-Carboxy-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]- 1, 3-thiazol-hydrochlorid in 7 mL IN Salzsäure gibt man unter Kühlung in Eis-/Wasserbad eine Lösung von 0.74 g Pyrokohlen- säure-di-tert.butylester in 15 mL Tetrahydrofuran. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionslösung 24 Stunden bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Es wird mit IN Salzsäure angesäuert und die wä߬ rige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abge¬ dampft. Aus dem erhaltenen Öl (0.9 g) kristallisiert das Pro¬ dukt aus. Es wird abgenutscht und mit wenig Ether gewaschen. Ausbeute: 0.28 g (27 % der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 340

Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

Beispiel XXVIII

α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-ethylester

125,4 g 4-Nitrophenol werden in 1000 mL absolutem Dimethyl¬ formamid gelöst und nach Zugabe von 150, 6 g getrocknetem Ka¬ liumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft unter Rühren 150,6 g Bromessigsäure-ethylester zu und erwärmt

5 Stunden auf 80°C. Die Heizung wird abgeschaltet und die Sus¬ pension 15 Stunden gerührt. Die ungelösten anorg. Salze werden abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck einge¬ dampft. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver¬ teilt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extra¬ hiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und ab¬ gesaugt.

Ausbeute: 192.0 g (95% der Theorie), Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid)

Beispiel XXIX

cx- (4-Nitrophenyloxy) -essigsaure

Zu einer Lösung von 68,2 g Natriumhydroxid in 2 L Wasser gibt man 192,0 g α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-ethylester. Nach ca. 4 Stunden ist alles gelöst. Unter gutem Rühren und Kühlen wird die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH = 3 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 149.6 g (89% der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid)

Beispiel XXX

α- (4-Nitrophenyloxy) -essigsäure-cyclohexylester

Zu 200 ml Cyclohexanol in 500 ml absolutem Methylenchlorid tropft man bei -10°C bis -20°C unter gutem Rühren 36,2 g Thio- nylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei tiefer Temperatur gerührt. Man gibt portionsweise 50,0 g α-(4-Nitro- phenyloxy) -essigsaure zu. Die Suspension wird 2 Stunden bei -10°C bis -20°C gerührt. Anschließend läßt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 16 Stunden. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit Petrolether kristallisiert.

Ausbeute: 66.7 g (94% der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)

Beispiel XXXI

α- (4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclohexylester

Eine Lösung von 66,7 g α- (4-Nitrophenyloxy)-essigsäure-cyclo¬ hexylester in 600 ml Essigester wird mit Wasserstoff in Gegen¬ wart von 7.0 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle bei Raumtem¬ peratur und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist ^' die Wasserstoffaufnähme beendet. Der Kata¬ lysator wird abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Das er¬ haltene Öl wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 59.0 g (99% der Theorie), R _f -Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid)

Beispiel XXXII

4-Dibenzylamino-l- (2-methoxycarbonγl-ethyl)-piperidin

Eine Lösung von 2.9 g 1- (1-Methoxycarbonyl-ethyl)-piperid-4-on (hergestellt durch Umsetzung von Piperidin-4-on mit Acryl- säure-methylester in Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat; Öl), 3.15 g Dibenzylamin und 4.66 g Natriumtriacetoxyborhydrid in 60 mL Tetrahydrofuran und 0.96 mL Essigsäure wird 6 Stunden bei 0°C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt und die organische Phase mit IM Natronlauge und gesättigter Koch¬ salz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5.2 g (91% der Theorie),

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1)

Beispiel XXXIII

4-Amino-l- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-piperidin

5.0 g 4-Dibenzylamino-l- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-piperidin und 4.3 g Ammoniumformiat in 150 mL Methanol werden in Gegenwart von 0.4 g 10%igem Palladium auf Kohle 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methy¬ lenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute: 1.4 g (56% der Theorie) eines Öls,

Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XXXIV

[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyloxy]-essigsäure-benzyl- ester

Eine Suspension von 9.0 g (4-Hydroxy-phenyloxy) -essigsäure- benzylester [hergestellt durch Veresterung von (4-Hydroxy- phenyloxy)-essigsaure mit Benzylalkohol analog Beispiel 8; Schmelzpunkt: 69-71°C] und 9.7 g Kaliumcarbonat in 100 mL Di¬ methylformamid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 6.7 g Bromessigsäure-ethylester zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70°C. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester/Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 11.5 g (96% der Theorie), Schmelzpunkt: 66-68°C Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Analog Beispiel XXXIV wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 3-[4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-propionsäure- benzylester Es wird 3-(4-Hydroxy-phenyl)-propionsäure-benzylester

[hergestellt durch Veresterung von 3-(4-Hydroxy-phenyl)- propionsaure mit Benzylalkohol analog Beispiel 8; Öl, Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)] eingesetzt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Essigester (2:1) über Kieselgel chromatographiert. Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Beispiel XXXV

[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-essigsaure

Herstellung aus [4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-es- sigsäure-benzylester durch katalytische Hydrierung analog Bei¬ spiel 7 in Essigester als Lösungsmittel. Schmelzpunkt: 90-92°C Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Beispiel XXXVI

l-[ [ [4-(Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-oxymethyl]-carbo¬ nyl]-2-[ (l-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonyl]-hydrazin

Herstellung aus [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyloxy]-es¬ sigsaure und (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonsäure- hydrazid (hergestellt analog Beispiel I; Schmelzpunkt: 134- 136°C) analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 169°C

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XXXVII

3- [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-propionsaure

Herstellung aus 3-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-pro- pionsäure-benzylester durch katalytische Hydrierung analog Beispiel 7 in Essigester als Lösungsmittel. Schmelzpunkt: 75-80°C

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel XXXVIII

1- [ [2-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-ethyl]-carbonyl]- 2- [ (l-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonyl]-hydrazin

Herstellung aus 3-[4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-pro¬ pionsaure und (l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-carbonsäure- hydrazid analog Beispiel 1.

Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1

5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1, 3-thiazol

Zu einer Lösung von 720 mg 5-Carboxy-4-methyl-2-[1- (phenyl¬ methyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-l,3-thiazol, 443 mg 3-(trans- 4-Aminocyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Dimethylformamid gibt man 800 mg 2-[ (IH) -Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra- fluorborat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lö¬ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, IM Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung ge¬ waschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück¬ stand wird mit Methylenchlorid/Methanol (50:1 bis 30:1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 980 mg (93 % der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 527 Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi- dazolyl]-acrylsäuremethylester

Es wird 4 (5)-Imidazolyl-acrylsäuremethylester eingesetzt. Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(2) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl]-N- (3-pyridylmethyl)- aminocarbonyl]-1,3, 4-thiadiazol

Massenspektrum: M ⁺ = 571

Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(3) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1, 3, 4-thiadiazol

Massenspektrum: M ⁺ = 480

Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4:1)

(4) 4-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol

Massenspektrum: M ⁺ = 346

Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(5) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(6) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1) .

(7) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4- [ [trans-

4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(8) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-4- [ [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-imidazol Massenspektrum: M ⁺ = 458

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(9) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4- [trans- 2- [ [trans-4- (methoxycarbonyl) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - ethenyl] -imidazol

Schmelzpunkt: 223-224°C (Zers.)

Massenspektrum: M ⁺ = 460

Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(10) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-[trans-

2- [ [4- (methoxycarbonylmethyl) -1-piperidyl]-carbonyl] -ethenyl] - imidazol

Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)

Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9: 1:01)

(11) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5- [N- [trans- 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-aminocarbo- nyl] -1, 3, 4-thiadiazol

(12) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5- [ [1- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -4-piperidyl] -aminocarbonyl] -1,3, 4-thiadiazol

(13) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5- [ [trans- 4- [ (methoxycarbonylmethyl) -oxy] -cyclohexyl] -aminocarbonyl]- 1, 3, 4-thiadiazol

(14) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -5- [ [1- (meth¬ oxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -aminocarbonyl] -1, 3, 4-thiadiazol

(15) 2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [ [1- (meth¬ oxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -methyl] -aminocarbonyl]-1, 3, 4- thiadiazol

(16) 2- [4- (tert.Butyloxycarbonyl) -1-piperazinyl]-5- [N- [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl] -1, 3, 4- thiadiazol

(17) 2-[4- (tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[ [trans- 4- (methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-

1, 3, 4-thiadiazol

(18) 2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [4-[ (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3, 4-thiadiazol

(19) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [2- (4-meth- oxycarbonyl-1-piperidyl) -ethyl]-aminocarbonyl]-1,3, 4-thiadiazol

(20) 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [4- (meth¬ oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiaz ol

(21) 2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [1- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1, 3, 4-thiadiazol

(22) 5-[ [4-[ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo¬ nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-

1,3-thiazol

(23) l-[l-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [1- (2-meth- oxyarbonyl-ethyl) -4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol

(24) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [ [1- (meth- oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imid a¬ zol

(25) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thia- zol

(26) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4- (phenylmethyloxycarbonyl) -1-piperazinyl]-

1, 3-thiazol

(27) 5-[ [4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol

(28) 2-[2-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-1, 3-thiazol

(29) 2- [ [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-

1,3-thiazol

(30) 2- [2-[l- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol

(31) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl- aminocarbonyl]-pyrazol

(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[ [4-[2-(meth¬ oxycarbonyl)-2- (methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo¬ nyl]-1, 3, 4-oxadiazol

(33) 5-[ [4-[2- (Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia- zol

Schmelzpunkt: 101-104°C

Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1)

(34) 5-[ [ [1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-me- thyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl) - 4-piperidyl]-1, 3-thiazol

Massenspektrum: M ⁺ = 570

Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1)

(35) 1-[1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[ [2-(4-eth- oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-imidazol Schmelzpunkt: 166-169°C

Massenspektrum: M ⁺ = 477

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9:1:0.1)

(36) 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[4-[ (2-meth- oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-piperidinocarbonyl]-imidazol Schmelzpunkt: 184-185°C

Massenspektrum: M ⁺ = 464

Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9:1:0.1)

(37) 1-[2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]- 4-[ [trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- imidazol

Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro- chlorid eingesetzt. Schmelzpunkt: 186°C

Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(38) 1- [2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-

4- [ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.

Schmelzpunkt: 142-143°C

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(39) 2- [2- [1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5-[ [trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-

1, 3-thiazol

Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge¬ setzt.

Schmelzpunkt: 148-151°C

Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(40) 2- [2- [1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]-4-methyl- 5- [ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-

1, 3-thiazol

Es wird Piperazin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid eingesetzt.

Massenspektrum: M ⁺ = 528

Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(41) 4-[ [trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino)-cyclohexyl]-carbonylamino]-1- (1-tert.butylox- ycarbonyl-4-piperidyl)-imidazol

Es werden trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino) -cyclohexancarbonsäure und 4-Amino-l-[1- (tert.Bu¬ tyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-imidazol eingesetzt. Massenspektrum: M ⁺ = 583

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(42) 5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- [1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1, 3-thia- zol

Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

Massenspektrum: M ⁺ = 513

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(43) 5-[ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar¬ bonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol Als Aminkomponente wird α- (4-Aminophenyloxy)-essigsäure-cyclo- hexylester eingesetzt.

Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

Massenspektrum: M ⁺ = 577

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(44) 5- [ [trans-4- (tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-

1, 3-thiazol

Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht.

Massenspektrum: M ⁺ = 557

Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(45) 2- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-ethyl]- 5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol

Es wird trans-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester einge¬ setzt.

Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(46) 5-[ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbo¬ nyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1, 3-thiazol Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscht. Massenspektrum: M ⁺ = 514

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel 2

5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid

Eine Lösung von 960 mg 5-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol in 5 mL Eisessig und 5 mL 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig wird 2 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Man gibt 50 mL Ether zu, nutscht den Nie¬ derschlag ab, verreibt den Rückstand mit Aceton, nutscht wieder ab und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 900 mg (quantitativ), Massenspektrum: M ⁺ = 393

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4- [ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -aminocar¬ bonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M ⁺ = 379

Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(2) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3- ^J thiazol-hydrobromid Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 376

Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(3) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M ⁺ = 389

Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)

(4) 5- [ [4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -oxy] -1-piperidyl] -car¬ bonyl] -4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

(5) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-phenyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

(6) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (1-piperazinyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

(7) 5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

(8) 5- [ [4- [2- (Methoxycarbonyl) -ethyl] -phenyl] -aminocarbonyl] - 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M ⁺ = 387

Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(9) 5-[ [ [1- (Carboxymethyl) -4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]• 4-methyl-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-dihydrobromid

Als Edukt wird 5-[[ [1- (tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperi- dyl]-methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1- (phenylmethyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl]-1, 3-thiazol eingesetzt. Massenspektrum: M ⁺ = 380

Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(10) 5-[ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid Massenspektrum: M ⁺ = 379

Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(11) 5- [ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid

Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgenutscht. Massenspektrum: M ⁺ = 443

Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(12) 5-[ [trans-4- (Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo¬ nyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid

Es wird 5- [ [trans-4- (tert.Butyloxycarbonyl-methyloxy)-cyclo¬ hexyl]-aminocarbonyl]-2-[1- (phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperi- dyl]-1, 3-thiazol eingesetzt. Schmelzpunkt: 197°C (Sinterung) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 368

Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(13) 5- [ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -4-piperidyl] -aminocarbo¬ nyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-dihydrobromid Schmelzpunkt: ab 240°C (Sinterung)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 381

Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(14) 5- [ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -oxymethyl] - 2- [4-piperidyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 168-179°C

Massenspektrum: M ⁺ = 377

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(15) 5- [2- [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -ethyl] - 2-[4-piperidyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 183-184°C

Massenspektrum: M ⁺ = 375

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel 3

4- [ [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 420 mg 1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperi- dyl] -4- [ [trans-4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -amino¬ carbonyl]-imidazol in 10 mL Methanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö¬ sungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 390 mg (quantitativ), Massenspektrum: M ⁺ = 362

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 358

Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(2) 5-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan/Me- thanol/etherische Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Schmelzpunkt: 211-215°C Massenspektrum: M ⁺ = 380

Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(3) 4-[trans-2- [ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 360

Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(4) 4-[trans-2-[ [4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-car¬ bonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)

Massenspektrum: M ⁺ = 361

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(5) 5- [N-[trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-methyl-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl) -1,3,4-thiadiazol-hydro- chlorid

(6) 5-[ [1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar¬ bonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(7) 5- [ [trans-4-[ (Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(8) 5-[ [1- (Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid

(9) 5- [ [ [1- (Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid

(10) 5-[N-[4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl- aminocarbonyl]-2- (1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro- chlorid

(11) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino¬ carbonyl]-2- (1-piperazinyl)-1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(12) 5- [ [4- [ (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car¬ bonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3,4-thiadiazol-hydrochlorid

(13) 5- [ [2- (4-Methoxycarbonyl-l-piperidyl) -ethyl]-amino¬ carbonyl]-2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(14) 5-[ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(15) 5-[ [1- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl¬ amino]-2- (4-piperidyl)-1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(16) 4-[ [1- (2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl¬ amino]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid

(17) 4- [ [ [1- (Methoxycarbonyl-methyl) -4-piperidyl]-methyl]-car¬ bonylamino]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid

(18) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlorid

(19) 5-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[ (4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid

(20 ⁾ 5-[ [trans-4- ⁽ Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid

(21) 4-[N-[trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl- methyl-aminocarbonyl]-l- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro- chlorid

(22) 5-[ [4-[2- (Methoxycarbonyl) -2- (methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2- (4-piperidyl)-1,3, 4-oxadiazol-hydro- chlorid

(23) 4-[ [2-(4-Methoxycarbonyl-l-piperidyl)-ethyl]-aminocar¬ bonyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-trihydrochlorid

Als Edukt wird Verbindung 35 des Beispiels 1 eingesetzt. Unter den Reaktionsbedingungen erfolgt Umesterung. Massenspektrum: M ⁺ = 363

Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(24) 4-[4-[ (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -oxy]-piperidinocarbonyl]- 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid

Massenspektrum: M ⁺ = 364

Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(25) 1-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-4-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol-dihydrochlorid

Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M ⁺ = 362

Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(26) 1-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-4-[ [4- (methoxycarbonylmethyl)- 1-piperazinyl]-carbonyl]-imidazol-trihydrochlorid

Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M ⁺ = 363

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(27) 5-[ [trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmitttelgemisch aus Dioxan/- Methanol/methanolischer Salzsäure (1:1:1) durchgeführt. Schmelzpunkt: 219-225°C (Sinterung) Massenspektrum: M ⁺ = 379

Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

Beispiel 4

4- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1- (4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 225 mg 4-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-dihydro¬ chlorid in 10 mL 6M Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtempera¬ tur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abge¬ nutscht.

Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 348

Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1- (4-pi- peridyl)-imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 344

Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(2) 5-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2 eingesetzt. Massenspektrum: M ⁺ = 348

Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(3) 5-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung 3 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 235°C (Zersetzung) Massenspektrum: M ⁺ = 379

Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(4) 4-[ [4- (Carboxy-methyloxy)-pheηyl]-aminocarbonyl]-2- (4-pi- peridyl)-1,3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung 2 des Beispiels 2 eingesetzt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 362

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(5) 5-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Massenspektrum: M ⁺ = 366

Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(6) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 363

Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(7) 5- [N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N- (3-pyridyl- methyl) -aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihy- drochlorid

Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand im Va¬ kuum getrocknet. Massenspektrum: M ⁺ = 457

Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(8) 4-[trans-2-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl) -aminocarbonyl] - ethenyl] -1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 346

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(9) 4- [2- [ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl) -aminocarbonyl] -ethyl] - 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 348

Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(10) 5- [N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(11) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(12) 5- [N- [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -N-methyl-aminocarbo¬ nyl] -2- (1-piperazinyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(13) 5- [ [trans-4- (Carboxy-methyloxy) -cyclohexyl] -aminocarbo¬ nyl]-2- (1-piperazinyl) -1, 3, 4-thiadiazol-dihydrochlorid

(14) 5-[ [4-[ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-1-piperidyl] -carbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(15) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-carbonylamino] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

(16) 5- [ [4-[ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-1-piperidyl] -carbonyl]- 4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(4) eingesetzt.

(17) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]-4-phenyl- 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(5) eingesetzt.

(18) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (1-piperazinyl) -1, 3-thiazol-dihifdrobromid

Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(6) eingesetzt.

(19) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-aminocarbonyl] -2- (4-pi- peridyl) -1, 3-thiazol-hydrat

Als Edukt wird 5- [ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] - aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid einge¬ setzt. Das Produkt wird aus verdünnter Kochsalzlösung umkri- stallisiert.

Schmelzpunkt: 365°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 362

Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(20) 5- [ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung des Beispiels 2(10) eingesetzt.

Schmelzpunkt: 245-247°C (Sinterung) Massenspektrum: M ⁺ = 365

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(21) 5- [ [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] -2- [ (4-pi- peridyl) -oxymethyl] -1, 3-thiazol-hydrochlorid

(22) 5- [ [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -aminocarbonyl] - 2- [2- (4-piperidyl) -ethyl] -tetrazol-hydrochlorid

(23) 4- [N- [trans-4- (Carboxy) -cyclohexyl] -N-phenylmethyl-amino- carbonyl] -1- [2- (4-piperidyl) -ethyl] -pyrazol-hydrochlorid

(24) 5- [ [4- [2- (Carboxy) -2- (methansulfonylamino) -ethyl]-phenyl] - aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-oxadiazol-hydrochlorid

(25) 4- [ [2- (4-Carboxy-l-piperidyl) -ethyl] -aminocarbonyl] -1- (4-piperidyl) -imidazol-trihydrochlorid

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 350

Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(26) 4- [4- [ (2-Carboxy-ethyl) -oxy]-piperidinocarbonyl] -1- (4-pi- peridyl) -imidazol-dihydrochlorid

Massenspektrum: M ⁺ = 350

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(27) 4- [ [trans-4-Carboxy-cyclohexyl]-aminocarbonyl] -1- [2- (4-pi- peridyl) -ethyl] -imidazol-dihydrochlorid

Massenspektrum: M ⁺ = 348

Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(28) 5- [ [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl] -oxymethyl]-2- [4-pi- peridyl] -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Als Edukt wird die Verbindung 14 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Nie¬ derschlag wird abgenutscht und getrocknet. Die Verbindung kri¬ stallisiert in Form des Hydrochlorids. Schmelzpunkt: 275-277°C Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 350

Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(29) 5- [2- [4- (Carboxy-methyloxy) -phenyl]-ethyl] -2- [4-piperi- dyl]-1, 3, 4-thiadiazol-hydrobromid

Als Edukt wird die Verbindung 15 des Beispiels 2 eingesetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Schmelzpunkt: 261-264°C Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 348

Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

Beispiel 5

5- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-trifluoracetat

Zu einer Lösung von 390 mg 2- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-pi- peridyl] -5- [ [4- (methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl]-aminocar¬ bonyl] -1, 3, 4-thiadiazol in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 0°C 5 mL Trifluoressigsäure. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter verminderten Druck ein. Der Rückstand wird mit wenig wasserfreiem Methanol verrieben und abgenutscht.

Ausbeute: 120 mg (44 % der Theorie), Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 377

Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5- [N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -

N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thia- diazol-dihydrochlorid

Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 0.5M Natronlau¬ ge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einge¬ dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 472

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

(2) 4- [ [trans-4- (N-Carboxymethyl-N-methansulfonyl-amino) -cyclo¬ hexyl] -carbonylamino] -1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid Es wird 4- [ [trans-4- (N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-N-methansul- fonyl-amino) -cyclohexyl] -carbonylamino] -1- (1-tert.butyloxycar- bonyl-4-piperidyl) -imidazol eingestzt. Durch Lösen in IN Salz¬ säure und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Hydrochlorid hergestellt.

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 428

Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(3) 4- [ [4- (Methoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -carbonylamino] - 1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid

Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Man gibt etherische Salzsäure zu und dampft ein. Das Produkt wird mit Aceton ver¬ rieben und abgenutscht. Massenspektrum: M ⁺ = 358

Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel 6

4-[ [trans-4- (2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3-thiazol

Zu einer Suspension von 180 mg 4-[ [trans-4-(2-Methoxycarbonyl- ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazo l- hydrobromid in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man gibt 2 mL Natronlauge zu, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert mit IM Salzsäure. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2:1:0.25 über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze), Massenspektrum: M ⁺ = 365

Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[trans-2-[ [4- (Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethenyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol

Massenspektrum: M ⁺ = 347

Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(2) 4-[2-[ [4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-ethyl]- 1- (4-piperidyl)-imidazol

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 350

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(3) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol

(4) 5-[ [1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl) -1, 3,4-thiadiazol

(5) 5-[ [1- (Carboxy-methyl) -4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol

(6) 5-[ [2- (4-Carboxy-l-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1,3, 4-thiadiazol

(7) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl) -4-piperidyl]-carbonylamino]- 2- (4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol

(8) 4-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1- (4-piperidyl)-imidazol

(9) 4-[ [ [1- (Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl¬ amino]-1- (4-piperidyl)-imidazol

(10) 5-[ [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- (4-piperidyl) -1,3-thiazol

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Schmelzpunkt: 286-289°C Massenspektrum: M ⁺ = 373

Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(11) 1-[2- (4-piperidyl) -ethyl]-4-[ [4- (carboxymethyl)-1-pipe- razinyl]-carbonyl]-imidazol

Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/absolutem Methanol (1:1) verrührt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft. Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 350

Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(12) 5-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-4-methyl- 2- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol-hydrochlorid

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird mit IN Salzsäure

angesäuert und überschüssiges Tetrahydrofuran abgedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 285-295°C (Zers.) Massenspektrum: M ⁺ = 379

Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(13) 5-[ [4- (Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-4-methyl- 2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1, 3-thiazol

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 4 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (2:1:0.2) über Kiesel¬ gel chromatographiert. Massenspektrum: M ⁺ = 381

Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(14) 4-[ [4-(Carboxymethyloxy) -phenyl]-carbonylamino]-1- (4-pipe- ridyl) -imidazol

Das organische Lösungmittel wird abgedampft und die wässrige Lösung abgekühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht. Massenspektrum: M ⁺ = 344

Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(15) 5-[ (trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-2-[2- (4-pi- peridyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Nach 5 Stunden wird mit IN Salzsäure angesäuert.

Schmelzpunkt: 279-284°C Massenspektrum: M ⁺ = 365

Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(16) 5-[ [1- (2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol

Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was- ser (5:4) durchgeführt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo¬ rid/Methanol/konz. Ammoniak (2:1:0.2) über Kieselgel chromato¬ graphiert.

Schmelzpunkt: 280-285°C Massenspektrum: M ⁺ = 366

Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

Beispiel 7

4-[2-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethyl]-1- (4-piperidyl) -imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 770 mg 4- [trans-2-[ [trans-4- (Methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-ethenyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol- dihydrochlorid in 25 mL Methanol wird in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 362

Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[2-[ [4- (Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethyl]-1- (4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid Massenspektrum: M ⁺ = 363

Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)

(2) 5-[ [trans-4-(Methoxycarbonyl) -cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol

Die Hydrierung von 2-[2- [1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[ [trans-4- (methoxycarbonyl)-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-1,3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Roh¬ produkt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert. Schmelzpunkt: 168-170°C Massenspektrum: M ⁺ = 393

Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(3) 5-[ [4- (Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- 4-methyl-2- [2- (4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol

Die Hydrierung von 2-[2-[1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]- ethyl]-4-methyl-5-[ [4- (methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]- carbonyl]-1, 3-thiazol erfolgt bei Raumtemperatur. Das Rohpro¬ dukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4:1:0.2) über Kieselgel chromatographiert. Massenspektrum: M ⁺ = 394

Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4:1:0.2)

Beispiel 8

5-[ [4- (Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbo¬ nyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 150 mg 5- [ [4-(Carboxy-methyloxy) -phenyl]-ami¬ nocarbonyl]-4-methyl-2- (4-piperidyl)-1, 3-thiazol-hydrochlorid in 15 g Cyclohexanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ether wird abdestilliert und die Reaktionlösung 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Cyclohexa¬ nol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht. Ausbeute: 135 mg (75 % der Theorie),

Massenspektrum: M ⁺ = 457

Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2:1:0.25)

Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5- [ [ [1- (Methoxycarbonylmethyl) -4-piperidyl] -methyl] - aminocarbonyl] -4-methyl-2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol- hydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt in Methanol/etherischer Salzsäure (3:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 395

Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

(2) 5- [ [trans-4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -cyclohexyl] -amino¬ carbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (2:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Massenspektrum: M ⁺ = 395

Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1: 0.25)

(3) 5- [ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3-thiazol-hydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (2:1) . Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Massenspektrum: M ⁺ = 389

Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)

(4) 5- [ [4- (iso-Propyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -amino¬ carbonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid Die Umsetzung erfolgt in iso-Propanol/etherischer Salzsäure

(6:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 5 Stunden auf 80°C er¬ wärmt. Der Niederschlag wird abgenutscht.

Schmelzpunkt: 275-278°C Massenspektrum: M ⁺ = 404

Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(5) 5- [ [4- (iso-Butyloxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocar¬ bonyl] -2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt in Isobutanol/etherischer Salzsäure (8:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 5 Stunden auf 80°C er¬ wärmt. Der Rückstand wird mit iso-Butanol verrieben und ge¬ trocknet.

Schmelzpunkt: 284-286°C Massenspektrum: M ⁺ - 418

Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

(6) 5- ( [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy) -phenyl] -aminocarbonyl] - 2- (4-piperidyl) -1, 3, 4-thiadiazol-hydrochlorid

Die Umsetzung erfolgt in Ethanol/etherischer Salzsäure (7:1) . Nach Abdampfen des Ethers wird 6 Sjtunden unter Rückfluß er¬ hitzt. Der Rückstand wird mit Ethanol verrieben und getrocknet. Schmelzpunkt: 265-267°C Massenspektrum: M ⁺ = 390

Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)

Beispiel 9

1- [1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4- [ [4- (methoxy¬ carbonyl-methyloxy) -phenyl] -carbonylamino]-imidazol

Zu einer Suspension von 340 mg α- (4-Carboxy-phenyloxy) -essig¬ säure-methylester in 10 mL Thionylchlorid gibt man soviel Me¬ thylenchlorid, daß eine lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel ein. Zu diesem Feststoff gibt man 430 mg rohes 4-Amino-l- [1- (tert.Butyloxycar¬ bonyl) -4-piperidyl] -imidazol in 40 mL Essigester und 1.0 mL

Triethylamin in 20 mL Tetrahydrofuran und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit Wasser, gesättig¬ ter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lö¬ sung extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Rohprodukt mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (18:1:0.1) über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 310 mg (42 % der Theorie), Massenspektrum: M ⁺ = 458

Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konziAmmo¬ niak = 9:1:0.1)

Beispiel 10

2-[1- (Benzyloxycarbonyl) -4-piperidyl]-5-[ [4- (ethoxycarbonyl- methyloxy)-phenyl]-oxymethyl]-1, 3,4-thiadiazol

Eine Suspension von 3.0 g 1-[[ [4- (Ethoxycarbonyl-methyloxy)- phenyl]-oxymethyl]-carbonyl]-2-[ (l-benzyloxycarbonyl-4-pi- peridyl) -carbonyl]-hydrazin und 2.4 g 2, 4-Bis- (4-methoxyphe- nyl) -1, 3-dithia-2, 4-diphosphetan-2j,4-disulfid in 500 mL Te¬ trahydrofuran wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lö¬ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (2:1) über Kieselgel chro¬ matographiert.

Ausbeute: 2.1 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 96-98°C

Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)

Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:

(1) 2-[1- (Benzyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[2-[4-(ethoxy¬ carbonyl-methyloxy)-phenyl]-ethyl]-1,3, 4-thiadiazol Massenspektrum: M ⁺ = 509 Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:2)

Beispiel 11

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 2,5 mg

Mannitol 50, 0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö¬ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 12

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 13

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2, 0 mg

215,0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 14

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat 4, 0 mg

600,0 mg

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 15

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2, 0 mg

160, 0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 16

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4, 0 mg

430, 0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.