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Title:
5BETA-HYDROXY-DELTA 6-STEROID DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1982/000294
Kind Code:
A1
Abstract:
5(Beta)-hydroxy-(Alpha)6-steroid derivatives having the general formula (FORMULA) wherein R1 represents a hydrogen atom, an acyl, lower alkyl or tetrahydropyranyl residue and R2, R3 each a hydrogen atom or in common a methylene residue and X is an oxygen atom or a group having the formula (FORMULA) (wherein R4 is a hydrogen atom or an acyl residue) and (FORMULA) (wherein R5 is a hydrogen atom or a lower alkyl residue). The invention also relates to a method for preparing such compounds by reacting corresponding 7(Alpha)-chlorene - 5(Beta), 6 (Beta)-epoxy steroids in an inert solvent with zinc metal in a lower aliphatic carboxylic acid or in a diluted inorganic acid and, at temperatures between room temperature and 100 C, preferably between 40 and 70 C. The thus obtained compounds are intermediary products allowing the preparation of 3-keto-(Alpha)4-6(Beta), 7(Beta)-methylene steroids; the latter being useful pharmacological substances, e.g. aldosterone antagonists.

Inventors:
WIECHERT R (DE)
BITTLER D (DE)
NICKISCH K (DE)
LAURENT H (DE)
NIKKOLSON R (DE)
Application Number:
PCT/DE1981/000111
Publication Date:
February 04, 1982
Filing Date:
July 02, 1981
Export Citation:
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Assignee:
SCHERING AG (DE)
WIECHERT R (DE)
BITTLER D (DE)
NICKISCH K (DE)
LAURENT H (DE)
NIKKOLSON R (DE)
International Classes:
C07J1/00; C07J17/00; C07J21/00; C07J53/00; C07J71/00; (IPC1-7): C07J53/00; C07J1/00; C07J17/00; C07J21/00
Foreign References:
FR2347383A11977-11-04
Other References:
Helvetica Chimica Acta, Volume 62, No. 7, published on 31 October 1979, (Basel, Switzerland) P. Wieland: "Stereo-spezifische Sythese von 6béta-7béta-Methylen-20-spirox-4-en-3, 21-dion (prorenon)", pages 2276-2281
Tetrahedron Letters, 1977, No. 20, published in May 1977, (Oxford, GB), W.G. Salmond: "Alternative modes of decomposition of allylic selenoxides diastereoisomeric at selenium. Preparation of delta 5,7-and-5béta-hydroxy-delta6-steroids", pages 1683-1686
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 5ßHydroxyΔ steroiden der allgemeinen Formel worin OH R Wasserstoff, Acyl, niederes Alkyl oder den Tetra hydropyranylrest und .
2. 3 R , R einzeln jeweils Wasserstoff oder gemeinsam Methylen darstellen und X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Acyl) und (mit R in der Bedeutung von Wasser¬ stoff oder niederem Alkyl) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man auf entsprechende 7αChlor5ß6ßepoxysteroide in einem inerten Lösungs OM mittel niedere aliphatische Carbonsäuren oder verdünnte Mineralsäuren in Gegenwart von metallischem Zink bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 C, vor¬ zugsweise bei 40 70 C, einwirken läßt.
3. 2 5ßHydroxyΔ steroide der allgemeinen Formel worin OH R Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder den Tetrahydropyranyl rest darstellt und O 4 X für Sauerstoff, die Gruppierung ^" , (mit R in der Bedeutung von Acyl) <J und steht.
4. 3ßAcetoxy5hydroxy15ß.l6ßmethylen5ßandrost 6en17on.
5. 17ßAcetoxy3ßbenzoyloxy5ßandrost6en5ol.
6. 3ßAcetoxy5hydroxy5ß.l7«pregn6en21.17carbo lacton.
7. 3ß.5Dihydroxy15ß.l6ßmethylen5ß.l7αpregn 6en21.17carbolacton.
Description:
5ß-Hydroxy- Δ °-steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Unter Acyl sind solche Säurereste zu verstehen, die bis zu 12 C-Atome aufweisen und sich von Säuren ab- leiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für

Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Carbon ¬ säuren können auch verzweigt, mehrbasisch oder in üb ¬ licher Weise, zum Beispiel durch eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe , substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch * aliphatische oder heterocyclische Säuren. Als bevor ¬ zugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien bei ¬ spielsweise genannt Essigsäure, Propionsäure , Capron- säure, . Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure ,

Cyclohexylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessig- säure, Dialkylaminoessigsäure , Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure.

Unter Alkyl sind solche Reste zu verstehen, die sich von aliphatischen Kohlenwassersto en ableiten und 1 bis 6 C-Atome aufweisen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl und tert.-Butyl.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von 3-Keto-Δ it -6ß.7ß- methylensteroiden, die pharmakologisch wertvolle Subs ¬ tanzen darstellen.

O PI

Es ist bekannt, daß sich 3ß-Acetoxy-5-hydroxy-5ß«17 Q -- pregn-6-en-21.17-ca:rbolacton aus 3ß-Acetoxy- •6ß- epoxy-5ß-pregnan-21.17-carbolacton über die Zwischen¬ stufe des 3ß-Acetoxy-5-hydroxy-6α-phenylseleno-5ß- pregnan-17.21-carbolacton herstellen läßt (Helv.Chim. Acta 62(1976)2276).

Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß man für die Synthese stark toxische Organoselen-Verbindungen, wie z.B. das Diphenyldiselenid, benötigt, deren Hand¬ habung im technischen Maßstab Schwierigkeiten bereitet, deren Abfallbeseitigung nur über Sonderdeponien mög¬ lich ist und die als Rohstoff auch nicht in beliebigen Mengen zur Verfügung stehen durften.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, einen selenfreien Weg zur Herstellung von 5ß-Hydroxy- Δ -steroiden zu finden.

Diese Aufgabe wurde durch das im Anspruch gekennzeich- nete Verfahren gelöst.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 7β-Chlor-5ß-6ß-epoxy-steroid in einem inerten protischen Lösungsmittel löst und mit metal¬ lischem Zink, z.B. in Pulverform, als Gries oder als

OMPI s - IPO

Späne, in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure oder verdünnter Mineralsäure zwischen Raumtemperatur und etwa 100 C rührt.

Als inerte protische Lösungsmittel sind alle solche geeignet, die nicht mit den Reaktionsmitteln reagieren. Beispielsweise genannt seien aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropylalkohol, aliphatische und cycloaliphatische Ether wie Diiso- propylether, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie Wasser.

Als aliphatische Carbonsäure ist neben der bevorzugt verwendeten Essigsäure auch Ameisensäure und Propion- säure zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion geeignet. Möglich ist aber auch die Verwendung von verdünnter Mineralsäure; wie Salzsäure oder Schwefel¬ säure.

Die verwendete Säure wird im Überschuß eingesetzt. Der Überschuß beträgt die 30 - lOOfache Menge (Moläqui¬ valente). Die Säure wird zweckmäßigerweise in einer Konzentration von 0,2 - 1,0 Mol/l eingesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird erwärmt, wobei ein Temperatur¬ bereich von 40 - 70 C bevorzugt ist.

Die Reaktionsdauer beträgt etwa 0,5 bis 7 Stunden, wo¬ bei diese Zeit vom verwendeten Ausgangsmaterial und insbesondere von der Temperatur abhängig ist.

WIPO

Der Verlauf der erfindungsgemäßen Reaktion war inso¬ fern überraschend, da unter den angewendeten Reaktions¬ bedingtingen (sauer, Temperatur oberhalb Raumtemperatur) zu erwarten gewesen wäre, daß sich die gebildeten 5ß- Hydroxy-Δ -steroide durch Allylumlagerung in ent¬ sprechende Folgeprodukte umwandeln würden. Aus den Ar¬ beiten von Morand (P. Morand u. A. Van Tongerloo, Steroids _21(1973) 47-61) ist nämlich bekannt, daß sich 5-Hydroxy-Δ -steroide schon bei Raumtemperatur in Gegen¬ wart von 80 %iger Essigsäure in die entsprechenden Allyl- umlagerungsprodukte, wie 7-Hydroxy- und 7-Acetoxy- Δ -steroide,umwandeln. Darüberhinaus ist aus dieser Arbeit bekannt, daß sich beim Erwärmen von 5-Hydroxy- Δ -steroiden mit 80 %iger Essigsäure z.T. sogar Polyene bilden.

Aus dem erfindungs emäß hergestellten Zwischenprodukt 3ß-Acetoxy-5-bydroxy-15ß-l6ß-methylen-5ß-androst-6-en- 17-on läßt sich auf folgendem Wege beispielsweise das bekannte aldosteron-antagonistisch wirksame 6ß.7ß? 15ß.l6ß-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21.17-carbo- lacton herstellen:

Eine Lösung von 3ß-Acetoxy-5-b.ydroxy-15ß-l6ß-methylen- 5ß-androst-6-en-17-on in 300 ml Methanol wird mit 15 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 27 g 3ß-5-Dihydroxy-15ß.l6ß-methylen-5ß-androst-6-en- 17-on erhalten. Schmelzpunkt 187 - 1 0 °C (Aceton).

Eine Lösung von 26 g 3ß.5-Dihydroxy-15ß.l6ß-methylen- 5ß-androst-6-en-17-on in 520 ml Ethylenglykoldimethyl-

ether wird mit 78 g Zink-Kupfer und 69 ml Methylen- jodid 4 Stunden bei 80 C gerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Ammoni m- chloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und ein¬ gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert. Es werden 16,3 g 3-- -5-Dihydroxy-6ß.7ß? 15ß.l6ß-dimethylen-5ß-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 205,5 - 207 °C erhalten. 25,1 g 3ß.5-Dihydroxy-6ß.7ß;15ß.l6ß-dimethylen-5ß- androstan-17-on werden in 500 ml Tetrahydrofuran ge¬ löst. Unter Kühlung auf 0 C und unter Argonatmosphäre werden zu dieser Lösung 75 1 5 g Kaliumethylat gegeben und anschließend -unter Rühren 50,4 ml Propargylalkohol in 104 ml Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Das

Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 0 C gerührt und in Eiswasser eingegossen. Nach Neutralisation mit ver¬ dünnter Schwefelsäure wird der ausgefallene Nieder¬ schlag abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 25 g 17<*-

(3-Hydroxy-l-propinyl)-6ß.7ßjl5ß-l6ß-dimethylen-5ß- aannddrroossttaain-3ß.5.15ß-triol. Schmelzpunkt 202-203 °C (Aceton)

24,5 g 17α- (3-Hydroxy-l-propinyl)-6ß.7ßJl5ß.l6ß-dimethy- len-5ß-androstan-3ß.5-17ß-triol werden in 250 ml Tetra¬ hydrofuran und 125 ml Methanol in Gegenwart von 3 ■»75 S Palladium auf Kohle (10 %±g ) und 0, 5 ml Pyridin bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Man erhält 24,7 g 17α- (3-Hydroxypropyl)-6ß.7ß.;1 ß•l6ß- dimethylen-5ß-androstan-3ß-5- 7ß-triol, das ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Eine Lösung von 24,7 g 17«-(3-Hydroxypropyl)-6ß.7ß i 15ß.l6ß-dimethylen-5ß-androstan-3 •» -17ß-triol in 247 πil Pyridin wird mit einer Lösung von 74,1 g Chrom- (Vl)-oxid in 247 ml Wasser und 494 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei 50 C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, ge¬ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel¬ gel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Di- isopropylether-Aceton werden 14,5 g 6ß.7ß?15ß-l6ß-

Dimethylen-3-oxo-17«-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom o.

Schmelzpunkt 196,5 - 197,5 C erhalten. UV: ε

265 18700 (Methanol).

Geht man von 3ß.5-Dihydroxy-15ß.l6ß-methylen-5ß.l7«- pregn-6-en-21.17-carbolacton als erfindungsgemäß her¬ gestelltem Zwischenprodukt aus, so erhält man z.B. auf folgendem Wege das gleiche 6ß.7ß f 15ß»l6ß-Dimethylen- 3-oxo-17«-pi"egn-4-en-21.17-carbolacton:

5 g 3ß.5-Dihydroxy-15ß.l6ß-methylen-5ß.l7«-pregn-6-en- 21.17-carbolacton werden in 100 ml Tetrahydrofuran ge¬ löst und mit 15 g Zink-Kupfer versetzt. Dazu tropft man innerhalb von 7 Stunden 13,2 ml Methylenjodid so zu, daß die Temperatur 30 C nicht übersteigt und rührt weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Entfernung des Metalls wird über Celite filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Ammonchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 4,4 g 3ß-5- Dihydroxy-6ß.7ß;15ß.l6ß-dimethylen-5ß.l7α-pregnan- 21.17-carbolacton als Öl.

2,8 g 3ß.5-Dihydroxy-6ß.7ß;15ß.l6ß-dimethylen-5ß.l7«- pregnan-21.17-carbolacton werden in 28 ml Pyridin ge¬ löst und mit einer Lösung von 15 g Chrom(VI)-oxid in 28 ml Pyridin und 14 ml Wasser versetzt und 16 Stunden bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Methylen¬ chlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rück¬ stand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,3 g 6ß.7ß;15ß.l6ß-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en- 21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 198 - 198, °C.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsge¬ mäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

Eine Lösung von 21 g 3ß-Acetoxy-7α-chlor-5ß.6ß-epoxy- 17.17-ethylendioxy-15ß-l6ß-methylen-5ß-androstan in 105 ml Tetrahydrofuran, 105 ml Essigsäure und- 27 ml

Wasser wird mit 63 g Zinkstaub versetzt und 1,5 Stunden bei 80 C gerührt. Es wird dann vom Zink abdekantiert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ge- waschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rück¬ stand an Kieselgel chromatographiert. Es werden 13i8 g 3ß-Acetoxy-5-hydroxy-15-l6ß-methylen-5ß-androst-6-en- 17-on vom Schmelzpunkt 191 - 19 C erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

A. Eine Lösung. on 95 g 3ß-Hydroxy-15ß-l6ß-methylen-5- androsten-17-on in 1 0 ml Pyridin wurde mit 95 ml Acet- anhydrid versetzt und 1,5 Stunden bei 95 gerührt. Der nach Eiswasserfällung erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 107 g 3ß-Acetoxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten- 17-on als Rohprodukt erhalten. Eine mit Diisopropylether ausgekochte Probe schmolz bei 140,5 - 141 C.

B. Eine Lösung von 105 g 3ß-Acetoxy-15ß«l6ß-methylen- 5-androsten-17-on in 1,05 1 Methylenchlorid wurde mit 315 ml Ethylenglykol, 210 ml o-Ameisensäuretriethylester und 10,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 40 ml Pyridin versetzt und mit Ether verdünnt, anschlies- send mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

OMPI

Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben und abge¬ saugt. Es wurden 109 mg 3ß-Acetoxy-17-*17-ethylen- dioxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten vom Schmelzpunkt 177 - 178,5 °C erhalten.

C. Zu 600 ml auf -20 °C abgekühltes Methylenchlorid wurden nacheinander unter Rühren 8l g über Phosphorpent- oxid getrocknetes Chrom(VI)-oxid und 84 g 3-5-Di- methylpyrazol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit 23,2 g 3ß-Acetoxy-17«17-ethylendioxy-15ß. l6ß-methylen-5-androstan versetzt und 4 Stunden bei -10 C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktions¬ lösung mit 342 ml 5N Natronlauge versetzt, 1 Stunde bei 0 C gerührt, mit 120 ml Diethylether versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 17,2 g 3ß-Acet- oxy-17-17-ethylendioxy-15 -l6ß-methylen-5-androsten- 7-on vom Schmelzpunkt 193 - 197 °C erhalten.

D. 31 g 3ß-Acetoxy-17.17-ethylendioxy-15ß.l6ß-methylen- 5-androsten-7-on wurden in 310 ml Tetrahydrofuran mit 31 g Lithiumtri-tert.-butoxyalanat bei Raumtemperatur innerhalb von 1,5 Stunden umgesetzt. Die Reaktions- lösung wurde mit Diethylether verdünnt, mit Kalium- natriumtartratlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 24,3 g 3ß-Acetoxy-17-17- ethylendioxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten-7ß-ol vom Schmelzpunkt 199,5 - 200 °C (Aceton) .

OMPI

E. Eine Lösung von 23,3 g 3ß-Acetoxy-17.17-ethylen- dioxy-15ß.l6ß-methylen-5-androsten-7ß-ol in 350 ml Toluol wurde bei 80 C, nach Zugabe von Vanadium(IV)- oxidacetylacetonat, innerhalb von 35 Minuten mit

23,3 ml 80 ?-όigem tert.-Butylhydroperoxid, gelöst in 115 ml Toluol, tropfenweise versetzt. Die Reaktions¬ lösung wurde weitere 30 Minuten bei 80 C gehalten, anschließend abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogensulfitlösung, Natriumhydrogencarbonat- lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge¬ dampft. Man erhielt 24,5 g 3ß-Acetoxy-5-6ß-epoxy- 17.17-ethylendioxy-15ß.l6ß-methylen-5ß-androstan-7ß- ol vom Schmelzpunkt 162 - 163 C (Diisopropylether).

F. Eine Lösung von 24 g 3ß-Acetoxy-5.6ß-epoxy-17.17- ethylendioxy-15ß.l6ß-methylen-5ß-androstan-7ß-ol in 48 ml Pyridin und 48 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 28 g Triphenylphosphin versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 21,5 g 3ß- Acetoxy-7α-chlor-5-6ß-epoxy-17.17-ethylendioxy-15ß.l6ß- methy1en-5ß-androstan erhalten vom Schmelzpunkt 169 - 170 °C (Diisopropylether).

Beispiel 2

200 mg 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-7α-chlor-5.6ß-epoxy- 15ß.l6ß-methylen-5ß-androstan werden in 4 ml Essigsäure

und 4 ml Propan-2-ol mit 800 mg Zinkstaub 1 Stunde bei 80 C gerührt. Es wird vom Zink abfiltriert, mit Diethylether nachgewaschen und analog Beispiel 1 auf- gearbeitet. Nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Diisopropylether-Aceton werden 135 mg 17ß-Acetoxy- 3ß-benzoyloxy-15ß»l6ß-methylen-5ß-androst-6-en-5-ol vom Schmelzpunkt 212 - 212,5 C erhalten.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

A. Eine Lösung von 5,0 g 3ß-Hydroxy-15ß-l6ß-methylen- 5-androsten-17-on in 0 ml Pyridin wurde unter Eis¬ kühlung mit 5 ml Benzoylchlorid versetzt und an¬ schließend 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde eine weitere Stunde ge- rührt, dann die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser ge¬ waschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und abge¬ saugt. Es wurden 6,4 g 3ß-Ben.zoyloxy-15ß-l6ß-methylen- 5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 250 - 2 8 C er¬ halten.

B. 6,4 g 3ß-Benzoyloxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten- 17-on wurden in 64 ml Tetrahydrofuran mit 6,4 g Lithium- tri-tert.-butoxyalanat eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung mit Ether verdünnt, mit 2N Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wurden 6 ^ ^ g 3ß-Ben.zoyl- oxy-15ß. l6ß-methylen-5-androsten-17ß-ol erhalten, das ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe einge- setzt wurde.

l

C 6,5 g 3ß-Benzoyloxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten- 17ß-ol, 13 ml Acetanhydrid und 26 ml Pyridin wurden 1,5 Stunden auf 95 °C erhitzt. Nach Eiswasserfällung wurde der Niederschlag abfiltriert und in Methylen¬ chlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser ge¬ waschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 6,9 g rohes 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-15ß-l6ß-methylen-5- androsten, das ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

D. 6,9 g 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-15ß-l6ß-methylen- 5-androsten wurden in 69 ml Tetrachlorkohlenstoff mit einer essigsauren tert.-Butylchromatlösung, die aus 10,35 g Chrom(VI)-oxid, 0 ml Tetrachlorkohlenstoff, 28,2 ml tert.Butylalkohol, 37,2 ml Essigsäure und 134 ml Acetanhydrid hergestellt worden war, versetzt. Die Reaktionslösung wurde anschließend 32 Stunden bei 80 °C gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natrium- acetatlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 4,4 g 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-15ß.l6ß- methylen-5-androsten-7-on vom Schmelzpunkt 24 - 246 °C (Aceton-Diisopropylether) .

E. Das so erhaltene 7-Keton wurde analog Beispiel 1, wie unter Herstellung des Ausgangsmaterials bei den Stufen D-F beschrieben, mit Lithiu tri-tert.-butoxy- alanat zum 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-15ß.l6ß-methylen- 5-androsten-7ß-ol reduziert, mit tert.-Butylhydroperoxid in Gegenwart von Vanadin(IV)-oxidacetylacetonat zu

^T5REA

OMPI

^ WIPO

17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-5•6ß-epoxy-15ß-l6ß-methylen - 5ß-androstan-7ß-ol epoxidiert und anschließend mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff und Pyridin zum 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-7«-chlor-5 -6ß-epoxy- 15ß-l6ß-methylen-5ß-androstan, Schmelzpunkt 201,5 - 206 C (Uiisopropylether-Aceton) , umgesetzt.

Beispiel 3

13,5 g 3ß.l7ß-Dibenzoyloxy-7α-chlor-5.6ß-epoxy-15ß.l6ß- methylen-5ß-androstan werden in 1 0 ml Essigsäure und

130 ml Propan-2-ol mit 49,5 g Zinkstaub analog Beispiel 2 umgesetzt und auf earbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 8,8 g 3ß.l7ß-Dibenzoyloxy-15ß.l6ß- methylen-5ß-androst-6-en-5-ol erhalten. Schmelzpunkt 223 - 225 °C (Aceton-Diisopropylether) .

Herstellung des Ausgangsmaterials:

A. Eine Lösung von 21 g 3ß-Hydroxy-15ß-l6ß-methylen- 5-androsten-17-on in 210 ml Tetrahydrofuran wurde mit 21 g Lithiumtri-tert.-butoxyalanat 1 Stunde bei Raum- temperatur gerührt. Danach wurde mit Diethylether ver¬ dünnt, mit 2N Schwefelsäure und Wasser gewaschen, ge¬ trocknet und eingedampft. Es wurden 19 g 15ß-l6ß- Methylen-5-androsten-3ß-17ß-diol erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurden.

B. Das 15ß-l6ß-Methylen-5-androsten-3ß.l7ß-diol wurde analog Beispiel 2, wie unter Herstellung des Ausgangs¬ materials beschrieben, mit Benzoylchlorid zu 3ß-17ß-

OMPI y Λ, V-/IPO

Dibenzoyloxy-15ß-l6ß-methylen-5-androsten umgesetzt, mit tert.-Butylchromat zum 3ß * 17ß-Dibenzoyloxy- 15ß-l6ß-methylen-5-androsten-7-on oxidiert und mit Lithiumtri-tert.-butoxyalanat zum 3ß-17ß-Dibenzoyl- oxy-15ß»l6ß-methylen-5-androsten-7ß-ol reduziert, das mit tert.-Butylhydroperoxid zum 3ß-17ß-Dibenzoyloxy- 5«6ß-epoxy-15ßa.l6ß-methylen-5ß-androstan umgesetzt und mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff und Pyridin in das 3ß.l7ß-Dibenzoyloxy-7«-chlor-5.6ß-epoxy- 15ß.l6ß-methylen-5ß-androstan überführt wurde. Das nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Diisopropyl- ether-Aceton erhaltene Produkt schmolz bei 197,5 - 198,5 °C.

Beispiel 4

3,0 g 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-7α-chlor-5.6ß-epoxy- 5ß-androstan werden in 30 ml Essigsäure und 30 ml Propan- 2-ol mit 9 g Zinkstaub analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 2,8 g 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyl- oxy-5ß-androst-6-en-5-ol erhalten. Schmelzpunkt l8θ - 18 °C.

Herstellung des Ausgangsmaterials :

3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on wurde analog Beispiel 2 A-C in das 17ß-Acetoxy-3ß-benzoyloxy-5-androsten über- führt. Analog Beispiel 2 D wurde daraus das 17ß-Acet- oxy-3ß-benzoyloxy-5-androsten-7-on mit tert.-Butyl¬ chromat hergestellt. Analog Beispiel 1 D-F wurde redu¬ ziert, epoxidiert und chloriert, wobei 17ß-Acetoxy- 3ß-benzoyloxy-7«-chlor-5-6ß-epoxy~5ß-androstan erhalten

OMPI

wurde, das nach Chromatographie an Kieselgel bei 173 - 175,5 °C schmolz.

Beispiel 5 300 mg 3ß-Acetoxy-7o-chlor-5.6ß-epoxy-15ß.l6ß-methylen- 5ß.17«-pregnan-21.17-carbolacton werden in 15 ml Propan-2-ol und 15 ml Essigsäure mit 900 mg Zinkstaub 2 Stunden bei 80 C gerührt. Nach der Filtration wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück¬ stand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhält 150 mg 3ß-Acetoxy-5-hydroxy- 5ß.l7«-P-regn-6-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 209 - 211 °C.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

A. Eine Suspension von 20 g 3ß-Hydroxy-15ß»l6ß-methylen- 5-androsten-17-on in 400 ml Benzol wurde durch Ab- destillieren von 40 ml Flüssigkeit azeotrop getrocknet und bei Raumtemperatur mit 50 ml destilliertem Di- hydropyran und 250 ml Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 4 ml Pyridin zuge¬ geben, mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesium- sulfat getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene

Rohprodukt wurde mit Methanol ausgekocht, filtriert und getrocknet. Man erhielt 22,4 g 15ß. l6ß-Methylen-3ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-androsten-17-on vom Schmelz¬ punkt 175 - 178 °C

B. Es wurden 22 g 15ß.l6ß-Methylen-3ß-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-5-androsten-17-on in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Eiskühlung und unter Argonatmosphäre 6 g Kaliumethylat hinzugegeben und in diese Suspension unter Rühren eine Lösung von 44 ml Propargylalkohol in 88 ml Tetrahydrofuran getropft. Danach wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Diese Lösung wurde in 5 Liter gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Essigester verrieben. Man erhielt 23 g 17α- (3-Hydroxy-l-propinyl)-15ß.l6ß- methylen-3ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-androsten-17ß- ol vom Schmelzpunkt 193 - 1 6 °C.

C. Eine Lösung von 22 g 17«-(3-Hydroxy-l-propinyl)- 15ß.l6ß-methylen-3ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-androste 17ß-ol in 1,3 1 Methanol wurde mit 3 Löffel Raney- Nickel versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei 2,27 1 Wasserstoff aufgenommen wurden Danach wurde der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im . Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigester um¬ kristallisiert. Man erhielt 16,75 g 17«- (3-Hydroxyprop- yl)-15ß.l6ß-methylen-3ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)- 5-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 156 - l6θ °C.

D. Zu einer Lösung von 15 g 17«- (3-Hydroxypropyl)-

15ß-l6ß-methylen-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-andros te 17ß-ol in 1,2 1 Dirnethylformamid wurden 48 g Pyridinium- dichromat gegeben -und 3 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Danach wurde in gesättigte Kochsalzlösung

WPO

eingegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 14,3 g 3ß- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-15ß-l6ß-methylen-17α- pregn-5-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 218 - 220 °C.

E. 14,3 g 3ß- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-15ß.l6ß-methylen- 17«-pregn-5-en-21.17-carbolacton wurden in 250 ml Methanol und 150 ml Methylenchlorid gelöst, 2 ml N Salzsäure hinzugegeben und 2 Stunden bei Raumtempera¬ tur gerührt. Danach wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und neutralge¬ waschen. Das nach dem Eindampfen angefallene Roh- produkt wurde mit Methanol ausgekocht. Man erhielt 11,6 g 3ß-Hydroxy-15ß.l6ß-methylen-17α-p-regn-5-en- 21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 216 - 2 3 C.

F. 750 mg 3ß-Hydroxy-15ß.l6ß-methylen-17α-pregn-5-en- 21.17-carbolacton wurden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wurde in Eiswasser einge¬ geben, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum ge¬ trocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhielt 683 mg 3ß-Acetoxy-15ß.l6ß-methylen-17α-pre n-5-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 224 - 226 C.

G. Das so erhaltene 3ß-Acetoxy-15ß«l6ß-methylen-17«- pregn-5-en-21.17-carbolacton wurde analog Beispiel 1 C-F in das 3ß-Acetoxy-7«-chlor-5•6-epoxy-15ß.l6ß- methylen-5ß-7«-P-i~egnan-21.17-carbolacton überführt.

Beispiel 6

6l g 3ß- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-7«-chlor-5«6ß-epoxy- 15ß-l6ß-methylen-5ß-17«-P-fegnan-21.17-carbolacton werden in 400 ml Tetrahydrofuran, 400 ml Essigsäure und l6θ ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird innerhalb von 45 Minuten mit 150 g Zinkstaub in 3 Portionen versetzt und 4,5 Stunden auf 70 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser eingerührt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der

Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser über Magnesiumsul getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 37,9 g 3ß»5- Dihydroxy-15ß-l6ß-methylen-5ß-17α-pregn-6-en-21.17- carbolacton vom Schmelzpunkt 237 - 38 C.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

3ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-15ß-l6ß-methylen-17«-pre gn- 5-en-21.17-carbolacton wurde analog Beispiel 1 C-F in das 3ß- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-7α-chlor-5.6ß-epoxy-15ß.l6ß- methylen-5ß«17«-pregnan-21.17-carbolacton überführt.