Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxycarbonyle, soit un groupe-OH, Le groupe tautomère peut exister sous sa forme R2représente soit un groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué par 1 à 3 atomes de fluor, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe soit un groupe benzo-1,3-dioxolan-6-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phényléthyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes

choisis indépendamment parmi un groupe-N (CH3)2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe méthylthio, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe trifluorométhoxy, un atome d'halogène, un groupe-SO2CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe-COOR8 ou-OCH2CO2R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe-CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe -N (CH3) 2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe trifluorométhoxy, un atome d'halogène, un groupe-SO2CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe-COOR8 ou-OCH2CO2R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, ou de fluor, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe-COOH, soit un groupe hydroxyle, soit un groupe-N (CH3) 2, soit un groupe-Y-CH2CO2H, où Y représente un atome d'oxygène ou d'azote, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)p-COOR8, où p est égal à 0,1 ou 2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, X représente soit un groupe -(CH2)m-, où m est égal à 0,1 ou 2, soit un groupe-CR6R-,-CH2-ou un groupe-CH2-CR6R7-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe-NH-CO-ou-CO-NH-, soit un groupe-NH-CH2-,-CH2-NH-,-N (CH3)-CH2-,

-CH2-N-(CH3)-,-CH2-N(CH2CH3),ou soit un groupe où W représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Z représente soit un groupe-CH-, soit un atome d'azote, et-A-B-C-représente soit un groupe-NH-CO-NH-, soit un groupe-NH-C (NH)-NH-, soit un groupe- (CH2) n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe- (CH2) q-NR8-SO2-où q est égal à 0,1 ou 2, et R8 représente, comme précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe- (CH2) q-NH-CO-où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe-CH2-NH-CO-NH-.

Dans le cadre de la présente invention les termes ci-après ont les significations suivantes : -un groupe alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, -un groupe hétérocyclique est une chaîne hydrocarbonée comportant un cycle à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou deux hétéroatomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce cycle étant aromatique ou non, choisi parmi le groupe pyridyle, pyrimidine, thiazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiényle, furyle ou pyrazine ou leurs isomères.

Dans le cadre de la présente invention, les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore et le fluor.

Les composés de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.

Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.

Les composés préférés dans le cadre de la présente invention sont ceux pour lesquels Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alcoxycarbonyle, soit un groupe-OH, R2 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe soit un groupe benzo-1,3-dioxolan-6-ylméthyle, soit un groupe phényle, benzyle ou phényléthyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un à trois groupes choisis indépendamment parmi un groupe-N (CH3) 2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe méthylthio, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe trifluorométhoxy, un atome d'halogène, un groupe-SO2CH3, un groupe hydroxyle ou un groupe-COOR8 ou-OCH2CO2R8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4) alkyle, soit un groupe-CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe choisi parmi un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe amino ou un groupe-COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe-COOH, soit un groupe-CH3, R4 représente soit un atome d'hydrogène,

soit un -COOH, X représente soit un groupe- (CH2) m-, où m est égal à 0 ou 2, soit un groupe-CR6R7-CH2-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4) alkyle, soit un groupe-NH-CO-ou-NH-CH2- soit un groupe-NH-CH2-ou-CH2-N (CH2CH3), Z représente un groupe-CH-, et-A-B-C-représente soit un groupe-NH-CO-NH-, soit un groupe -(CH2)n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe -(CH2)q-NR8-SO2-, où q est égal à 0,1 ou 2, et R8 représente, un atome d'hydrogène, soit un groupe -(CH2)q-NH-CO-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe-CH2-NH-CO-NH-, soit un groupe-CH2-CO-NH.

Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.

Schéma 1

Rs D Z X 0-- Ra Rs Ra I X /\ p Z I X/\ \ NC \ HO \ \ A-B-GP NC (II) R3 (III ; A B-GP R3 (IV) Ru Rs R X R R X ^/ o \ /i \ A-BH A-B-C-R2 NC NC R3 R3 (VI) NC < < 7 ; w 3 C Rn NC 9 4\ A-BHMéthode A ou Méthode B if Z X RU /\ H l A-B-C-R2 Roi N NH R3 (I) On fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus (si R4 est un groupe -COOH, il est en fait sous forme d'ester jusqu'à l'obtention du composé de formule (VI)) et D représente un groupement partant tel qu'un halogène ou un ester sulfonique avec un composé de formule (III), dans laquelle R5, X, Z, A et B sont tels que définis ci-dessus (En fait, lorsque B au final est un groupe-CO-, il est un groupe -CO2-pendant la synthèse) et GP représente un groupement protecteur d'amine ou d'acide carboxylique, tel qu'un groupe (C1-C4) alcoxy ou benzyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant aprotique, de préférence l'acétonitrile ou la diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 80°C pour fournir un composé de formule (IV).

Alternativement, ce composé de formule (IV) peut être

préparé par une réaction de Mitsunobu en condensant un composé de formule dans laquelle D représente un groupe hydroxyle avec un composé de formule (III) en présence de diéthylazodicarboxylate ou de 1,1'- (azodicarbonyl) dipipéridine et d'une triakyl-ou triaryl phosphine telles que la tri-n-butylphosphine ou la triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane ou le toluène, à une température comprise entre 0 et 60°C.

Les composés de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe-(CH2) q-où(CH2) q-où q peut être égal à 0,1 ou 2 et B représente un groupe-NRg-, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, et GP représente un groupement protecteur d'amine tel qu'un groupement tertbutyloxycarbonyl, trifluoroacyle, triméthylsilylethyloxycarbonyl ou tout autre groupement protecteur d'amine approprié tel que ceux décrits dans T. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2è édition, Wiley, NY, (1991), sont déprotégés dans des conditions connues par 1'homme de l'art pour fournir un composé de formule (V).

Lorsqu'il s'agit d'un composé de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) n-, ou n peut être égal à 0 ou 1 et B représente une fonction-C02-, alors GP représente un groupement protecteur d'acide carboxylique tel qu'un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle ou autre, également connu par 1'homme de l'art et décrit dans T. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2è édition, Wiley, NY, (1991). Ces composés ester de formule (IV) sont transformés en acides carboxyliques libres de formule (V), où A est un groupe- (CH2) n-, ou n peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction-CO2H par des méthodes classiques telles que la saponification par des ions hydroxydes, 1'hydrolyse avec un acide minéral ou organique, ou la réaction avec des ions fluorures pour les groupements protecteurs silylés tel que le triméthylsilyléthyloxycarbonyle.

On peut ensuite faire réagir les composés de formule (V),<BR> dans laquelle A représente un grcupe- (CH2) q~ où q peut être égal à 0,1 ou 2 et BH représente un groupe-NHR8, où Ra est tel que défini précédemment, réagissent ensuite avec un chlorure de sulfonyle de formule R2-SO2Cl, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la N, N-diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou la diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 60°C pour fournir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe-(CH2) q-où q peut être égal à 0,1 ou 2, B représente un groupe-NR8-et C représente un groupe-S02-.

On peut aussi faire réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) q-où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine, -soit directement avec un isocyanate de formule R2-N=C=O, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, -soit d'abord avec le triphosgène ou un équivalent, puis avec une amine de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites pour la réaction avec un chlorure de sulfonyle décrite précédemment, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe-NH-ou-CH2-NH-, B représente un groupe-CO-et C représente un groupe-NH-.

On peut encore faire réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) q- et BH représente une fonction amine ou un groupe-NHRg -soit avec un chlorure d'acide de formule R2-COC1, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, son équivalent anhydride mixte ou ester activé, en présence d'une base organique, -soit avec un acide carboxylique de formule R2-CO2H, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que la N'- (3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide/ 1-hydroxybenzotriazole ou 1'hexafluorophosphate de [0- (7-

azabenzotriazol-1-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium ou autre agent de couplage peptidique connu dans l'art, dans un solvant tel que le dichlorométhane, la diméthylformamide ou dans un mélange des deux, à une température comprise entre 0 et 25°C, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe ~ (CH2) q-où q est égal à 0 ou 1, B représente un groupe-NH-et C représente un groupe-CO-.

Pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) n-, ou n est égal à 0 ou 1, B représente un groupe-CO-et C représente un groupe-NH-, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) n-, ou n est égal à 0 ou 1 et BH représente un groupe-CO2H avec une amine de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, dans des conditions de couplage peptidique énoncées ci-dessus.

Pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle A-B-C-représente un groupe-NH-C (NH)-NH-, on fait réagir le composé de formule (V) dans laquelle A représente un groupe-(CH2) q-où(CH2) q-où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine avec un isothiocyanate de formule R2N=C=S, dans laquelle R et tel que défini précédemment.

La thiourée ainsi obtenue est transformée en guanidine par alkylation avec l'iodure de méthyle, que l'on substitue avec une source d'ammoniac, telle que l'acétate d'ammonium ou le carbonate d'ammonium.

On peut ensuite obtenir les composés de formule (I) à partir de ces composés de formule (VI) par aménagement fonctionnel du groupement nitrile en groupement amidine par exemple selon les deux méthodes A et B décrites ci-dessous.

Méthode A : on traite pendant 20-36 heures à température ordinaire le composé de formule (VI) dissout dans un mélange saturé en sulfure d'hydrogène de triéthylamine/pyridine (1 : 9). La thioamide ainsi formée est alkylée par un excès d'iodure de méthyle au reflux dans

l'acétone et l'intermédiaire obtenu est chauffé au reflux dans un alcool tel que le méthanol en présence d'une source d'azote telle que l'acétate d'ammonium ou d'une amine primaire de formule Rl-NH2 pour fournir un composé de formule (I).

Méthode B : On traite le composé de formule (VI) par du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base organique telle que la triéthylamine dans un alcool de préférence l'éthanol, à une température comprise entre 40 et 70°C. L'hydroxyamidine (composé de formule (I) où R1=OH) formé est hydrogénée à une pression entre 20 et 50 psi dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol en présence de nickel de Raney activé et de quelques équivalents d'acide chlorhydrique ou acétique à une température comprise entre 20 et 60°C pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.

Si l'on désire un composé de formule (I) ou R1 est un groupe (C1_C6) alkoxycarbonyle, on fait réagir un composé de formule (I) où R1=H avec un chloroformiate d'alkyle dans un solvant tel que le dichlorométhane, tétrahydrofurane ou acétonitrile en présence d'une base telle que la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine, triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température comprise entre 0 et 25°C.

Les composés de formule (II) peuvent être synthétisés selon des méthodologies connues par 1'homme du métier. A titre d'exemples, quelques méthodes de synthèses de composés de formule (II) sont données dans les schémas 2 et 3.

Schéma 2

Selon le schéma 2, on traite un composé bromo-ester de formule (VII) avec une source de cyanure telle que le cyanure de cuivre dans la diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 140°C, ou le triméthylsilylcyanide en présence d'un catalyseur de palladium (O) tel que le tetrakis (triphénylphosphine) palladium (O) dans un solvant tel que la triéthylamine ou la tributylamine à une température comprise entre 80 et 160°C, soit avec du cyanure de zinc dans la diméthylfornamide à 80°C en présence de palladium (O) tel que le tetrakis (triphénylphosphine) palladium (O) pour obtenir un nitrile de formule (VIII). On peut réduire la fonction ester par une des nombreuses méthodes connues dans l'art, telle que la réaction avec le borohydrure de lithium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 80°C. On traite alors le composé de formule (IX) ainsi obtenu avec un réactif tel que le tribromure de phosphore ou le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme à une température comprise entre 0 et 60°C pour obtenir le composé de formule (II), où R4 représente un atome d'hydrogène et D représente un halogène.

On peut également transformer le composé de formule (IX) en ester sulfonique tel que le méthanesulfonate selon des méthodes connues de l'homme de l'art.

Si l'on désire préparer un composé de formule (II) dans

laquelle R4 représente un groupe-COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et D représente soit une fonction hydroxy soit un atome d'halogène, on procède par exemple selon le schéma 3 où le composé de formule (II) est tel que R4 représente un groupe -CO2CH2CH3, Schéma3

Selon le schéma 3, on réduit d'abord un dérivé ester de formule (VII) en dérivé alcool de formule (X) avec, par exemple, 1'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre-20 et -10°C. On transforme la fonction hydroxy du composé de formule (X) en atome d'halogène de brome ou de chlore (Hal) par des réactions classiques dans l'art telles qu'avec le tribromure de phosphore ou le chlorure de sulfonyle dans des conditions décrites auparavant. On obtient un composé de formule (XI) dont l'atome d'halogène est déplacé par une source de cyanure, de préférence le cyanure de tétraéthylammonium dans le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 25°C. La fonction nitrile du composé de formule (XII) ainsi obtenu est transformée en ester en traitant par exemple avec de l'acide sulfurique à 95 % dans un alcool de formule R8-OH, où Ra représente un groupe (Cl-C,) alkyle, au reflux.

On obtient un composé de formule (XIII), que 1'on fait réagir avec, de préférence, du cyanure de zinc, dans la diméthylfornamide en présence de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (O). On obtient un dérivé de formule (XIV) qui peut être -soit transformé en composé de formule (II), dans laquelle D représente un atome de brome et R4 représente un groupement-CO2CH2CH3, par action du N-bromosuccinimide en présence d'une quantité catalytique de 2,2'-azobis (2- méthylpropionitrile) ou de peroxyde de benzoyle au reflux dans le tétrachlorure de carbone, -soit en dérivé glyoxalique de formule (XV) par oxydation à l'aide du dioxyde de sélénium au reflux dans la pyridine.

La réduction sélective des composés de formule (XV), de préférence par le borohydrure de sodium à basse température dans le tétrahydrofurane, fournit les composés de formule (II), dans laquelle D représente une fonction hydroxy et R4 représente un groupe-CO2CH2CH3.

Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le schéma 4.

Schéma 4

Les cétones de formule (XVII) sont soit commercialement disponibles soit sont préparés selon des méthodologies

décrites dans la littérature ou par des modifications de procédures connues.

A titre d'exemple, les tétralones substituées de formule (XVII), où Z représente un groupe-CH-, sont décrites dans US3980699 et dans la demande de brevet européen 0540051.

Les composés de formule (XVII), où Z représente un atome d'azote sont préparés selon EP313295 et les composés de formule (XVII), où Z représente un groupe-CH-et X représente un groupe-NH-CH2-sont préparés selon une modification de la méthodologie décrite dans J. Amer. Chem.

Soc. 71, p. 1901 (1949). Les composés de formule (XVIII), où Z représente un groupe-CH-et X représente un groupe -NH-CO ou-CONH-peuvent être préparés selon la méthodologie décrite dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1, p98 (1988). Les composés de formule (XVII), où Z représente un groupe-CH2-et X représente une groupe-CH2-NH-ou -CH2-N (alkyl)-peuvent être préparés par la variation de Pictet-Gram décrite dans Chem. Ber. 42, p 2943 (1909) et dans Org. React., 6, p 151 (1951). Les composés de formule (XXII), où Z représente un atome d'azote et X représente un groupe-NH-CO-peuvent être préparés par une modification de la méthodologie décrite dans J. Chem Soc. Perkin Trans 1, p 353 (1991). Les composés de formule (XXII), où Z représente un groupe-CH-et X représente un groupe-CO-NH- peuvent être préparés selon la méthode décrite dans Chem.

Pharm. Bull., 16 (3), p 455 (1968).

Par ailleurs, les indanones sont vendues dans le commerce.

Selon le schéma 4, on peut faire réagir les composés de formule (XVII), dans laquelle R5, X et Z sont tels que définis précédemment, -soit directement par une réaction d'amination réductrice avec l'acétate d'ammonium et le cyanoborohydrure dans le méthanol à température ordinaire, selon J. Amer. Chem. Soc.

93, p. 2897 (1971), -soit indirectement en deux étapes, par formation de l'oxime dans des conditions classiques suivi d'une réduction par le fer dans l'acide acétique ou par 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou par une hydrogénation en

présence de palladium sur charbon et d'anhydride acétique pour obtenir un composé de formule (XVIII).

Le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est ensuite déméthylé soit par action de l'acide hydrobromique à 48 % au reflux soit de préférence par le tribromure de bore à basse température (-70 à-20°C) dans le dichlorométhane.

La fonction amine du composé de formule (XIX) alors obtenu est ensuite protégée par un groupement protecteur d'amine, par exemple un groupement tert-butoxycarbonyl, triméthylsilyléthoxycarbonyl, trifluoroacétyl, ou autre, comme décrit dans Greene,"Protecting groups in organic synthesis", Wiley, NY, 1991. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2) q-où(CH2) q-où q est égal à 0, B représente un groupe-NH-et GP représente le groupement protecteur.

Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) q-où q est égal à 1 et B un groupe-NH-, on transforme d'abord la cétone de départ de formule (XVII) en éther d'énol de formule (XX) par réaction de Wittig avec le (méthoxyméthyl) triphénylphosphorane dans le tétrahydrofurane à une température inférieure à 0°C.

L'éther d'énol de formule (XX) est ensuite hydrolyse en aldéhyde de formule (XXI) à l'aide d'un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide p-toluène sulfonique dans un mélange eau-tétrahydrofurane ou eau-dioxane au reflux.

Le composé de formule (XXI) est alors transformé en amine de formule (XXII) dans les conditions décrites pour la préparation des composés de formule (XVIII). Les composés de formule (XXII) sont ensuite déméthylés, de préférence avec le tribromure de bore à basse température dans un solvant tel que le dichlorométhane et la fonction amine du composé de formule (XXIII) obtenue est protégée comme décrit précédemment pour les composés de formule (XIX) pour donner un composé de formule (III), où A représente un un groupe- (CH2) q-, ou q est égal à 1, B représente un groupe -NH-et GP est un groupement protecteur d'amine comme décrit auparavant.

Les composés de formule (XXII) peuvent être également

préparés par réaction d'un composé de formule (XVII) avec le cyanure de triméthyisilyl en présence de tétrachlorure de titane (IV) dans le dichlorométhane suivi d'une hydrogénation de l'intermédiaire nitrile obtenu, à une pression de 10 à 50 psi dans un solvant tel que le méthanol en présence d'oxyde de platine ou de palladium sur charbone.

Les aldéhydes de formule (XXI) peuvent être également oxydés en dérviés acide carboxylique de formule (XXIV) par réaction avec un agent oxydant approprié et connu par l'homme de l'art, tel que la chlorite de sodium. Les composés de formule (XXIV) ainsi obtenus sont ensuite déméthylés par le tribromure de bore à basse température, puis la fonction acide carboxylique des composés de formule (XXV) est estérifiée par une des méthodes habituelles telles que le chauffage dans du méthanol saturé en acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe - (CH2) n-OÙ n est égal à 0, B représente un groupe-C02 et GP représente un méthyle.

Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) n-, ou n est égal à 1, B représente un groupe-CO2-et GP représente un méthyle peuvent être préparés selon le schéma 5.

Schéma 5

Selon le schéma 5, on peut faire réagir la cétone de formule (XVII) avec l'anion du diméthylphosphonoacétate de méthyle (obtenu par déprotonation à l'aide du bis triméthylsilylamidure de lithium dans le tétrahydrofurane à une tempéarture comprise entre-50 et 20°C) pour obtenir 1'ester a, a-insaturé de formule (XXVI). Le composé de formule (XXVI) est ensuite réduit par hydrogénation catalytique en composé de formule (XXVII), qui est ensuite déméthylé par le tribromure de bore dans le dichlorométhane à-70°C. On obtient un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe- (CH2) n-, ou n est égal à 1, B représente un groupe-CO2-et GP représente un méthyle.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres RMN, masse et IR confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Exemple 1 : (composé N°32) Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-yl]méthyl) sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

1.1.6-Cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle.

A une suspension dégazée de 7,50 g (28,29 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2-carboxylate de méthyle et 2,01 g (17,0 mmoles) de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et on chauffe le mélange sous azote à 80°C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. Le filtrat est lavé deux fois à 1'eau puis avec une solution aqueuse saturée en

chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/toluène (1 : 9).

On obtient 5,20 g de cristaux blancs.

Point de fusion : 163°C Rendement : 84% 1.2.6-(Hydroxyméthyl) naphtalène-2-carbonitrile.

A une solution refroidie à 0°C, sous azote, de 10,0 g (47,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute par petite quantité 2,06 g (94,7 mmoles) de borohydrure de lithium puis on laisse remonter la température à l'ambiante pendant 4 1/2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi à 0°C et hydrolyse par l'addition lente de 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, les sèche sur sulfate de sodium, les filtre et les évapore à sec. Le produit brut est alors purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (3 : 7).

On obtient 6,72 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 129°C Rendement : 78 % 1.3.6- (Bromométhyl) naphtalène-2-carbonitrile.

On ajoute goutte à goutte 4,1 ml (43,7 mmoles) de tribromure de phosphore à une solution refroidie à 0°C de 20,0 g (109,3 mmoles) de 6-(hydroxyméthyl) naphtalène-2- carbonitrile dissout dans 600 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 20°C pendant 3 heures, puis lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique

sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec.

On obtient 21,10 g de produit sous forme de solide blanc cassé.

Point de fusion 138-1390C Rendement : 78 %.

1.4.7-Méthoxy-1- (méthoxyméthylène) 1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène.

A un mélange de 60,0 g (175 mmoles) de chlorure de (methoxyméthyl) triphénylphosphonium dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à-50°C, sous azote, on introduit 19,65 g (175 mmoles) de tert-butoxyde de potassium et on poursuit l'agitation à-40°C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22,0 g (125 mmoles) de 7-méthoxy-1-tétralone en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 20°C pendant 3 heures puis hydrolyse par addition lente de 500 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à 1'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est trituré plusieurs fois dans du cyclohexane et le précipité est éliminé par filtration. On évapore le filtrat à sec puis le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (5 : 95).

On obtient 25,94 g de sirop qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde.

On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 25,50 g (125 mmoles) de 7-méthoxy-1- (méthoxyméthylène)-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène et de 7,50 g (39,43 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique monohydraté dans 200 ml de 1,4- dioxane et 50 ml d'eau. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par

250 mi d'acétate d'éthyle. La solution est lavée deux fois avec de 1'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.

On obtient 24,1 g d'une huile jaune pâle qui est utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante.

3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde oxime.

A une solution de 11,10 g (160 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 25 ml (180 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute à température ambiante une solution de 28,70 g (150 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxaldéhyde dissout dans 20 ml d'éthanol. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant deux heures puis évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.

On obtient 28,04 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion 147'C Rendement : 93 t.

3,4-tétrahydronaphtalène-1-méthanamine.

A une solution de 10,0 g (48,78 mmoles) de 7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxaldéhyde oxime dans 200 ml de THF anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 49 ml (49 mmoles) d'une solution d'hydrure d'aluminium et de lithium à 1M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis hydrolyse par addition successive de 1,9 ml d'eau, 1,9 ml de soude 1N, puis 5,6 ml d'eau. On ajoute 50 g de sulfate de magnésium, agite à 5 minutes, puis filtre. Les sels sont rincés avec du dichlorométhane et les filtrats sont évaporés à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée successivement

par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et enfin par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.

On obtient 8,99 g de produit sous forme d'huile incolore.

Rendement : 88 %.

1.8. Bromohydrate de 8- (aminométhyl)-5, 6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-ol.

On ajoute goutte à goutte 109 ml (109 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane à une solution refroidie à-78°C de 9,50 g (49,7 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-méthanamine dans 49 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à-78°C puis pendant 30 minutes à température ambiante. On hydrolyse à-78°C par l'addition goutte à goutte de 100 ml de méthanol puis on agite à 20°C pendant une heure. Le milieu est évaporé à sec, puis repris dans du toluène et réévaporé à sec.

On obtient 12,40 g de produit sous forme d'un solide amorphe hygroscopique.

Rendement : 97 % Point de fusion (chlorhydrate) : 181-183'C 1.9. [ (7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl) méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle.

A un mélange de 11,74 g (45,50 mmoles) de bromohydrate de 8-(aminométhyl)-5,(aminométhyl)-5, 6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-ol dans 360 ml de THF sous agitation à 20°C, on ajoute 11,70 g (53,67 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle. On ajoute ensuite goutte à goutte 12,7 ml (91 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant 4 heures à 20°C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par de 1'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est

ensuite purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1 : 9).

On obtient 8,15 g de produit sous forme d'une gomme.

Rendement : 68 % 1.10. [ [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] l, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle.

On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 4,40 g (17,8 mmoles) de 6-(bromométhyl)naphtalène-2-carbonitrile, 4,0 g (14,4 mmoles) de [ (7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl) méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle et 3,20 g (23,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 120 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1 : 4).

On obtient 5,60 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 122°C Rendement : 87 % 1.11. Chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)-5, 6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile.

On agite pendant 14 heures à 20°C 4,70 g (10,63 mmoles) de [ [7- [ (6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] l, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 100 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acide chlorhydrique anhydre à 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré et séché sous vide.

On obtient 3,80 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 149-1500C Rendement : 95 %

1. 12. Ethanethioate de thiazol-4-ylméthyle.

On agite pendant 15 minutes à 0°C un mélange de 3,50 g (19,57 mmoles) de chlorhydrate de 4-chlorométhylthiazole et 2,70 g (19,57 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute alors 2,24 g (19,57 mmoles) de thioacétate de potassium et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther diéthylique. La solution est lavée à 1'eau glacée puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (3 : 7), fournissant 2,35 g du produit attendu sous forme d'une huile.

Rendement : 69 % 1.13. Chlorhydrate du chlorure de thiazole-4-méthane sulfonyle.

A une solution refroidie à 0°C de 2,34 g (13,53 mmoles) d'ethanethioate de thiazol-4-ylméthyle dans 12 ml d'acide acétique, on ajoute 0,73 ml (40,56 mmoles) d'eau pui goutte à goutte 3,26 ml (40,56 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse remonter la température à 20°C puis on agite à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et on triture le solide dans de l'acétate d'éthyle et ensuite dans de l'éther diéthylique, puis le sèche sous vide.

On obtient 1,95 g du produit attendu sous forme de solide jaune pâle.

Point de fusion : 170°C Rendement : 61 % 1.14. N-[[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxyl]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] thiazole-4- méthanesulfonamide.

A une solution de 0,41 g (1,20 mmoles) de 6-[[[8- (aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile dans 20 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C, on ajoute 0,34 g (1,45 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de thiazole-4-méthane sulfonyle puis 0,44 ml (3,30 mmoles) de triéthylamine et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 100 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée.

Le produit brut est ensuite purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (2 : 98) contenant des traces d'ammoniaque concentrée.

On obtient 0,304 g de produit sous forme d'une mousse/ gomme blanche.

RendementRendement: 50 % 1.15, N'-Hydroxy-6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 0,30 g (0,60 mmol) de N- [ [7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] thiazole-4- méthanesulfonamide, 0,103 g (1,49 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,20 ml (1,49 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de 1'eau, essoré puis séché sous vide.

On obtient 0,319 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 140°C Rendement : 99 % 1.16. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40

psi pendant 12 heures un mélange de 0,31 g (0,576 mmoles) de N'-Hydroxy-6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl)sulfonyl] amino] méthyl)-5, 6, 7, 8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide dans 30 ml de méthanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.

On obtient 0,164 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 135'C 1.16. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén- 2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40 psi pendant 12 heures un mélange de 0,31 g (0,576 mmoles) de N'-Hydroxy-6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl)sulfonyl] amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide dans 30 ml de méthanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.

On obtient 0,164 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 135'C Exemple (composéN°17): Chlorhydrate de N-[7-[[6-(aminoiminométhyl)naphtalén-2- yl]méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3- méthoxybenzèneacétamide.

2.1. 7-Méthoxy-1, 2,3,4-tétrahydronaphtalén-l-amine.

On ajoute 5,10 g (81,16 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium à un mélange de 17,60 g (99,89 mmoles) de 7-méthoxy- 1-tétralone et 77,0 g (1 mole) d'acétate d'ammonium anhydre dans 500 ml de méthanol à température ambiante et on poursuit l'agitation à cette température pendant 96 heures.

On évapore le méthanol sous pression réduite et on le remplace par 400 ml d'éther diéthylique. Le mélange est refroidi à 0°C puis est hydrolyse par l'addition d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pHl. La phase aqueuse est lavée avec 3 fois 100 ml d'éther, puis séparée et son pH ajusté à 9 à l'aide d'hydroxyde de sodium concentré. On extrait alors le produit avec de l'éther et les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec.

On obtient 16,13 g de produit sous forme d'huile incolore.

Rendement : 93 % 2.2. (7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle.

On introduit par petites quantités 16,0 g (90,4 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1-amine dans 300 ml d'acide bromohydrique à 48 % et on porte le mélange à reflux pendant 15 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 21,80 g (100,0 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyl puis, goutte à goutte, 30 ml (215,24 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On ajuste le pH du milieu à 5-6 avec de l'acide acétique puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à 1'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, puis évapore à sec. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 21,07 g d'un solide blanc.

Point de fusion : 72-73°C Rendement : 88 %

2.3. [7- [ (6-Cyanonaphtalèn-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalèn-1-yl) carbamate de 1,1- diméthyléthyle.

On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 11,50 g (46,8 mmoles) de 6-(bromométhyl)naphtalène-2-carbonitrile, 10,0 g (38,02 mmoles) de (7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalèn-1-yl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle et 8,50 g (61,51 mmoles) de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (2 : 8).

On obtient 14, 13 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 114-1150C RendementRendement: 87 % 2.4. Chlorhydrate de 6-[[8-amino-5, 6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl) oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile.

On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 minutes dans une solution refroidie à 5°C de 1,0 g (2,33 mmoles) de [7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]- 1,2,3, 4-tétrahydronaphtalén-1-yl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 80 ml de dichlorométhane, puis on agite à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré puis séché sous vide.

On obtient 0,850 g de produit.

Point de fusion : 222-223°C RendementRendement: 100 % 2.5. N- [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-l, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide.

A une solution de 0,30 g (1,81 mmoles) d'acide 3- méthoxylphénylacétique dans 10 ml de dichlorométhane, on

ajoute 0,66 g (1,81 mmoles) de chlorhydrate de 6-[[8-amino- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl) oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile, 0,244 g (1,81 mmoles) de 1- hydroxybenzotriazole puis 0,90 ml (5,17 mmoles) de N, N- diisopropyl-N-éthylamine. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute alors 0,38 g (1,98 mmoles) de N'- (3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide. On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est ensuite diliué dans 150 ml d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par une solution aqueuse d'acide citrique 1N (3 x 50 ml), par de 1'eau (50 ml), par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (5 : 95).

On obtient 0,802 g de produit.

Point de fusion : 146°C Rendement : 92 % 2.6. N- [7- [ [6- [Amino (hydroxyimino) méthyl] naphtalén-2-yl] méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3-<BR> méthoxybenzèneacétamide.

On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,793 g (1,66 mmoles) de AT- [7- [ (6-cyanonaphtal6n-2-yl) m6thoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3- méthoxybenzèneacétamide, 0,30 g (4,31 mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,60 ml (4,31 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide.

On obtient 0,768 g de produit sous forme de solide blanc.

Rendement : 90 %.

deN-[7-[[6-(aminoiminométhyl)2.7.Chlorhydrate <BR> <BR> <BR> naphtalén-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide.

0,760 g (1,49 mmoles) de N- [7- [ [6- [amino (hydroxyimino) <BR> <BR> <BR> méthyl] naphtalén-2-yl] méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén- 1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide est agité pendant 10 minutes dans 15 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec. Ce chlorhydrate est alors dissout dans 30 ml de méthanol et 3 ml d'acide acétique et la solution est chargée dans un appareil de Parr et hydrogénée pendant 5 heures à 40°C à une pression de 40 psi en présence de 0,50 g de nickel de Raney activé. Le mélange réactionnel est alors filtré sur celite et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un grandient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.

On obtient 0,150 g de produit.

Point de 120°C: RendementRendement: 20 %.

Exemple (composéN°5): Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[pyridin-3-ylméthyl)amino] carbonyl] amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

3.1. 6-[[[8-[[[Pyridin-3-ylméthyl) amino] carbonyl] amino]- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile.

A une suspension refroidie à 5°C de 0,73 g (2,00 mmoles) de chlorhydrate de 6- [ [8-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl) oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile dans 20 ml de 1,4- dioxane, on ajoute 0,356 g (1,20 mmoles) de [bis (trichlorométhyl) carbonate] suivi de 1,40 ml (10 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, puis à l'isocyanate ainsi formé, on ajoute 0,220 g (2,03 mmoles) de 3-aminométhylpyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 20°C puis

on ajoute 75 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SOA, filtrées et évaporées à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol/dichlorométhane (5 : 95).

On obtient 0,707 g de produit.

Rendement : 76 % 3.2. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[pyridin-3-ylméthyl)amino] carbonyl] amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,265 g (3,81 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,707 g (1,53 mmoles) de 6-[[[8-[[[pyridin-3-ylméthyl)amino] carbonyl] amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile et 0,64 ml (4,60 mmoles) de triéthylamine, dans 15 ml d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré puis séché sous vide. On le reprend dans 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis on évapore à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 50 ml de méthanol/acide acétique (9 : 1) et la solution est chargée dans un appareil de Parr avec 0,80 g de nickel de Raney activé et hydrogéné à une pression de 40 psi pendant 13 heures à 20°C. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 20 à 100 % dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,001N.

On obtient 0,315 g de produit sous forme d'un solide blanc (dichlorohydrate).

Point de fusion : 175°C (décomposition).

Rendement : 37 %

Exemple 4 : (composé N°13) Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl] sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

4.1. Chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle.

On chauffe à 95°C pendant 2 heures un mélange de 10,0 g (49,7 mmoles) de bromure de 3-méthoxybenzyl, 6,30 g (50,0 mmoles) de sulfite de sodium et 0,16 g (0,50 mmole) de bromure de tetra-n-butylammonium dans 35 ml d'eau. On agite ensuite à température ordinaire pendant une nuit puis on évapore à sec le mélange réactionnel. On met en suspension 10,5 g des 16,5 g du solide obtenu dans 135 ml de dichlorométhane et on ajoute par petites quantités 20,1 g (96,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore à température ordinaire. Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure, puis est évaporé à sec.

Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et la solution est lavée à 1'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.

On obtient 6,95 g de produit sous forme d'huile.

Rendement : 98 % 4.2. N-[[7-[6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl]-3-<BR> méthoxybenzèneméthanesulfonamide.

A un mélange de 0,644 g (1,17 mmoles) de chlorhydrate de 6- [[[8-(aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile et 0,68 ml (4,90 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,60 g (2,72 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on agite à 20°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. On lave cette solution successivement avec une solution aqueuse d'acide

citrique à 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/dichlorométhane (2 : 98).

On obtient 0,382 g de produit sous forme d'une mousse blanche.

Rendement : 60 %.

4.3. Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [ [ [ (3- méthoxyphényl)méthyl] sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carboximidamide.

On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,382 g (0,73 mmol) de N-[[7-[6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl]-3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide, 0,13 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,28 ml (2,0 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. Le produit est repris dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N et la solution est évaporée à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 20 ml de méthanol/acide acétique (9 : 1), chargé dans un appareil de Parr et hydrogéné à une pression de 45 psi pendant 5 heures à 20°C, en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse en éluant par un gradient de 30 à 50 % d'acétonitrile dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,01N.

On obtient 0,18 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 250°C (décomposition) Rendement : 43 %

Exemple 5 : (composé N°31) Chlorhydrate de 7-[[6-(aminoiminométhyl) naphtalén-2-yl] méthoxy] N- (phénylméthyl)-1, 2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxamide.

5.1. Acide 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique.

A une solution biphasique refroidie à 5°C de 3,88 g (20,42 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde dans 50 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau, on ajoute une solution de 2,0 g (20,60 mmoles) d'acide sulfamique dans 20 ml d'eau. On ajoute ensuite, goutte à goutte, en 1 heure, une solution de 6,9 g (61,03 mmoles) de chlorite de sodium à 80 % dans 20 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 20°C pendant 30 minutes, puis dilué dans 50 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique qui est ensuite lavée avec une solution aqueuse saturée en sulfite de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.

On obtient 3,04 g de produit sous forme de solide amorphe.

Rendement : 72 %.

3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle.

A une solution de 3,03 g (14,71 mmoles) d'acide 7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à-70°C, on ajoute goutte à goutte 30 ml (30 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à-78°C et hydrolyse avec 5 ml de méthanol. On évapore le milieu à sec, puis on reprend le résidu avec 50 ml de méthanol. La solution est alors saturée en acide chlorhydrique gazeux puis chaffée au reflux pendant 2 heures. On évapore à sec le milieu et on purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant

par un mélange de méthanol/dichlorométhane (2 : 98) puis (5 : 95).

On obtient 2,10 g de produit.

Rendement : 69 %.

5.3.7- [(6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle.

Un mélange de 2,80 g (11,38 mmoles) de 6-(bromométhyl) naphtalène-2-carbonitrile, 1,90 g (9,21 mmoles) et 2,06 g (14,90 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 3 1/2 heures.

Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/toluène (1 : 9).

On obtient 2,40 g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse incolore.

Rendement : 70 %.

5.4. Acide 7- [(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylique.

A une solution refroidie à 0°C de 2,39 g (6,43 mmoles) de 7-[(6-cyanonaphtalèn-2-yl) méthoxy]-1,[(6-cyanonaphtalèn-2-yl) méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle dans 25 ml de THF et 8 ml d'eau, on ajoute 3,88 g (92,47 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté, puis on agite à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite puis on lave la solution aqueuse à l'éther diéthylique. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH 2 par l'addition d'acide chlorhydrique 1N. On extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.

On obtient 1,20 g de produit sous forme d'huile incolore.

Rendement : 52 %.

5.5.7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-N-(phénylméthyl)-

1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-i-carboxamide.

A une solution de 0,50 g (1,40 mmoles) d'acide 7- [ (6- cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène- 1-carboxylique dans 10 ml de dichlorométhane et 2 ml de diméthylformamide à 5°C, on ajoute 0,16 ml (1,46 mmoles) de benzylamine, 0,21 g (1,55 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,50 ml (2,87 mmoles) de N, N- diisopropyl-N-éthylamine, puis 0,30 g (1,56 mmoles) de N'- (3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide et on agite à température ambiante pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris dans 200 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement par une solution aqueuse d'acide citrique 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/dichlorométhane (5 : 95).

On obtient 0,44 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 181'C Rendement : 70 % 5.6. Chlorhydrate de 7-[[6-(aminoiminométhyl) naphtalén-2- yl] méthoxy] N- (phénylméthyl)-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxamide.

On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution de 0,44 g (0,985 mmoles) de 7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-N- (phénylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxamid e, 0,171 g (2,45 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,34 ml (2,45 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. L'hydroxyamidine est dissoute dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique et la solution est évaporée à sec. On reprend le chlorhydrate dans un mélange de 20 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique et on hydrogène la

solution dans un appareil de Parr à une pression de 45 psi pendant 14 heures à 20°C en présence de 0,40 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique N/1000.

On obtient 0,194 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 225°C Rendement : 40 %.

Exemple 6 : (composé ? 34) Acide 6-(aminoiminométhyl)-α-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl) <BR> <BR> <BR> méthyl] sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-yl] oxy] naphtalène-2-acétique.

6.1.6-Bromonaphtalène-2-méthanol.

On ajoute goutte à goutte 76 ml (76.0 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1M dans le tétrahydrofurane à une solution refroidie à-20°C de 20,0 g (75,44 mmoles) de 6-bromonaphthalène-2-carboxylate de de méthyle dans 325 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu pendant 30 minutes à-20°C puis on hydrolyse le milieu par addition lente de 3 ml d'eau, 3 ml de soude à 15 % puis 10 ml d'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute 75 g de sulfate de magnésium et on filtre. On évapore à sec le filtrat et on obtient 17,24 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 154'C Rendement : 96 % 6.2.2-Bromo-6-(bromométhyl) naphtalène.

On brome 17,23 g (72,67 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2- méthanol en solution dans 500 ml de dichlorométhane à 0°C à l'aide de 2,8 ml (29,1 mmoles) de tribromure de phosphore.

On agite le milieu à température ambiante pendant 16 heures puis on hydrolyse par addition de 10 ml de méthanol. On

lave la solution à 1'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.

On obtient 19,7 g de produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 127°C Rendement : 90 % 6.3.6-Bromonaphtalène-2-acétonitrile.

A 16,70 g (55,67 mmoles) de 2-bromo-6-(bromométhyl) naphtalène en solution dans 400 ml de dichlorométhane refroidi à 0°C, on ajoute 9,60 g (61,0 mmoles) de cyanure de tétraéthylammonium puis on agite à température ambiante pendant 3 heures. On lave la solution deux fois à 1'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.

On obtient 13,62 g de produit sous forme de solide jaune pâle.

Point de fusion : 115'C Rendement : 99 % 6.4.6-Bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle.

On ajoute 80 ml d'acide sulfurique concentré à une solution de 13,60 g (55,26 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2- acétonitrile en solution dans 140 ml d'éthanol à température ambiante, puis on porte au reflux pendant 2 heures. On évapore la majorité de l'éthanol sous pression réduite puis on verse lentement le mélange sur 400 g de glace pilée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.

On obtient 15,70 g du produit attendu.

Rendement : 97 %.

6.5.6-Cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle.

A une suspension dégazée de 8,26 g (28,19 mmoles) de 6- bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle et 2,0 g (17,03 mmoles)

de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylfornamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et on chauffe le mélange sous azote à 80°C pendant 3 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. Le filtrat est lave trois fois avec 100 ml d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré dans le n-pentane et le précipité blanc obtenu est essoré et séché sous vide.

On obtient 5,88 g de produit.

Point de fusion : 65°C Rendement : 87 %.

6.6. a-Bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle.

A un mélange de 7,50 g (31,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène- 2-acétate d'éthyle et 8,37 g (47,0 mmoles) de N-bromosuccinimide dans 75 ml de tetrachlorure de carbone, on ajoute 0,36 g (2,19 mmoles) de 2,2'-azobisisobutyronitrile et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 5°C et on filtre. Le filtrat est concentré à un-tier, refroidi de nouveau à 5 °C et refiltré. Le filtrat est évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (1 : 9).

On obtient 8,20 g de produit sous forme d'une huile.

Rendement : 82 %.

6.7. 6-Cyano-α-[[8-[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] méthyl]5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.

On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,30 g (4,09 mmoles) de a-bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle, 0,91 g (3,28 mmoles) de [ (7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl) méthyl] carbamate de 1,1-

diméthyléthyle et 1,10 g 27,96 mmoles) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/toluène (5 : 95) puis (1 : 9).

On obtient 1,06 g de produit sous forme de mousse blanche.

Point de 78-80°C: Rendement : 63 %.

6.8. Chlorhydrate d'α-[[8-(aminométhyl) 5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]-6-cyanonaphtalène-2- acétate d'éthyle.

On ajoute 8 ml de dioxane chlorhydrique à 4N à une solution de 2,17 g (4,22 mmoles) de 6-cyano-α-[[8-[[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] méthyl] 5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle dans 40 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à 20°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré et séché sous vide.

On obtient 1,85 g de produit.

Rendement : 97 %.

6.9. 6-Cyano-α-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.

A une solution de 0,93 g (2,06 mmoles) de chlorhydrate d'a- [ [8- (aminométhyl) 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]-6- cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,86 ml (6,17 mmoles) de triéthylamine et 0,68 g (3,33 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à 20°C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans 100 ml de dichlorométhane puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique 1M puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de

sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/dichlorométhane (2 : 98).

On obtient le produit sous forme de mousse blanc cassé.

Rendement : 79 %.

6.10. Chlorhydrate de 6-(aminoiminométhyl)-α-[[8-[[[[(3- méthoxyphényl) méthyl] sulfonyl] amino] méthyl]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.

On fait barboter pendant 30 minutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,967 g (1,62 mmoles) de 6-cyano-α-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl)sulfonyl]amino ]<BR> méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2- acétate d'éthyle dans 10 ml de pyridine et 0,5 ml de triéthylamine. Le ballon est ensuite bouchonné et la solution est agitée à température ambiante pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à 1M, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase oragnique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 10 ml d'acétone, on ajoute 0,5 ml (8,03 mmoles) d'iodure de méthyle et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On évapore le milieu à sec et on reprend dans 10 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 13 heures en présence de 0,50 g (6,49 mmoles) d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile/acide chlorhydrique 0,01N (1 : 1).

On obtient 0,30 g de produit.

Rendement : 29 %.

6.11. Chlorhydrate de 6-(aminoiminométhyl)-α-[[8- [[[[(3-méthoxyphényl)méthyl] sulfonyl] amino] méthyl]- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy] naphtalène-2- acétique.

On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 0,30 g (0,46 mmoles) de chlorhydrate de 6-(aminoiminométhyl)-a- [[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl)sulfonyl)amino]méthyl] 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle dans 10 ml d'un mélange acide chlorhydrique 2N/ tétrahydrofurane (1 : 2). Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile/acide chlorhydrique 0,01N (2 : 3).

On obtient 0,20 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de 180°C: Rendement : 70 %.

Exemple 7 : (composé N°23) Chlorhydrate de l'acide 3-[[[[[8-[[6-aminoiminométhyl) naphtalén-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1- yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoique.

7.1. 3-[[[[[7-[(6-Cyanonaphtalèn-2-yl)méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalèn-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoate de méthyle.

A un mélange refroidi à 5°C de 0,38 g (1,00 mmol) de chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)-5, 6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl-] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile et 0,42 ml (3,01 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,350 g (1,41 mmoles de 3-[(chlorosulfonyl) méthyl] benzoate de méthyle[(chlorosulfonyl) méthyl] benzoate de méthyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 72 heures puis on le dilue dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1N, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La

phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/dichlorométhane (2 : 98).

On obtient 0,479 g de produit sous forme de mousse blanche.

Rendement : 86 %.

7.2. Acide 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoique.

On agite pendant 3 heures à température ambiante un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) de 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphthalèn-2- yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoate de méthyle et 0,07 g (1,67 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 10 ml de tétrahydrofurane/eau (1 : 1). On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite on acidifie la solution aqueuse à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N.

On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore et sec.

On obtient le produit sous forme de mousse blanche.

Rendement : 100 %.

7.3. Chlorhydrate de l'acide 3- [ [ [ [ [7- [ [6- aminoiminométhyl) cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoique.

On porte au reflux un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) d'acide 3-[[[[[7-[[6-cyanonaphthalén--2yl)méthoxy]-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoique, 0,15 g (2,16 mmoles) de chlorhydrure d'hydroxylamine et 0,56 ml (4,02 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml d'éthanol absolu. Après 4 heures, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec.

On hydrogène pendant 14 heures le chlorhydrate à une

pression de 40 psi à 20°C dans 20 ml d'un mélange méthanol /acide acétique (9 : 1) en présence de 0,30 g de nickel de Raney. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique N/1000.

On obtient 0,167 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 165°C (décomposition) Rendement : 32 %.

Exemple (composéN°14): Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [imino [ [ (3- méthoxyphényl) méthyl] amino] méthyl] amino]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carboximidamide.

8.1.1-(Isothiocyanato)-3-méthoxybenzène.

A un mélange de 2,74 g (20,0 mmoles) de 3-méthoxybenzyl~ amine dissoute dans 20 ml de dichlorométhane et 6,0 g (60,0 mmoles) de carbonate de calcium dans 20 ml d'eau à température ordinaire, on ajoute goutte à goutte en 60 minutes 2,3 ml (30,17 mmoles) de thiophosgène. Après 2 heures, on décante la phase organique et on la lave à 1'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre puis évapore à sec.

On obtient 3,29 g de produit sous forme d'huile.

Rendement : 92 %.

8.2. N- [7-(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]-N'- [ (3-méthoxyphényl) méthyl] thiourée.

On ajoute 0,40 g (2,23 mmoles) de 1- (isothiocyanato)-3- méthoxybenzène à une solution de 0,62 g (1,70 mmoles) de chlorhydrate de 6- [ [8-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl) oxy] méthyl] naphtalène-2-carbonitrile et 0,50 ml (3,59 mmoles) de triéthylamine dans 27 ml de toluène puis on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On

laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis on le lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/dichlorométhane (2 : 98).

On obtient 0,654 g de produit sous forme d'une mousse blanc cassé.

Rendement : 71 %.

8.3. Dichlorhydrate de 6-[[[8-[[imino[[(3-méthoxyphényl) méthyl] amino] méthyl] amino]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carboximidamide.

On fait barboter pendant 30 minutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,654 g (1,29 mmoles) de N-[7-(6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]-N'- [ (3-méthoxyphényl) méthyl] thiourée dans 10 ml de pyridine et 1 ml de triéthylamine à 20°C. On agite le milieu réacitonnel, ballon bouchonné, pendant 24 heures à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à 1M puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. La thioamide est reprise par 50 ml d'acétone, mélangée avec 10 ml (160,63 mmoles) d'iodure de méthyle et chauffée au reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et on obtient 0,871 g d'une poudre jaune. On reprend le produit dans 50 ml de méthanol, on ajoute 3,0 g (38,92 mmoles) d'acétate d'ammonium et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile/acide chlorhydrique 0,01N (2 : 3).

On obtient 0,10 g de produit.

Point de fusion : 220°C Rendement : 14%.

Exemple 9 : (composé N°24) Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(phénylméthyl) sulfonyl] amino] méthyl] bicyclo [4. 2.0]octa-1,3,5-trién-3-yl] oxy] méthyl]<BR> naphtalène-2-carboximidamide.

9.1.3- (3-Bromo-4-méthoxybenzène) propanenitrile.

Dans les conditions décrites dans Tetrahydron 30, p. 1053 (1974), on brome 2,16 g (13,3 mmoles) de 3- (4-méthoxyphény) propanenitrile en solution dans 13 ml d'acide acétique en présence de 2,19 g (26,6 mmoles) d'acétate de sodium anhydre, par addition de 0,687 ml (13,3 mmoles) de brome à température ambiante. On agite pendant 2 heures puis on verse le milieu réactionnel sur 150 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.

On obtient 3,085 g de produit sous forme d'huile.

Rendement : 97 %.

9.2.4-Méthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triène-7- carbonitrile.

A un mélange de 14,5 g (63,00 mmoles) de sodium dans l'ammoniac liquide à-78°C, on ajoute 50 mg de chlorure de fer (III) puis 8,71 g (36,3 mmoles) de 3- (3-bromo-4- méthoxybenzène) propanenitrile et on agite le milieu à- 78°C pendant 3 heures. On évapore l'ammoniac puis on ajoute du chlorure de sodium puis, lentement, une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait le milieu au chloroforme et les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le produit est purifié par distillation à pression réduite.

On obtient 2,69 g de produit sous forme d'huile.

Rendement : 47 %.

9.3.4-Méthoxybicyclo [4.2.0] octa-l, 3,5-triène-7- méthanamine.

On ajoute 1,50 g (9,32 mmoles) de 4-méthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triène-7-carbonitrile dissout dans 5 ml d'éther à une suspension de 0,45 g (11,84 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 15 ml d'éther. On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on hydrolyse avec 1 ml d'eau, 1 ml de soude IN puis 5 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On obtient 1,38 g de produit sous forme d'huile.

Rendement : 91 %.

9.4. [ (4-Hydroxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trièn-7-yl) méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle.

On ajoute goutte à goutte 37,3 ml (37,3 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane à une solution refroidie à-78°C de 1,52 g (9,3 mmoles) de 4-méthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triène-7-méthanamine dans 30 ml de dichlorométhane. Après l'addition, on agite à -10°C pendant 1 heure puis on refroidit de nouveau à -78°C et on hydrolyse avec 20 ml de méthanol. On laisse remonter la température du milieu à l'ambiante puis on dilue avec 50 ml de méthanol et on évapore à sec. Le résidu est coévaporé trois fois avec du benzène. On reprend le produit brut dans 50 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 3,89 ml (27,91 mmoles) de triéthylamine et 2,0 g (9,16 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 14 heures et évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,

filtrée et évaporée a sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1 : 9).

On obtient 1,21 g de produit.

Rendement : 52 %.

9.5. [ [ (4- [ (6-Cyanonaphtal6n-2-yl) m6thoxyjbicyclo [4.2.0] octa-1,3, 5-trién-7-yl] méthyl] carbamate de 1,1- diméthyléthyle.

On chauffe à 80°C pendant 3 heures un mélange de 0,518 g (2,08 mmoles) de [ (4-hydroxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trièn- 7-yl) méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle, 0,614 g (2,50 mmoles) de 6-(bromométhyl) naphtalène-2-carbonitrile et 0,465 g (3,37 mmoles) de carbonate de potassium dans 25 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est alors purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1 : 4).

On obtient 0,412 g de produit.

Rendement : 48 %.

9.6. Chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl) bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile.

A 0°C, on ajoute 1 ml de dioxane chlorhydrique 4N à 0,412 g (0,995 mmoles) de [[(4-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 20 ml de dioxane et on agite le mélange à 0°C pendant 10 heures. Le précipité est essoré, rincé avec du dioxane et séché sous vide.

On obtient 0,244 g de produit.

Point de fusion : 170°C

Rendement:70%.

9.7. N-[[4-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl] benzèneméthane- sulfonamide.

On ajoute 0,135 g (0,71 mmol) de chlorure d'a-toluène sulfonyle à une solution refroidie à 5°C de 0,244 g (0,696 mmol) de chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl) bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile et 0,211 g (2,09 mmoles) de triéthylamine dans 6 ml de dichlorométhane. La solution est agitée ensuite à 20°C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.

Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/n-hexane (3 : 7), puis avec 100 % d'acétate d'éthyle.

On obtient 0,20 g de produit.

Rendement : 61 %.

9.8. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(phénylméthyl)sulfonyl] amino] méthyl] bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.

On fait barboter pendant 5 minutes un courant de H2S dans une solution de 0,20 g (0,42 mmol) de N- [ [4- [ (6- cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo [4.2.0] octa-1,3, 5-trién- 7-yl] méthyl] benzèneméthanesulfonamide dans 8 ml d'un mélange de triéthylamine/pyridine (1 : 9) à température ambiante. Le récipient est alors bouchonné et la solution est agitée à 20°C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est dissout dans 5 ml d'acétone et chauffé au reflux pendant 1 heure en présence de 0,656 g (4,62 mmoles) d'iodure de méthyle. On évapore à sec et la thioamide brute est reprise par 5 ml de méthanol

et chauffée au reflux pendant 2 heures en présence de 0,065 g (0,84 mmol) d'acétate d'ammonium anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu repris dans 10 mi d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évapore à sec.

Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.

On obtient 0,86 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 125°C Rendement : 39%.

Exemple 10 : (composé N 57) 3- [ [ [ [ [7- [ [6- [ [ (Ethoxycarbonyl) amino) aminoiminométhyl] <BR> <BR> <BR> naphtalén-2-yl] méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] amino] carbonyl] amino] méthyl] benzoate de méthyle.

A une suspension refroidie à 0°C de 0,18 g (0,335 mmole) de 3-[[[[[7-[[6-(aminoiminométhyl)naphtalén-2-yl]méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] amino] carbonyl] amino] méthyl] benzoate de méthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,064 ml (0,37 mmole) de N, N- diisopropyléthylamine puis 0,034 ml (0,35 mmole) de chloroformate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure puis on dilue le mélange réactionnel dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La solution est ensuite lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et enfin avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol/dichlorométhane (5 : 95).

On obtient 0,130 g du produit sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 118°C (décomposition).

Rendement : 64 %

Exemple 11 : (composé N° 84) Chlorhydrate de 3-[[[[[7-[[6-[amino(hydroxyimino)méthyl] naphtalén-2-yl] méthoxy]1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-l- yl] méthyl] amino] sulfonyl] méthyl] benzoate de méthyle.

On chauffe au reflux pendant la nuit une solution de 0,50 g (0,90 mmole) de 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl] méthyl] amino] sylfonyl] méthyl] benzoate de méthyle (cf. exemple 7.1.), 0,154 g (2,22 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,31 ml (2,22 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est trituré dans de 1'eau. Le solide est essoré, rincé avec de 1'eau et séché sous vide à 40°C. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol/dichlorométhane (5 : 95) et le produit obtenu est ensuite transformé en chlorhydrate à l'aide d'éther chlorhydrique, 2N.

On obtient 0,23 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 1550C Rendement : 41 % Tableau N R1 R2 R3 R4 R5 A B C X Z F (-C) (HCI) 1 H H H H-NH--CO--NH--(CH2) 2-CH-175-180i- N N 2 H H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-134* N (CH, 2 N (CH3) 2 3 H H H H (CH2) 2--NH--S02- (CH2) 2--CH-125-130 | X X < | R3 | R4 | R5 r X | Z | HC14 | H | & | H | H | H |-|-Ntl |-SO2--(CH2) 2--CH-| 248zt<'ll I I H < {0R2 R3 Rq R5 A B C X Z I (HCI) zou OCH3 Zon 6 H I w H H H-NH--CO--NH-- (CH) 2--CH-157 OCF3 OC F3 7 H 7H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-152-157* N(CH3) 2 H H H-CH2--NH--CO-- (CH2) 2--CH-125 i 9H-CH2CF3 H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-176 Nô R2 R3 R9 R5 A B C X Z (HC1) 10 H S H H H H-N--S02-- (CH2) 2--CH-105 /cl3 cl3 i 12 H I H H H-CH2NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-135-190 OC3 OCH3 13 H H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-250 OCH3 -C- 14 H H H H-NH-I)-NH-- (CHZ) 2--CH-220 , NH OCH3 N Ri ruz R3 R4 R5 A B C X z F (. C) (hui) 15 H H H H-NH-S02-- (CH2) 2--CH-110 16| H ¢S 17 H I H H H--NH--CO-- (CH2) 2--CH-120 OCH3 18 H H H H-NH--CO--NH-- (CHZ) 2--CH-162 C F3 CF3 19 H I w H H H--NH--S02--C (CH3).,-CHZ--CH-195 i OCH 20 H- (CH2) 3-CF3 H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-135 N Ri R2 R3 R4 R5 A B C X F (°C) (HCI) I L f | H | H I II I-CH2-I X22 | H | ¢fAlnCI I H | H | H l-NH-CO-|-NH- (CEI2) 2 | CH | 20821 H I i OCH3 22 H I i octi, 23 H C0211 H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-165 H coati 25 H k H H H-CH2--NH--S02---CH-125 25 H H H H--NH--CO-- (CH2) 2--CH-209-212 26 H H H H-NH--co-NH-- (CH2) 2--CH-> 260 N ° R S R2 R3 R4 R 5 A B C X z F ('C) (hic1) 27 H H H H H-CH2--NH--SO2-- (CH2) 2--CH-145* _ 2 8 H I \ H H H--NH--CO-- (CH2) 2--CH-18 9 * NH2 29 H-CH2CF3 H H H--NH--S02-- (CH2) 2--CH-218 30 H-CH3 H H H--NH--S02-- (CH2) 2--CH-180 31 H H H H--co--NH-- (CH2) 2--CH-225 I 32 H H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-135 S+N 33 ji ; H l H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-148 C F3 NO R1 R2 R3 R4 R5 A B c x z F ('C) (HC1) 34 H H C02H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-180 OCH3 35 H tBu H H H-NH--CO--NH--(CH2) 2-CH-252 36 H I w H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--Cfl-78-82 OCF3 37 H-CH2CH2CF3 H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-160 (dec) 38 H nBu H H H-NH--CO--NH--(CH2) 2-CH-172 39 H-CH2CH2CF3 H H H _NH_ _CO--NH--(CH2) 2-CH-176 > 250 40 H H H H-CH.)--NH--SOo--NH-CO--CH-,., 41 H I N (CH3) 2 iq R2 R3 Rq R5 A B C X Z 42 | H | ¢0 ; | H | H I II I-NH-|-CO-| NH- (CH2) 2 I CH-I (deC)OH 42 H H H H-NH--CO--NH-180 (clerc) oh OH 93 H 43H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-170* HJ Z Z Z Z N(CH), 44 H H H H-NH--co--NH-- (CH2) 2--CH-205* (de) HN donc 45 H H H H-NH--CO--NH--CH-205 | 6 | H ¢T ; | H | H | H |-CH2--NH-502-| (CH2) 2-| Cll | (deC)-N(--CH3)-CH, _ 46 H (dec) C02f' 47 H/ H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-172 SON N Rl R2 R3 R4 R5 A B C X z F (0c) (hui) 48 H H H H-NH--C (NH)--NH-- (CH)--CH-240* 49 H I H I H H-CH2--CO--NH-- (Cf2) 2--CH-163 50 | H | H I H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-168-170 if 51 H.. H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-167 On 52 H H H H-NH--co--NH-- (CF12) 2--CH-212 (des) f 1 R 53 H H H H-NH--co--NH-- (CH2) 2--CH-189 (dec) '0'CO ; H 54 H (J H H H-NH--CO--NH-- (CH--CH-174 F R1 R2 R3 Rq R5 A B C X Z (HCI) 55 H k H H H-NH--CO--NH-- (CH.).--CH-,. J"" (dec) -'OiPr 56 H y H H H-NH--CO--NH-- (CH2)--CH-158 OEt 57ETOCO H H H-NH--co--NH-- (CH2) 2--CH-118 2 2- (ba s e) 58 H H H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-129-132 k 60 H/\ H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CI- (- 178 | 0 | N\>S | H | F1 | H |-NH-CO-NH-| (CH2) 2 | CH-| 118NS 61 H N02 H H H-NH--CO--NH-- (CH) --CH-142 NOi i 62 H H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-173 T° R1 R2 R3 R4 R5 A B C x z F (OC) (HC1) 63 H H H H-NH--CO--NH-- (CH) 2--CH- (dec) 64 H H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-200 (dec) 65 H I E H H H-NH--CO--NH-- (CHZ) 2--CH- (dec) 66 H H H-co2H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-156-158 (de) 67 H H H H NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-170 e 68 H H H H H""NH--CO--NH-- (CH--CH-170 ka 69 H Cl3 H H H-NH--CO--NH-- (CH2) z--CH-175 H3C CH3 L < < | H | H | H |-NH-CO |-NH-| (CH2) 2-| CH-| 175N° Rl R2 R3 R4 R5 A B C X z F (-C) 0 X X | 11 | H | H |-NH--CO-< (CH2) 2 | CH-| 172(HC1) 70 H/\ H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-172 s 71 H j H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-16f3 cri 72 H H H H-NH--CO--NH-- (CHz) 2--Cf_ 19 (dec) SCH 73 H H H H-NH--co--NH--NH-CH2--CH-180 (dec) 74H H H H-NH--co--NH-- (CH2) 2--CH-190 (de) /SOzCH H I H H H NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-10 (dec) F 7 6 H I ocH, H H H-NH--CO--NEl-- (CH2) 2--CH-1 3 (dec) R1 R2 R3 R4 R5 A B C X Z (hui) o" (dec) - (CHZ)--CH- (des) H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-12 (dec) 79 H H H H-NH--CO--NH-- (CH2) 2--CH-200 80 H H H H"NH--CO--NH-- (CH)--CH-174 /N 81 H OCH H H H-NH--co--NH-- (CH2) 2--CH-158 0 t L | H 1 H | NH--CO-L < CH | 174| 1 | $ OCH, | H J H |-NH--CO--NH |-(Cli2) 2-| CH | 158OCH F i 205 82H N H H H-NH--CO--NH-- (CH)--CH-,.. 2 2 (dec) OCH 83H e i M (CHj N° Rl R2 R3 R4 R5 A B C X z F (0c) (HCI) 84-OH H H H-CHZ--NH--S02-- (CH1) 2--CH-155 CO. CH 85-OHH H H-CH2--NH--S02-- (CH2) 2--CH-180 86 H H H H-NH--CO--NH--CH2-N (Et)--CH-234* F i Tous les composés se présentent sous forme de chlorhydrate, sauf les composés ma<BR> sont des dichlorhydrates.<BR> <P>- "dec" signifie que le composé se décompose à son point de fusion<BR> - "tBu" représente le groupe tert-butyle ou 1,1-diméthyléthyle)<BR> - "nBu" représente le groupe butyle linéaire<BR> - "Et" représente le groupe éthyle

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.

Les composés de l'invention ont été soumis en particulier à un test d'inhibition du facteur de coagulation VII/VIIa.

Principe du test Ki Facteur VIIa Ce test a pour but de mesurer l'activité amidolytique du complexe Facteur VIIa/Facteur Tissulaire sur un substrat chromogénique en présence de concentrations variables de l'inhibiteur testé. Un composé est dit inhibiteur compétitif s'il augmente le Km du Facteur VIIa pour son substrat c'est à dire qu'il diminue l'affinité du Facteur VIIa pour son substrat.

Cette activité amidolytique du facteur VIIa, testé à une concentration, est mesurée de façon cinétique (calcul de vitesse) en déterminant le clivage du substrat (deux concentrations testées) au cours du temps à l'aide d'un lecteur de microplaque qui détermine la libération de para-nitroaniline en mesurant l'absorbance à 405 nm. Le composé est testé à 7 concentrations.

La détermination du Ki est faite selon la méthode de Dixon dans laquelle on trace 1/vitesse en fonction de la concentration du composé et pour chaque concentration de substrat (S1 et S2).

Le point d'intersection des droites de régression linéaire projeté sur l'axe des x détermine la concentration d'inhibiteur correspondant à-Ki.

Réactifs biologiques Le Facteur VIIa utilisé est humain recombinant (produit dans des cellules CHO) Le Facteur Tissulaire est humain recombinant (produit dans E. Coli) et correspond à la partie soluble extracellulaire (acides aminés 1 à 219). Les complexes FVIIa/Facteur Tissulaire sont

préalablement formés en incubant le Facteur VIIa et le Facteur Tissulaire dans un rapport de concentration molaire de 1/5 en présence de chlorure de calcium à 5 mM et utilisé à la concentration finale de 3,75 nM de FVIIa en présence de 18,75 nM de FT. tampon TBSA : Tris 50 mM pH7,5, chlorure de sodium 100 mM, BSA 0,1% complexe FVIIa/FT utilisé à 3,75 nM/18,75 nM en tampon TBSA + chlorure de calcium 5 mM substrat chromogénique CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg-pNA) utilisé à 0,66 et 2,64 mM composés testés mis en solution à 1 mM Schéma expérimental Les réactifs sont déposés dans l'ordre suivant (sans incubation ; concentrations finales) Composé Substrat complexe FVIIa/FT 7 concentrations S1= 0,66 mM 3,5nM/18,5 nM (+ témoin) S2= 2,64 mM 25 ul 50 ul 25 ul (volume par godet) l Les Ki des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à luM.

Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude de leur activité antithrombotique.

Détermination d'une activité anti-thrombotique dans un modèle de shunt artério-veineux.

Principe du test La formation d'un thrombus TF-dépendant chez le Rat ou le Cobaye est obtenu par la mise en place d'un shunt artério- veineux dans lequel est inséré un fil de coton imprégné de

thromboplastine (Facteur Tissulaire : TF) Protocole le Rat, (Sprague Dawley), ou le Cobaye (Hartley), d'un poids moyen de 300-350 g est anesthésié au pentobarbital de sodium (60 mg/kg ip). Une veine fémorale (Rat) ou la veine jugulaire droite (Cobaye) est canulée pour les injections intra-veineuses tandis que la veine jugulaire gauche et l'artère carotide droite sont canulées à l'aide d'un cathéter rempli de soluté physiologique à 0,9 % pour la constitution du shunt. Cinq minutes après l'administration intra-veineuse de plusieurs doses de composé (groupes traités) ou de son solvant (groupe témoin), le shunt est assemblé en connectant les deux cathéters à l'aide d'un tube de plastique souple de 3 mm de diamètre intérieur et de 6 cm de long contenant un fil de coton imprégné de thromboplastine. La circulation sanguine est rétablie pendant 5 min (Rat) ou 10 min (Cobaye). Le shunt est alors retiré et le fil de coton associé au thombus est prélevé et immédiatement pesé.

Expression des résultats les moyennes ( ESM) des poids de thrombi dans les différents groupes sont déterminées. Les pourcentages de diminution du poids de thrombus pour chaque groupe traité, comparativement au groupe témoin, sont calculés afin de déterminer une DA50, dose de composé inhibant de 50 % le poids de thrombus chez les animaux témoins.

Les DA50 des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 10 mg/kg.

Les résultats de ces essais biologiques ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés inhibitrices du facteur VII/VIIa.

A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologie impliquant le facteur VII/VIIa et la cascade de coagulation.

Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de la thrombose veineuse, artérielle ou coronaire, la coagulation intravasculaire disséminée, la resténose après angioplastie, la prévention de la réocclusion aggravée suite à une thrombose, la fibrillation atriale, l'embolisme pulmonaire, l'oedème, le choc septique, l'hypercoagulabilité oncologique, le traitement post- pontage cardiaque, l'inflammation, la fibrose pulmonaire ou en prophylaxie pour l'angore instable.

A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale, ou intraveineuse, telles que comprimés, gélules, dragées, capsules, suspension, solutions buvables ou solutions injectables, en association avec des excipients convenables et dosés pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g par jour, en une ou plusieurs prises.

Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique et occulaire.