6-脱氧 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物及其制备方法 技术领域

本发明属于化工制药领域， 涉及 6-脱氧 -6-硫醚 -氨基酸环糊精衍生物及其 制备方法， 主要涉及 6-脱氧亚砜基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物、 6-脱氧砜 基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物及其制备方法， 以及在制备肌松拮抗作用药物 中的用途， 所述化合物能快速逆转肌松药引起的的肌松现 象， 并且安全性高， 还具有反应原料易得、 生产成本低的特点。

技术背景

1986 年 Tubashi.I.在 J.A.C.S.上报道合成了邻羧基苯基硫代环糊精； 1995 年 Guillo.F.报道合成了羧基甲基硫代环糊精； 1996 年 Baer.H.H.和 Santoyo-Gonzalez. 硫代环糊精。 其结构式为：

B= H〇〇CCH ₂ ; PhCOOH; HOCH ₂ (HO)CHCH ₂ ; 专利 CN1402737报道了类似的化合物的制备， 其化学结构为式 （A) :

(A)

其中 m是 0至 7、 n是 1至 8和 m+n=7或 8 ;

R是 （d-C ₆ ) 亚垸基， 任选被 1至 3个 OH基团或 （CH ₂ ) r-亚苯基- (CH2 ) _t -取代； r和 t各自独立地是 0至 4 ；

Xi i COOH, CONHR ₆ 、 NHCOR ₇ 、 S0 ₂ OH、 PO (OH) ₂ 、 O (CH ₂ -CH ₂ -0 ) u-H、 OH 或四唑 -5-基； R ₆ 是氢、 （d_ ₃ )垸基； R ₇ 是羧基苯基； u是 1至 3中。

所述化合物结构中不存在氨基酸类结构的取代 物。 Sugammadex是一种 CN1402737中的 6-硫醚基环糊精衍生物， 2007年 7 月先灵葆雅公司的 sugammadex (Bridion) 上市， 用于逆转常规使用的神经肌 肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用， 可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、 常规逆转儿童和青少年 （2〜17岁） 使用过的罗库溴铵作用。

Sugammadex的主要不足之处在于只能拮抗罗库溴� �、 维库溴铵引起的肌 松拮抗作用， 对其它众多肌松药泮库溴铵、 哌库溴铵、 达库溴铵、 喹度溴铵等 存在逆转或拮抗效果不好的缺点。

专利 CN101591402中报道了 6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的结构 （B ) 及其制备方法， 但该方法为先合成出卤代环糊精， 然后将巯基化合物在碱存在 下与卤代环糊精缩合而 6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。

式 （B )

其中 d是 0， 1， 2 , 3， 4， 5， 6， 7， 8中的一个； e是 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9中的一个； d+e是 6， 7， 8或 9中的一个；

q是 1或 2中的一个；

R ₀ 是 （C _r C ₆ ) 亚垸基， 任选被 1至 3个 OH基团或 （CH ₂ ) X-亚苯基- (CH2 ) _g -取代， 其中 X是 0、 1、 2、 3或 4中的一个， g是 0、 1、 2、 3或 4 中的一个 ；

X是 COOH、 CONHR ₈ 、 NHCOR ₉ 、 S0 ₂ OH、 PO (OH) ₂ 、 O (CH ₂ -CH ₂ -0) h -H、 OH或四唑 -5-基中的一个， 其中 R ₈ 是氢、 （d_ ₃ ) 垸基或含有 COOH的 (C _1-3 ) 垸基中的一个， R ₉ 是羧基苯基， h是 1、 2或 3中的一个。

发明的化合物在制备肌松拮抗作用药物中的应 用， 逆转病人或动物肌松 药诱导的神经肌肉松驰现象， 对肌松药诱导的肌肉松驰具有逆转、 拮抗作用。

优点是具有更好的选择性，但所述化合物结构 中不包括 a-位的氨基酸及其 衍生物的取代物。

发明内容

本发明的目的是提供一种 6-脱氧 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物，具有通式 ( I ) 的结构：

( I )

其中 a是 0， 1， 2 , 3， 4， 5， 6， 7或 8中的一个；

b是 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8或 9中的一个；

a+b是 6， 7， 8或 9中的一个；

f是 0、 1或 2中的一个；

^是 （C _r C ₆ ) 亚垸基， 任选被 1至 2个 CH ₃ 基团、 1至 2个 0H基团 或 (CH ₂ ) V-亚苯基- (CH ₂ ) _k -取代， 其中 V是 0、 1、 2、 3或 4中的一个， k 是 0、 1、 2、 3或 4中的一个；

R ₂ 、 R ₃ 是 D构型、 L构型或外消旋的 -H、 甲酰基、 乙酰基、 甲基、 乙基、 节氧羰酰基、 叔丁氧羰酰基、 芴甲氧羰酰基、 -CH ₂ C00M、 羟苯基中的一 个， 取代基可相同或不同；

M是 -H、 NH ₄ 或碱金属离子。

所述的 6-脱氧 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物，当 f为 0时，具有式（Π ) 的结构；

当 f 为 1 时， 为 6-脱氧亚砜基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物， 具有式 (III ) 的结构；

当 f为 2时，为 6-脱氧砜基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物，具有式（IV ) 的

(II) (III)

(IV)

式 （Π)、 (III) 和 (IV)中： a、 b、 Rj, R ₂ 、 R M如化合物 （ I ) 所述。

本发明的另一个目的是提供一种 6-月. (-6-硫醚-氨基酸环糊精衍生 物的制备方法， 通过以下步骤实现：

氨基酸衍生物 （2) 在碱存在下与卤代环糊精（1)缩合得到 硫醚-氨基酸环糊精衍生物 (1)。 反应式如下：

(2)

(II)通过氧化反应， 得到 6-脱 亚砜基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生:

(III) , (III) 进一步氧化得到 6-j 氧砜基 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生:

(IV) , 反应式如下； 其中 a、 b、 f、 Rj 、 R ₂ 、 R ₃ 、 M如化合物 （ I ) 所述。

所述的环糊精（1)包括 α-环糊精、 β-环糊精、 γ-环糊精、 δ-环糊精。 所述氧化反应所用的氧化剂为过氧酸盐或有机 过氧化物， 选用过氧 化硫酸、 H ₂ 0 ₂ 、 KC10 ₄ 、 H ₂ S0 ₄ 、 KMn0 ₄ 、 Na ₂ 0 ₂ 或 K ₂ 0 ₂ 中的一种。

本发明的再一个目的是提供一种 6-脱氧 -6-硫醚-氨基酸环糊精衍生物在 制备肌松拮抗作用药物中的应用。

本发明提供的化合物生产所用原料易得，制备 工艺稳定，收率高，成本低， 环保。 对肌松药具有更强的结合力和选择性， 对肌松药的具有很强的逆转、 拮 抗作用， 提高了药效， 更重要的是本发明化合物的安全性比已知同类 化合物提 高了一倍。

实施例

本发明通过以下实施例作进一步阐述， 但不是用其以任何方式来对本发明 进行限制。

CD-I

称取干燥的苄氧基羰基 -L-半胱氨酸 6g(0.024mol)， 量取经脱水的 60ml DMF， 加入到干燥的三口烧瓶中， 搅拌至全溶的无色溶液。恒温冷浴下将反应 液的温度降至 -20°C， 分批缓慢加入氢化钠（60%) 2.35g(0.059mol)， 氩气保护， 机械搅拌， 温度控制在 -5°C以下， 加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左 右反应 2〜3h (至无气泡冒出）。

冰浴控制温度在 10°C以下，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 2.29g(1.05mmol) 溶于 DMF中， 加入以上苄氧基羰基 -L-半胱氨酸钠盐的溶液中， 氩气保护， 机 械搅拌使混合均匀。将反应液的温度逐渐升至 70 °C，反应 12h后再将反应液冷 却至室温， 过滤， 滤饼用丙酮洗至无碘离子， 减压干燥， 得 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-I ), 收率 50%。

CD-I 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.06,2.81(CH2,m,2H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 4.19(CH,m,H) 、 4.7(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。 实施例 2

CD-I CD-2 CD-3

CD-I 16.86g(5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中， 搅拌下滴加 0.85g(7.5mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 室温反应 6小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基）亚砜 -γ-环糊精 CD-2), 收率 90%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD-2 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.83,2.58(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.18,2.93(CH2,m,2H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 3.9(CH,m,H) 、 4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。

CD-I 16.86g (5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中，搅拌下滴加 2.83g(25mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 保持 40-60°C反应 5小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇 重结晶，得到 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基）砜 -γ-环糊精（CD-3 ), 收率 88%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD-3 在重水 中 （D ₂ 0) 的 Ή 核磁共振谱 ： 53.02(CH,m,H) 、 3.66,3.41(CH2,m,2H)、 4.03,3.78(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。 实施例 3

CD-I CD-4

室温下将 CD-I ( 11.33g， 3.36mmol) 溶于冰醋酸 （30ml) 中， 搅拌下通 入氯化氢气体， 继续搅拌 TLC跟踪至反应完全， 过滤除去形成的氯化钠固体， 检测母液中已不含有氯离子后， 在母液中加入丙酮析出沉淀， 过滤， 干燥得到 6-全脱氧 -6-全 （α-L-甘氨酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精 （CD-4), 收率 92%。

CD-4 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.06,2.81(CH2,m,2H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 3.77(CH,m,H) 、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 4

CD-2 CD-5

；温下将 CD-2 ( 11.32g， 3.36mmol) 溶于冰醋酸 （30ml) 中， 搅拌下通 入氯化氢气体， 继续搅拌 TLC跟踪至反应完全， 在反应液中加入丙酮析出沉 淀， 过滤， 干燥得到 6-全脱氧 -6-全（α-L-甘氨酸甲基）亚砜 -γ-环糊精（CD-5 ), 收率 91%。

CD-5 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.83,2.58(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.18,2.93(CH2,m,2H) 、 3.5(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 3.9(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-3 CD-6

室温下将 CD-3 ( 11.75g， 3.36mmol) 溶于冰醋酸 （30ml) 中， 搅拌下通 入氯化氢气体， 继续搅拌 TLC跟踪至反应完全， 在反应液中加入丙酮析出沉 淀， 过滤， 干燥得到 6-全脱氧 -6-全 （a-L-甘氨酸甲基） 砜 -γ-环糊精 （CD-6), 收率 87%。

CD-6 在重水中 (D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 53.02(CH,t,H)、 3.5(CH,m,H)、 3.66,3.41(CH2,m,2H)、 3.73(2CH,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 4.03,3.78(CH2,m,2H), 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 6

CD-4 CD-7

将 CD-4 3.42g(1.61mmol)溶于 2ml 水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的水溶液,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙 酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全（a-L-甘氨 酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-7) , 收率 98%。

CD-7 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.06,2.81(CH2,m,2H) 、 3.73(3CH,m,3H) 、 4.19(CH,m,H) 、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-8

称取 N-乙酰半胱氨酸 23.7g(0.088mol)， 量取干燥的 160mlDMF， 加入到 干燥的三口烧瓶中， 搅拌至全溶。 恒温冷浴下将反应液的温度降至 -10°C左右， 分批缓慢加入氢化钠 （60%) 8.81g， 氩气保护， 机械搅拌， 温度控制在 -5°C以 下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左右反应至无气泡冒出（约需 2〜 3h

冰浴控制温度再 5°C左右，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 8.38g(3.85mmol) 的 DMF溶液加入以上反应完全的 N-乙酰半胱氨酸钠盐的反应液中。氩气保护， 机械搅拌使混合均匀， 继续搅拌 30min。 将反应液的温度逐渐升至 70°C， 反应 12h后再将反应液冷却至室温， 过滤， 滤饼先用 DMF洗两遍， 再用丙酮洗涤 至无三苯基膦和三苯基氧膦，减压干燥，得钠 盐粗品。将钠盐粗品溶于冰醋酸， 再在冰浴冷却的条件下向溶液中通入干燥的氯 化氢气体， 20min后有白色固体 析出， 待不再有白色固体析出时 （约 lh) 过滤。 向滤液中逐渐加入干燥的丙 酮，有固体析出，过滤，滤饼用丙酮洗至无酸 味，减压干燥得 6-全脱氧 -6-全（N- 乙酰基甘氨酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精 （CD-8), 收率 48%。

CD-8 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.02(CH3,m,3H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.06,2.81(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 4.74(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 8

CD-8 CD-9

将 CD-8 3.96g(1.61mmol)溶于 10ml 水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmoi:>,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙酮中使固 体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全 （N- 乙酰基甘氨酸 甲基） 硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-9), 收率 96%。

CD-9 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.02(CH3,m,3H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.06,2.81(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 4.70(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD- 10

称取干燥过的 N-叔丁氧羰基 -L-半胱氨酸 5.31g(0.024mol)， 量取干燥过的 40ml DMF， 加入到干燥的三口烧瓶中， 搅拌至全溶。 恒温冷浴下将反应液的 温度降至 -15°C左右， 分批缓慢加入氢化钠 （60%) 2.35g (0.059mol)， 氩气保 护，机械搅拌，温度控制在 -5°C以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转� �� 5°C 左右反应 2〜3h (至无气泡冒出）。

冰浴控制温度再 10°C以下，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 2.29g(1.05mmol) 的 DMF溶液倒入以上 N-叔丁氧羰基 -L-半胱氨酸钠盐的溶液中，氩气保护，机 械搅拌使混合均匀后继续搅拌约 30min。将反应液的温度逐渐升至 70 °C， 反应 12h后再将反应液冷却至室温， 过滤， 滤饼先用 DMF洗两遍， 用丙酮洗至无 碘离子， 减压干燥， 得 6-全脱氧 -6-全（N- 叔丁氧羰酰基 -L-甘氨酸甲基）硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-10), 收率 46%。

CD- 10 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.42(3CH3,m,9H)、 2.69,2.44(CH2,m,2H) , 3.02(CH,m,H)、 3.06,2.81(CH2,m,2H) , 3.5(CH,m,H)、 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 4.7(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-10 CD- 11 CD- 12

CD-10 15.5g(5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中， 搅拌下滴加 0.85g(7.5mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 室温反应 6小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全（N- 叔丁氧羰酰基 -L-甘氨酸甲基）亚砜 -γ-环糊精（CD-11 ), 收率 90.2%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD- 11 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.42(3CH3,m,9H) 、 2.83,2.58(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.18,2.93(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 4.4(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-10 15.5g (5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中，搅拌下滴加 2.83g(25mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 保持 40-60°C反应 5小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇 重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全 （N- 叔丁氧羰酰基 -L-甘氨酸甲基） 砜 -γ-环糊精 (CD-12 ), 收率 91.3%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD- 12在重水中 (D ₂ 0)的 Ή核磁共振谱： 51.42(3CH3,m,9H)、3.02(CH,m,H)、 3.66,3.41(CH2,m,2H)、 4.03,3.78(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 4.4(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

称取苄氧基羰基 -L-高半胱氨酸 24.93g(0.088mol)， 量取干燥过的 160mlDMF， 加入到干燥的三口烧瓶中， 搅拌至固体全溶。 恒温冷浴下将反应 液的温度降至 -10°C左右， 分批缓慢加入氢化钠 （60% ) 8.81g， 氩气保护， 机 械搅拌， 温度控制在 -5°C以下， 加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左右 反应至无气泡冒出 （约需 2〜3h)， 搅拌过程中反应液会变粘稠， 可补加 DMF。

冰浴控制温度再 5°C左右，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 8.38g(3.85mmol) 的 DMF溶液加入以上反应完全的苄氧基羰基 -L-高半胱氨酸钠盐的反应液中， 30mlDMF润洗反应瓶使产物全部进入反应液。 氩气保护， 机械搅拌使混合均 匀， 继续搅拌 30min。 将反应液的温度逐渐升至 70 °C， 反应 12h后再将反应液 冷却至室温， 过滤， 滤饼先用 DMF洗两遍， 再用丙酮洗涤至无三苯基膦和三 苯基氧膦， 减压干燥， 得 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰酰基 -L-甘氨酸乙基）硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-13 ), 收率 43%。

CD- 13 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.15(CH2,m,2H)、 2.44(CH2,m,2H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H)、 4.19(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H)、 4.42(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)、 5.05(CH,s,H)、 7.33(2CH,m,2H)、 7.37(CH,m,H)、 7.39(2CH,m,2H)ppm。 实施 12

CD-13 CD- 14 CD

CD-13 15.24g ( 5mmol)悬浮于 20ml 乙酸 中 ， 搅拌下滴加 0.85g(7.5mmol)30% H ₂ O ₂ 水溶液， 室温反应 6小时， 向反应液中加入酒精析出 固体， 甲醇重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰酰基 -L-甘氨酸乙基）亚砜 -γ-环糊精 （CD-14), 收率 87.6%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除 去。

CD-14 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.12(CH2,m,2H)、 2.57 (CH2,m,2H) 、 2.83,2.58(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、 3.9(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H)、 4.42(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)、 5.05(CH,s,H)、 7.33(2CH,m,2H)、 7.37(CH,m,H)、 7.39(2CH,m,2H)ppm。

CD- 13 15.24g (5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中，搅拌下滴加 2.83g(25mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 保持 40-60°C反应 5小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇 重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全 （N- 苄氧羰酰基 -L-甘氨酸乙基） 砜 -γ-环糊精 (CD-15 ), 收率 84.3%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD-15在重水中 (D ₂ 0)的 Ή核磁共振谱： 52.34(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.41 (CH2,m,2H)、 3.66,3.41(CH2,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 3.73(2CH,m,2H)、 4.42(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)、 5.05(CH,s,H)、 7.33(2CH,m,2H)、 7.37(CH,m,H)、 7.39(2CH,m,2H)ppm。 实施例 13

CD- 13 CD- 16

室温下将 CD-13 ( 10.62g, 3.36mmol) 溶于冰醋酸 （30ml) 中， 搅拌下通 入氯化氢气体， 继续搅拌 TLC跟踪至反应完全， 过滤除去形成的氯化钠固体， 检测母液中已不含有氯离子后， 在母液中加入丙酮析出沉淀， 过滤， 干燥得到 6-全脱氧 -6-全 （α-L-氨基酸乙基） 硫醚 -γ-环糊精 （CD-16), 收率 89.2%。

CD- 16 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.15(CH2,m,2H) 、 2.44(CH2,m,2H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.49(CH,m,H)、 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 14

CD- 16 CD- 17

将 CD-16 3.54g(1.61mmol)溶于 2ml 水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的水溶液,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙 酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全（α-L-氨基 酸乙基） 硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-17), 收率 94%。

CD- 17 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.15(CH2,m,2H)、 2.44(CH2,m,2H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.45(CH,m,H)、 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD- 18

称取苄氧基羰基 -D-青霉胺 24.93g(0.088mol)， 量取干燥过的 160mlDMF， 加入到干燥的三口烧瓶中， 搅拌， 固体全溶。 恒温冷浴下将反应液的温度降至 -10°C左右， 分批缓慢加入氢化钠 （60% ) 8.81g， 氩气保护， 机械搅拌， 温度 控制在 -5°C以下， 加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左右反应至无气泡 冒出 （约需 2〜3h)， 搅拌过程中反应液会变粘稠， 可补加 DMF。

冰浴控制温度再 5°C左右，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 8.38g(3.85mmol) 的 DMF 溶液加入以上反应完全的苄氧基羰基 -D-青霉胺钠盐的反应液中， 30mlDMF 润洗反应瓶使产物全部进入反应液。 氩气保护， 机械搅拌使混合均 匀， 继续搅拌 30min。 将反应液的温度逐渐升至 70 °C， 反应 12h后再将反应液 冷却至室温， 过滤， 滤饼先用 DMF洗两遍， 再用丙酮洗涤至无三苯基膦和三 苯基氧膦， 减压干燥， 得 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰酰基 -D-甘氨酸二甲基）硫 醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-18), 收率 44%。

CD- 18 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.35(2CH3,m,6H)、 2.69,2.44(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 4.19(CH,m,H) 、 4.68(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H) 、 5.05(CH,s,H)、 7.33(2CH,m,2H)、 7.37(CH,m,H)、 7.39(2CH,m,2H)ppm。

CD- 18 CD- 19

室温下将 CD-18 ( 12.51g， 3.36mmol) 溶于冰醋酸 （30ml) 中， 搅拌下通 入氯化氢气体， 继续搅拌 TLC跟踪至反应完全， 过滤除去形成的氯化钠固体， 检测母液中已不含有氯离子后， 在母液中加入丙酮析出沉淀， 过滤， 干燥得到 6-全脱氧 -6-全 （α-D-氨基酸二甲基） 亚砜 -γ-环糊精 （CD-19), 收率 82.7%。

CD- 19 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.35(2CH3,s,6H)、 2.69,2.44(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 3.75(CH,m,H) 、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 17

CD-19 CD-20

将 CD-19 3.79g(1.61mmol)溶于 2ml 水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠

0.064g(1.61mmoi:>的水溶液,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙 酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全（a-D-氨基 酸二甲基） 亚砜 -γ-环糊精钠盐 （CD-20), 收率 93.5%。

CD-20 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.35(2CH3,s,6H)、

2.69,2.44(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、 3.71(CH,m,H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、

4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-21

称取干燥过的苄氧基羰基 -L-半胱氨酸 6g(0.024mol)， 量取干燥过的 60ml DMF, 加入到干燥的三口烧瓶中， 搅拌至全溶的无色溶液。恒温冷浴下将反应 液的温度降至 -20°C， 分批缓慢加入氢化钠（60%) 2.35g(0.059mol)， 氩气保护， 机械搅拌， 温度控制在 -5°C以下， 加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左 右反应 2〜3h (至无气泡冒出）。

冰浴控制温度再 10°C以下， 将 6-全脱氧 -6-全碘代 -β-环糊精 2g(1.05mmol) 溶于 DMF中， 加入以上苄氧基羰基 -L-半胱氨酸钠盐的溶液中， 氩气保护， 机 械搅拌使混合均匀。将反应液的温度逐渐升至 70 °C，反应 12h后再将反应液冷 却至室温， 过滤， 滤饼用丙酮洗至无碘离子， 减压干燥， 得 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基） 硫醚 -β-环糊精钠盐 （CD-21 ), 收率 56%。

CD-21 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.69,2.44(CH2,m,2H) 、 3.02(CH,m,H) 、 3.06,2.81(CH2,m,2H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 4.19(CH,m,H) 、 4.7(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。

CD-21 CD-22 CD-23

CD-21 14.75g ( 5mmol)悬浮于 20ml 乙酸 中 ， 搅拌下滴加 0.85g(7.5mmol)30% H ₂ O ₂ 水溶液， 室温反应 6小时， 向反应液中加入酒精析出 固体， 甲醇重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全（N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基）亚砜 -β- 环糊精（CD-22 ), 收率 83.5%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD-22 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.83,2.58(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.18,2.93(CH2,m,2H) 、 3.73(2CH,m,2H) 、 3.9(CH,m,H) 、 4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。

CD-21 14.75g (5mmol)悬浮于 20ml 乙酸中，搅拌下滴加 2.83g(25mmol)30% H ₂ 0 ₂ 水溶液， 保持 40-60°C反应 5小时， 向反应液中加入酒精析出固体， 甲醇 重结晶， 得到 6-全脱氧 -6-全 （N- 苄氧羰基 -L-甘氨酸甲基） 砜 -β-环糊精 (CD-23 ) , 收率 81.6%。 滤液中过量的 ¾0 ₂ 通过加入硫代硫酸钠除去。

CD-23 在重水 中 （D ₂ 0) 的 Ή 核磁共振谱 ： 53.02(CH,m,H) 、 3.66,3.41(CH2,m,2H)、 4.03,3.78(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 3.9(CH,m,H)、 4.4(CH,m,H)、5.03(CH,s,H) , 5.05(CH2,s,2H) 、 7.33(2CH,s,2H) 、 7.37(CH,s,H) 、 7.39(2CH,s,2H)ppm。

CD-24 CD-25

将 6-全脱氧 -6-全 （α-D-甘氨酸甲基） 硫醚 -β-环糊精 （CD-24 ) 2.99g(1.61mmol)溶于 2ml水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的 水溶液，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将 反应液倒入丙酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全 （α-D-甘氨酸甲基） 硫醚 -β-环糊 精钠盐 (CD-25 ), 收率 98%。

CD-25 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.69,2.44(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H) 、 3.06,2.81(CH2,m,2H) 、 3.73(3CH,m,3H) 、 4.19(CH,m,H) 、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 21

CD-26 CD-27

将 6-全脱氧 -6-全 （N-甲基 -D-半胱氨酸） 硫醚 -β-环糊精 （CD-26 ) 3.6g(1.61mmol)溶于 2ml水中，冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的水 溶液,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全 （N-甲基 -D-半胱氨酸）硫醚 -β-环 糊精钠盐 （CD-27), 收率 97%。

CD-27 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.47(CH3,m,3H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H), 2.91,2.66(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.73(3CH,m,3H)、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 22

CD-28 CD-29

将 6-全脱氧 -6-全 （N-乙基 -D-半胱氨酸） 硫醚 -β-环糊精 （CD-28 ) 3.78g(1.61mmol)溶于 2ml水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的 水溶液，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将 反应液倒入丙酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全 （N-乙基 -D-半胱氨酸）硫醚 -β-环 糊精钠盐 (CD-29 ), 收率 94.3%。

CD-29 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 51.00(CH3,m,3H)、 2.59 (CH2,m,2H)、 2.69,2.44(CH2,m,2H)、 2.91,2.66(CH2,m,2H)、 3.02(CH,m,H)、 3.73(3CH,m,3H)、 4.19(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。

CD-30

称取 N-乙酰 -D-半胱氨酸 23.7g(0.088mol)， 量取干燥的 160mlDMF， 加入 到干燥的三口烧瓶中， 搅拌至全溶。 恒温冷浴下将反应液的温度降至 -10°C左 右， 分批缓慢加入氢化钠（60%) 8.81g，氩气保护， 机械搅拌，温度控制在 -5°C 以下， 加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入 5°C左右反应至无气泡冒出 （约需 2〜3h)。

冰浴控制温度再 5°C左右，将 6-全脱氧 -6-全碘代 -γ-环糊精 8.38g(3.85mmol) 的 DMF溶液加入以上反应完全的 N-乙酰 -D-半胱氨酸钠盐的反应液中。 氩气 保护，机械搅拌使混合均匀，继续搅拌 30min。将反应液的温度逐渐升至 70°C， 反应 12h后再将反应液冷却至室温， 过滤， 滤饼先用 DMF洗两遍， 再用丙酮 洗涤至无三苯基膦和三苯基氧膦， 减压干燥， 得钠盐粗品。 将钠盐粗品溶于冰 醋酸， 再在冰浴冷却的条件下向溶液中通入干燥的氯 化氢气体， 20min后有白 色固体析出， 待不再有白色固体析出时 （约 lh) 过滤。 向滤液中逐渐加入干 燥的丙酮， 有固体析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗至无酸味， 减压干燥得 6-全脱氧 -6-全 （N-乙酰基 -D-甘氨酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精 （CD-30), 收率 51%。

CD-30 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.02(CH3,m,3H)、 2.69,2.44(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.06,2.81(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 4.74(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 24

CD-30 CD-31

将 CD-30 3.96g(1.61mmol)溶于 10ml 水中， 冰浴搅拌下加入氢氧化钠 0.064g(1.61mmol)的水溶液,充分搅拌， 点板跟踪至反应完全。 将反应液倒入丙 酮中使固体完全析出， 过滤， 滤饼用丙酮洗， 干燥得 6-全脱氧 -6-全（α-D-甘氨 酸甲基） 硫醚 -γ-环糊精钠盐 （CD-31 ), 收率 96.4%。

CD-31 在重水中（D ₂ 0)的 Ή 核磁共振谱： 52.02(CH3,m,3H) 、 2.69,2.44(CH2,m,2H), 3.02(CH,m,H)、 3.06,2.81(CH2,m,2H), 3.73(2CH,m,2H)、 4.19(CH,m,H)、 4.70(CH,m,H)、 5.03(CH,s,H)ppm。 实施例 25

用荷兰种豚鼠， 术前 30min阿托品注射， 用戊巴比妥钠腹腔麻醉之后， 将 豚鼠固定于鼠板上， 气管插管后连接小动物呼吸机， TOF-Watch SX肌松监测 仪刺激电极分别连接在豚鼠左侧股骨后和胫骨 后皮下，用自制工具将左侧胫骨 固定在小平台上， 并使左后爪能活动自如。 传感器固定于豚鼠左后肢爪掌面， 皮温探头固定于左前爪掌面。调节 4个成串刺激 CTOF,频率 2 Hz, 波宽 0.2 ms， 串间间隔 15s )， TOF刺激电压 5mA; 调节敏感度使 T1稳定大于 5min后， 静 脉注射罗库溴铵 （荷兰欧家农公司， 50mg/5ml) 0.16mg/kg (2倍 ED90剂量）。

T4/Tl(TOFR)消失， T1降低 80%以上时， 给予本发明化合物 （2mg/kg)， 检测指标：

( 1 ) TOFR从 0 恢复至 50%、 75%时间

(2) T1恢复至 25%, 50%, 75%时间

结果参见表 1。

表 1

T1恢复 25% T1恢复 T1恢复 TOF恢复 50% TOF恢复 治疗分组

时间 * 50%时间 75%时间 时间 75%时间

模型组 21.00 25.30 33.00 24.05 27.10

CD-27 8.25 1 1.25 16.00 8.25 10.75

CD-26 7.75 12.25 16.00 8.00 1 1.75

CD-28 8.25 12.25 15.00 12.75 16.25

CD-29 6.75 8.50 9.25 6.50 8.25

CD-5 3.50 4.25 8.25 4.75 7.25

CD- 16 2.25 3.50 8.50 3.50 5.75

CD-4 2.25 2.00 4.50 2.25 3.75 CD-7 1.25 1.50 2.75 1.25 1.50

CD-8 2.25 2.75 4.25 2.50 3.50

CD-9 1.25 1.75 2.25 1.50 3.25

CD- 17 3.00 5.25 7.75 3.00 6.25

*所有恢复时间以 TOF消失， Tl降低 80%以上时间点开始计算，单位 (分）， 表明本发明化合物具有显著的拮抗罗库溴铵引 起的肌松现象， 其中 CD-7、 D-9 拮抗肌松起效最快， 效果也最为显著。 实施例 26

雄性小鼠， 尾静脉注射给予本发明物， 观察毒性反应， 结果参见表 2。

表 2

据文献报道， CN1402737 的上市产品 bridion 小鼠最大不死剂量为 2000mg/kg, 给予本发明化合物 CD-7、 CD-9, CD-17, CD-20, CD-25, CD-27 或 CD-29的剂量为 4000mg/kg时， 小鼠仍正常， 说明本发明化合物的安全剂量 提高了一倍， 用药安全性高。