Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um solche steroidale gewebeselektive Estrogene, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Ratten- uterus aufweisen, und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten, und sich durch ein verbessertes physikochemisches Profil auszeichnen.

Kontrazeptive Methoden mit chemischen Verbindungen sind weit verbreitet bei Frauen, die nicht schwanger werden möchten. Folgende chemische Methoden der weiblichen Kontrazeption stehen derzeit zur Verfügung : 1) Unterdrückung der Ovulation durch Hemmung der Gonadotropinfreisetzung und damit der Ovulation (das endokrine Prinzip) ; 2) Verhinderung der Aszension von Spermien durch den weiblichen Reproduktionstrakt zum Eileiter, wo die Befruchtung stattfindet ; 3) Verhinderung der Implantation bzw. Nidation eines befruchteten Embryos in die Gebärmutter ; 4) Spermicide ; 5) Abortauslösende Mittel.

Orale Kontrazeptiva, die aus unterschiedlichsten Kombinationen von einem Östrogen mit einem Gestagen bestehen, sind die am häufigsten verwendeten Verhütungsmittel der Frau. Sie wirken nach dem endokrinen Prinzip. Obwohl derartige Verhütungsmittel sehr effektiv sind, so können unerwünschte Nebenwirkungen auftreten wie z. B : irreguläre Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Depressionen, Gewichtszunahme oder Kopfschmerzen. Gelegentlich werden auch schwerere Erkrankungen beobachtet wie Thromboembolien, Schlaganfall, Leberadenome, Gallenblasenerkrankungen oder Bluthochdruck. Diese unerwünschten Nebenwirkungen der heute verwendeten oralen Kontrazeptiva machen den medizinischen Bedarf an einer neuen kontrazeptiven Methode ohne Nebenwirkungen deutlich.

Eine ideale kontrazeptive Methode ist eine Methode, die direkt am ovariellen Follikel ansetzt, ohne die endokrine Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu beeinflußen.

Diese könnte erzielt werden, mit einer chemischen Verbindung, die die Follikulogenesebeeinträchtigt, beispielsweise durch Zerstörung einer parakrinen Interaktion zwischen der Eizelle und den Granulosazellen, und damit dafür sorgt, daß a) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert wird aber nicht befruchtet werden kann, oder b) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert und befruchtet wird, aber zu keiner Präimplantationsentwicklung führt, oder c) die Follikulogenese nur eingeschränkt möglich ist, und es zu keiner Ovulation kommt.

Follikelwachstum ist die Entwicklung eines ovariellen Follikels vom Primordialstadium bis hin zum großen antralen sprungreifen Follikel. Nur ein optimal aufgebauter antraler Follikel hat das Potential eine reife Eizelle zu ovulieren. Patientinnen mit ovarieller Infertilität, z. B. PCOS (=Polizystisches Ovar Syndrom) Patientinnen, haben eine gestörte Follikulogenese assoziiert mit Hormon-und Ovulationsstörungen sowie insuffizient gereifte Eizellen (Franks et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2000,163, 49-52).

Es gibt immer mehr Hinweise dafür, daß die frühen Stadien der Follikulogenese, d. h. die Entwicklungsschritte vom Primordialfollikel bis hin zum frühen antralen Follikel, Gonadotropin-unabhängig sind, jedoch ist noch nicht abschließend geklärt, weiche der identifizierten autokrinen oder parakrinen Faktoren (Elvin et al., Mol. Cell. Endocrinol.

1999,13, 1035-1048 ; McNatty et al., J. Reprod. Fertil. Suppl. 1999,54, 3-16) die wichtigsten bei der frühen Follikulogenese sind. Gonadotropine, wie z. B. das Follikel stimulierende Hormon (FSH) dagegen sind hauptsächlich in die späten Schritte der Follikulogenese, d. h. der Entwicklung vom frühen antralen zum großen, ovulatorischen Follikel, involviert. Aber auch bei der späten Follikulogenese werden zusätzliche Modulatoren der Follikulogenese diskutiert (Elvin et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1999,13, 1035-1048).

Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996,93, 5925-5930 ; Mosselman, Dijkema, FEBS Letters 1996,392, 49-53 ; Trembla et al., Molecular Endocrinology 1997,11, 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERa (Kuiper et al., Endocrinology 1996,138, 863-870). Wogegen eine Expression von

ERa in nahezu allen untersuchten Organen nachweisbar war, fand sich die höchste Expression von ERß in weiblichen Tieren im Ovar, bei männlichen Tieren in der Prostata (Couse et al., Endocrinology 1997, 138, 4613-4621). Im Ovar zeigt sich eine deutliche ERß Expression in Follikeln nahezu aller Entwicklungsstadien. Während in den Follikeln ERa nur in den äußeren Follikelzellen (Thekazellen) exprimiert wird, ist in den Östradiol-produzierenden Gran alosazellen eine starke Expression von ERß vorhanden. Aufgrund der verschiedenen Zellverteilung von ERa und ERß im ovariellen Follikel ist damit zu rechnen, daß die Interaktion eines Liganden mit ERa bzw. ERß zu unterschiedlichen zellulären Antworten führen wird. Daß ERa und ERß funktionell unterschiedlich sind, wurde kürzlich bestätigt durch die erfolgreiche Erzeugung von ERa und ERß knockout Mäusen (Couse et al., Endocrine Reviews 1999,20, 358-417).

Demzufolge ist ERa maßgeblich beteiligt in der Funktion des Uterus, der Brustdrüse, der Steuerung der sexual-endokrinen Achse, wogegen ERß überwiegend in die Vorgänge der ovariellen Physiologie einbezogen ist, insbesondere der Follikuolgenese und der Ovulation.

Ein weiteres Organsystem mit hoher ERß-Expression ist der Testis (Mosselmann et al., FEBS Lett. 1996,392, 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al., Steroids 1998,63, 498-504). Daß ERß im männlichen Tier funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERa- (ERKO) bzw. ERß- (ßERKO)-Knockout-Mäusen : Männliche ERKO-Mäuse (R. A. Hess et al., Nature 1997,390, 509-512) weisen deutliche Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testisfunktion bezüglich der Fertilität belegt.

ERa und ERß haben signifikant unterschiedliche Aminosäuresequenzen in ihrer Ligandenbindungs-und Transaktivierungs-Domäne. Dies legt nahe, daß (1) ER Subtypen mit unterschiedlicher Affinität ihre Liganden binden, und (2) Liganden unterschiedliches agonistisches und/oder antagonistisches Potential über die beiden Rezeptorsubtypen entfalten können.

Patentanmeldungen WO 00/47603, WO 00/63228, WO 01/32680, WO 01/77138, US 60/207,370 sowie Publikationen (Sun et al., Endocrinology 1999,140, 800-804 ; Stauffer et al., J. Comb. Chem, 2000,2, 318-329) zeigen, daß steroidale und nichtsteroidale Liganden mit hoher Affinität an ERa und ERß gefunden wurden. Einige Verbindungen waren beachtlich stärkere Agonisten/Antagonisten am ERa, wogegen andere Verbindungen stärkere Agonisten/Antagonisten am ERß waren.

In WO 00/31112 werden neue steroidale Verbindungen basierend auf dem Grundkörper des in 8-Position unsubstituierten Estradiols beschrieben, die in 11ß- Position einen Kohlenwasserstoffrest tragen, der eine einzelne lineare Kette mit einer Länge von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen enthält. Diese Verbindungen haben ein ERa-

agonistisches/ERß-antagonistisches Wirkprofil. Aufgrund dieses gemischten Estrogenrezeptor-Profils sind diese Verbindungen als verbesserte Estrogene für die Behandlung von Estrogen-bedingten Störungen und zur Kontrazeption zusammen mit einem Gestagen geeignet.

In der WO 02/068548 werden zum ersten Mal in vivo Befunde gezeigt, aus denen deutlich wird, daß ERß-selective Agonisten zu einer Verbesserung der Follikulogenese führen, wogegen ERß-selektive Antagonisten die Fruchtbarkeit, d. h. die Ovulationsrate reduzieren. <BR> <P>WO 01/77138 offenbart 11 p-n-Pentyl-una'11 ß-n-Hexyl-8ß-substituierten Estra- 1, 3,5 (10)-triene mit ERß-antagonistischer Wirkung. Die 11ß-n-Alkylsubstitution führt jedoch zur weiteren Verminderung der Polarität und damit auch zur schlechteren Wasserlöslichkeit solcher Verbindungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit verbesserten physikochemischen Eigenschaften bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich der Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostatasgex025 und Rattenuterus aufweisen und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten, ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z. B. den Uterus oder die Leber zu beeinflussen. Ferner sollen diese Verbindungen verwendet werden zur Kontrazeption beim Mann sowie zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R3 eine Gruppe R19-O-, R20SO2-O-, -O-C (O)R21; n 3,4, 5 : X eine Gruppe der Formell II

worin Z und W unabhängig voneinander R'9, oder Z und W zusammen ein Sauerstoffatom, Y -OR19, -CN, -SCN, ein Halogenatom, R20, R20SO2-O-; oder Y R19 oder R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen ; R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogen ; oder R17 Wasserstoff, -OR19 oder Halogen ; R17' R19, -OR19, Halogen, R20SO2-O-, -C(O)R21 oder -O-C (0) R R'9 ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel CpFqHr mit p = 1,2,3,4,5,6,7,8,9; q>1 und q+r = 2p+1; eine unverzweigte C1-C8-Alkylgruppe oder verzweigte C3-C6- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Phenyl-Rest substituierte C3-C6-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylengruppe, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5- Alkinylgruppe ; oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Aryl-C1-C4-alkylen-, Heteroaryl-C1-C4-alkylen Gruppe ;

R20 eine R21R22N-Gruppe, eine Gruppe-C (NOR19) H, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 111 worin V-CH2-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, oder =N-R25 ; m 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ; o 0,1, 2,3, 4,5, 6, 7 oder 8, wobei deren Summe m+o 2,3, 4,5, 6,7, 8,9, 10,11, 12 ist ; R21 und R22 unabhängig voneinander R19 ; R25 R'9, R20SO2-oder eine Acylgruppe-C (O) R darstellen.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bei den unverzweigten C1-C8-Alkylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl- ; bei den verzweigten C3-C8-Alkylgruppen um eine iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, 2-Methylpentyl-, 2, 2-Dimethylbutyl-, 2, 3-Dimethylbutyl-, 2- Methylhexyl-, 2, 2-Dimethylpentyl-, 2,2, 3-Trimethylbutyl-, 2,3, 3-Trimethylbutylgruppe handeln.

Bei den gegebenenfalls mit einem Phenyl-Rest substituierten C3-C6-Cycloalkylgruppen kann es sich durchweg um eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, bzw. Phenylcyclopropyl-, Phenylcyclobutyl-, Phenylcyclopentyl-, Phenylcyclohexyl- gruppe handeln.

Bei den (C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylengruppen kann es sich beispielsweise um eine Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylethyl-, Cyclopentylethyl-, Cyclohexylethyl-, <BR> <BR> <BR> Cyclopropylpropyl-, Cyclobutylpropyl-, Cyclopentylpropyl-, Cyclohexylpropyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cyclopropylbutyl-, Cyclobutylbutyl, Cyclopentylbutyl-bzw. Cyclohexylbutylgruppe handeln.

Bei den verzweigten oder unverzweigten C2-C5-Alkenylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Vinyl-, Trifluorvinyl-, Allyi-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But- <BR> <BR> <BR> 2-enyl-, (E)-But-1-enyl-, (Z)-But-1-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-Pent-1-enyl-, (Z)-Pent-1-enyl-, 2-Methylvinyl-, 3- <BR> <BR> <BR> Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-Gruppe handeln.

Bei den C2-C5-Alkinylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Ethinyl-, Prop-1- inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3- inyl-, Pent-4-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-Gruppe handeln.

Entsprechend kann es sich bei den R'90-Gruppen beispielsweise um eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, iso-Butoxy-, tert- Butoxygruppe handeln.

Bei den Arylgruppen kann es sich beispielsweise um eine Phenyl-, Naphthalin-1-yl-, Naphthalin-2-yl-, [1, 1'-Biphenyl]-2-yl-, [1, 1'-Biphenyl]-3-yl-oder eine [1, 1'-Biphenyl]-4-yl- Gruppe handeln.

Bei den Heteroarylgruppen kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, 1, 3-Benzodioxolyl-, 2,1, 3-Benzothiadiazolyl-, Indolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-oder eine Imidazolyl-Gruppe handeln.

Bei den Heterocyclylgruppen für die Reste Z und Z'kann es sich um eine über eine der substituierbaren Stellen verknüpfte Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pipera- zinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Imidazolidinyl-oder eine Pyrrolidinyl- gruppe handeln.

Bei den Substituenten der Aryl-, Heteroaryi-, Heterocyclylreste kann es sich u. a. um unverzweigte oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppen (Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso- Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, iso-Butyl-sowie terl-Butyl-) und/oder C2-C6-Alkenylgruppen (Vinyl-, Allyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, 2-Methylvinyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, 2-Ethylprop-2-enyl-, Hex-5-enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)- Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, 1- Methylpent-4-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, 1- Ethylbut-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-) und/oder C3-C6-Cycloalkylgruppen (Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-), und/oder Halogen (Fluor-, Chlor-, Brom-, lod-), und/oder -OH, -O- (C1-C4-Alkyl), Formyl-, -CO2H, -CO2(C1-C4-Alkyl), -NO2, -N3, -CN, C1-C8-Acyl-, C1-C8-Acyloxy-, Trifluormethyl-Pentafluorethyl-, Methylthio-, Trifluormethylthio-, und/oder Amino-, mono (C1-C8-Alkyl) amino- oder di (C1-C8-Alkyl) amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, handeln.

Bei den Aryl-C1-C4-alkylen-Gruppen für die Reste Z und Z'kann es sich um eine Kom- bination der zuvor definierten Aryl-und C1-C4-Alkylgruppen, beispielsweise : eine Phenylmethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 3-Phenylpropyl- 4-Phenylbutyl-, (Naphthalin-1-yl)methyl-, 1-(Naphthalin-1-yl)ethyl-, 2-(Naphthalin-1-yl)- ethyl-, (Naphthalin-2-yl) methyl-, 1- (Naphthalin-2-yl) ethyl-, 2- (Naphthalin-2-yl) ethyl-, ([1, 1'-Biphenyl]-2-yl) methyl-, ([1, 1'-Biphenyl]-3-yl) methyl-oder eine ([1,1'-Biphenyl]-4- yl) methylgruppe handeln.

Bei den Heteroaryl-C1-C4-alkylen-Gruppen für die Reste Z und Z'kann es sich um eine Kombination der zuvor definierten Heteroaryl-und C1-C4-Alkylengruppen, beispiels- weise eine (Pyridin-2-yl) methyl-, (Pyridin-3-yl) methyl-, (Pyridin-4-yl) methyl-, (Furan-2- yl) methyl-, (Furan-3-yl) methyl-, (Thien-2-yl) methyl-, (Thien-3-yl) methyl-, 2- (Thien-2- yl) ethyl- oder eine 2-(Thien-3-yl)ethylgruppe handeln.

BeidemRestderFormelCpFqHrmitp=1, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9 ; q > 1 und q + r = 2p + 1 kann es sich um eine Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Perfluorpropyl-, Perfluorbutyl-, 2,2, 2-Trifluorethyl-, 5,5, 5, 4, 4-Pentafluorpentyl-, 6, 6,6, 5,5, 4, 4, 3, 3-Nonafluorhexyl-, 9,9, 9, 8, 8-Pentafluornonyl-, oder 9,9, 9, 8, 8, 7, 7- Heptafluornonylgruppe handeln.

Es handelt sich erfindungsgemäß beim Halogen um Fluor-, Chlor-, Brom-oder lod.

Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Salpetersäure, als Carbonsäuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Oleinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, als Sulfonsäuren unter anderem Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure sowie Naphthalinsulfonsäure in Betracht.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y-OH,-CN,-SCN, ein Halogenatom, R20 ; oder Y R, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen bedeutet.

Besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Y-OH,-CN,-SCN, ein Halogenatom, R° ; oder

Y R20, wenn Z und W zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, und R17 und R17' gemeinsam ein Sauerstoffatom, oder R17 Wasserstoff,-OH ; R17' Wasserstoff, -OH, C1-C4-Alkylgruppe, C2-C5-Alkenylgruppe, eine C2-C5- Alkinylgruppe, oder eine Trifluormethylgruppe darstellen.

Die nachstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind ganz besonders bevorzugt. Im Falle der epimeren Alkohole sind beide möglichen Diastereomere ebenfalls ganz besonders bevorzugt.

11ß-[(R) 6,6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [ (S) 6,6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol, (Diastereomer 1), 11 ß- [8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [6, 6, 6-Trifluor-5-hydroxy-5- (trifluormethyl) hexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol, 11 ß- [7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)heptyl]-8-vinyl-estr a-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol, 11ß-[8,8,8-Trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl)octyl]-8-vi nyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol,

11ß-[7, 7,7, 6, 6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11ß-[7,7,7,6,6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17 ß-diol (Diastereomer 2), 11ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 11ß-[8,8,8,7,7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [9, 9,9, 8, 8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [9, 9,9, 8, 8-Pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [8, 8,8, 7,7, 6, 6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [8, 8,8, 7,7, 6, 6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [9, 9,9, 8,8, 7, 7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [9, 9,9, 8,8, 7, 7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 2) 11 ß- [10, 10, 10, 9,9, 8, 8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [10, 10, 10, 9,9, 8, 8-Heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß-(5-Brompentyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [5- (Methylamino) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [5- (Dimethylamino) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [5- (Pyrrolidin-1-yl) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [5- (1-Piperidyl) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(5-Morpholinopentyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- {5- [Methyl (9,9, 9, 8, 8-pentafluornonyl)amino]pentyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol, 11 ß- {5- [ (9, 9,9, 8, 8, 7, 7-Heptafluornonyl) methylamino] pentyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol,

11ß-{5-[Methyl(octanoyl)amino]pentyl}-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol, 11 ß- (6-Chlorhexyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol, 11ß-[6-(Methylamino)hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [6- (Dimethylamino) hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-[6-(Pyrrolidin-1-yl) hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-[6-(1-Piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-,17ß-diol, 11ß-(6-Morpholinohexyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- {6- [Methyl (9,9, 9, 8, 8-pentafluornonyl)amino]hexyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol, 11 ß- {6- [ (9, 9,9, 8, 8, 7, 7-Heptafluornonyl) methylamino] hexyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol, 11 ß-{6-[Methyl(octanoyl)amino]hexyl}-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- (7-Bromheptyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [7- (Methylamino) heptyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [7- (Dimethylamino) heptyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [7- (Pyrrolidin-1-yl) heptyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- [7- (1-Piperidyl) heptyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß-(7-Morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11 ß- {7- [Methyl (9,9, 9,8, 8-pentafluornonyl) amino] heptyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol, 11 ß- {7- [ (9, 9,9, 8, 8, 7, 7-Heptafluornonyl) methylamino] heptyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol, 11 ß- {7- [Methyl (octanoyl) amino] heptyl}-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, N-nButyl-N-methyl-5- [3, 17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl]valeramid, N-nButyl-N-methyl-6- [3, 17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl] capronamid, N-nButyl-N-methyl-7- [3, 17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl] oenanthamid, 11 ß- (5-Thiocyanatopentyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 11ß-(6-thiocyanatohexyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol,

11 ß- (7-Thiocyanatoheptyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 6- [3, 17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl]capronitril, 7- [3, 17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl]oenanthnitril, 17ß-Hydroxy-11 ß- [ (R) 6, 6, 6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11ß-[(S) 6,6, 6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11ß-[7,7,7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-e stra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [7, 7, 7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat, (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11ß-[6, 6, 6-trifluor-5-hydroxy-5- (trifluormethyl) hexyl]-8-vinyl-estra- 1,3, 5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß- [7, 7, 7-trifluor-6-hydroxy-6- (trifluormethyl) heptyl]-8-vinyl-estra- 1,3, 5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 8-trifluor-7-hydroxy-7- (trifluormethyl) octyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)- trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß- [7,7,7,6,6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(1 0)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [7, 7,7, 6, 6-pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8,8, 7, 7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 8, 7, 7-pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11ß-[9, 9,9, 8, 8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11ß-[9, 9,9, 8, 8-pentafluor-7-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3- yl-sulfamat (Diastereomer 2),

11 ß- [5- (Dimethylamino) pentyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[5-(pyrrolidin-1-yl)pentyl]-8-vinylestra-1 , 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[5-(1-piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[5-morpholinopentyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 11ß-[6-(Dimethylamino)hexyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß- [6- (pyrrolidin-1-yl) hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 1ß-[6-(1-piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-(6-morpholinohexyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 11 ß-[7-(Dimethylamino)heptyl]-17ß-hydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[7-(pyrrolidin-1-yl)heptyl]-8-vinylestra-1 , 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11ß-[7-(1-piperidyl)heptyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 17ß-Hydroxy-11 ß- (7-morpholinoheptyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl-sulfamat, 11 ß- [7, 7, 6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [7, 7, 6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 2), 11ß-[8,8,7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [8, 8, 7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [9, 9, 8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 11 ß- [9, 9, 8-Trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11ß- [5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11ß- [5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11ß- [6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 11ß-[6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 11ß-[7-Hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 11 ß- [5-Methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol,

11 ß- [6-Methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol, 11ß-[7-Methyl-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol, 17α-Methyl-11ß-[(R) 6,6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol (Diastereomer 1), 17α-Methyl-11ß-[(S) 6,6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol (Diastereomer 2), 17α-Methyl-11ß-[7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (Diastereomer 1), 17α-Methyl-11ß-[7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 17a-Methyl-11 ß- [8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 1), 17a-Methyl-11 ß- [8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8,8, 7,7, 6, 6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8,8, 7,7, 6, 6-heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [9, 9,9, 8,8, 7, 7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [9, 9,9, 8,8, 7, 7-heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11ß-[10, 10, 10, 9,9, 8, 8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [10, 10, 10, 9,9, 8, 8-heptafluor-7-hydroxydecyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [7, 7, 6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11 ß- [7, 7, 6-trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1),

17ß-Hydroxy-11 ß- [8, 8, 7-trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-11ß-[9, 9, 8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-11ß-[9, 9, 8-trifluor-7-hydroxynon-8-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-yl- sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-17a-methy)-11ß- [ (R) 6,6, 6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) - trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-17a-methyl-11 ß-[(S) 6,6, 6-trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) - trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-17a-methyl-11 ß- [7, 7, 7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) - trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-17a-methyl-11 ß- [7, 7, 7-trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)- trien-3-yl-sulfamat (Diastereomer 2), 17ß-Hydroxy-17a-methyl-11 ß- [8, 8, 8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 1), 17ß-Hydroxy-17a-methyl-11 ß- [8, 8, 8-trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3-yl-sulfamat (Diastereomer 2).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation, zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars geeignet.

Anders als bei dem üblicherweise für die hormonelle Kontrazeption verwendeten Estrogen Ethinylestradiol oder auch bei den nach der WO 00/31112 für die Kontrazeption zu verwendenden Verbindungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 alleine, d. h. ohne die zusätzliche Gabe von Gestagenen zur Kontrazeption verwendet werden.

Die Esterderivate der erfindungsgemäßen Estratriene können als Prodrug Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer aufweisen.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die Sulfamatderivate der erfindungsgemäßen Estratriene auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid Biochem.

Molec. Biol. 1995, 55, 395-403 ; Exp. Opinion Invest. Drugs 1998, 7, 575-589).

Die vorliegende Erfindung beschreibt 8b-Vinyl-11 ß-(s-substituierte) alkyl-estra- 1,3, 5 (10)-triene, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata und Rattenuterus, und die in vivo vorzugsweise eine Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken über einen breiten Dosisbereich kontrazeptiv, ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z. B. den Uterus oder die Leber zu beeinflussen.

Darüber hinaus können diese Verbindungen zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 sowie deren physiologisch verträgliche Salze enthalten ; die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die männliche und/oder weibliche Kontrazeption, für die Behandlung von gut-und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit GnRH-Antagonisten, Progesteronrezeptor-Antagonisten, Meso- progestinen, Gestagenen oder gewebeselektiver Gestagene (Wirkung über Typ A/B- Form) eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden Präparate sind besonders geeignet für die ovarielle Kontrazeption, für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie z. B. Ovarialcarcinome, Granulosazelltumore.

Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden.

Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0, 01 pg/kg-i 00 mg/log Körpergewicht, vorzugsweise 0, 04 ug/kg-1 mg/kg Körpergewicht, pro Tag betragen.

Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0, 8 ug bis 8 g, vorzugsweise 3, 2 ug bis 80 mg"täglich.

Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1,6 lug bis 2000 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger-und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind : Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., Heft 2,1961, Seite 72 u. ff. : Dr. H.

P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden, oder auch in das Gewebe implantiert werden.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage.

Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum etc, enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-oder Emulgiermittels verwendet. Bei- spiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen, IUSs) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit a-, ß-oder y-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch mit Liposomen verkapselt werden.

Pharmakologische Untersuchungen Estrogenrezeptorbindungsstudien Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Kompetitions- experimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von J. Testas et al. in Endocrinology 1981,109, 1287-1289 beschrieben, durchgeführt.

Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski in Endocrinology 1985,117, 2024-2032, beschrieben mit einigen Modifikationen nach U. Fuhrmann et al. in Contraception 1995,51, 45-52).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogen- rezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf (Tabellen 1 und 2). Dabei wird davon ausgegangen, daß ERß gegenüber ERa in der Ratten- prostata, in Rattenuterus ERa gegenüber ERß überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata-und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERa von Ratte (nach Kuiper et al. Endocrinology 1996,138, 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).

Tabelle 1 HER Rat Rat HER<x Estrogen 6 Uterus Prostate RBA RBAER ER (RBA) OH 100 HO Estradiol o 60 37 0. 6 2 0. 8 HO Estron OH 58 11 0. 2 2. 4 1. 3 0. 5 HO 17a-Estradiol OH OU 14 21 1. 5 20 5 HO Estriol t OH A 50 HO 5-Androstendiol ERB/Prost. ER/Tabelle 1 (Fortsetzung) HER HEI HER Rat Estrogen r RBAER OH If 1 5 36 7 0. 1 10 100 HO Genistein OH OH 94 185 2 1. 3 24 18 v HO Coumestrol

* : zitiert aus : Kuiper et al., Endocrinology 1996, 138, 863-870 Transaktivierungstest für östrogene Agonisten und Antagonisten Kultivierung der Zellen : U-2 OS Zellen werden in Dulbecco's Medium (DMEM) ohne Phenolrot (Gibco BRL ; &num 11880-028) + 5% foetale Kälberserum (FKS) (Seromed ; #S 0115) + 100 Units/ml Penicillin/100, ug/ml Streptomycin (Seromed ; #A 2213), 4mM L-Glutamin (Gibco BRL ; #25030-024) (PSG) bei 37°C und 8,5% C02 kultiviert.

Zellen, die mindestens 24h in D-MEM mit 5% Aktivkohle-behandeltem FKS (CCS) + PSG gehalten wurden, werden mit PBS-Dulbecco's (Gibco BRL ; #14190-094) gewaschen und trypsiniert (Trypsin/EDTA (0,05/0, 02%) ; Seromed ; #L 2153). Die Resuspendierung der Zellen erfolgt in 1 Oml D-MEM + 5% CCS + PSG.

Verdünnung von 8x106 Zellen auf 80mi mit D-MEM + 5% CCS + PSG für acht 96 Well- Platten (Packard ; CulturePlate-96, #6005180). Aussäen von 100µl Zellsuspension (1x104 Zellen) pro Well. 6h nach Aussaat erfolgt die Transfektion.

Transfektion mittels FuGENE 6 : Das verwendete ERßa-Expressionsplasmid (HEGO) in E. coli DH5a (Fa. Invitrogen) amplifiziert. Das verwendete ERß-Expressionsplasmid (ERßO) wurde im Hause hergestellt und amplifiziert in E. coli DH5a. Es wurde wie im Falle des ERa das Expressionsplasmid pSG5 verwendet. Als Reporterplasmid wurde der Vektor pBL-LUC+ mit zwei Tandem-EREs (estrogen-responsive elements des Vitellogenin-Promoters) versehen und in E. coli (XL1-Blue ; Fa. Stratagene) amplifiziert.

Plasmid-DNA wird präpariert mittels des NucleoBond Plasmid Maxi Kit (CLONTECH ; #K3003-2) und FuGENE 6-Reagenz (Boehringer Mannheim ; #1 814 443). Diese werden zunächst separat in einem geeigneten Volumen DMEM verdünnt und inkubiert, bevor die Lösungen vereinigt und wiederum inkubiert werden.

Ansätze für 96-well-Platten : DNA-Gemisch (A) im 50m1-BlueMax (Falcon ; #2070)-Röhrchen pSG5-ERα/ß FL (HeqO/ERßO) 2ng/well (Östrogenrezeptor-Expressionsplasmid) p (ERE) 2-luc+ 100ng/well (Luciferase-Reporterplasmid) Transfektionsreagenz (B) : im 14ml-Polypropylenröhrchen (Falcon ; #2059) DMEM o. Serum (vorlegen) 9, 7µl/well FuGENE 6 (direkt ins Medium) 0, 3µl/well Inkubation der Lösungen A und B für 5 min bei Raumtemperatur (RT).

Anschließend Lösung B zu Lösung A tropfenweise hinzufügen, mischen.

Inkubation von Lösung AB für 15 min bei RT.

Verdünnung des Transfektionsgemisches AB für 4 Platten mit 22, 5mi D-MEM + 5% CCS + PSG. 100pu dieser Verdünnung werden pro Well auf die Zellen gegeben und über Nacht (16-18h) bei 8,5% C02 und 37°C inkubiert. Es werden pro Platte nur 60 Wells transfiziert ; die äußeren Wells erhalten nur Medium.

Hormonbehandlung : Für Dosis-Wirkungskurven werden in 96 Well-Platten (Costar ; #3595), ausgehend von in Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma ; #D-2650) gelösten, 10-3M Stammlösungen, Verdünnungsreihen für Referenz-und Testsubstanzen hergestellt. Die 10-3M DMSO- Lösungen werden bei-20°C gelagert und müssen vor der Entnahme gut gelöst werden (15 min, 37°C).

Die Verdünnungsstufen sind so gewählt, daß die Endkonzentrationen auf der Testplatte für Agonismus im Bereich von 10-7-10-12M (für E2 : 10-8-10-13M) liegen.

Alle Verdünnungsstufen enthalten somit 1 % DMSO.

Nach der Transfektion wird das Transfektionsmedium durch 180ut D-MEM + 5% CCS + PSG pro Well ersetzt.

Zum Test auf Antagonismus werden die Zellen zusätzlich mit Estradiol behandelt.

Anschließend werden 20p1 der Substanzverdünnungen hinzupipettiert. Die Negativkontrollen erhalten 20µl DMEM + l% DMSO pro Well. Die finalen Testsubstanz- Konzentrationen betragen 3x10-11 M für ERa bzw. 3x10-10M für ERß. Als Referenzsubstanz wird das bekannte Antiöstrogen Fulvestrant (AstraZeneca) in den gleichen Konzentrationen verwendet (Tabelle 2).

Die Inkubation erfolgt über Nacht (16-18h) bei 8,5% CO2 und 37°C.

Lyse der Zellen und Bestimmung der Luciferase-Aktivität : Nach dem Absaugen des Mediums werden jeweils 30p1 Lysis 1x Reagent (Promega ; #E1531) auf die Zellen gegeben und für 1/2-1h bei RT unter starkem Schütteln (IKA- VIBRAX-VXR, 600rpm) inkubiert.

Anschließend werden die Lysate mit 30p1 Luciferase Substrat A (PharMingen ; #556867) und 30p1 Luciferase Substrat B (PharMingen ; #556869) versetzt. Die Messung der Luciferase-Aktivität erfolgt 30 s nach Zugabe von Substrat B im Cycle Mode des Luminometer (DYNATECH ; ML3000).

Die Auswertung der Meßdaten erfolgt mittels vom Gerätehersteller beigegebener Software (BioLinx). Die Darstellung der Ergebnisse als Dosis-Wirkungskurven für Agonismus und Antagonismus erfolgt im Sigma Plot-Programm mit Mittelwerten (n=3) und Standardabweichung. Eine Berechnung der EC50, der Efficacy und des EMR- Wertes für den Agonismus, bzw. der IC50 und der Efficacy für den Antagonismus ist mittels"MTS"Software möglich (Tabelle 2).

Physikochemisches Profil : Im Vergleich zu Verbindungen aus WO 01/77138 wird erfindungsgemäß eine Verbesserung des physikochemischen Profils, hinsichtlich des Verteilungskoeffizienten [logD (HPLC-Methode, pH : 7.0, 25°C)] und/oder der Löslichkeit [Sw (Turbidimetry, pH 7,4 bei 25°C)], der erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt (Tabelle 2).

Überraschenderweise konnte darüber hinaus auch die Potenz am ERß (EMR-Wert) und/oder die Selektivität zugunsten des ERß gesteigert werden.

Tabelle 2 EMR Verbindung # H 100 X Ref.'606. (0. 49 100 100 5. 31 < HO nM) HA Ref. 57 0. 3 3. 1 80 98 HA HA oh Ref. 382. 58 0. 5 18 63 93 5. 7 < HO OH OH N 57 1. 6 33 67 100 HO H N-t- HA HO OH N 26b 451. 69 12 52 66 93 4. 2 37 HO I, OH 26a Ha ou OH 25b 425. 66 17 137 88 99 4. 2 >40 HO OH HN HN 24b 63 8 60 85 99 4. 0 >40 Ho (EC5o) [%] Efficacy [%] LogD'Vergleichsverbindung : Fulvestrant 2wo 01/77138

Untersuchungsbeispiele zur kontrazeptiven Wirkung lJntersuchung der frühen Follikulogenese : Immature weibliche Ratten werden von Tag 1 bis Tag 4 mit einer Kombination aus Cetrorelix und dem ERß-selektiven Östrogen 8ß-Vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (25 mg/kg, s. c.) behandelt. Zusätzlich wird von Tag 1 bis Tag 4 Vehikel oder die Wirksubstanz in verschiedenen Dosierungen (1 ; 3 ; 10 ; 30 mg/kg, s. c. ) appliziert. Die Autopsie der Tiere erfolgt am Tag 5. Das Ovar wird entnommen und makroskopisch, z. B. Organgewichte, und mikroskopisch, z. B. histologische Beurteilung der Follikel, sog.

Follikelstaging, analysiert.

Untersuchung der späten Follikulogenese/Ovulation Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1-Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-Östradiol. Am Tag 5 erfolgt eine subkutane Injektion mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin). Am Tag 7 wird hCG intraperitoneal zur Auslösung der Ovulation appliziert. Am Tag 8 wird das Ovar entnommen und makroskopisch (z. B. Ovargewichte) und/oder mikroskopisch (z. B. histologische Beurteilung der Follikel, sogenanntes Follikelstaging) analysiert. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen untersucht.

Untersuchung der Ovulation Immature weibliche Ratten werden im Alter von 23 Tagen subkutan mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) behandelt (Tag 1). Am selben Tag, sowie 24 und 48 Stunden später erhalten die Tiere die Wirksubstanz subkutan oder oral appliziert. 54 Stunden nach der PMSG Injektion erhalten die Tiere zur Auslösung der Ovulation eine intraperitoneale Injektion von hCG. Autopsie erfolgt 16 Stunden nach der hCG-Gabe.

Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen hin untersucht.

Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor-und Serotonin- transporter-Protein-und mRNA-Level in ERß-reichen Gehirnarealen zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor-und Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen mit höherer Bindung an den Ratten- prosta-verglichen mit dem Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich

Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor-und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH-Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und- Transporter wird an Gehirnschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende MARNA mittels in situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben : G. Fink & B. E. H. Sumner 1996 Nature 383 : 306 ; B. E. H. Sumner et al.

1999 Molecular Brain Research, in press.

Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII sowie Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX worin die Reste X, R3, R17, R"'und n die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I.

Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis X finden als Zwischenprodukte in dem Herstellungsverfahren zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I Verwendung :

i) Trifluormethansulfonsäureanhydrid/Pyridin ii) Verbindung der allgemeinen Formel X, Palladium (II)-acetat/ Triphenylphosphin/ Kupfer (l)-iodid/Piperidin/50°C iii) Palladium/Magnesiumcarbonat (10%)/1 bar Wasserstoff/Tetrahydrofuran/I\Aethanol iv) Diisobutylaluminiumhydrid/Toluol/0°C v) Schutzgruppenmanipulation vi) a) Schutzgruppenmanipulation, b) Pd/C (10%)/100bar Wasserstoff/Tetrahydrofuran/Methanol vii) Wittig-Olefinierung mit Ph3P=CH Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind dem Fachmann nach WO 01/77139 zugänglich, die Zwischenstufe der allgemeinen Formel V ist aus PCT/EP/02/11533 ebenfalls bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, sowie jeweils Verfahren zur Herstellung der einzelnen Zwischenstufen VI bis IX.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am Kohlenstoffatom 17 als a, ß- Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist als Gemische der entsprechenden a, ß-Isomeren an. Die Gemische lassen sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen.

Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron, vorhanden sein.

17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon, eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut.

Die erfindungsgemäßen Estratrien-Carbonsäureester werden in Analogie zu ebenfalls bekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxysteroiden hergestellt (siehe z. B.

Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen ; A. Kleemann, J.

Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985 ; A.

Kleemann, E. Lindner, J. Engel, VCH 1987, S. 773-814).

Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 1975,15, 270-272 ; Steroids 1996,61, 710 -717).

Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl) sulfamaten, für die bereits im Falle der Abwesenheit eines 8-Substituenten pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. WO 97/14712).

Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N-unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe (n) wieder abgespalten werden (Steroids 1996,61, 710-717).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy-Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen.

Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden/N-Acyl) sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo- (N-acyl) sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy- (N-acyl) sulfamate umgewandelt (Steroids 1996, 61, 710-717). Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Frage.

Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der bereits in 8-Stellung substituierten Estratriene eingeführt werden. Dies kann insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll bzw. erforderlich sein.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Als Ausgangsmaterial für derartige Synthesen dienen 11-Keto-estratetraenderivate (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967,37, 3603. ), welche bei der Umsetzung mit Diethyl- aluminiumcyanid stereoselektiv in Position 8ß substitiuiert werden. Die Synthese von Verbindung (1) ist beschrieben (WO 01/77139). Durch Überführung in ein A-9, 11- Enoltriflat und anschließende Sonogashira-Kupplung gelangt man zu 8p-substituierten 11-Alkyl-estra-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraenen. Die 8ß-Cyanogruppierung läßt sich dann in den 8ß-Aldehyd überführen. Eine Funktionalisierung (z. B. durch Wittig-Reaktionen), nach erfolgter Hydrierung der C (9)-C (11)-Doppelbindung, führt zu den erfindungs- gemäßen 8ß, 11ß-disubstituierten Steroiden (Schema 1).

Die bei dieser Sequenz zunächst erhaltenen 8ß-substituierten 11-Alkyl-estra- 1,3, 5 (10), 9 (11) -tetraene lassen sich, wie auch die 8ß-substituierten 11ß-Alkyl-estra- 1,3, 5 (10) -triene nach dem Fachmann bekannten Methoden weiter zu vielfältigen Substitutionsmustern am Steroid umsetzen.

Häufig verwendete Abkürzungen : THP = Tetrahydropyran-2-yl ; Me = Methyl ; Bn = Benzyl ; Tf = Trifluormethansulfonyl ; TBS = tertButyldimethylsilyl ; TMS = Trimethylsilyl ; Äquiv. = Äquivalente

Synthese von 5-Benzyloxypent-l-in Zu einer Suspension von 17. 4. g Natriumhydrid (55%) in 200 ml DMF werden bei 0°C 15 ml 4-Pentin-1-ol getropft und es wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 30 ml Benzylbromid zugetropft und es wird für weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird die Reaktion vorsichtig mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether und Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Ölpumpenvakuum destilliert und man erhält 22.7 g 5-Benzyloxypent-1-in als farbloses Öl. 1 Synthese des Aldehyds 9a (Schema 1) 3-Methoxy-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-11-trifluormethansulfonyloxy-estra - 1,3, 5 (10), 9, (11)-tetraen-8-carbonitril (2) Zu einer Lösung von 20 g des Ketons 1 in 490 ml Pyridin werden bei 0°C 16 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft und es wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wird mit Toluol als Co-Solvens abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit 1N Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Cyclohexan/Essigester) und ergibt 18. 12 g Triflat 2 als hellgelben Schaum, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

11- [5-(Benzyloxy)pent-1-inyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2 -yloxy)-estra- 1,3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-8-carbonitril (3) Zu einer Lösung von 18.1 g Triflat 2 in 170 ml Piperidin werden nacheinander 0.75 g Palladium (11)-acetat (47%), 1. 8 g Triphenylphosphin und 1. 28 g Kupfer ())-iodid gegeben und anschließend eine Lösung von 11.66 g 5-Benzyloxypent-1-in in 50 ml Piperidin zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 50°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Diethylether/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1N Salzsäure neutralisiert, mit ges.

Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 15. 26 g Alkin 3 als hellbraunen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 565, prakt. : 566 (M+H) +].

11- 5-(Benzyloxy)-pentyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-ylox y)-estra- 1)-tetraen-8-carbonitril (4) Eine Lösung von 15.26 g Alkin 3 in 300 ml Tetrahydrofuran/Methanol (3 : 1) wird mit 2.7 g Palladium (10% auf Magnesiumcarbonat) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 15.4 g eines farblosen Schaumes 4 erhalten, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird (GC-MS : m/z theor. : 569, prakt. : 569).

11- [5- (Benzyloxy) pentyl]-17ß-hydroxy-3-methoxyestra-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraen-8- carbaldehyd (5) Zu einer Lösung von 15.4 g Nitril 4 in 280 ml Toluol wird bei-10°C eine Lösung aus 28 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 83 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei 0°C gerührt, nacheinander mit 460 ml Toluol, 92 mi ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 9 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene farblose Schaum wird in 280 ml Ethanol/Wasser (5 : 1) gelöst, 28.75 g p-Toluoisulfonsäure werden zugesetzt, die Reaktionslösung auf 60°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird ein Großteil des Ethanols am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Essigester verdünnt, mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 12.49 g Aldehyd 5 als hellbraune zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 488, prakt. : 488).

11- [5- (Benzyloxy) pentyl]-17ß- (tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxyestra- 1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraen-8-carbaldehyd (6) Zu einer Lösung von 12. 49 g Aikohoi 5 in 160 mi N, N-Dimethylformamid werden bei 0°C nacheinander 4. 46 g Imidazol und 9.66 g tertButyldimethylsilylchlorid gegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die wässrige Phase mit Wasser versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 14.36 g Silylether 6 als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 602, prakt. : 602).

17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-11 ß- (5-hydroxypentyl)-3-methoxyestra-1, 3,5 (10)- trien-8-carbaldehyd (7) Eine Lösung von 14.36 g Tetraen 6 in 400 mi Tetrahydrofuran/Methanol (3 : 1) wird mit 2.8 g Palladium (10% auf Kohle) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (100 bar) für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Diese Umsetzung wird zweimal wiederholt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 8.25 g 7 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 514, prakt. : 514).

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Wittig Olefinierunq von Estratrien-8- carbaldehvden Eine Suspension aus Natriumhydrid (80%, 15 Äquiv. ) in Dimethylsulfoxid (0.5 ml/mmol) werden für 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung des entsprechenden Alkyltriphenylphosphoniumbromids (15 Äquiv. ) in Dimethylsulfoxid (2 ml/mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung verfärbt sich gelbgrün und wird für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Eine Lösung des entsprechenden 8-Carbaldehydes in Dimethylsulfoxid (5 m,/mmo,) wird bei Raumtemperatur zur Lösung des Ylids getropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei 40°C gerührt, auf 0°C gekühlt und mit Wasser versetzt. Anschließend wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt die entsprechenden Olefine.

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11 ß- (5-hydroxypentyl)-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1, 3, 5 (10)-trie (8) 4 g Aldehyd 7 ergeben in der Umsetzung mit Methyltriphenylphosphoniumbromid analog der allgemeinen Olefinierungsvorschrift 3.62 g Olefin 8 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 512, prakt. : 512).

5- [17ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien-11ß- yl] valeraldehyd (9a) 1.24 g Pyridiniumchlorochromat werden in 9 ml Dichlormethan vorgelegt, eine Lösung von 1.5 g Alkohol 8 in 15 mi Dichlormethan zugetropft und anschließend 940 mg Celite zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, am Rotationsverdampfer eingeengt, anschließend in Diethylether aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Dies ergibt 1.41 g Aldehyd 9a als hellgelbe, zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 510, prakt. : 510), der ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzung verwendet wird.

Synthese des Aldehyd 9b (Schema 2) 11 ß-(5-Brompentyl)-1 7ß-tert.-butyidimethylsilyloxy-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1,3, 5 (10) -trien (10) Zu einer Lösung von 2.11 g Alkohol 8 in 41 ml Dichlormethan werden nacheinander 1.62 g Triphenylphosphin und 420 mg Imidazol gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 2.05 g Tetrabrommethan werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat trocknet und eingeengt.

Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 2.3 g Bromid 10 als farblose zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 574, prakt. : 574).

6- 7ß-(tert.-Butyidimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß- ylicapronitril (11a) Zu einer Lösung von 2.3 g Bromid 10 in 20 ml N, N-Dimethylformamid werden 295 mg Natriumcyanid und eine katalytische Menge Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dies ergibt 1.97 g Cyanid 11a als farblosen Schaum, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird (GC-MS : m/z theor. : 521, prakt. : 521).

6- 7ß-(tert.-Butyidimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß- yl] capronaldehyd (9b) Zu einer Lösung von 1. 16 g Cyanid 11 a in 23 ml Toluol wird bei-10°C eine Lösung aus 1 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 1 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei-10°C gerührt, nacheinander mit 17 mi Toluol, 6 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 0.7 mi 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 1. 13 g Aldehyd 9b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 524, prakt. : 524).

Synthese des Bromids 13 (Schema 2) 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11 ß- (6-hydroxyhexyl)-3-methoxy-8-vinyl-estra- 1,3, 5 (10) -trien (12) Zu einer Lösung von 1.95 g Aldehyd 9b in 37 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) werden bei 0°C 282 mg Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit IN Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 1.06 g Alkohol 12 aIs farblose zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 526, prakt. : 526).

11 ß- (6-Bromhexyl)-17ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-8-v inyl-estra- 1, 3,5 (10)-trie (13) Die Umsetzung von 930 mg Alkohol 12 erfolgt in analoger Weise zur Versuchsvorschrift für die Überführung von Alkohol 8 in Bromid 10. Auf diese Weise werden 975 mg Bromid 13 als farbloses zähes Öl erhalten (GC-MS : m/z theor. : 588, prakt. : 588).

Synthese des Aldehyd 9c (Schema 3) 7- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11 ß-yl] heptanitril (11b) Die Synthese von (Cyanomethyl) trimethylphosphoniumiodid erfolgt in völliger Analogie zu der in der Literatur [J. Org. Chem. 2001,66, 2518-2521] beschriebenen Vorgehensweise aus Trimethylphosphin und lodacetonitril.

Zu einer Lösung von 1 g Alkohol 8 in 18 mi Propionitril werden 2.42 g (Cyanomethyl) trimethylphosphoniumiodid gegeben und anschließend 2.1 ml Diisopropylethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird für 14 Stunden bei 97°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/Wasser.

Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 480 mg Cyanid 11b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 535, prakt. : 535).

7- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11 ß-yl] heptanal (9c) Zu einer Lösung von 480 mg Cyanid 11b in 10 ml Toluol wird bei-10°C eine Lösung aus 0.4 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 0.4 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei-10°C gerührt, nacheinander mit 8 ml Toluol, 3 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 0.3 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt 361 mg Aldehyd 9c als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 538, prakt. : 538).

Beispiel 1

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Umsetzung der Aldehyde 9a-c mit <BR> <BR> <BR> <BR> (Perfluoralkvl)-trimethvlsilanen und anschließende Spaltune des Trimethylsilylethers mit Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (Schemata 4-5) Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung (1 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (2 ml/mmol) wird eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat gegeben, die Lösung auf-20°C gekühlt und das (Perfluoralkyl)-trimethylsilan (15 Äquiv. ) zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktionslösung bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Trimethylsilylether erweist sich bei nachfolgender säulenchromatographischer Reinigung teilweise als instabil und wird im Gemisch mit seinem korrespondierenden Alkohol umgesetzt. Dazu wird das Gemisch in Tetrahydrofuran (10mUmmol) gelöst, bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumflurorid-Trihydrat (1.5 Äquiv. ) versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt die entsprechenden Perfluoralkyl-substituierten Alkohole als farblose Schäume.

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß- [ (RIS)-6, 6, 6-trifluor-5- hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (14a) 900 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 804 mg Alkohol 14a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 580, prakt. : 580) und Gemisch seiner Diastereomere.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur gleichzeitiqen Spaltung von tert- <BR> <BR> <BR> <BR> Bufyldimethylsill-und Nlethylether mittels Bortrichlorid/ Tetrabutylammoniumiodid (Schemata 2-8) Zu einer auf-78°C gekühlten Lösung des entsprechenden Steroids und Tetrabutylammoniumiodid (1.5 Äquiv. je zu spaltenden Ether, ein zusätzliches Äquiv. für jede basische Gruppierung) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird eine entsprechende Menge Bortrichlorid (1. 5 Äquiv. je zu spaltenden Ether, ein zusätzliches Äquiv. für jede basische Gruppierung) getropft. Die Reaktionslösung wird langsam auf 0°C erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und für ca. 30 Minuten nachgerührt, anschließend mit ges.

Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt und ergibt die entsprechenden Estradiole.

11 ß- [ (RIS)-6, 6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (15a D1/2) 100 mg Steroid 14a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 78 mg einer leicht gelben zähen Masse die sich als 3-Methylether herausstellte. Daraufhin wird der 3- Methylether in 2.7 ml Toluol gelöst, die Lösung auf 0°C gekühlt und 0.5 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung auf 0°C gekühlt und nacheinander Ethanol (1 ml), Ethanol/Wasser (1 : 1,2 ml), halbkonz. Salzsäure (2 ml) zugetropft. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 62 mg Estratriendiol 15a als farblose zähe Masse (GC- MS : m/z theor. : 452, prakt. : 452) und Gemisch seiner Diastereomere D1/D2.

Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralpak AD 250x10, n- Heptan/2-Propanol 9/1 v/v, 4.7 ml/min) und ergibt jeweils 16 mg der beiden Diastereomere 15a D1 ( [a] o = 66°, Chloroform) und 15a D2 ([a] D = 33°, Chloroform).

Mittels Röntgenstrukturanalyse wurde dem Diastereomer 15aD1 die R-Konfiguration und Diastereomer 15aD2 die S-Konfiguration am epimeren Zentrum zugewiesen.

Beispiel 2 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß- [(R/S-7,7,7-trifluor-6- hydroxyhepty)]-8-inyt-estra-1, 3, 5 (10)-trien (14b) 500 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1. 1 292 mg Alkohol 14b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 594, prakt. : 594) und Gemisch seiner Diastereomere.

11ß-[(R/S)-7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol (15b D1/2) 90 mg Steroid 14b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 56 mg Estratriendiol 15b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 466, prakt. : 466) und Gemisch seiner Diastereomere D1/D2. Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralcel OD 250x51, n-Hexan/2-Propanol 9/1 v/v, 100 ml/min) und ergibt 9 mg Diastereomer 15b D1 und 7 mg Diastereomer 15b D2.

Beispiel 3 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß-[(R/S)-8, 8, 8-trifluor-7- hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (14c) 360 mg Aldehyd 9c ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 370 mg Alkohol 14c als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 608, prakt. : 608) und Gemisch seiner Diastereomere.

11ß- [ (R/S)-8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (15cD1/2) 90 mg Steroid 14c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 78 mg Estratriendiol 15c als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 466, prakt. : 466) und Gemisch seiner Diastereomere D1/2. Diastereomerentrennung erfolgt mittels präparativer HPLC (Chiralpak AD 250x60, n-Hexan/Ethanol 95/5 v/v, 80 ml/min) und ergibt 23 mg Diastereomer 15c D1 und 17 mg Diastereomer 15c D2.

Beispiel 4 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Oxidation der Trifluormethyl- substituierten hole (schema 4) Zu einer Suspension aus Dess-Martin-Periodinan (6 Äquiv. ) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird bei Raumtemperatur eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 Äquiv.) in Dichlormethan (15 ml/mmol) zugetropft und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und ca. 30 min nachgerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumthiosulfat-, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt die entsprechenden Ketone.

6- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß-yl]- 1,1, 1-trifluorhexan-2-on (16a) 312 mg Alkohol 14a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 252 mg Keton 16a als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 578, prakt. : 578).

1 7ß-tert.-Butyidimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[6, 6, 6-trifluor-5-trifluormethyl-5- (trimethylsilyloxy) hexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (17a) 200 mg Alkohol 16a ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 200 mg den säulenchromatographisch stabilen Trimethylsilylether 17a als hellgelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 720, prakt. : 720). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.

11ß- [6, 6, 6-Trifluor-5-hydroxy-5-(trifluormethyl)hexyl]-8-vinyl-estra- 1, 3, 5 (1 O)-trien- 3, 17ß-diol (18a) 200 mg Steroid 17a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 19 mg Estratriendiol 18a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 520, prakt. : 520) zusammen mit 46 mg des als Nebenprodukt anfallenden unumgesetzten Trimethylsilyethers, der mittels Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1. 1/ Trimethylsilyletherspaltung) in Verbindung 18a (33 mg) überführt wird.

Beispiel 5 7- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß-yl]- 1,1, 1-trifluorheptan-2-on (16b) 182 mg Alkohol 14b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 131 mg Keton 16b als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 592, prakt. : 592).

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß-[7, 7, 7-trifluor-6-trifluormethyl-6- (trimethylsilyloxy) heptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (17b) 131 mg Alkohol 16b ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 162 mg Trimethylsilylether 17b als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 734, prakt. : 734). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß-17, 7, 7-Trifluor-6-hydroxy-6- (trifluormethyl) heptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17 (3-diol (18b) 161 mg Steroid 17b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 57 mg des unumgesetzten Trimethylsilyethers. 37 mg des Trimethylsilylethers ergeben in der Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1. 1/ Trimethylsilyletherspaltung) 20 mg Estratriendiol 18b als farblosen Schaum (GC- MS : m/z theor. : 534, prakt. : 534).

Beispiel 6 8 [11ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1 ,3,5(10)-trien11ß-yl]- 1, 1, 1-trifluoroctan-2-on (16c) 200 mg Alkohol 14c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 4.1 138 mg Keton 16c als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 606, prakt. : 606).

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß- [8,8,8-trifluor-7-trifluormethyl-7- (trimethylsilyloxy) octyl]-8-vinyl-estra-173, 5 (10)-trien (17c) 135 mg Alkohol 16c ergeben in der Umsetzung mit (Trifluormethyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 159 mg Trimethylsilylether 17c als gelbe zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 748, prakt. : 748). Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß- [8, 8, 8-Trifluor-7-hydroxy-7-(trifluormethyl) octyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol (18c) 155 mg Steroid 17c ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 57 mg des unumgesetzten Trimethylsilylethers, der in der Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in Tetrahydrofuran (vgl. Vorschrift 1.1/ Trimethylsilyletherspaltung) 45 mg Estratriendiol 18c als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 548, prakt. : 548).

Beispiel 7 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Umsetzung der Aldehyde 9a-b mit Pentafluorethyllithium (Schema 5) Zu einer 1 M Lösung von Pentafluorethyliodid (10 Äquiv. In Bezug auf Carbonylverbindung) in Tetrahydrofuran wird bei-78°C nButyllithium (1. 6M in Hexan, 1 Äquiv. ) zugetropft und die Lösung bei-78°C für 1 Stunde gerührt. Anschließend wird bei dieser Temperatur eine Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung in Tetrahydrofuran (5 ml/mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit des Ammoniumchlorid-Lösund versetzt und mehrmals mit Diethvlether extrahiert

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchroma- tographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt die entsprechenden Penta- fluorethyl-substituierten Alkohole.

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß-[(R/S)-7, 7,7, 6, 6-pentafluor-5- hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (19a) 55 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 7.1 61 mg Alkohol 19a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 630, prakt. : 630) und Gemisch seiner Diastereomere.

11 ß-[(R/S)-7, 7,7, 6, 6-Pentafluor-5-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17ß- diol (20a D1/2) 60 mg Steroid 19a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 26 mg Estratriendiol 20a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 502, prakt. : 502) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 8 1 7ß-tert.-Butyidimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß-[(R/S)-8, 8,8, 7, 7-pentafluor-6- hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (19b) 45 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 7.1 47 mg Alkohol 19b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 644, prakt. : 644) und Gemisch seiner Diastereomere.

11 ß-[(R/S)-8, 8,8, 7, 7-Pentafluor-6-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol (20b D1/2) 45 mg Steroid 19b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 16 mg Estratriendiol 20b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 516, prakt. : 516) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 9 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11ß- [(R/S)-8,8,8,7,7,6,6-heptafluor-5- trimethylsilyloxyoctyl]-3-methoxy-8-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien (21 a) 60 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit (Heptafluorpropyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 81 mg des stabilen Trimethylsilylethers 21a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 752, prakt. : 752) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß- [ (R/S)-8, 8,8, 7,7, 6, 6-Heptafluor-5-hydroxyoctyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-tien- 3, 17ß-diol (22a D1/2) 80 mg Steroid 21a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 27 mg Estratriendiol 22a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 552, prakt. : 552) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 10 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11ß-[(R/S)-9, 9,9, 8,8, 7, 7-heptafluor-6- trimethylsilyloxynonyl]-3-methoxy-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (21b) 70 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit (Heptafluorpropyl)-trimethylsilan analog Vorschrift 1.1 94 mg des stabilen Trimethylsilylethers 21 b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 766, prakt. : 766) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird, ohne die Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat durchzuführen, in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß-[(R/S)-9, 9,9, 8,8, 7, 7-Heptafluor-6-hydroxynonyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-tien- 3,17ß-diol (22b D1/2) 94 mg Steroid 21 b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 41 mg Estratriendiol 22b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 566, prakt. : 566) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 11 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß- [(R/S)-7,7,6trifluor-5- trimethylsilyloosyheot-6-enyl] inyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien (23a) Die Synthese von 1,1, 2-Trifluor-2-trimethylsilylethylen erfolgt in völliger Analogie zu der in der Literatur [J. Fluorine Chem. 2003, 121, 75-77] beschriebenen Vorgehensweise aus 1-Brom-1,2, 2-trifluorethen, Zink und Trimethylsilylchlorid.

60 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung mit 1,1, 2-Trifluor-2-trimethylsilylethylen analog Vorschrift 1.1 77 mg des Trimethylsilylethers 23a als farblosen Schaum (GC- MS : m/z theor. : 664, prakt. : 664) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

111 ß-l (R/S)-7, 7, 6-Trifluor-5-hydroxyhept-6-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß- diol (24a D1/2) Zu einer Lösung von 77 mg Silylether 23a in 4 mi Aceton werden bei Raumtemperatur 0.16 ml 10% ige Salzsäure gegeben. Die Reaktionslösung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/Wasser. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester) filtriert und erneut eingeengt. Der erhaltene farblose Schaum wird in 1 ml Toluol gelöst, bei 0°C 0.15 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft und die Reaktionslösung bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf 0°C wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 0.5 ml Ethanol, 0.5 mi Ethanol/Wasser (1 : 1) und 0.5 mi halbkonz. Salzsäure versetzt und für ca. 30 Minuten nachgerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Diethylether/ Wasser. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester) ergibt 14 mg Estratriendiol 24a D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 464, prakt. : 464) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 12 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß- [(R/S)-8,8,7-trifluor-6- trimethylsilyloxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien (23b) 80 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung mit 1,1, 2,-Trifluor-2-trimethylsilylethylen analog Vorschrift 1.1 95 mg des Trimethylsilylethers 23b als farblosen Schaum (GC- MS : m/z theor. : 678, prakt. : 678) und Gemisch seiner Diastereomere. Dieser wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß-[(R/S)-8, 8, 7-Trifluor-6-hydroxyoct-7-enyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß- diol (24b D1/2) 95 mg Aldehyd 23b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 11.2 22 mg des Trimethylsilylethers 24b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 478, prakt. : 478) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 13 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Umsetzung eines Aldehvd bzw. Keton mit Methyllithium Zu einer auf-78°C gekühlten Lösung der entsprechenden Carbonylverbindung (1 Äquiv. ) in Tetrahydrofuran (10 ml/mmol) wird ein Überschuss Methyllithium (5-10 Äquiv., 1.6M in Diethylether) zugetropft und die Reaktionslösung bis zur vollständigen Umsetzung bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung/Wasser/Diethylether versetzt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/ Essigester) ergibt die entsprechenden Methyl-substituierten Alkohole als farblose Schäume.

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-11ß- [(R/S)-5-hydroxyhexyl]-3-methoxy-8-vinyl- estra-1, 3,5 (10)-trien (25a) 200 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 120 mg Alkohol 25a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 526, prakt. : 526) und Gemisch seiner Diastereomere.

1 1ß-[(R/S)-5-Hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 7ß-diol (26a D1/2) 25 mg Steroid 25a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 8 mg Estratriendiol 26a DS/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 398, prakt. : 398) und Gemisch seiner Diastereomere. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Beispiel 1 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-111ß- [ (RIS)-6-hydroxyheptyl]-3-methoxy-8-vinyl- estra-1, 3, 5 (10) -trien (25b) 155 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 100 mg Alkohol 25b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 540, prakt. : 540) und Gemisch seiner Diastereomere.

11ß- [ (R/S)-6-Hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (26b D1/2) 25 mg Steroid 25b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 10 mg Estratriendiol 26b D1/2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 412, prakt. : 412) und Gemisch seiner Diastereomere.

Beispiel 15 6- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß-yl]- hexan-2-on (27a) 58 mg Pyridiniumchlorochromat und 58 mg Celite werden in 0.5 ml Dichlormethan vorgelegt, eine Lösung von 95 mg Alkohol 25a in 0.9 ml Dichlormethan zugetropft und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite und Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Dies ergibt 81 mg Keton 27a als hellgelbe, zähe Masse (GC-MS : m/z theor. : 524, prakt. : 524), das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wird.

17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11ß- [5-methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl- estra-1, 3, 5 (10)-trien (28a) 75 mg Keton 27a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13. 1 45 mg Alkohol 28a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 540, prakt. : 540).

11ß- [5-Methyl-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17 ß-diol (29a) 40 mg Steroid 28a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1. 2 22 mg Estratriendiol 29a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 412, prakt. : 412).

Beispiel 16 7- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11 ß-yl]- heptan-2-on (27b) 70 mg Alkohol 25b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 15.1 56 mg Keton 27b als gelben Schaum (GC-MS : m/z theor. : 538, prakt. : 538), das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wird. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>17ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-methoxy-11 ß- [6-methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl- estra-1,3, 5 (10)-trien (28b) 53 mg Keton 27b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 30 mg Alkohol 28b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 554, prakt. : 554). l1 ß- [6-Methyl-6-hydroxyheptyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (29b) 26 mg Steroid 28b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 9 mg Estratriendiol 29b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 426, prakt. : 426).

Beispiel 17 11 ß-(5-Brompentyl) 8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, í 7ß-diol (30a) 1. 55 g Steroid 10 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 836 mg Estratriendiol 30a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 446, prakt. : 446).

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung einer Aminogruppierung (Schema 7) Eine entsprechende Menge Bromid wird in N, N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) gelöst, mit einem Überschuss des entsprechenden Amins versetzt und bei Raumtemperatur (gegebenenfalls bei 40°C) bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Phasentrennung erfolgt zwischen Essigester/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Essigester/ Methanol-Gemisch als Eluente und ergibt die entsprechenden Amine.

11 ß- [5- (Methylamino) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (31a) 258 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Methylamin (40% in Wasser, 2 ml/mmol) analog Vorschrift 17.2 161 mg Amin 31a als farblosen Feststoff (GC-MS : m/z theor. : 397, prakt. : 397).

Beispiel 18 11ß- [5- (Dimethy ! amino) penty)]-8-viny) estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (32a) 30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Dimethylamin (2M in Tetrahydrofuran, 10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 12 mg Amin 32a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 411, prakt. : 411).

Beispiel 19 11 ß- [5- (Pyrrolidin-1-yl) pentyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3,17ß-diol (33a) 30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Pyrrolidin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17. 2 23 mg Amin 33a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 437, prakt. : 437).

Beispiel 20 11 1ß-[5-(1-Piperidyl)pentyl]-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-3,1 7ß-diol (34a) 50 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Piperidin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17. 2 41 mg Amin 34a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 451, prakt. : 451).

Beispiel 21 11ß-(5-Morpholinopentyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (1 O)-trien-371 7ß-diol (35a) 30 mg Bromid 30a ergeben in der Umsetzung mit Morpholin (10 Äquivalente) analog Vorschrift 17.2 10 mg Amin 35a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 453, prakt. : 453).

Beispiel 22 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung einer polvfluorierten Alkylkette in die Amine 31a-b (Schema 7) Eine entsprechende Menge Amin wird in N, N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) gelöst, eine Lösung des entsprechenden Tosylat (1.5 Äquivalente) in N, N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) zugetropft und 20 Äquivalente Natriumcarbonat zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 8 Stunden bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Essigester/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch als Eluenten und ergibt neben unumgesetzten Startmaterial die entsprechenden tertiären Amine.

11 ß-{5-EMethyl (8, 8, 9, 9.9-pentafluornonyl)amino]pentyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol (36a) 32 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit 8, 8, 9,9, 9-Pentafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 16 mg Amin 36a als farblose Kristalle (GC-MS : m/z theor. : 613, prakt. : 613).

Beispiel 23 11 ß-{5-[(7, 7, 8, 8,9, 9, 9-Heptafluornonyl) methylamino] pentyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10) - trien-3, 17ß-diol (37a) 31 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit 7,7, 8,8, 9,9, 9-Heptafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 22 mg Amin 37a als farblose Kristalle (GC-MS : m/z theor. : 649, prakt. : 649).

Beispiel 24 Allgemeine Vorschrift zur Acylierung der Amine 31a-b (Schema 7) Eine entsprechende Menge Amin wird in Ethanol (5 ml/mmol) gelöst, eine Lösung des N-Succinimidesters der entsprechenden Carbonsäure (2 Äquivalente) in Ethanol (5 ml/mmol) zugetropft und 4 Äquivalente Natriumhydrogencarbonat zugegeben.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Essigester/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert.

Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/ Essigester-Gemisch als Eluente und ergibt die entsprechenden Amide.

11ß-{5-[Methyl(octanoyl)amino]pentyl}-8-vinyl-estra-1, 3,5 (1 0)-trien-3, 1 7ß-diol (38a) 9 mg Amin 31a ergeben in der Umsetzung mit Octansäure-N-succinimidylester analog Vorschrift 24. 1 10 mg Amin 38a als farblose Kristalle [LC-MS : m/z theor. : 523, prakt. : 524 (M+H)+].

Beispiel 25 (30b) 975 mg Steroid 13 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 424 mg 30b eines farblosen Schaumes, der neben der Chlorverbindung (GC-MS : 81%, m/z theor. : 416, prakt. : 416) die entsprechende Bromverbindung (GC-MS : 17%, m/z theor. : 460, prakt. : 460) enthält.

11 ß-[6-(Methylamino) hexyl]-8-vinylestra-113, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol (31 b) 155 mg Produktgemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Methylamin (40% in Wasser, 3 ml/mmol) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 152 mg Amin 31 b als farblosen Feststoff (GC-MS : m/z theor. : 411, prakt. : 411).

Beispiel 26 11ß- [6- (Dimethylamino) hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (32b) 33 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Dimethylamin (2M in Tetrahydrofuran, 10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 30 mg Amin 32b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 425, prakt. : 425).

Beispiel 27 11 ß-[6-(Pyrrolidin-1-yl) hexyl]-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3, 17ß-diol (33b) 32 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Pyrrolidin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 33 mg Amin 33b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 451, prakt. : 451).

Beispiel 28 11ß- [6-(1-Piperidyl)hexyl]-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-d iol (34b) 34 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Piperidin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 40 mg Amin 34b'als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 465, prakt. : 465).

Beispiel 29 11ß-(6-Morpholinohexyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (35b) 32 mg Gemisch 30b ergeben in der Umsetzung mit Morpholin (10 Äquivalente) unter Zusatz von Natriumcarbonat analog Vorschrift 17.2 32 mg Amin 35b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 467, prakt. : 467).

Beispiel 30 11 ß- (6- [Methyl (8,8, 9,9, 9-pentafluornonyl) amino] hexyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol (36b) 39 mg Amin 31 b ergeben in der Umsetzung mit 8,8, 9,9, 9-Pentafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 22 mg Amin 36b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 627, prakt. : 627).

Beispiel 31 11 ß- {6- [ (7,7, 8,8, 9,9, 9-Heptafluornonyl) methylamino] hexyl}-8-vinylestra-1, 3,5 (10)- trien-3, 17ß-diol (37b) 39 mg Amin 31b ergeben in der Umsetzung mit 7,7, 8,8, 9,9, 9-Heptafluornonyltosylat analog Vorschrift 22.1 21 mg Amin 37b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 663, prakt. : 663).

Beispiel 32 11ß- {6-[Methyl(octanoyl)amino]hexyl}-8-vinyl-estra-1,3,5(10)-tri en-3,17ß-diol (38b) 10 mg Amin 31b ergeben in der Umsetzung mit Octansäure-N-succinimidylester analog Vorschrift 24.1 10 mg Amin 38b als farblose Kristalle [LC-MS : m/z theor. : 537, prakt. : 538 (M+H) +].

Beispiel 33 Allgemeine Vorschrift zur Oxidation der Aldehyde 9a-b (Schema 8) Eine entsprechende Menge Aldehyd wird in tertButanol (5 ml/mmol) gelöst.

Nacheinander werden 2-Methylbut-2-en (1 ml/mmol) sowie eine Lösung aus Natriumchlorit (1.1 Äquiv. ) und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (1.1 Äquiv. ) in Wasser (1 ml/mmol) zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Diethylether/Wasser, die wässrige Phase wird mit 5% Salzsäure auf pH~ 2 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/ Essigester-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Carbonsäuren.

5- [17ß- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß- yl] valeriansäure (39a) 195 mg Aldehyd 9a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.1 136 mg Carbonsäure 39a als farblose Kristalle [LC-MS : m/z theor. : 526, prakt. : 527 (M+H) +].

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Überführung der Carbonsäuren 39a-b in die Amide 40a-b (Schema 8) Eine entsprechende Menge Carbonsäure wird in Dichlormethan (10 ml/mmol) gelöst und auf-10'C gekühlt. Nacheinander werden N-Methylmorpholin (4 Äquiv. ), Isobutylchloroformiat (4 Äquiv. ) und nach weiteren 30 Minuten nButylmethylamin (6 Äquiv. ) zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung zwischen Dichlormethan/ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit einem Cyclohexan/Essigester-Gemisch als Eluenten und ergibt die entsprechenden Amide.

N-nButyl-N-methyl-5- [17ß- (tert.-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra- 1,3, 5 (10)-trien-11ß-yl] valeramid (40a) 130 mg Carbonsäure 39a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.2 81 mg Amid 40a als farblosen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 595, prakt. : 596 (M+H) +].

N-nButyl-N-methyl-5- [3, 17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß-yl] valeramid (41 a) 80 mg Amid 40a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 31 mg Estratriendiol 41 a als farblosen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 467, prakt. : 468 (M+H) +].

Beispiel 34 6- 7ß-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra-1, 3,5 (1 0)-trien-11 ß- yl] capronsäure (39b) 150 mg Aldehyd 9b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33.1 108 mg Carbonsäure 39b als farblose Kristalle [LC-MS : m/z theor. : 540, prakt. : 541 (M+H) +].

N-nButyl-N-methyl-6- [17ß-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-8-vinylestra- 1, 3, 5 (10)-trien ylJcapronamid (40b) 105 mg Carbonsäure 39b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 33. 2 63 mg Amid 40b als farblosen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 609, prakt. : 610 (M+H)+].

N-nButyl-N-methyl-6- [3,17ß-dihydroxy-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-11ß- yl] capronamid (41b) 60 mg Amid 40b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 28 mg Estratriendiol 41b als farblosen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 481, prakt. : 482 (M+H) +].

Beispiel 35 11ß-(5-Thiocyanatopentyl)-8-vinylestra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (42) (Schema 7) Zu einer Lösung von 13 mg Bromid 30a in 0.3 ml N, N-Dimethylformamid werden nacheinander 8.4 mg Kaliumrhodanid und 32 mg Tetrabutylammoniumiodid gegeben und die Reaktionslösung anschließend bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Zur Aufarbeitung erfolgt eine Phasentrennung mittels Essigester/Wasser und die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und ergibt 9 mg Rhodanid 42 als farblosen Schaum [LC-MS : m/z theor. : 425, prakt. : 426 (M+H) +].

Beispiel 36 6- [3, 17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-11ß-yl] capronitril (43a) (Schema 2) 16 mg Steroid 11 a ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1.2 7 mg Estratriendiol 43a als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 393, prakt. : 393).

Beispiel 37 7- [3, 17ß-Dihydroxy-8-vinylestra-1,3,5(10)-trien-11ß-yl] heptanitril (43b) 22 mg Steroid 11 b ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 1. 2 12 mg Estratriendiol 43b als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 407, prakt. : 407).

Beispiel 38 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Oppenauer-Oxidation der 17ß-Hydroxyqruppe Zu einer Lösung des entsprechenden Alkohols (1 Äquiv. ) in Toluol (20 ml/mmol) werden nacheinander Cyclohexanon (50 Äquiv. ) und Aluminiumisopropylat (10 Äquiv.) gegeben. Die Reaktionslösung wird anschließend bis zur vollständigen Umsetzung unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur mit 1 N Salzsäure angesäuert und die Phasen mittels Diethylether/Wasser getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, der Diethylether und das Toluol am Vakuumrotationsverdampfer entfernt und die restliche Lösungsmittelmenge mit Wasser azeotrop abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester) gereinigt und man erhält die entsprechenden 17-Ketone.

3-Hydroxy-11 ß-[(R)-6, 6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-17- on (44aD1) 50 mg Alkohol 15a D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 40 mg Keton 44a D1 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 450, prakt. : 450).

17a-Methy)-11ß- [ (R)-6, 6, 6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien- 3, 17ß-diol (45a D1) 39 mg Keton 44a D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 30 mg Alkohol 45a D1 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 466, prakt. : 466).

Beispiel 39 3-Hydroxy-11ß-[(S)-6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vinyl-e stra-1, 3, 5(10)-trien-17- on (44a D2) 50 mg Alkohol 15a D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38. 1 42 mg Keton 44a D2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 450, prakt. : 450).

17α-Methyl-11ß-[(S)-6,6,6-Trifluor-5-hydroxyhexyl]-8-vi nyl-estra-1,3,5(10)-trien- 3, 17ß-diol (45aD2) 28 mg Keton 44a D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 19 mg Alkohol 45a D2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 466, prakt. : 466).

Beispiel 40 3-Hydroxy-11 ß-(777, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on (44b D1) 35 mg Alkohol 15b D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 27 mg Keton 44b D1 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 464, prakt. : 464).

17a-Methyl-11 ß- (7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 1 ß- diol (45b D1) 25 mg Keton 44b D1 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 20 mg Alkohol 45b D1 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 480, prakt. : 480).

Beispiel 41 3-Hydroxy-11 ß-(7, 7, 7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-17-on (44b D2) 35 mg Alkohol 15b D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 38.1 25 mg Keton 44b D2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 464, prakt. : 464).

17α-Methyl-11ß-(7,7,7-Trifluor-6-hydroxyheptyl)-8-vinyl -estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß- cliol (45b D2) 23 mg Keton 44b D2 ergeben in der Umsetzung analog Vorschrift 13.1 18 mg Alkohol 45b D2 als farblosen Schaum (GC-MS : m/z theor. : 480, prakt. : 480).