Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 9-Halogen-11ß-hydroxy- prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwen¬ dung als Arzneimittel.

Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, ein¬ schließlich des Menschen, geeignet ist, Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prosta¬ glandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch ab¬ gebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungs¬ dauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9~Halogen-11ß-hydroxy-prostaglandin- derivate eine hervorragende Wirkungsspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation geeignet sind.

Die Erfindung betrifft 9-Halogen-11ß-hydroxy-prostanderivate der Formel I

Hai

OH

worin Z die Reste

,1 oder

Hal ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom, o

1 ?

R den Rest CH OH oder -C-OR

2 . mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-,

0 Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R ¹ den Rest -C-NHR ³ mit R ³ in der

Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R ² und R ⁴ eine Cycloalkyl-

2 gruppe, und falls R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Sal¬ ze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrin- clathrate.

2 Als Alkylgruppen R sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit

1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R kämen gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durchHalαjaiaU-me, Altaxygπ.gpa , sub¬ stituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkyla ino und Trialkylammoniu , wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethyl-

2. amino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethyl- aminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte

Arylgru ^* E en in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naph-hylund 2-NapHthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlor¬ methyl-, Fluor ethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxy- gruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-1u, vorzugsweise 5 und 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Koh¬ lenstoffatornen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclo- pentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Ada antyl.

2 Als heterocyclische Gruppen P kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauer¬ stoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyri- midinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.

Als Säurerest R kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Als Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Koh¬ lenstoffatomen geeignet, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aro atisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe ange¬ hören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrba¬ sisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für

Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobut¬ tersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, aurinsäure, Tri- decylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Di- ethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclo- pentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclo- hexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessig- säure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Amino- essigsäure, Diethyla inoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholino- essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluαπtet yl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substutierte Benzoesäuren,Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-car¬ bonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Acylrestewerden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit 1- 0 C-Atomen wie z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure und Butan¬ sulfonsäure sowie ß-Chlorethansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor- benzolsulfonsäure, N.N-Dimethylaminosulfonsäure, N. -Diethylaminosulfon¬ säure, N.N-Bis- (ß-chlorethyl)-a inosulfonsäure, N.N-Diisobutylamino- sulfonsäure, N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Pi-

pepazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Beson¬ ders bevorzugt sind Acylreste bzw. Alkansulfonsäurereste mit 1-4 C-Ato¬ men.

4

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffa¬ tome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoff¬ atomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cy- clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl insbesondere 4-Me- thylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl und Adamantyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhy¬ droxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanola in, Triethanola in, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfin¬ dungsgemäßen 9-Halogen-11ß-hydroxy-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der

Formel II

4 worin Z, Hai und R die bereits oben ausgegebenen Bedeutungen haben und

5 R ein Silylreste sein ^' kann, beispielsweise seien genannt Trimethylsilyl,

Dimethyltert.-butylsilyl, Dirnethyl-hexylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl und Tribenzylsilyl, durch eine Oxidation mit Chromsäure oder einem Chrom¬ säurederivat intermediär in ein Keton überführt, dieses anschließend durch eine Reduktion in ein Gemisch der epimeren Alkohole umgesetzt und nach Reinigung gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder eine veresterte Carboxylgruppe

0

1 2 (R =-C-0R ) verseift und/oder reduziert wird.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der For¬ mel I erfolgt zunächst durch die Oxidation der freien Hydroxygruppe nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Oxidationsmittel können bei¬ spielsweise dienen: Jones-Reagenz (J.Che .Soc. 1953. 2555), Pyridiniumdi- chromat (Tetrahedron Letters 1979. 399), Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1966. 3363), Pyridiniumchlorochromat (Tetrahedron Letters 1975. 2647), bevorzugt wird die Methode mit Pyridiniumchlorochromat.

Die Oxidation mikt Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis-

+40°C, vorzugsweise -20°C bis 10°C ins Aceton als Lösungsmittel durchge¬ führt. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidations¬ mittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid , durchge¬ führt.

Die Oxidation mit Collins-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat wird bei Temperaturen v on -20°C bis 50°C, vorzugsweise 0°C bis 25°C in Methylen¬ chlorid als Lösungsmittel durchgeführt.

Die anschließende Reduktion wird nach den für den Fachmann bekannten Me¬ thoden durchgeführt, in dem das zuvor erhaltene Keton vorzugsweise mit Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen -40°C und +40°C, vorzugsweise -30°C bis 0°C in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umgesetzt wird.

Nach chromatographischer Trennung der epi eren Alkohole erfolgt die Frei¬ setzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppe nach bekannten Metho¬ den.

Beispielsweise wird die Abspalktung der Silylschutzgruppe mittels einer organischen Säure, wie beispielsweise Oxalsäure, Essigsäure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran oder mittels einer Fluorid-Verbindung, wie beispielsweise Tetrabutylöammonium- fluorid, Cäsiu fluorid, Pyridin-HF-Komplex in einem organischen Lösungs¬ mittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan durchgeführt.

Wenn Z in der Bedeutung R^-C-OR ² mit R ² =H sein soll, so erfolgt eine Verseifung nach den dem Fachmann bekannten Methoden durch Umsatz mit ei¬ nem Alkalioder Erdalkalihydroxid in einer wäßrigen Lösung eines Alko¬ hols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalihydro¬ xyde seien Kalium-, Natrium- und Lithiumsalze genannt. Bevorzugt sind Kalium- und Lithiumsalze. Als Erdalkalihydroxyde ist beispielsweise Cal- siumhydroxis geeignet. Die Umsetzung erfolft bei -10°C bis +70°C, vor¬ zugsweise bei +25°C.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R ₁ in der Bedeutung einer -CH-OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumalu¬ miniumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungs¬ mittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 ^β C bis zur Siede¬ temperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0 °C bis 30°G vorgenommen.

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R_ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden an¬ organischen Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Etha¬ nol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lö ^¬ sungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 15 silylgeschützten α-Hydroxygruppe können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise ein nach EP 30377, EP 69696 und DE 3724190 bekanntes oder in Analogie zu synthetisierendes Diol der Formel III

worin Z (we die bereits oben angege- benen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Silylverbindung der

Formel IV,

R ⁵ C1 (IV).

worin R die bereits oben angegebene Bedeutung hat zu den Verbindungen der Formel V überführt.

Durch eine anschließende selektive Silyletherspaltung in der 11-Position erhält man die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 15silylgeschützten-α-Hydroxygruppe.

Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da die bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere , Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Zudem wird das natürliche Prostaglandin-D zu dem gefäßaktiven 9α, 11ß-PGF- umgesetzt.

Die erfindungsgemäßen 9-Halogen-1 Iß-hydroxyprostaglandinderivate der For¬ mel I zeichnen sich durch PGD -typische Eigenschaften aus, d.h. sie bin¬ den gut am PGD -Rezeptor.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen eine zytoprotektiven und ulkus- heilenden Effekt, hemmen die Magensäuresekretion und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe entgegen. Sie wirken außerdem an der Leber, Nieren und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.

Einige der Verbindungen wirken blutdrucksendend und hemmen die Plättchen- aggregation, außerdem haben sie regulierende Einflüsse auf den Herzrhyth¬ mus. Daraus ergeben sich Einsatzmöglichkeiten bei Durchblutungsstörungen zerebraler, koronarer und peripherer Art, bei Herzinfarkt bzw. zerebralem Insult und zerebralen Oedemen. Auch die Migräne ist in ihrer Symptomatik Plättchen-verursacht und damit eine wichtige Indikation. Außerdem sind die Verbindungen zur Glaukom-Behandlung geeignet. Aufgrund der hemmenden Wirkung auf Leukozyten, die einige der Verbindun¬ gen zeigen, und ihrer blockierenden Wirkung auf die Sauerstoffradikal-- Freisetzung sind die Substanzen geeignet überschießende entzündliche Re¬ aktionen des zellulären Immunantwort etwa bei Reperfusion oder bei Er¬ krankungen des rheumatischen Formenkreises zu dämpfen.

Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockern, Diuretika , Phosphodiesterasehemmern, Calciu antagonisten, Thromboxanan- tagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxygenasehe mern, gerinnungs- hemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika , Leukotrienantagonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.

Diejenigen Prostaglandinanaloga, die eine hohe Affinität für Rezepto¬ ren in Membranpräparationen aus Gehirn besitzen, können in Folge ihrer Eigenschaften zur Beeinflussung psychischer Prozesse, wie z.B. Schlaf dienen.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 ug/kg/Tag, wenn sie am mensch¬ lichen Patienten verabreicht werden.

Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die In¬ halation, für orale, parenterale oder lokale (z.B. vaginale) Applika¬ tion geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßi¬ gerweise Ärosollösungen hergestellt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbin¬ dungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, einschließlich Cyclodextrinclathraten.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Ga- lenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Prä¬ paraten _zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie z.B. zur Abheilung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01 - 100 mg der aktiven Ver¬ bindung enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.

Beispiel 1

(5Z.13E)-(9R.11S.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdro xy-16.17.18.19.- 20pentanor-5.13-orostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 360 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl- -11hydroxy-15-tert.-butyldimethylsilyloxy-16, 17,18, 19 ,20-peπtanor-5, 13- prostadiensäureethylester in 150 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C un¬ ter Argon 4,0g Pyridiniumchlorochromat und läßt anschließend 3 Stunden bei 25°C rühren. Dann versetzt man mit Celite, filtriert, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und engt im Vakuum ein. Man erhält 355 mg (5Z.13E)- (9R.11S, 15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11-oxo-15-tert.-butyldimethylsily loxy- -16,17,18,19 ,20-pentanor-5, 13-prostadiensäuremethylester als Öl. IR ⁽ CHC1 ₃ ): 3000, 2955, 2930, 2858, 1747, 1735, 1250, 970, 838 cm ^"1 .

Das vorstehend hergestellt Keton löst man unter Argon in 15 ml Methanol/- Tetrahydrofuran (2+1) und gibt bei -30°C 200 mg Natriumborhydrid hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei -30°C versetzt man mit wenig Eisessig und engt im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Sole, trocknet über Natriumsulfat ujnd engt nach der Filtration im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chro atographiert. Mit Hexan 10-20Z Essigester erhält man neben dem polareren 11-α-Epimeren Al¬ kohol 94 mg des unpolareren (5Z, 13E)-(9R, 11S, 15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl- 11-hydroxy-15-tert.-butyldimethylsilyloxy-16,17, 18, 18, 19-pentanor-5, 13- prostadiensäuremethylester als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3610, 3500, 3000, 2955, 2930, 2855, 1733, 1250, 975, 848 cm~V

Der vorstehend hergestellte 11ß-Alkohol wird in einem Gemisch aus Essig- säure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10) für 6 Stunden auf 40°C erwärmt und anschliessend für 14 Stunden bei 24°C weiter gerührt. Unter Toluol- zusatz wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Kiesel¬ gel chromatographiert. Mit Hexan /0-807. Essigester erhält man 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR ⁽ CHC1 ): 3605, 3430, 3000. 2950. 2928. 2858. 1730, 978 cm ^"1 .

Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Homosilylether wird wie folgt er¬ halten:

1a) (5Z.13E)-(9R.11R.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-bis-tert.- butyl- dimethylsilyloxy-16.17.18.19.20-pentanor-5.13-prostadiensäu reme- thylester

Zu einer Lösung von 600 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15-cyclo- hexyll 1 , 15-dihydroxy-16, 17,18, 19,20-pentanor-5, 13-prostadiensäure- ethylester in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Argon 1g I idazol und 1,1g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 24 Stunden bei 25°C. Anschließend gibt man die Reaktionslösung auf Wasser und extrahiert mehrmals mit Hexan/Ether (1+1). Die vereinig¬ ten organischen Phasen wäscht man einmal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Heκ- an/0-10Z Essigester erhält man 584 mg der Titelverbindung als farb¬ loses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3000, 2952, 2930, 2858, 1730, 1250, 975, 848 cm ^"1 .

b) (5Z.13E)-(9R.11R.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11-hvdroxy-15-te rt.-but yl-dimethylsilyloxy-16.17.18.19.20-pentanor-5.13-Prostadiens äure- ethylester

Zu einer Lösung von 580 mg des vorstehend hergestellten Bis-silyl- ethers in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 25°C unter Argon 20 ml einer Imolaren Lösung von Tetrabutylam oniumfluorid in Tetrahydro¬ furan und rührt 30 Minuten bei 25°C. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Ether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulf¬ at und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rück¬ stand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/0-10Z Essige¬ ster erhält man 382 mg der Titelverbindung als faroloses Öl. IR (CHC1 ): 3605, 3520. 3000. 2955, 2930, 2858, 1732, 1252, 975, 848 cm

Beispiel 2

(5Z.13E)-(9R.11S.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-hvdroxy -3-oxa-16.17.- 18.19.20-pentanor-5.13-prostadiensäure-tert.-butylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 360 mg (5Z,13E)-(9R, 11R, 15S)-9- Chlor15-cyclohexyl-11-hydroxy-3-oxa-15-bis-tert.-butyldimeth ylsilyloxy- 16, 17, 18, 19,20-pentanor5, 13-prostadiensäure-tert.-butylester 98 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ): 3600, 3415, 3200, 2988, 2930, 2858, 1742. 1238, 982 cm ^"1

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel 1a,b) aus 500 mg (5Z,13E)-(9R,11R, 15S)-9-Chlor-15-cyclo- hexyl-11 , 15dihydroxy-3-oxa-16, 17,18,19 ,20-pentanor-5, 13prostadiensäure- tert.-butylester.

Beispiel 3

(5Z.13E)-(9R.11S.15S)-9-Fluor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdro xy-16.17.18.19.- 20-pentanor-5.13-prostadiensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,03 g (5Z, 13EJ-I9R, 11R, 15S)-9- Fluor15-cyclohexyl-11-hydroxy-15-tert.-butyldimethylsilyloxy -16, 17,18,- 19,20-pentanor5, 13-prostadiensäuremethylester 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ): 3645. 3605, 3420, 3000. 2950, 2925, 2855, 1730. 1245, 975 cm ^"1

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man gemäß Beispiel 1a,b) aus 1,48 g (5Z, 13E)-(9R,11R, 15S)-9-Fluor-15-cyclo- hexyl-11 , 15dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremet hyle- ster.

Beispiel 4

(5Z.13E)-(9R.11S.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdro xy-16.17.18.19.- 20-pentanor-5.13-prostadiensäure

52 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Esters rührt man in 4ml eines Ge¬ misches aus Kaliumhydroxid in Ethanol/Wasser (2g KOH in 100 ml EtoH/H 0 3+1) für 4 Stunden bei 25°C. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure bis pH=5 an, extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die vereinigten or¬ ganischen Phasen mit Sole, trocknet über Nariumsulfat und engt nach Fil¬ tration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/ 0-707. Aceton erhält man 33 mg der Ti¬ telverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ): 3600, 3400, 3000, 2950, 2928, 2855, 1712, 978 cm ^"1

Beispiel 5

(5Z.13E)-(9R.11S.15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdro xy-3-oxa-16.17.- 18.19.20-pentanor-5.13-proStadiensäure

95 mg des nach Beispiel 2 hergestellten Esters gelöst in 0,85 ml Methanol versetzt man mit 10,3 mg Lithiumhydroxid gelöst in 0,85 ml Wasser und rührt 18 Stunden bei 25°C. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure bis pH=5 an, extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die vereinigten orga¬ nischen Basen mit Sole, trocknet über Nariumsulfat und engt nach Filtra¬ tion im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/707. Essig-ester/ 0-57. 2-Propanol erhält man 81 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3420, 3020, 2970, 2925, 2850, 1732, 978 cm ^"1

Beispiel 6

(5Z.13E)-(9R.11R.15S)-9-Fluor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdro xy-16.17.18.19.- 20-pentanor-5.13-oroStadiensäure

In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus 204 mg des nach Beispiel 3 her¬ gestellten Esters 91 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ): 3680, 3600. 3420. 3030, 3000. 2960, 2925, 2855, 1710,

-1 976 cm