Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale gewebe- selektive Estrogene.

Hintergrund der Erfindung Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Symptomen wie Hitzewallungen, Atrophie von Estrogenzielorganen und Inkontinenz, sowie die erfolgreiche Anwendung von Estrogen-Therapien zur Verhinderung von Knochenmasseverlust bei peri-und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert (Grady et al. 1992, Ann Intern Med 117 : 1016-1037). Ebenso ist gut dokumentiert, dass die Estrogenersatztherapie bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegenüber nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al., loc. cit. ).

In der herkömmlichen Estrogen-oder Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy = HRT) werden natürliche Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt. Anstelle der natürlichen Estrogene können auch

durch Veresterung erhaltene Derivate, wie z. B. das 17ß-Estradiol-valerat, eingesetzt werden.

Wegen der stimulierenden Wirkung der verwendeten Estrogene auf das Endometrium, die zu einer Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos führt (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166 : 1986-1992), werden in der Hormonersatztherapie vorzugsweise Estrogen/Gestagen- Kombinationspräparate eingesetzt. Die gestagene Komponente in der Estrogen/Gestagen-Kombination vermeidet eine Hypertrophie des Endometriums, allerdings ist mit der gestagen-haltigen Kombination auch das Auftreten ungewünschter Zwischenblutungen verknüpft.

Eine neuere Alternative zu den Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparaten stellen selektive Estrogene dar. Bisher werden unter selektiven Estrogenen solche Verbindungen verstanden, die estrogenartig auf Gehirn, Knochen und Gefäßsystem, aufgrund ihrer antiuterotrophen (d. h. antiestrogenen) Partialwirkung aber nicht proliferativ auf das Endometrium wirken.

Eine Klasse von Substanzen, die das gewünschte Profil eines selektiven Estrogens teilweise erfüllen, sind die sogenannten, Selective Estrogen Receptor Modulators' (SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9) : 531-539).

Es handelt sich hierbei um Partialagonisten des Estrogenrezeptorsubtyps, ERa'.

Dieser Typ von Substanzen ist allerdings ineffektiv hinsichtlich der Therapie akuter postmenopausaler Beschwerden, wie z. B : Hitzewallungen. Als Beispiel für ein SERM sei das kürzlich für die Indikation Osteoporose eingeführte Raloxifen genannt.

Für die Behandlung von Fertilitätsstörungen der Frau, häufig verursacht durch chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion eröffnen sich durch den Einsatz neuer selektiver Estrogene ebenfalls neue Therapiemöglichkeiten. Die in vitro Fertilitätsbehandlung ist ein seit mehr als 20 Jahren etabliertes Verfahren. Zahlreiche Methoden zur Behandlung der ovariell bedingten Infertilität mit exogenen Gonadotropinen sind bekannt. Durch Gabe von Gonadotropinen wie FSH (FSH = Follikel Stimulierendes Hormon) soll eine

Stimulierung der Ovarien bewirkt werden, die eine gesunde Follikelreifung ermöglichen soll.

Der Follikel ist die funktionelle Einheit des Ovars und hat zwei Aufgaben : er beherbergt die Oozyte und schafft für diese so die Möglichkeit zum Wachstum und zur Reifung. Die Follikulogenese umfasst die Entwicklung eines ovariellen Follikels vom primordialen Stadium zu einem sich stetig vergrößernden Antralfollikel, der das letzte Stadium vor der Ovulation darstellt. Nur ein optimal entwickelter Antralfollikel kann eine ausgereifte Eizelle durch Ovulation freisetzen.

Patientinnen mit ovariell bedingter Infertilität (PCOS = Syndrom der Polycystischen Ovarien) leiden an einer gestörten Follikelreifung, welche sowohl mit hormonellen und ovulatorischen Störungen als auch mit unzureichend gereiften Eizellen verbunden ist. Die Anzahl der primären und sekundären Follikel ist hier ungefähr zweimal so hoch wie im normalen Ovar (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, S. 59-77).

Es gibt Hinweise, dass die frühen Entwicklungsstadien der Follikulogenese (das betrifft die Entwicklung vom Primordial-zum Antralfollikel) Gondadotropin- unabhängig sind. Es ist nicht eindeutig geklärt, wie groß der Einfluss bekannter parakriner und autokriner Faktoren auf die frühe Follikulogenese ist (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, S. 1035-1048 ; McNatty et al., J. Reprod. Fertil.

Suppl.. 54, 1999, S. 3-16).

Gonadotropine wie FSH sind hauptsächlich in den letzten Entwicklungsstadien der Follikulogenese an der Follikelreifung beteiligt, d. h. bei der Entwicklung vom frühen Antralfollikel zu einem reifen ovulationsfähigem Follikel.

Die in vivo und in vitro Infertilität wird vorzugsweise mit Gonadotropinen (FSH und Antiestrogenen) behandelt (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, S. 3821-3824). Bei der in vitro Fertilitätsbehandlung werden Oozyten aus präovulatorischen Antralfollikeln entnommen, um sie in vitro zu einer befruchtungsfähigen Eizelle heranreifen zu lassen. Nach der Befruchtung und der präembryonalen Entwicklung werden ein bis drei Embryos in den Uterus der Frau implantiert.

Die Behandlung mit exogenen Gonadotropinen ist in vielerlei Hinsicht von zahl- reichen Risiken und Nebenwirkungen begleitet. Das größte Risiko besteht in einer Überstimulierung der Ovarien, welche in schweren Fällen eine ernsthafte Lebensgefahr darstellen kann (OHSS = Ovarian Hyperstimulation Syndrome).

Weitere Nebeneffekte sind die hohen Kosten der in vitro Fertilitätsbehandlung, die von den Paaren getragen werden müssen. Negative Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Aufgedunsenheit, Übelkeit, Erbrechen und ein bisher unbekanntes Langzeitrisiko, an Krebs zu erkranken, werden der Gonadotropin- Behandlung zugeschrieben.

Eine Methode, um die genannten Nachteile und Risiken zu vermeiden, wird darin gesehen, die Reifung und Stimulierung des follikulären Wachstums bei ovariell bedingter Infertilität in vivo mit einem geeigneten Wirkstoffen zu veranlassen, bevor eine Behandlung mit exogenen Gonadotropinen beginnt.

Estrogenrezeptor beta (ERß) Vor einigen Jahren wurde der Estrogenrezeptor-ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925- 5930 ; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Trembla et al.

(1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERa (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870). So überwiegt ERß gegenüber ERa in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERa gegenüber ERß überwiegt. In den Ovarien wurden die höchsten Konzentrationen an ERß mRNA gefunden (Couse et al. Endocrinology 138,1997, S. 4612-4613).

Weitere Organsysteme mit vergleichsweise hoher ERß-Expression umfassen den Knochen (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138 : 4509-4512), das Gefäßsystem (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64 : 187-191), den Urogenitaltrakt (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138 : 863-870), den Gastrointestinaltrakt (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240 : 478-483), sowie die

Testis (Mosselmann S et al. 1996 FEBS Lett. 392 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63 : 498-504). Die Gewebeverteilung legt nahe, dass Estrogene über ERß Organfunktionen regulieren. Dass ERß in dieser Hinsicht funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERa- (ERKO) bzw. ERß- (ßERKO)-Knockout-Mäusen : Ovariektomie bewirkt Knochenmasseverlust in ERKO-Mäusen, der durch Estrogensubstitution aufgehoben werden kann (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Ebenso hemmt Estradiol in Blutgefäßen weiblicher ERKO-Mäuse die Gefäßmedia-und Glattmuskelzellproliferation (lafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3 : 545-548). Diese protektiven Wirkungen von Estradiol erfolgen in der ERKO-Maus vermutlich über ERß.

Dass ERa und ERß funktionell unterschiedlich wirken, wurde nach der erfolgreichen Erzeugung von aERKO-und ßERKO-Mäusen bestätigt.

Demzufolge spielt ERa eine wichtige Rolle im adulten Uterus, im Brustdrüsengewebe, bei der negativen Regulation der Gonadotropin-Aktivität, während ERß hauptsächlich in die Vorgänge der ovariellen Physiologie eingebunden ist, insbesondere die der Follikulogenese und der Ovulation (Couse et al., Endocrine Reviews 20, 1999, S. 358-417).

Beobachtungen an ßERKO-Mäusen liefern einen Hinweis auf eine Funktion von ERß in Prostata und Blase : bei älteren männlichen Mäusen treten Symptome von Prostata-und Blasenhyperplasie auf (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682). Außerdem weisen weibliche (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90 : 11162-11166) und männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature 390 : 509-512) sowie weibliche ßERKO-Mäuse (Krege JH, 1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682) Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testis-und Ovarfunktion sowie Fertilität belegt.

Eine selektive Estrogenwirkung auf bestimmte Zielorgan könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebe-bzw. Organverteilung der beiden Subtypen des ERs durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERß verglichen mit ERa im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870). Eine

selektive Wirkung von subtypspezifischen Liganden des Eströgenrezeptors auf estrogensensitive Parameter in vivo wurde bisher nicht gezeigt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich der Bindung an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen. Die Verbindungen sollen in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptor- präparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus zeigen.

Die ERß-spezifischen Verbindungen sollen in vivo eine Profertilitätswirkung im Ovar hervorrufen. Gleichzeitig sollen die Verbindungen eine Dissoziation hinsichtlich Ovar-im Vergleich zur Uteruswirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen eine gewisse protektive Wirksamkeit gegen hormondefizienz-bedingten Knochenmasseverlust im Vergleich zur uterusstimulierenden Wirkung besitzen.

Im weiteren Sinne soll durch die vorliegende Erfindung eine Struktur-Wirkungs- beziehung zur Verfügung gestellt werden, die den Zugang zu Verbindungen gestattet, die das oben formulierte pharmakologische Profil besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen bei ovariell bedingter Infertilität im Ovar eine Fertilitätsverbesserung bei gleichzeitig geringerer Wirksamkeit am Uterus bewirken.

Erfindungsgemäß gelöst wird die vorstehende Aufgabe durch die Bereitstellung der 9a-substituierten Estra-1,3, 5 (10)-trienderivate der allgemeinen Formel I

(I) worin die Reste R3, R7, R7', R9, R13, R16 sowie R17 und R17 unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen : R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R18, worin R'8 ein gerad-oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl-oder Aralkylrest, ein Acylrest COR19, worin R19 ein gegebenenfalls substituierter, gerad-oder verzweigtkettiger, gesättigter oder bis zu dreifach ungesättigter, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, oder R18 eine Gruppe R20SO2 -bedeutet, worin R20 eine R21R22N - Gruppe ist, wobei R21 und R22 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C5 - Alkylrest, eine Gruppe C(O)R23, worin R23 einen gegebenenfalls substituierten, gerad-oder verzweigtkettigen, gesättigten oder bis zu dreifach ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7.-. Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4-C15 - Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl-oder Aralkyl- rest darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten, R7und R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R9 ein gerad- oder verzweigtkettiger alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert sein kann

R13 eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, R16 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe R18O-, R20SO2- oder OC (0) R23 mit R'8, R20 und R23 jeweils in der unter R angegebenen Bedeutung, R17 und R17' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom.

R16 kann jeweils in der a-oder ß-Position stehen.

Gemäß einer Variante der Erfindung werden Gonatrienderivate bevorzugt, worin R7 und R7' ein Wasserstoffatom, R9 eine Vinyl-, Ethinyl-oder Prop-1-inylgruppe, R16 eine Hydroxygruppe und R17 und R17 jeweils ein Wasserstoffatom sind.

Weiterhin sind folgende Kombinationen aus Halogensubstitution, vorzugsweise Fluor, am C-Atom 7 und 17 bevorzugt : 7-mono oder 7-di und R17 sowie R17' jeweils ein Wasserstoff, 17-mono oder 17-di und R7 sowie R7' jeweil ein Wasserstoff sowie 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono, 7-di/17-di.

Die 7 a-bzw. die 17ß-Position ist bei den Monofluorverbindungen bevorzugt.

Eine weitere Variante der Erfindung sieht insbesondere Verbindungen vor, worin R16 für eine Gruppe R18O- oder R20SO2-O- mit R18 und R20 jeweils in der unter R3 angegebenen Bedeutung steht.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die folgenden Verbindungen 9a-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 9a-Allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 18a-Homo-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 18a-Homo-9a-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 3-Methoxy-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-16a-ol 9a-Allyl-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-16α-ol 18a-Homo-3-methoxy-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-16α-ol 18a-Homo-9a-allyl-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-16α-ol

9a- (2', 2'-Difluorvinyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 9α-(2',2'-Difluorvinyl)-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-16a-ol 16α-Hydroxy-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl-sulfamat 9α-Allyl-16α-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl-sulfamat 18a-Homo-16α-hydroxy-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl-sulfamat 18a-Homo-9α-allyl-16α-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl-sulfamat 9a-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diyl-disulfamat 9a-Allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diyl-disulfamat 18a-Homo-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diyl-disulfamat 18a-Homo-9a-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diyl-disulfamat 16α-Hydroxy-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl- (N-acetyl)-sulfamat 9α-Allyl-16α-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl- (N-acetyl)-sulfamat 18a-Homo-16α-hydroxy-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3yl- (N-acetyl)-sulfamat 18a-Homo-9α-allyl-16α-hydroxy-estra-01, 3,5 (10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat 9a- (Prop- (Z)-enyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,16α-diol 9α-(n-Propyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 9a-Ethinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 9α-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol-diacetat 18a-Homo-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol-diacetat 16a-Valeroyloxy-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-ol 16a-Acetoxy-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-ol 18a-Homo-16α-acetoxy-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3-ol 7α-Fluor-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 7a-Fluor-9a-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 17ß-Fluor-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 17ß-Fluor-9a-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,16α-diol 18a-Homo-7α-fluor-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,16α-diol 18a-Homo-7a-fluor-9a-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol 18a-Homo-17ß-fluor-9α-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,16α-diol 18a-Homo-17ß-fluor-9α-allyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol

Weitere Ausgestaltungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Der Kohlenwasserstoffrest R ist beispielsweise ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexylrest.

Die Alkoxygruppen OR18 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy-Propoxy- lsopropoxy-und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.

Vertreter für die C1-C5-Alkylreste R und R sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl.

Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste R23 mit 1 bis max. 10 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Decyl zu nennen ; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.

Als C3-C7-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-,-butyl-,-pentyl-,-hexyl-oder -heptylgruppe zu nennen.

Ein C4-C5-Cycloalkylalkylrest weist 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil auf ; typische Vertreter sind die direkt vorstehend genannten Cycloalkylgruppen.

Der Alkylteil weist bis zu 8 Kohlenstoffatome auf.

Als Beispiele für einen C4-C5-Cycloalkylalkylrest seien die Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentylpropylgruppe etc. genannt.

Bei einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1-oder 2-Naphthylrest ; der Phenylrest ist bevorzugt.

Aryl schließt immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3-oder 4-Pyridinyl-, der 2-oder 3-Furyl-, der 2-oder 3-Thienyl-, der 2-oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4-oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl-oder 3-oder 4-Pyridazinylrest.

Als Substituenten, die an einem Aryl-oder Heteroarylrest vorhanden sein können, seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono (C1-8-alkyl)- oder Di (C1-8-alkyl) amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di (aralkyl) amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, Carboxyl, Carboxyalkoxy, C-C20-Acyl oder C-C2o-Acyloxy-Gruppen erwähnt.

Bei einem Aralkylrest handelt es sich um einen Rest, der im Ring bis 14, bevorzugt 6 bis 10, C-Atome und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, C- Atome enthält. So kommen als Aralkylreste beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl.

Die Alkylgruppen bzw. Kohlenwasserstoffreste können teilweise oder vollständig substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C i-c 4- Alkoxygruppen.

Mit einem C2-C6-Alkenylrest ist in erster Linie ein Vinyl-oder Allylrest gemeint.

Unter. einem C2-C6-Alkinylrest ist bevorzugt ein Ethinyl-oder Prop-1-inylrest zu verstehen.

C_1o-Acylreste bedeuten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl, Iso- valeroyl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octyl, Nonyl, Decanoyl.

Eine oder beide Hydroxylgruppen an den C-Atomen 3 und 16 können mit einer aliphatischen, gerad-oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C1-

c 4-Mono-oder Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure verestert sein.

Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht : Monocarbonsäuren : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Iso- buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure, Propionsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.

Die Veresterung mit Essigsäure, Valeriansäure oder Pivalinsäure ist bevorzugt.

Dicarbonsäuren : Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Muconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure.

Aromatische Carbonsäuren : Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Naphthoesäure, o-, m-und p-Toluylsäure, Hydratropasäure, Atropasäure, Zimtsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure.

Die Veresterung mit Benzoesäure ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Ester der 9a-substituierten Estratriene weisen als Prodrugs Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer auf.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen insbesondere die erfindungsgemäßen Sulfamate der 9a-substituierten Estratriene auf.

Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55,395-403 (1995) ; Exp.

Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).

In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das 9a-substituierte Estra-1,3, 5 (10) -trien-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung von Estrogenrezeptor ß-vermittelten Störungen und Zuständen als selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich ihrer Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo vorzugsweise eine Dissoziation hinsichtlich Ovar-im Vergleich zu

Uteruswirkung aufweisen. Die Verbindungen besitzen außerdem eine gewisse protektive Wirkung gegen hormondefizienz bedingten Knochenmasseverlust.

Es wurde gefunden, dass 9a-substituierten Estra-1,3, 5 (10) -triene gemäß allgemeiner Formel I als selektive Estrogene zur Behandlung verschiedener Zustände und Störungen geeignet sind, die durch einen höheren Gehalt an Estrogenrezeptor ß als Estrogenrezeptor a im entsprechenden Zielgewebe oder -organ gekennzeichnet sind.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehend genannten Indikationen.

Die hier beschriebenen neuen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Gestagenen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Kombination der selektiven Estrogene mit ERa-selektiven Antiestrogenen, die peripherselektiv wirksam sind, d. h. die die Bluthirnschranke nicht passieren, sowie mit selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM). Die erfindungsgemäßen ER-selektiven Verbindungen können insbesondere für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Fertilitätsstörungen, zur Prävention und Therapie der Prostatahyperplasie, zur Prävention und Behandlung von hormondefizienz bedingten Stimmungsschwankungen bei Frau und Mann sowie zur Anwendung in der Hormonersatztherapie (HRT) bei Mann und Frau verwendet werden.

Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.

Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind aufgrund ihrer Wirkungsdissoziation am Ovar im Vergleich zur Uteruswirkung besonders geeignet für die Behandlung bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion wie weibliche Infertilität zur Stimulierung der Follikulogenese zur alleinigen Behandlung im Sinne einer Fertilitäts- verbesserung, zur Unterstützung der in vitro Fertilitätsbehandlung (IVF) in Verbindung mit einer in vivo Behandlung und zur Behandlung von ovariell bedingten Störungen im Alter ("späte Fertilität") sowie zur Behandlung von hormondefizienz bedingten Beschwerden.

Die Substanzen sind auch zur Therapie ovarieller Erkrankungen wie Polycystisches Ovar Syndrom, POF (Premature Ovarian Failure)-Syndrom und Ovulationsstörungen geeignet.

Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindung mit Selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) bsplw. Raloxifen verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatztherapie (HRT) und zur Behandlung gynäkologischer Störungen.

Auch als Einzelkomponente sind die Substanzen geeignet für die Behandlung peri-und postmenopausaler Beschwerden insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingter Gemütserkrankungen. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienz bedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet.

Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, Bluthochdruck und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie

Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis-und Lernfähigkeit, einsetzbar.

Weiterhin sind die Substanzen als Wirkstoff in Präparaten zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide Arthritis, Multiples Sklerose, Lupus, Morbus Crohn und anderer entzündlicher Darmerkrankungen, entzündlicher Erkrankungen der Haut, wie Psoriasis, sowie zur Behandlung der Endometriose einsetzbar.

Weiterhin sind die Substanzen wirksam gegen entzündliche Erkrankungen der Atemwege, der Lunge und Bronchen, wie z. B. Asthma.

Das Medikament eignet sich zur Therapie und Prophylaxe estrogendefizienzbedingter Erkrankungen sowohl von Frauen als auch Männern.

Die Verbindungen sind bei Männern insbesondere geeignet zur Therapie von hormondefizienzbedingtem Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, Bluthochdruck und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis-und Lernfähigkeit, einsetzbar, sowie zur Prevention und Therapie der Prostatahyperplasie geeignet.

Die Substanzen können zur Prophylaxe und Therapie altersbedingter Dysfunktionen oder Erkrankungen des Mannes eingesetzt werden.

Insbesondere sind sie einsetzbar zur Prävention und Behandlung eines alterbedingten Abfalls von Androgenen, wie Testosteron und DHEA, sowie von Wachstumshormon.

Weiterhin ist das Medikament zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen beim Mann, wie z. B. Rheumatoide Arthritis, MS (Multiples Sklerose) und Morbus Crohn und andere entzündliche Darmerkrankungen, sowie entzündliche

Erkrankungen der Atemwege, der Lunge und der Bronchen einsetzbar. Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 pg/kg-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,04 pg/kg-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 pg bis 8 g, vorzugsweise 3,2 pg bis 80 mg, täglich.

Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1, 6 pg bis 2000 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen.

Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger-und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind : Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., Heft 2,1961, Seite 72 u. ff. : Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungs- mittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B.

Pessare, Spiralen, lUSs, Mirena (E)) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit a-, ß-oder y-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch mit Liposomen verkapselt werden.

Methoden Estrogenrezeptorbindungsstudien : Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet.

Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109 : 1287-1289).

Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER- haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski (1985) beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117,2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).

Die hier beschriebenen Substanzen weisen höhere Bindungsaffinitäten zum Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zum Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, dass ERß gegenüber ERa in der Rattenprostata, im Rattenuterus ERa gegenüber ERß überwiegt. Tabelle 1 zeigt, dass das Verhältnis der Bindung an Prostata-und Uterusrezeptor qualitativ dem Quotienten der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERa von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863- 870) entspricht (Tabelle 1).

Tabelle 1 Estrogen Struktur hER a hER ß ERß/Rat Rat prost. prost. E RBA* RBA* ERa uterus ER (RBA) R/ ER (RBA) uterusE R Estradiol 100 100 1 100 100 1 joy" ro Estron ""60 37 0. 6 3 2 0. 8 frj ho 17a-Estradiot r""58 11 0. 2 2. 4 1. 3 0. 5 fYj Estriol 14 21 1. 5 4 20 5 fiT 5-Androsten 6 17 3 0. 1 5 50 -viol , Genistein HOSg 5 36 7 0. 1 10 100 '' Ho Coumestrol, 94 185 2 1. 3 Z4 18 ru o 0

* : zitiert aus : Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für 4 der erfindungsgemäßen 9a-Vinyl-estra- 1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diol-Derivate (Verbindungen 1 ; 2 ; 4 ; 5) Tabelle 2 Verbindung RBA RBA Rattenuterus Rattenprostata 9a-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-3, 16a-diol (1) 1. 2 100 9a-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-17F-3, 16a-diol (2) 2 200 9a-Di-F-Vinyl-estra-1, 3,5 (10) -3, 16a-diol (4) 0. 2 4 9a-Di-F-Vinyl-estra-1, 3,5 (10)-13-Methyl- 0. 2 6 3, 16a-diol (5) Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 ; 2 ; 4 ; 5 zeigen eine höhere Bindungsaffinität am Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als am Estrogenrezeptor aus Rattenuterus.

Weiterhin wurde die Prädiktivität des Prostata-ER versus Uterus-ER- Testsystems hinsichtlich gewebeselektiver Wirkung durch in vivo Untersuchungen bestätigt. Substanzen mit Präferenz für Prostata-ER sind in vivo vorzugsweise hinsichtlich Ovar-und Uterus-sowie Hypophysenwirkung zugunsten der Wirkung am Ovar dissoziiert.

Untersuchungen zur Wirkungsdissoziation Ovar/Uterus und Hypophyse Die Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung auf das Uteruswachstum und die Ovulation (indirekter Effekt durch Beeinflussung der Sekretion von Hypophysenhormonen) werden an adulten weiblichen Ratten (Körpergewicht 220-250 g) durchgeführt. Die Substanzen werden viermal an vier aufeinanderfolgenden Tagen subkutan appliziert. Die erste Applikation erfolgt im Metestrus. Einen Tag nach der letzten Applikation erfolgt die Autopsie. Es wird

die Anzahl der Eizellen in der Tube (Effekt auf die Ovulation) sowie das Uterusgewicht bestimmt.

Während Estradiol eine dosisabhängige Ovulationshemmung und eine Erhöhung des Uterusgewichts mit einer ED50 von 0.004 mg/kg Körpergewicht bewirkt, übt die erfindungsgemäße Substanz 1 bis zu einer Dosis von 0.4 mg/kg Körpergewicht keinen Effekt auf Ovulation und Uterusgewicht aus.

Untersuchungen am Ovar : Die Substanzen wurdenin vivo an hypophysektomierten juvenilen Ratten geprüft. In einer Modifikation dieser operativen Methode wird den Tieren ein GnRH-Antagonisten appliziert. Es wird geprüft, ob die Substanz die Follikelproliferation (Reifung) im Ovar stimuliert. Messparameter ist das Ovargewicht.

Jeweils fünf Tiere (Körpergewicht 40-50 g) werden den Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet. Die Tiere werden in Makrolonkäfigen in klimatisierten Räumen mit Lichtprogramm (10 h dunkel, 14 h hell) mit einer Standarddiät (Altromin) ad libitum ernährt und mit angesäuertem Leitungswasser getränkt.

Für die s. c.-Applikation werden die Testsubstanz sowie die Kontrollsubstanz (Estradiol E2) in Benzylbenzoat/Rhizinusöl (1+4 v/v) gelöst.

Die juvenilen weibliche Ratten werden entweder an Tag 0 hypophysektomiert und von Tag 1 bis Tag 4 mit Estradiol, der erfindungsgemäßen Verbindung 1 bzw. 2 oder mit einem Vehikel (Rizinusöl/Benzylbenzoat) subkutan behandelt (Applikation 1x täglich). In der modifizierten Version der Methode bekommen die Tiere gleichzeitig mit der Verbindung 2 bzw. dem Vehikel und der Kontrollsubstanz Estradiol über vier Behandlungstage 0,5 mg/Tier/Tag Cetrorelix verabreicht. In beiden Fällen werden die Tiere 24 h nach der letzten Applikation getötet und die Ovargewichte bestimmt.

0,5 mg/Tier/Tag der Verbindung 1 über 4 Tage subkutan appliziert bewirken bei hypophysektomierten Tieren eine vergleichbare Erhöhung des Ovargewichts

wie Estradiol mit einer Dosis von 0,1 mg/Tier/Tag. Das Vehikel bewirkt keinen Effekt.

Damit zeigt die erfindungsgemäße Substanz 1 eine Wirkungsdissoziation am Ovar im Vergleich zur Uterus-und Hypophysenwirkung und ist aufgrund ihrer follikelstimulierenden Wirkung hervorragend für die bevorzugte Indikation, die Behandlung der weiblichen Infertilität, geeignet.

Bei den GnRH-Antagonist-behandelten Tieren zeigen bereits Konzentrationen von 0,1 und 0,3 mg/Tier/Tag der Verbindung 2 am Ovar die gleiche Wirkung wie die eingesetzte Dosis von 1mg/Tier/Tag Estradiol (Abb. 1). Selbst niedrigere Dosierung (0,01, 0,03 mg/Tier/Tag) zeigen eine Ovarwirkung und können den antagonistischen Effekt von Cetrorelix aufheben (Abb. 2).

Abb. 1 : Veränderung des Ovargewichts unter Einfluss eines GnRH- Antagonisten bei der Behandlung mit Estradiol (Sub3) oder verschiedenen Dosierungen der Verbindung 2

Abb. 2 : Positiver Effekt der Verbindung 2 in niedrigen Dosierung auf das Ovargewicht während einer Kombinationsbehandlung mit dem GnRH- Antagonisten Cetrorelix Damit zeigt auch die erfindungsgemäße Substanz 2 eine deutlich positive Wirkung am Ovar, indem sie die Follikelanreifung stimuliert und deshalb ebenfalls für die Behandlung weiblicher Sub-oder Infertilität geeignet ist.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vor allem zwei generell anwendbare Synthesestrategien verwendet.

Einerseits lassen sich insbesondere 3,16-geschützte Abkömmlinge der Estra- 1,3, 5 (10)-trien-3, 164-diole, gegebenenfalls aber auch die freien Diole, für Modifi- kationen einzelner Positionen des Steroidgerüstes einsetzen.

Andererseits bieten entsprechend modifizierte Estronanaloga, die in großer Zahl auf bekannten Wegen [exemplarische Syntheseverfahren siehe J. Chem. Soc.

Perk. 1,1973, 2095 für C (9) ; Steroids 54,1989, 71 für C (7)] erhalten werden können, durch Transposition der Sauerstofffunktionalität (Z. Chem. 1970,221) von C (17) nach C (16) einen flexiblen Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Für den Fall des 3-Methylethers erfolgt nach Überführung des Ketons in ein Sulfonylhydrazon, im einfachsten Falle durch Umsetzung mit Phenylsulfonylhydrazid, in einer Abbaureaktion die Bildung des C (16)- C (17) Olefins (Z. Chem. 1970,10, 221ff ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973ff), an das in regio/stereokontrollierter Weise Hypobromid angelagert wird. Reduktive Dehalogenierung und Entfernung der Schutzgruppe an C (3) ergeben den 16ß- Alkohol, der nach bekannten Methoden in das 16a-Epimer überführt werden kann.

Eine weitere Variante für die Einführung der Hydroxylgruppe an C-Atom 16 besteht in der Hydroborierung der 16 (17)-Doppelbindung mit sterisch anspruchsvollen Boranen. Von dieser Reaktion ist bekannt, dass sie zu 16- oxygenierten Produkten führt (Indian J. Chem. 1971,9, 287-8). Dem- entsprechend ergibt die Umsetzung der Estra-1,3, 5 (10), 16-tetraene mit beispielsweise 9-Borabicyclo [3.3. 1] nonan nach der Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid 16a-Hydroxyestratriene. In untergeordnetem Maße werden bei dieser Reaktion die epimeren 16ß-Hydroxysteroide gebildet. Nach der Spaltung der 3-Methoxygruppe werden Estra-1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diole erhalten. Durch Inversion der Konfiguration an C-Atom 16, z. B. durch

Mitsunobu-Reaktion (Synthesis 1980,1) werden wiederum die 16ß- Hydroxyestratriene erhalten.

Für weitere Herstellungsmöglichkeiten der C (16)-C (17) olefinischen Zwischenstufe siehe auch DE 199 06 159 A1.

Die Einführung der Fluorsubstituenten erfolgt über nukleophile Substitutions- reaktionen von Hydroxylgruppen mit Fluoraminreagenzien (Org. React. 1974, 21,158-173). Werden die Hydroxylgruppen zuvor in die entsprechenden Tosylat überführt, dann werden die fluorierten Verbindungen durch Umsetzung mit Tetra-n-butylammoniumfluorid erhalten (J. Chem. Res. (M) 1979, S. 4728- 4755). Ebenfalls zugänglich sind Fluorverbindungen durch Reaktion der entsprechenden Alkohole mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (US 3 976 691). Geminale Difluorverbindungen werden beispielsweise durch Reaktion von Carbonylverbindungen mit Schwefeltetratfluorid (US 3 413 321) oder Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) hergestellt (US 3 979 691).

Zur Synthese der erfindungsgemäßen 9a-substituierten 17ß-Fluorestra- 1,3, 5 (10)-trien-3, 16-diole werden 17-Oxo-estra1, 3,5 (10)-triene in die 17,17- Difluorestra-1, 3,5 (10) -triene überführt (US 3 976 691). Die so zugänglichen 17, 17-Difluorestra-1, 3,5 (10)-triene werden durch Behandlung mit Aluminiumoxid in 17-Fluorestra-1, 3,5 (10), 16-tetraene umgewandelt (US 3 413 321). Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Fluorolefine besteht in der Umsetzung der entsprechenden Ketone mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in Gegenwart polarer Katalysatoren, wie rauchender Schwefelsäure (US 4 212 815). Die Umsetzung der 17-Fluorestra-1, 3,5 (10), 16-tetraene mit Boranen und anschließende Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid liefert die 17ß- Fluorestra-1, 3,5 (10)-trien-16a-ole (Org. React. 1963,13, 1-54).

Der Zugang zu den erfindungsgemäßen 9a-Alkenyl-bzw. 9a-Alkinyl- substituierten Estra-1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diolen erfolgt zunächst aus den in 3- und 16-Stellung geschützten 3,16-Dihydroxy-estra-1, 3,5 (10) -trienen. Durch Umsetzung mit Trimethylsilylcyanid in Anwesenheit von Lithiumperchlorat erfolgt die regio-und stereoselektive Einführung einer 9a-Cyanogruppierung (Synlett, 1992,821-2). Nach Abspaltung der Schutzgruppen wird die 9a-

Cyanoverbindung durch Reduktion zunächst in eine 9a-Formylverbindung und diese anschließend durch eine Wittig-Reaktion (Org. React. Vol. 14,270) in die 9a-Alkenyl-bzw. 9a-Alkinyl-substituierten Verbindung überführt.

Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich [Z. Chem. 15,270-272 (1975) ; Steroids 61,710-717 (1996) ].

Nachfolgende Acylierung der Sulfamatgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N-Acyl) sulfamaten. Für die (N-Acyl) sulfamate wurden bereits pharmako- kinetische Vorteile nachgewiesen (vgl. DE 195 40 233 A1).

Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N- substituierten und N-unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partielle Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn der/die Silylether zur Regenerierung der (restlichen) im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe (n) wieder abgespalten werden (Steroids 61,710-717 (1996)).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer zusätzlichen Hydroxylgruppe im Molekül ist auch dadurch möglich, dass man von geeigneten Hydroxy-Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen.

Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden (N-Acyl) sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo- (N- acyl) sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy- (N-acyl) sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710-717 (1996)). Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Frage.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Analog zum Aufbau der 9a-Vinylgruppierung können unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien weitere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhalten werden.

Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgen nach dem Fachmann gängigen Methoden.

Beispiel 1 9a-Vinylestra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 9a-Cyano-3-methoxy-estra-1, 3, 5 (1 0)-trien-1 6ar-yl-acetat Zu einer Suspension aus 2,13 g (6,49 mmol) 3-Methoxy-estra-1, 3,5 (10)-trien- 16a-yl-acetat, 2,07 ml (16,54 mmol) Trimethylsilylcyanid und 0,14 g Lithiumperchlorat in 100 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,21 g (9,73 mmol) 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1,4-benzochinon in 80 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch färbt sich grün. Nach 1 Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die abgetrennte organische Phase wäscht man mit Wasser und engt i. V. ein. Das Produktgemisch wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 6/1) chromatografiert. Man erhält 0,44 g (21 %) 9a-Cyano-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-16a-yl-acetat.

Stufe 2 9a-Cyano-3-hydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-16a-yl-acetat Zu einer Lösung aus 0,59 g (1,67 mmol) 9a-Cyano-3-methoxy-estra-1, 3,5 (10) - trien-16a-yl-acetat in 30 ml Acetonitril gibt man unter Rühren in einer Argonatmosphäre 7,51 g (50,1 mmol) Natriumiodid und 8,87 mi (70,14 mmol) Trimethylchlorsilan. Nach ca. 3 Stunden bei 60-70°C ist die Reaktion beendet.

Die Reaktionslösung wird in Natriumhydrogensulfitlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wäscht man mehrmals mit Wasser, trocknet über MgS04 und engt i. V. bis zur Trockne ein.

Das Rohproduktes wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 4/1) chromatografiert. Man erhält 0,43 g (76 %) Produkt.

Stufe 3 3, 16a-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10)-trien-9 carbonitril Bei Raumtemperatur werden 0,43 g (1,27 mmol) 9a-Cyano-3-hydroxy-estra- 1,3, 5 (10)-trien-16a-yl-acetat mit 1,0 g (7,24 mmol) Kaliumkarbonat in 40 ml

Methanol (1 % Wasser) 2 Stunden gerührt. Anschließend destilliert man das Methanol i. V. ab und löst den organischen Rückstand in Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Man erhält 3,5 g (93 %) 9a-Cyano-estra-1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diol.

Stufe 4 3, 1 6as-Dihydroxyestra-1, 3, 5 (10)-trien-9 carbaldehyd Eine Suspension aus 100 mg (0,34 mmol) 3,16a-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -trien- 9 carbonitril in 40 ml Toluol wird unter Rühren auf ca.-20°C abgekühlt. Nach Zugabe von 0,9 ml (1,35 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid wird die Reaktion nach ca. 10 min mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, über Celite filtriert und das Filterhilfsmittel mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der Lösung i. V. erhält man 84,6 mg eines hellgelben Schaumes. Das im Gemisch enthaltene Produkt entspricht einer Ausbeute von ca. 52 % d. Th und wird ohne weitere chromatographische Aufarbeitung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe 5 9a Vinylestra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 16a diol Unter Inertgasatmosphäre werden 3,1 g (7,9 mmol) Triphenylmethyl- phosphoniumiodid und 0,24 g (8 mmol) Natriumhydrid (80 %-ig in Paraffinöl) in 20 mi DMSO im Ultraschallbad bei ca. 55 °C zur Reaktion gebracht. Nach 10 min gibt man zur Lösung 80 mg (0,16 mmol, ca. 60 %-ig) 3, 16a-Dihydroxyestra- 1,3, 5 (10)-trien-9 carbaldehyd und läßt das Gemisch noch 60 min bei ca. 55°C im Ultraschallbad reagieren. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wäscht man mit Wasser und engt die organische Phase i. V. ein.

Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel ; (Cyclohexan/Essigester, 2/1) und anschließende Umkristallisation aus Chloroform gereinigt. Ausbeute : 24 mg (50 %),. Schmelzpunkt 88-95 °C.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,00 (s, 3-OH) ; 6,98 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,25 (dd, J = 17,2/10, 5

Hz,-CH=CH2) ; 5,00 (dd, 10,5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH) ; 4,45 (dd, 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,24 (m, 16ß-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,69 (s, H-18) Beispiel 2 9a-Vinyl-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy1-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbonitril 1.03 g (2,26 mmol) 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -18a-homo-estra- 1,3, 5 (10) -trien, 48,2 mg (0,45 mmol) Lithiumperchlorat und 0,71 ml (5,66 mmol) Trimethylsilylcyanid werden in 10 ml Methylenchlorid (Molsieb) vorgelegt und unter Inertgas auf ca.-70°C unter Rühren abgekühlt. Anschließend tropft man 0,77 g (3,39 mmol) 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1,4-benzochinon gelöst in 65 ml Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunde zu. Nach ca. 1 Stunde (Erwärmung auf Raumtemperatur) wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Reaktionsprodukte mit Methylenchlorid extrahiert. Das durch Einengen der organischen Phasen erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 4/1) erhält man 0,74 g (68 % d. Th. ) Produkt.

Stufe 2 3, 1 Dihydroxy-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd 1,3 g (2,7 mmol) 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy] -18a-homo-estra-1,3, 5 (10)- trien-9-carbonitril werden in 40 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur unter Inertgas mit 7,2 ml (10,8 mmol) Diisobutylaluminiumhydridlösung (1,5 M in Toluol) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten gibt man zur Reaktionslösung ein Gemisch von 30 ml Methanol und 5 ml verdünnter Salzsäure (1/1). Die Reaktionslösung wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die erhaltene organische Phase extrahiert man mit Wasser und wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung.

Nach Trocknung der Lösung und Einengen unter Vakuum werden 0,73 g (86% d. Th.) gelbe Kristalle erhalten.

Stufe 3 9a-Vinyl-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Unter Inertgasatmosphäre werden 13,7 g (34,8 mmol) Triphenylmethyl- phosphoniumjodid und 1,0 g (34,8 mmol) Natriumhydrid (ca. 80% auf Paraffinöl) in 80 mi DMSO im Ultraschallbad bei ca. 50°C zur Reaktion gebracht. Nach 30 Minuten gibt man 0,73 g (2,3 mmol) 3, 16a-Dihydroxy-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)- trien-9-carbaldehyd gelöst in 10 ml DMSO zur Reaktionslösung und läßt das Gemisch weitere 60 Minuten im Ultraschallbad reagieren. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 2/1) und Kristallisation aus Chloroform.

Ausbeute : 0,59 g (81% d. Th. ) nach Chromatographie Schmelzpunkt : 214-220 °C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,00 (s, 3-OH) ; 6,96 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,29 (dd, J = 17, 2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,00 (dd, J = 10, 5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16a- OH) ; 4,43 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,18 (m, 16ß-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,72 (t, J = 6, 8 Hz, H-18a) Beispiel 3 9a- (2', 2'-Difluorvinyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxyj-estra-1, 3, 5 (10)-trien-9-carbonitril

Umsetzung von 3, 16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien analog zum Beispiel 1, Stufe 1 ergibt 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbonitril Ausbeute : 58% d. Th.

Stufe 2 3, 16a-Dihydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3, 16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien-9- carbonitril analog zum Beispiel 1, Stufe 2 ergibt 3, 16cc-Dihydroxy-estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Ausbeute : 83 % d. Th.

Stufe 3 9a-(2, 2-Difluorvinyl)-estra-1, 3,5 (1 0)-trien-3, 1 6a-diol In einem inertisierten Reaktionskolben werden 1,5 mi Dimethoxyethan (Molsieb), 0,3 mi Pentan und 0,13 ml (0,77 mmol) Diethyl (difluormethyl)- phosphonat vorgelegt und auf ca.-75°C abgekühlt. Nach Zugabe von 0,72 ml (1,07 mmol) tent-Butyllithium (1,5 M in Pentan) und 30 Minuten Reaktionszeit gibt man zur Reaktionslösung 0,14 g (0,31 mmol) 3, 16a-Dihydroxy-estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbaldehyd gelöst in einem Gemisch von 1,5 ml Dimethoxyethan/0,3 ml Pentan. Die Reaktionslösung wird zur vollständigen Umsetzung bis zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe in gekühlte Ammoniumchloridlösung extrahiert man mit Essigester. Die organische Phase wird unter Vakuum eingengt, der Rückstand in 5 mi Methanol aufgenommen und mit 0,5 ml verdünnter Salzsäure (1/1) versetzt. Zur Reaktionslösung gibt man Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen- carbonatlösung und engt unter Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromato-graphie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 2/1) gereinigt.

Ausbeute : 22 mg (21 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,08 (s, 3-OH) ; 7,10 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,51 (dd, J = 8,6/2, 3 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,3 Hz, H-4) ; 4,76 (dd, J = 25,4/10, 9

Hz, -CH=CF2) ; 4,51 (d, J = 4,69 Hz, 16a-OH) ; 4,25 (m, 16ß-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,68 (s, H-18) Beispiel 4 9a-(2', 2'-Difluorvi nyl)-18a-homo-estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16a-Bis (perhydropyran-2-yl) oxyj 18a-homo-estra-1, 3, 5 (10)-trien-9-carbonitril Umsetzung von 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -18a-homo-estra-1,3, 5 (10)- trien analog zum Beispiel 1, Stufe 1 ergibt 3, 16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] - 18a-homoestra-1,3, 5 (10)-trien-9-carbonitril ; Ausbeute : 58 % d. Th. ; Stufe 2 3, 1 Dihydroxy-18a-homo-estra-1, 3, 5 ( 0)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -18a-homo-estra-1,3, 5 (10)- trien-9-carbonitril analog zum Beispiel 1, Stufe 2 ergibt 3, 16a-Dihydroxy-18a- homo-estra-1,3, 5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Ausbeute : 87 % d. Th Stufe 3 9α- (2, 2-Difluorvinyl)- 1 8a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a diol Umsetzung von 3,16a-Dihydroxy-18a-homo-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Reaktionsbedingungen und-durchführung sowie Molverhältnisse wie bei 3. Stufe 9a- (2, 2-Difluorvinyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester, 2/1) und Kristallisation aus Essigester gereinigt.

Ausbeute : 12 % d. Th.

Schmelzpunkt : 225-232 °C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,06 (s, 3-OH) ; 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,50 (dd, J = 8, 6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 4,78 (dd, J = 21,5/14, 8

Hz, -CH=CF2) ; 4,47 (d, J = 4,50 Hz, 16a-OH) ; 4,18 (m, 16ß-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,72 (t, J = 6, 8 Hz, H-18a) Beispiel 5 17ß-Fluor-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16α-Bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17ß-fluor-estra-1,3,5(10) -trien-9-carbonitril Umsetzung von 3, 16a-Bis [(perhyd ropyran-2-yl) oxy]-17ß-fluor-estra-1, 3,5 (10) - trien analog zum Beispiel 2, Stufe 1 ergibt 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] - 17ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbonitril ; Ausbeute : 45 % d. Th.

Stufe 2 3,16α-Dihydroxy-17ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy]- 17ß-fluor-estra-1, 3,5 (10) - trien-9-carbonitril analog zum Beispiel 2, Stufe 2 ergibt 3,16a-Dihydroxy-17ß- fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Ausbeute : 83 % d. Th.

Stufe 3 17ß-Fluor-9α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol Umsetzung von 3, 16a-Dihydroxy-17ß-fluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd analog zum Beispiel 2, Stufe 3 ergibt 17ß-Fluor-9a-vinyl-estra-1, 3,5 (10) -trien- 3, 16a-diol ; Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester, 2/1) und Kristallisation aus Chloroform gereinigt.

Ausbeute : 51 % d. Th.

Schmelzpunkt : 94-98°C

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 9,02 (s, 3-OH) ; 6,97 (d, J = 8,2 Hz, H-1) ; 6,51 (dd, J = 8,2/2, 7 Hz, H-2) ; 6,42 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,22 (dd, J = 17,2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,09 (d, J = 5,5 Hz, 16a-OH) ; 5,01 (dd, J = 10,5/1, 9 Hz, - CH=CH2) ; 4,45 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,35 (dd, J = 55,1/4, 7 Hz, H-17a) ; 4,11 (m, 16ß-H) ; 2,68 (m, H-6) ; 0,79 (d, J = 1,9 Hz, H-18) Beispiel 6 17, 17-Difluor-9α-vinyl-estra-1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16α-Bis[(perhydropyran-2-yl)oxy]-17,17-difluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9- carbonitril Umsetzung von 3, 16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy]-17, 17-difluor-estra- 1,3, 5 (10)-trien analog zum Beispiel 2, Stufe 1 ergibt 3, 16a-Bis [(perhydropyran- 2-yl) oxy] -17, 17-difluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbonitril ; Ausbeute : 46 % d. Th.

Stufe 2 3, 16a-Dihydroxy-17, 17-difluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl)oxy]-17,17-difluor-estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbonitril analog zum Beispiel 2, Stufe 2 ergibt 3, 16a- Dihydroxy-17, 17-difluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd; Ausbeute : 88 % d. Th.

Stufe 3 17, 17-Difluor-9a-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 16a-diol Umsetzung von 3, 16a-Dihydroxy-17, 17-difluor-estra-1, 3,5 (10)-trien-9- carbaldehyd analog zum Beispiel 2, Stufe 3 ergibt 17, 17-Difluor-9a-vinyl-estra- 1,3, 5 (10)-trien-3, 16a-diol ;

Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/ Essigester, 2/1) und Kristallisation aus Chloroform gereinigt.

Ausbeute : 75 % d. Th.

H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) : 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,63 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,54 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 6,23 (dd, J = 17,2/10, 5 Hz,-CH=CH2) ; 5,08 (dd, J = 10,5/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,48 (dd, J = 17,2/1, 9 Hz,-CH=CH2) ; 4,44 (m, 16ß-H) ; 2,79 (m, H-6) ; 0,95 (d, J = 1,9 Hz, H-18) Beispiel 7 9α-(Hex-1'-enyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol Stufe 1 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxyj-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbonitril Umsetzung von 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien analog zum Beispiel 2, Stufe 1 ergibt 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbonitril ; Ausbeute : 61 % d. Th.

Stufe 2 3, 16a-Dihydroxy-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3,16a-Bis [(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien-9- carbonitril analog zum Beispiel 2, Stufe 2 ergibt 3,16a-Dihydroxy-estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Ausbeute : 87 % d. Th.

Stufe 3 9a (Hex-1-enyl)-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3,16α-diol In einem inertisierten Reaktionskolben werden 8,68 g (20 mmol) Pentyltriphenyl- phosphoniumbromid + Natriumamid (1g enthalten 2,3 mmol Pentyltriphenyl- phosphoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3, 16a-Dihydroxy-estra-1, 3,5 (10) -trien-

9-carbaldehyd und 30 ml DMSO vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 Stunden im Ultraschallbad bei 60°C behandelt. Nach vollständiger Umsetzung gibt man Wasser zur Reaktionslösung. Isoliert wird das Rohprodukt durch Extraktion mit Essigester, Waschen der organischen Phase mit Wasser und Einengen bis zur Trockne.

Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 1/1) und Kristallisation aus Essigester gereinigt.

Ausbeute : 0,18 g (75 % d. Th. ) nach Chromatographie Schmelzpunkt : 166-168 °C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 8,97 (s, 3-OH) ; 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 5,73 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 5,20 (dt, J = 12,5/7, 4 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH) ; 4,24 (m, 16ß-H) ; 2,66 (m, H-6) ; 0,68 (t, J = 7,0 Hz, CH3-CH2-) ; 0,66 (s, H-18) Beispiel 8 9oc-(But-1'-enyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3,16α-diol Stufe 1 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy]-estra-1, 3,5 (10)-trien-9-carbonitril Umsetzung von 3, 16α-Bis[(perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien analog zum Beispiel 2, Stufe 1 ergibt 3, 16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy] -estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbonitril ; Ausbeute : 52 % d. Th.

Stufe 2 3, 16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-9-carbaldehyd Umsetzung von 3,16a-Bis [ (perhydropyran-2-yl) oxy] -estra-1,3, 5 (10)-trien-9- carbonitril analog zum Beispiel 2, Stufe 2 ergibt 3, 16a-Dihydroxy-estra- 1,3, 5 (10)-trien-9-carbaldehyd ; Ausbeute : 87 % d. Th.

Stufe 3 9 a-(But-1-enyl)-estra-1, 3,5 (10)-trien-3, 16a-diol In einem inertisierten Reaktionskolben werden 8,68 g (20 mmol) Propyltriphenyl- phosphoniumbromid + Natriumamid (1g enthalten 2,3 mmol Propyltriphenyl- phosphoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3, 16a-Dihydroxy-estra-1, 3,5 (10) -trien- 9-carbaldehyd und 30 ml DMSO vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 Stunden im Ultraschallbad bei 60°C behandelt. Nach vollständiger Umsetzung gibt man Wasser zur Reaktionslösung. Isoliert wird das Rohprodukt durch Extraktion mit Essigester, Waschen der organischen Phase mit Wasser und Einengen bis zur Trockne.

Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester, 1/1) gereinigt.

Ausbeute : 0,16 g (73 % d. Th. ) nach Chromatographie Schmelzpunkt : 140-148 °C 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) : 8,98 (s, 3-OH) ; 7,09 (d, J = 8,6 Hz, H-1) ; 6,49 (dd, J = 8,6/2, 7 Hz, H-2) ; 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4) ; 5,70 (d, J = 12,5 Hz, - CH=CH-CH2-) ; 5,19 (dt, J = 12,5/7, 4 Hz, -CH=CH-CH2-) ; 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH) ; 4,24 (m, 16ß-H) ; 2,66 (m, H-6) ; 0,66 (s, H-18) ; 0,57 (t, J = 7,2 Hz, CH3-CH2-)