Die Erfindung betrifft neue Derivate der Acetylsalicylsäure (im folgenden ASS genannt), die eine NO ₃ -Struktur enthalten. Sie sind entweder als intaktes

Wirkstoffmolekül oder nach Abspaltung (NO-Freisetzung) therapeutisch wirksam. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesonders zur Schmerzbekämpfung, Thrombocytenaggrega- tionshemmung, Fiebersenkung und zur Prävention von cardiovaskulären Erkrankungen und Tumorerkrankungen.

Die wertvollen therapeutischen Wirkungen von ASS sind seit langem bekannt. So wird ASS zur Schmerzbekämpfung, bei thrombembolischen Erkrankungen wie z.B. primärer und sekundärer Prävention cardiovaskulärer Erkrankungen, cerebro- vaskulärer Erkrankungen und peripherer Gefäßverschlüsse und auch in der Prävention von Tumorerkrankungen eingesetzt. Insbesondere bei den Präventiv¬ indikationen werden häufig Kombinationen mit Vitaminen oder anderen Wirk¬ stoffen wie z.B. Phytopharmaka wie Ginkgo oder Calciumantagonisten wie Nife- dipin, Nimodipin oder Amlodipin vorteilhaft eingesetzt.

Neben den wertvollen therapeutischen Wirkungen sind jedoch auch die unerwünschten Nebenwirkungen der ASS, insbesondere bei chronischer

Applikation und in hohen Dosen seit langem bekannt. Es ist immer wieder versucht worden diese unerwünschten Eigenschaften insbesondere die gastro- intestinalen Nebenwirkungen durch Derivatisierung oder durch magensaftresistent überzogene Darreichungsformen zu vermeiden oder zu verringern. Der Erfolg dieser Versuche die Verträglichkeit von ASS zu verbessern hat sich aber bisher nur in geringem Maße gezeigt. Ein Grund hierfür ist, daß die Läsionen der Magen- Darm-Schleimhaut nicht nur durch den in diesem Bereich direkt freigesetzten Wirkstoff, sondern auch als Folge des Wirkungsprinzips der ASS hervorgerufen werden. Eine Ursache dieser unerwünschten Nebenwirkungen liegt in der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch ASS. Es besteht daher seit langem das

Bedürfnis die unerwünschten Nebenwirkungen der ASS möglichst unter Erhaltung der gewünschten therapeutischen Wirkungen zu vermindern.

Es wurde gefunden, daß Nitrate der ASS (im folgenden NO-AS S genannt) mindestens die gleichen therapeutischen Wirkungen wie ASS besitzen, jedoch

praktisch frei sind von den genannten unerwünschten gastrointestinalen Neben¬ wirkungen.

Die Erfindung betrifft neue NO-ASS-Verbindungen der allgemeinen Formel

O CH,

in welcher

für O oder NH steht,

X für (CHZ) _m -CH ₂ -Z steht,

für H oder für (CHZ) _n -CH ₂ -Z steht, oder

X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei

Z für H, OH und/oder ONO ₂ steht,

m für eine Zahl von 1 bis 4 steht.

für eine Zahl von 0 bis 3 steht, und

für eine Zahl von 2 bis 6 steht,

mit der Maßgabe, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei der Substituenten Z für ONO ₂ oder aber für ONO ₂ in Kombination mit OH steht.

Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Kohlen¬ stoffatome enthalten und liegen als optisch reine Verbindungen oder als Enantio- merengemische oder Diastereomerengemische vor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem Derivate der ASS der allgemeinen Formel (I), in welcher

A, X, Y, m, n und p die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Z für H oder OH steht,

mit konzentrierter Salpetersäure, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, umgesetzt werden, wobei die einzelnen Hydroxygruppen entweder erschöpfend oder partiell verestert werden.

Die Umsetzung von Alkoholen mit Salpetersäure zu Nitratestern ist bekannt. Methoden zur Herstellung von Salpetersäureestern von zwei- oder mehrwertigen Alkoholen sind ebenfalls bekannt und beispielweise in "Methoden der organischen

Chemie", Band 6/2, S. 329 ff beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

A, X, Y, m, n und p die oben angebenen Bedeutungen haben und

Z für H oder OH steht,

können hergestellt werden aus ASS oder aus funktioneilen Derivaten der ASS, beispielsweise Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel (II),

in welcher

R für Halogen, Alkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryl- oxycarbonyloxy steht,

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welcher

HA X

T (HI)

Y

A für O oder NH steht,

X für (CHZ) _m -CH ₂ -Z steht,

Y für H oder für (CHZ) _n -CH ₂ -Z steht, oder

X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei

Z für H, OH oder OT steht,

m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und

T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,

gefolgt von einem oder mehreren Schritten zu Abspaltung der Schutzgruppen T unter Freisetzung der Hydroxyfunktion.

Geeignete Schutzgruppen T sind solche, die sich in Gegenwart von anderen Carbonsäureester-gruppen oder Carbonamid-gruppen selektiv abspalten lassen. Beispiele solcher Schutzgruppen sind bekannt (P. J. Kocienski: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994), z.B. Estergruppen wie 2,2,2-Trichloracetyl oder Ether wie Allyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl oder Acetale wie Methoxymethyl oder

Isopropyliden, Cyclohexyliden oder Benzyliden.

Ein geeignetes Säurehalogenid ist beispielsweise 2-Acetoxy-benzoylchlorid, dessen Herstellung bekannt ist (Riegel und Witteoff, J. Amer. Chem. Soc, 64 (1942) 1486). Gemischte Anhydride der ASS entstehen bei der Reaktion von ASS mit Alkoxycarbonylhalogeniden in Gegenwart von anorganischen oder organischen

Basen, wie es ebenfalls bekannt ist (Organikum, 17. Aufl., Berlin 1988).

Beispiele geeigneter Alkohole der allgemeinen Formel (III) sind 2,2-Dimethyl-4- hydroxymethyl-l-3-dioxolan oder (l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl)-methanol, Bei¬ spiele geeigneter Amine der allgemeinen Formel (III) sind 2,2-Dimethyl-4-amino- methyl-l,3-dioxolan oder (l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-ylmethyl)amin.

Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit denen der allgemeinen Formel (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),

in denen

A für O oder NH steht,

X für (CHZ) _m -CH ₂ -Z steht,

Y für H oder für (CHZ) _n -CH ₂ -Z steht, oder

X und Y zusammen für -(CHZ) - stehen, wobei

Z für H, OH oder OT steht,

m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und

T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,

können nach bekannten Reaktionen der organischen Chemie durchgeführt werden. In den Fällen, in denen A für Sauerstoff steht, werden bevorzugt die Bedingungen einer Alkoholyse von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden ange- wendet. Die Reaktionen werden bevorzugt in einer organischen Base, beispiels¬ weise Pyridin oder Triethylamin, entweder in reiner Form oder im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Essigester durchgeführt. Geeignete Reaktionsbedingungen sind bekannt (Organikum, 17. Aufl., S. 402 ff, Berlin 1988).

In den Fällen, in denen A für NH steht, werden bevorzugt die Bedingungen einer

Aminolyse von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden angewendet. Es wird bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, wie einfachen Alkoholen,

Dichlormethan oder Tetrahydrofuran umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base. Geeignete Reaktionsbedingungen sind bekannt (Organikum, 17. Aufl., S. 408 ff, Berlin 1988).

Bedingungen zur Abspaltung der Schutzgruppen T sind bekannt und beispiels- weise bei P. J. Kocienski: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 1994 angegeben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen A für Sauerstoff steht und X, Y, Z, T, m, n, und p die oben angegebene Bedeutung haben, können auch aus Alkalimetallsalzen der ASS durch Umsetzung von Verbindungen der allge¬ meinen Formel (V)

U X T (V)

Y

in denen

U für Halogen, p-Toluolsulfonyl, Methylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl,

X für (CHZ) _m -CH ₂ -Z steht,

Y für H oder für (CHZ) _n -CH ₂ -Z steht, oder

X und Y zusammen für -(CHZ)_- stehen, wobei

Z für H, OH oder OT steht,

m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben und

T für eine Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen steht,

hergestellt werden. Die Umsetzungen können in dipolaren aprotischen Lösungsmit- teln, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Raumtemperatur durch¬ geführt werden (siehe: Parker, Adv. Org. Chem., 5 (1965) 1-46 oder Alvarez und Watt, J. Org. Chem., 33 (1968) 2143).

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der allge¬ meinen Formel (I) lässt sich beispielhaft wie folgt darstellen:

Mononitrat-ASS-Derivate sind bereits bekannt aus der Anmeldung WO 92/01668. Als Ausführungsbeispiel 8 wird dort das entsprechende Nitroxyethyl und seine Herstellung aus dem entsprechenden Bromoethylderivat beschrieben. Ihre gefäßrelaxierende und ihre antianginale Wirkung bei gleichzeitig guter

Verträglichkeit und geringen Nebenwirkungen wird in dieser Publikation erwähnt. Im Gegensatz zu diesen bekannten Mononitraten zeigen die erfindungsgemäßen Dinitrate überraschenderweise folgende vorteilhafte Eigenschaften:

1. Di e Hemmung der Thromb ocytenaggregati on i st b ei den erfindungsgemäßen Nitraten stärker ausgeprägt als bei den bekannten

Mononitraten.

2. Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Nitrate ist mindestens ebenso gut wie diejenige der Mononitrate und gegenüber nativem Aspirin deutlich erhöht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls Arzneizubereitungen enthaltend NO-AS S -Verbindungen der allgemeinen (I) neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen, bevorzugt für die orale Applikation. Neben dem neuen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) können diese Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe wie z.B. Vitamine wie A, B, C oder E oder ß-Carotin, Phytopharmaka wie z.B.

Ginkgoextrakte oder Calciumantagonisten, insbesondere aus der Gruppe der Dihydropyridine wie z.B. Nifedipin, Nitrendipin, Nimodipin, Felodipin, Nicardipin oder Amlodipin enthalten.

Die Herstellung dieser Arzneizubereitungen erfolgt nach üblichen Methoden. Aufgrund der verbesserten Verträglichkeit und der zusätzlichen Wirkung der NO-Derivate können zur Erzielung des gleichen Effektes bisher übliche ASS- Dosierungen reduziert werden bzw. bei chronischer Applikation die Behand- lungsdauer ausgedehnt und damit der Therapieerfolg vergrößert werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

a) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[ 1 ,3]dioxolan-4-yl-methylester)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure (10,0 g, 55,5 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird mit Triethylamin (7,7 ml, 55,5 mmol) versetzt, auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (5,3 ml, 55,5 mmol) versetzt, 1 h bei 0°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (±)-2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan (7,33 g, 55,5 mmol) und Tri¬ ethylamin (50 ml) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Nach 4 h wird Wasser (50 ml) zugegeben und gerührt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan Essigester = 15/1). Ausbeute: 8,4 g.

C ₁₅ H ₁₈ O ₆ [294,3]. Sirup, R _f = 0,48 (Toluol/Essigester = 3/1).

b) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylester)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methy l- ester) (5,7 g, 19,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 3 h wird der Ansatz i. Vak. eingeengt, in Toluol (30 ml) aufge- nommen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt

(Gradient Hexan/Essigester = 3/1 → 2/1 -> 1/1). Ausbeute: 2,96 g.

^c i ₂ ^H i ₄ ° _{6 L} ²⁵ _> 2]. ^Sirυ P _> R _f = 0,19 (Dichlormethan/Methanol = 15/1).

c) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy-propylester)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylester) (1,0 g, 3,93 mmol) in Acetanhydrid (10 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (10 ml) und Salpetersäure (98 %; 8 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan

(100 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 10/1). Ausbeute: 1,01 g).

C ₁₂ H _]2 N ₂ O ₁₀ [344,2]. Sirup, R _f = 0,77 (Hexan/Essigester = 1/1). CI-MS: m/z 345

(M + H ⁺ ). 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 7,97, 7,62, 7,35, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 5,57 (m, 1 H, H-2), 4,89 (dd, 1 H, H-3a), 4,63 (dd, 1 H, H-3b), 4,64 (ddd, 1 H, H-la), 4,51 (ddd, 1 H, H-lb), 2,36 (s, 3 H, Ac).

Beispiel 2

a) Trifluormethansulfonsäure-([2S]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-y l-methyl-ester)

Die Lösung von [2R]-l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl-methanol (1,0 g, 5,8 mmol) in Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (4 ml) wird bei -20°C mit einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,9 ml, 11,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Nach 1 h bei -10°C wird auf Eiswasser gegossen. Es wird Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesät¬ tigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1,27 g.

C ₁₆ H ₁₅ F ₃ O ₅ S [303,2]. Sirup, R _f = 0,66 (Toluol/Essigester = 3/1).

b) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]- 1 ,4-dioxa-spiro-[4,5]dec-2-yl-methylester)

Die Lösung von 2-Acetoxy-benzoesäure (0,6 g, 3,33 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wird mit einer Lösung von Cäsiumcarbonat (0,54 g, 1,67 mmol) in Wasser (35 ml) versetzt und gerührt. Nach 30 min wird die Mischung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird unter Rühren zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-

([2S]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl-methyl-ester) (1,15 g, 3,79 mmol) in N,N-Dime- thylformamid (10 ml) gegeben. Nach 16 h bei 20°C wird die Mischung eingeengt, in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen, 2mal mit Wasser gewaschen, über magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch gereinigt (Toluol Essigester = 50/1). Ausbeute: 601 mg.

^C ₁₈ ^H ₂₂ ° ₆ [334,4]. Sirup, R _f = 0,35 (Toluol/Essigester = 10/1).

c) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-dihydroxy-propylester)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-l,4-dioxa-spiro-[4,5]dec-2-yl-me thyl- ester) (527 mg, 1,58 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt, in

Toluol (10 ml) aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromato- graphisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 30/1). Ausbeute: 161 mg.

^C ₁₂ ^H ₁₄ ° ₆ t ²⁵ _> 2]. Sirup, R _f = 0,15 (Dichlormethan/Methanol = 10/1).

d) 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-bisnitrooxy-propylester)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-([2S]-2,3-dihydroxy-propylester) (50 mg,

0,20 mmol) in Acetanhydrid (0,5 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (0,5 ml) und Salpetersäure (98 %; 0,4 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan (5 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 10/1). Ausbeute: 34 mg).

C ₁₂ H ₁₂ N ₂ O _{] 0} [344,2]. Sirup, R _f = 0,48 (Hexan/Essigester = 2/1), [α] _D = +0,8° (c = 0,20, Dichlormethan ). CI-MS: m/z 345 (M + H ⁺ ). Η-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 7,97, 7,62, 7,35, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 5,57 (m, 1 H, H-2), 4,89 (dd, 1 H, H- 3a), 4,63 (dd, 1 H, H-3b), 4,64 (ddd, 1 H, H-la), 4,51 (ddd, 1 H, H-lb), 2,36 (s, 3 H, Ac).

Beispiel 3

a) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methy lamid)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure (216 mg, 1,2 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wird mit Triethylamin (0,15 ml, 1,2 mmol) versetzt, auf 0°C gekühlt, tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (0,144 ml, 1,0 mmol) versetzt, 2 h bei 0°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-4-aminomethyl-l,3-dioxolan (293 mg, 1,0 mmol) und Tri¬ ethylamin (0,14 ml) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Nach 4 h wird Wasser (10 ml) zugegeben und gerührt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Gradient Hexan/Essigester = 3/1 -» 1/1). Ausbeute: 143 mg.

C ₁₅ H ₁₉ NO ₅ [293,3]. Sirup, R _f = 0,1 (Hexan/Essigester = 2/1).

b) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylamid)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methy l- amid) (184 mg, 0,63 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 0,5 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt, in Toluol (10 ml) aufgenommen und eingeengt. Der Rückstand wird säulen- chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 10/1). Ausbeute: 132 mg.

C ₁₂ H ₁₅ NO ₅ [253,2]. Sirup, R _f = 0,17 (Dichlormethan Methanol = 10/1).

c) 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy-propylamid)

Die Lösung von 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-dihydroxy-propylamid) (50 mg, 0,20 mmol) in Acetanhydrid (0,5 ml) wird bei -10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Acetanhydrid (0,5 ml) und Salpetersäure (98 %; 0,4 ml) versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf Eis gegossen, mit Dichlormethan (5 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel 60 gereinigt (Hexan/Essigester = 13/1). Ausbeute: 29 mg).

C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₉ [343,2]. Sirup, R _f = 0,36 (Hexan/Essigester = 1/1). CI-MS: m/z 344

(M + H ⁺ ). 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 7,75, 7,53, 7,32, 7,14 (4 x 1 H, Aromat), 6,64 (m, 1 H, NH), 5,52 (m, 1 H, H-2), 4,95 (dd, 1 H, H-3a), 4,60 (dd, 1 H, H-3b), 3,85 (ddd, 1 H, H-la), 3,76 (ddd, 1 H, H-lb), 2,37 (s, 3 H, Ac).

Nach analogen Verfahren wurden hergestellt:

4. 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3,4-trisnitrooxy-butylester)

5. 2-Acetoxybenzoesäure-(2-nitrooxy-l-nitrooxymethyl-ethyleste r)

6. 2-Acetoxybenzoesäure-(2-hydroxy-3-nitrooxy- 1 -nitrooxymethyl-propylester)

7. 2-Acetoxybenzoesäure-(2,3-bisnitrooxy- 1 -nitrooxymethyl-propylester)

8. 2-Acetoxybenzoesäure-(3,4-bisnitrooxy-cylcohexylester)

Galenische Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 (rasch freisetzende Brausetablette)

NO- ASS 100 mg

Natriumeitrat, primär 1306 mg Citronensäure, Pulver 260 mg

Natrium-hydrogencarbonat 484 mg

Natriumcarbonat 200 mg

Gesamtgewicht 2350 mg

Herstellung:

Natriumeitrat und Citronensäure werden mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert, getrocknet und gesiebt. Die Korngröße des Granulats liegt vorzugsweise zu 90 % zwischen 125 und 400 μm. Zu diesem Granulat werden unter geeigneten klimatischen Bedingungen die restlichen Bestandteile zugemischt (Na-hydrogen- carbonat, Na-carbonat) und diese Mischung auf geeigneten Tablettenpressen zu Brausetabletten mit einem Durchmesser von 20 mm verpreßt. Die Tabletten wer¬ den anschließend z.B. in Alu-Alu-Blister verpackt.

Die Beispiele, 3 und 4 werden analog zu Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 2 (rasch freisetzende Brausetablette)

NO-ASS 500 mg

Natrium citrat, primär 1306 mg

Citronensäure, Pulver 260 mg

Natrium-hy drogencarb onat 484 mg

Natriumcarbonat 200 mg

Gesamtgewicht 2750 mg

Beis ^p iel 3 (rasch freisetzende Brausetablette)

NO-ASS 100 mg

Amlodipin 10 mg

Vitamin A 1 mg (3000 I.E.) Thiaminnitrat 10 mg

Riboflavin 10 mg

Pyridoxin-HCl 5 mg

Cyanocobalamin

⁵ μg

Nicotinamid 100 mg Ascorbinsäure 200 mg

D-α-tocopherolacetat 15 mg

Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50: 1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone Natrium ci trat, primär 1306 mg

Citronensäure, Pulver 260 mg

Natrium-hydrogencarbonat 483 mg

Natriumcarbonat 200 mg

Gesamtgewicht 2740 mg

Beispiel 4 (rasch freisetzende Brausetablette)

NO-ASS 500 mg

Nifedipin 90 mg

Vitamin A 1 mg (3000 I.E.) Thiaminnitrat 10 mg

Riboflavin 10 mg

Pyridoxin-HCl 5 mg

Cyanocobalamin 5 μg

Nicotinamid 100 mg Ascorbinsäure 200 mg

D-α-tocopherolacetat 15 mg

Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50:1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone Natriumeitrat, primär 1306 mg

Citronensäure, Pulver 260 mg

Natrium-hydrogencarbonat 483 mg

Natriumcarbonat 200 mg

Gesamtgewicht 3220 mg

Beispiel 5 (verzögert freisetzende Retardtablette)

NO-ASS 100 mg

Metholose 60 SH 50 398,5 mg

Mg-Stearat 1,5 mg Gesamtgewicht 500 mg

Herstellung:

NO-ASS wird mit Metholose 60SH50 homogen gemischt und anschließend auf geeigneten Walzen trocken kompaktiert. Die dabei entstehenden Schülpen werden im Kompaktor mit Hilfe eines geeigneten Siebes zu einem Granulat mit einer Korngrößenverteilung vorzugsweise zwischen 63 und 400 μm gebrochen. Das

Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, zu Tabletten verpreßt und anschließend z.B. in Alu-Alu-Blister verpackt. Das Beispiel 6 wird analog hergestellt.

Beispiel 6 (verzögert freisetzende Retardtablette)

NO-ASS 100 mg

Nifedipin 30 mg

Vitamin A 1 mg (3000 I.E.)

Thiaminnitrat 10 mg

Riboflavin 10 mg

Pyridoxin-HCl 5 mg

Cyanocobalamin ⁵ μg

Nicotinamid 100 mg

Ascorbinsäure 200 mg

D-α-tocopherolacetat 15 mg

Trockenextrat aus Ginkgo-biloba-Blättern (50:1), 40 mg standardisiert auf 960 mg Ginkgoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone

Metholose 60 SH 50 400 mg

Mg-Stearat 4 mg

Gesamtgewicht 915 mg