技术领域

本发明属于化工合成领域； 更具体地， 本发明涉及一种 β-羟基 -β-甲基丁酸 的纯化方法。 背景技术

β-羟基 -β-甲基丁酸 （β -Hydroxy- β -Methyl Butyrate, HMB ,分子式 C ₅ H ₁₍₎ O ₃ ) 是必需氨基酸亮氨酸的中间代谢产物。 亮氨酸是支链氨基酸， 属必需氨基酸， 在 体内不能产生， 对人体健康十分重要， 人类必须依靠饮食来保证亮氨酸的摄取， HMB 是亮氨酸的中间代谢产物。 食物中含有 HMB， 人体自身亦可产生少量的 HMB。

目前在保健品市场销售的是 HMB钙盐的单水化合物， 常为 β -羟基 - β -甲基 丁酸钙。尽管它在人体的代谢机制尚未明确， 但已被建议用于对抗阻力训练中的 肌肉蛋白质分解， 在助于最大限度地促进肌肉体积的增长。 有研究者提出假说： ΗΜΒ可能就是运动应激状态下肌细胞膜的必需 组成成分； 或者其可能调节某些 对肌肉生长起重要作用的酶活性。 包括家禽、 牛、 猪在内的动物实验显示： 补充 ΗΜΒ可增加瘦体重、 降低体脂。

现有技术中， 合成 ΗΜΒ并不困难， 然而获得高纯度的 ΗΜΒ则有一定的困 难。 目前， 主要采用精馏法或反复萃取洗涤法来进行 ΗΜΒ提纯。

ΗΜΒ酸在高温下易生成杂质而影响纯度。 不能在常压下精馏， 要在减压下 精馏， 在 40 mmHg柱下， 沸点约 120°C， 且精馏时间不能长， 设备上要求较高， 高温， 高真空， 耐酸腐蚀， 耐氯离子腐蚀， 无论是设备的精度， 结构， 还是材质 均难达到工艺的要求。 精馏后除了产品外， 尚有前馏分和釜底残液， 如果没有利 用前馏分和釜残的途径， 成本上也不一定划算。 因此， 精馏法存在设备要求高、 成本高、 易于产生副产物等问题。

反复萃取洗涤法是利用 HMB酸和杂质在不同 PH下， 在水和有机溶剂中分 配比的不同， 通过多次萃取， 反萃取， 将 HMB酸纯化。但是，本方法想达到 98% 以上困难， 产品色泽差， 没有精馏法和成盐结晶法高。

因此， 本领域亟需开发改进的 HMB酸纯化方法， 以简化程序、 降低成本、 提尚广品质量。 发明内容

本发明的目的在于提供一种 β-羟基 -β-甲基丁酸的纯化方法。 在本发明的第一方面， 提供一种 β-羟基 -β-甲基丁酸的纯化方法， 所述方法 包括：

(1) 将 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品与碱进行中和反应， 结晶，离心干燥获得含 β- 羟基 -β-甲基丁酸盐结晶产物；

(2) 在（1)产物中加入无机酸进行溶解酸化，从溶� ��酸化产物中萃取 β-羟基 -β- 甲基丁酸， 获得高纯度 β-羟基 -β-甲基丁酸。

在一个优选例中， 步骤 (1)中， 所述的中和反应包括： 将 β-羟基 -β-甲基丁酸 粗品溶解， 在 20-60°C (较佳地 30-60°C )下加入碱， 至 pH达到 6-8， 加入硅藻土， 在 40-75°C (较佳地 45-75 °C )保温， 过滤收获滤液， 慢慢冷却至 -10-20°C， 获得 β- 羟基 -β-甲基丁酸盐结晶。

在另一优选例中， 所述的 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品溶解于水性溶剂； 较佳地， 所述的水性溶剂选自（但不限于)： 水或乙醇。

在另一优选例中， 步骤 (2)中， 所述的溶解酸化包括： 将含 β-羟基 -β-甲基丁 酸盐的产物加入 1-5倍 (较佳地 1-3倍)重量的纯水， 于 0-40°C (较佳地 10-40°C )下 滴加无机酸， 直至 pH 1-3.5停止滴加酸。

在另一优选例中， 所述的碱是能和 HMB 酸形成低溶解性盐 (较佳地， 所述 的低溶解性盐是溶解度低于 50%，如低于 40%，低于 30%，低于 20%，低于 10%) 的碱 （如二价金属碱)； 较佳地， 所述的碱选自（但不限于)： 氢氧化钙， 氢氧化镁 (对应获得的 β-羟基 -β-甲基丁酸盐如 β-羟基 -β-甲基丁酸钙、 β-羟基 -β-甲基丁酸 镁)。

在另一优选例中， 所述的无机酸选自（但不限于)： 盐酸， 硫酸， 硝酸， 磷酸。 在另一优选例中， 步骤 (2)中， 用有机溶剂从溶解酸化产物中萃取 β-羟基 -β- 甲基丁酸， 获得有机溶剂萃取液， 之后去除有机溶剂， 获得高纯度 β-羟基 -β-甲 基丁酸。 在另一优选例中， 所述的有机溶剂是与水不互溶的溶剂； 选自 (但不限于 醋酸甲酯， 醋酸乙酯， 醋酸丁酯， 正丁醇， 甲基乙基酮， 甲基异丁酮， 二氯甲垸， 二氯乙院。

在另一优选例中， 萃取方法为： 有机溶剂分 2-5次萃取， 每次加入有机溶剂 后， 充分搅拌， 静置分层后收集有机相。

在另一优选例中， 步骤 (3)中， 通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂。

在另一优选例中， 所述的有机溶剂是乙酸乙酯， 通过真空蒸馏的方法去除有 机溶剂， 所述的蒸馏的条件是： 蒸馏温度为 70°C， 后期真空度在 -0.09 Mpa以 上， 当真空度达到 -0.09Mpa以上， 温度达到 60-70°C， 且无气泡产生， 蒸馏结束。

在另一优选例中， 步骤（1)之前， 还包括：

(a) 将二丙酮醇与次氯酸盐反应生成含 β-羟基 -β-甲基丁酸盐的产物；

(b) 将（a)的含 β-羟基 -β-甲基丁酸盐的产物与无机酸反应， 获得 β-羟基 _β- 甲基丁酸粗品。 本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本 领域的技术人员而言是显而易 见的。 具体实施方式

本发明人经过反复而深入的研究， 意外地找到一种理想的纯化 β-羟基 -β-甲 基丁酸 (ΗΜΒ)的方法。 所述的方法包括： 先将 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品与碱中和 反应获得 β-羟基 -β-甲基丁酸盐、 冷却结晶， 再将之溶解酸化， 从中萃取获得高 纯度 β-羟基 -β-甲基丁酸。 所述方法无需严格的高温、 高真空等条件， 设备要求 低、 过程控制容易且获得的产品纯度高。 制备 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品， 目前主要采用以下化学反应： 首先将二丙酮 醇与次氯酸钠反应生成含 β-羟基 -β-甲基丁酸钠的水溶液； 再将含 β-羟基 -β-甲基 丁酸钠的产物与酸反应， 获得 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品水溶液， 用有机溶剂多次 萃取水溶液， 合并有机相， 真空脱溶剂得 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品。

本发明中，将 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品和碱反应，产生 β-羟基 -β-甲基丁酸盐， 冷却结晶， 再将之溶解酸化， 从中萃取获得高纯度 β-羟基 -β-甲基丁酸， 其纯度 好、 操作条件温和。

在本发明的优选方式中， 在进行脱溶 (除去有机溶剂)时， 采取减压蒸馏的方 法， 控制蒸馏温度不高于 70°C的情况下， 真空度由低到高， 既降低溶剂损耗， 又将有机溶剂 (如乙酸乙酯)尽量蒸干尽。

本发明所述方法无需严格的高温、 高真空等条件， 设备要求低、 过程控制容 易且获得的产品纯度高， 本发明的产品质量如下： 外观： 无色至浅黄色透明粘稠 液体， 纯度高于 98%。

本发明所应用的原料均是本领域已经商业化的 材料。 本发明对于 β-羟基 -β- 甲基丁酸粗品的制备没有特殊的限制， 可采用本领域已有的原料、 操作条件。 只 要在获得 β-羟基 -β-甲基丁酸粗品后， 按照本发明提供的思路进行后续的纯化操 作， 均应理解为包含在本发明的保护范围内。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比 和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学 用语与本领域熟练人员所熟悉 的意义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆 可应用于本发 明中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用 。 实施例 1、 高纯 ΗΜΒ酸的生产——前段 ΗΜΒ酸粗品生产

1、 原辅料

前段 ΗΜΒ酸粗品生产所用的原料和辅料如表 1。 表 1

2、 操作过程及工艺参数

2.1 氧化合成 （本反应为强放热反应）

用泵打次氯酸钠至反应釜， 慢慢加入二丙酮醇 (DIA)， 控制加入速度， 使釜 内物料在整个反应过程中控制在 10°C〜20°C， 直到加入 DIA时温度明显下跌， 说明不再发生反应， 已达反应终点， 停止加 DIA。 2.2 酸化

将 2.1反应产物抽料到反应釜， 控制温度在约 20°C， 加盐酸， 调节 pH值至 2〜3.5， 加酸结束， 静置 30分钟， 通过视镜观察排出底层副产物氯仿。

2.3 蒸水

然后将 2.2反应产物抽到反应釜， 真空浓缩至约蒸水前体积的一半， 冷却至

60°C以下放料过滤， 过滤掉生成的氯化钠， 合并滤液至反应釜。

2.4 萃取

用乙酸乙酯分三次萃取上述滤液， 每次萃取前用盐酸调节 pH值至 2-3.5， 每 次加乙酸乙酯结束， 充分搅拌、 静置后分层后， 获取乙酸乙酯层。

2.5 脱乙酸乙酯

将上述萃取后的乙酸乙酯合并抽入反应釜。采 用真空蒸馏，将乙酸乙酯蒸出， 冷却至 60°C以下， 放料， 得 HMB酸粗品。 实施例 2、 高纯 HMB酸的生产——后段 HMB酸精制

1、 原辅料

HMB酸粗品精制生产所用的原料和辅料如表 2。 表 2

2、 操作过程及工艺参数

2.1 中和结晶

反应釜中加入乙醇，将实施例 1制备的 HMB酸粗品（约 40Kg)全部抽入反应 釜， 搅拌， 加热到 40〜60°C， 稳定后加入氢氧化钙调节 pH值至 6.5〜7.5， 再加 入硅藻土 2Kg， 在 60〜65 °C保温， 过滤到结晶釜， 物料慢慢冷却至 0-10°C保温。 2.2 离心

将 2.1步骤的反应产物放入已铺好滤布的离心机， 离心得到湿品。

2.3 干燥

离心出的湿品置于托盘中， 放入烘箱， 控制温度 60〜80°C进行干燥， 烘干 后得 HMB-Ca。 如不考虑溶剂损耗， 该干燥步骤可省去。

2.4 溶解酸化 将 2.3所得的 HMB-Ca称重， 加入 3倍重量的纯水， 于 20-30°C温度下， 滴 加盐酸， 搅拌溶解， 当 PH达到 2-3时， 停止加盐酸。

2.5 萃取

用乙酸乙酯分三次，萃取上述经溶解酸化的料 液，每次加乙酸乙酯，于 20-30

°C充分搅拌、 静置分层后收集乙酸乙酯层。

2.6 脱溶剂

合并三次萃取液， 用真空蒸出乙酸乙酯， 蒸馏温度控制在 40-70°C， 后期真 空度在 -0.09Mpa以上， 当真空度达到 -0.09Mpa以上， 温度达到 65-70°C， 且釜内 无气泡产生， 蒸馏结束， 冷却至 50°C以下放料， 得高纯 HMB酸。

测定上述方法获得 HMB酸的纯度为 99.6%， 产品色泽优良。 实施例 3、 高纯 HMB酸的生产——后段 HMB酸精制

应用的原辅料、 操作过程及工艺参数如实施例 2。 不同点仅在于中和结晶采 取以下方法：

将 HMB酸粗品约 40Kg抽入反应釜， 加入 120KG去离子水， 于 30-50°C下 加入氢氧化钙， 调节 PH= 6.5-7.5， 加入 2Kg硅藻土， 升温到 65-70°C保温 10分 钟， 过滤到反应釜。 将物料慢慢冷却至 0-10°C。

之后， 离心、 干燥、 溶解酸化、 萃取、 脱溶的步骤同实施例 2。

测定上述方法获得 HMB酸的纯度为 99.8%， 产品色泽优良。 实施例 4、 高纯 HMB酸的生产——原辅料可用性研究

采用与实施例 2基本类似的材料、操作过程及工艺参数， 不同之处列于如下 3中。 表 3

获得最终产品 HMB酸含量列于表 3中， 可见原料的适当替换也可以获得色泽优良、 纯度高的产物。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改 ， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。