Wirkstoff-Fixierung auf Polymer-Oberflächen

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Stoffklasse von Verbindungen, die mikrobielle und biozide Eigenschaften aufweisen sowie die Modifizierung von Oberflächen mittels der vorgenannten Verbindungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind beschichtete Substrate, die mit den neuartigen bioziden und antimikrobiellen Verbindungen modifiziert sind.

Es besteht ein wachsender Bedarf, die Oberfläche von Substraten, wie z. B. Kunststoffoberflächen vor dem Befall von Keimen zu schützen. Es sind im Stand der Technik die unterschiedlichsten Methoden bekannt, wie eine solche Modifizierung der Oberfläche von Substraten durchgeführt werden kann. Ein in letzter Zeit besonders intensiv entwickeltes Gebiet liegt in der Modifizierung der Oberflächen nach dem sogenannten „Lotusblüten-Effekt", bei dem die Anhaftung von Verschmutzungen, Keimen oder sonstigen unerwünschten Ablagerungen durch Modifikation der Oberflächeneigenschaften der zu schützenden Substrate erzielt wird.

Des Weiteren gibt es den Weg, durch photochemische Verfahren Substanzen mit entsprechenden Eigenschaften auf Oberflächen zu fixieren. Ein oft verwendeter Ausgangsstoff sind Benzophenon-Dehvate, da Benzophenon unter Bestrahlung in eine aktive Radikalspezies konvertiert wird, die dann chemisch fest an der Oberfläche des zu beschichtenden Substrates bindet.

Insbesondere besteht im Stand der Technik der Bedarf, die Oberflächen von Substraten, wie z. B. Lackoberflächen, gewebte oder nicht-gewebte Substrate, polymere Substrate oder Metallüberzüge so zu verändern, dass ein Anhaften oder Anwachsen von Bakterien wirksam verhindert wird.

Die technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer aktiver Verbindungen, die auf Substratoberflächen aufgebracht werden können und nachhaltig das Anwachsen von Bakterien oder ähnlichen schädlichen Keimen verhindern. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Aufbringung der Substanzen mit biodizer und/oder

antimikrobieller Aktivität sowie die Bereitstellung von solchen beschichteten Substraten.

Die technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I

wobei Ri, R ₂ , R3, R4, R5, Rε, R7, Rs, R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe enthaltend Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis

20 Kohlenstoffatomen, substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,

Alkenylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und/oder substituierte

Alkenylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, unter der Bedingung, dass wenigstens eine der Gruppen R-i, R ₂ , R3, R ₄ , R5, Rβ, R7,

R ₈ , R ₉ und/oder Ri ₀ unabhängig voneinander eine Gruppe -S-Q ist, wobei

S ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend (CH ₂ ) _a ,

H ² CONH,

^* +£ " ² π O ^~ Ht ^* *+ ^T CH ₂ -C H ₂ -

und a eine ganze Zahl von O bis 100 ist, und Q ausgewählt ist aus einer Gruppe enthaltend

_/ C _n H _2n+ I

wobei

P jeweils ausgewählt ist einer der Gruppe enthaltend CH ₂ , , Alkylen,

Phenylen, substituiertes Alkylen, substituiertes Phenylen n, m, o jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, b jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, c jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, x eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist, y eine ganze Zahl von O bis 20 ist, z eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist,

Rn, R12, Ri3, Ri4, Ri5, R16- R17 und Ri8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, substituierten

Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 1 bis 20

Kohlenstoffatomen und/oder substituierte Alkenylgruppen mit 1 bis 20

Kohlenstoffatomen und

X ein geeignetes Gegenion ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ unabhängig voneinander ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen, linearen oder verzweigten substituierten Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen, linearen oder verzweigten Alkenylgruppen mit 1 , 2, 3, 4 ,5 , 6, 7 , 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen und/oder linearen oder verzweigten, substituierten Alkenylgruppen mit 1 , 2, 3, 4 ,5 ,6 , 7 , 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist a 0, 1 , 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30.

Vorzugsweise ist n, m, o jeweils ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

c ist vorzugsweise jeweils eine Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4 ,5 ,6 , 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

Vorzugsweise ist x eine Zahl ausgewählt aus 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist y 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 ,8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

Weiter bevorzugt ist z 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind Rn, Ri ₂ , R13, R14, R15, R16, Ri ₇ , R ₁₈ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, linearen oder

D

verzweigten Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen, linearen oder verzweigten substituierten ten Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, δ, 6, 7, 8, 9, 10, I i , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen, linearen oder verzweigten Alkenylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen und/oder linearen oder verzweigten substituierten Alkenylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20 Kohlenstoffatomen.

Das Gegenion X ist vorzugsweise nicht weiter limitiert. Außerdem weist das Gegenion X vorzugsweise eine negative Ladung auf, die vorzugsweise der kationischen Ladung des Benzophenonderivates der allgemeinen Formel I entspricht oder aber sind mehrere Gegenionen X im Molekül vorhanden, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel I elektrisch neutral ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann X ausgewählt sein aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Carbonat, Hydrogencarbonat, Nitrat, Sulfonat, Phosphat, Phosphonat oder Mischungen derselben. Bei diesen Anionen ist die Stöchiometrie so zu wählen, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I elektrisch neutral ist.

Unter der Gruppe -CH ₃ wird eine Methylgruppe (-Me) verstanden.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist S eine Methylengruppe (CH ₂ -Gruppe) und Q ist ausgewählt aus der Gruppe

enthaltend

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R ₃ die Gruppe -S-Q und die Reste Ri, R ₂ , R ₄ , Rs, Rε, R7, Re, R9 und R10 sind Wasserstoff.

überraschenderweise zeigen die vorgenannten Verbindungen eine sehr hohe Aktivität gegen die unterschiediichsten Keime und insbesondere gegenüber Pilzkulturen. Die vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beschichten von Substraten verwendet werden.

Außerdem zeigt die Verbindung gemäß allgemeiner Formel I eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Keimen. Es ist eine sehr wirksame Verbindung mit antimikrobiellen und/oder bioziden Eigenschaften.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein beschichtetes Substrat umfassend: a) ein Substrat und b) eine Beschichtung aufgebracht auf mindestens einer ersten Seite des Substrates, wobei die Beschichtung aus einer Beschichtungszusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I aufgebracht wurde und nachfolgend einer elektromagnetischen Strahlung ausgesetzt wurde.

Vorzugsweise ist das beschichtete Substrat a) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Lackoberflächen, Farboberflächen, Vliese, gewebte Substrate, nicht- gewebte Substrate, Papier, Karton, Tücher, Transportbänder, insbesondere Kunststofftransportbänder, polymere Substrate, Metallüberzüge, Kunststoffoberflächen, insbesondere im medizinischen und/oder pflegerischen Bereich, Waschmittel, Kunststoffkäfige, insbesondere im sanitären Bereich, Kunststoffkäfige für WC-Steine, Verpackungen oder Mischungen derselben.

Die elektromagnetische Strahlung in b) weist vorzugsweise eine Wellenlänge von 100 nm bis 700 nm auf, weiter bevorzugt von 150 nm bis 500 nm und insbesondere von 200 nm bis 400 nm.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Beschichten von Substraten umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines Substrates,

b) Aufbringen einer Beschichtungszusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I auf mindestens einer ersten Seite des Substrates und nachfolgendes Aussetzen der aufgebrachten Beschichtungszusammensetzung einer elektromagnetischen Strahlung.

Die Substrate sind nicht weiter limitiert. Insbesondere wird das Substrat in Schritte a) ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Lackoberflächen, Farboberflächen, Vliese, gewebte Substrate, nicht-gewebte Substrate, Papier, Karton, Tücher, Transportbänder, insbesondere Kunststofftransportbänder, polymere Substrate, Metallüberzüge, Kunststoffoberflächen, insbesondere im medizinischen und/oder pflegerischen Bereich, Waschmittel, Kunststoffkäfige, insbesondere im sanitären Bereich, Kunststoffkäfige für WC-Steine, Verpackungen oder Mischungen derselben.

Die Aufbringung der Beschichtungszusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Schritt b) kann mit jedem Beschichtungsverfahren durchgeführt werden, das dem Fachmann bekannt ist. Insbesondere kann die Beschichtungszusammensetzung mittels eines Pinsels, einer Bürste, einem Luftbürstenstreichaggregat, einem Rollenstreichaggregat, einem Vorhangstreichaggregat, einem Walzenauftragsaggregat, einer Sprühpistole oder durch Eintauchen in die Beschichtungszusammensetzung aufgebracht werden.

Die Beschichtungszusammensetzung enthält vorzugsweise ein Lösungsmittel, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus organischen Lösungsmitteln. Vorzugsweise kann nach Aufbringung der Beschichtungszusammensetzung und vor der Bestrahlung mit der elektromagnetischen Strahlung die Beschichtungszusammensetzung getrocknet werden. Auch hier ist jedes Verfahren zur Trocknung anwendbar, das dem Fachmann in diesem Zusammenhang bekannt ist. Insbesondere kann die Beschichtungszusammensetzung mittels eines IR-Strahlers, Heißluft, Mikrowellenstrahlung oder durch Lagerung bei erhöhter Temperatur getrocknet werden.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform kann die

Beschichtüngszüsarnmeπsetzung in mindestens zwei Schichten auf dem Substrat aufgebracht werden. Es ist weiter bevorzugt, dass vor Aufbringung der Beschichtungszusammensetzung mindestens eine weitere Beschichtung auf das Substrat aufgebracht wurde. Diese Beschichtung kann z. B. eine Beschichtung sein, mit der die Oberfläche des Substrates weiter geglättet wird.

Vorzugsweise weist die elektrische Strahlung in Schritt b) eine Wellenlänge von 100 nm bis 700 nm auf, weiter bevorzugt von 150 nm bis 500 nm und insbesondere von 200 nm bis 400 nm. Die elektromagnetische Strahlung kann mit jedem Aggregat erzeugt werden, das dem Fachmann zur Erzeugung von Strahlung in diesem Wellenbereich bekannt ist. Insbesondere kann die Bestrahlung mittels einer Bandanlage erfolgen. Vorzugsweise ist die elektromagnetische Strahlung UV-Licht, die vorzugsweise mit einer UV- Bandanlage erzeugt wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein beschichtetes Substrat, erhältlich nach dem vorgenannten Verfahren.

überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber der Anlagerung von Pilzen und Bakterien aufweisen. Das Wachstum von solchen Keimen auf dem beschichteten Substrat wird unterdrückt oder verhindert. Des Weiteren wurde überraschenderweise gefunden, dass die weiteren Oberflächen-Eigenschaften des Substrates nicht nachteilig beeinflusst wurden. Es ist möglich, die beschichteten Substrate entsprechend ihrer üblichen Verwendung weiterhin zu verwenden, wobei die vorgenannten Vorteile des beschichteten Substrates beibehalten werden.

Die elektromagnetische Strahlung in Schritt b) wirkt vorzugsweise für eine Dauer von 30 Sekunden bis 3 Stunden auf das mit der Beschichtungszusammensetzung versehene Substrat ein. Vorzugsweise wirkt die elektromagnetische Strahlung für einen Zeitraum von 1 Minute bis 1 Stunde und weiter bevorzugt von 2 Minuten bis

40 Minuten auf das mit der Beschichtungszusammensetzung versehene Substrat ein.

Die vorliegende Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen exemplarisch dargestellt:

Beispiele

Beispiel i :

Herstellung der Verbindung

1 ,8 g, 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,016 mmol) werden in 200 ml Acetonitril gelöst. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur in 4 äquivalenten Portionen (1 ,4 g) jeweils nach 45 Minuten 5,6 g Dodecylbromid (0,023 mol) zugegeben. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden unter Rückfluss (82 ⁰ C) gerührt. Danach wird abgekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nachfolgend wird 4 g 4- (Brommethyl)benzophenon (0,015 mol) zugegeben und es wird weitere 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wird der Ansatz auf die Hälfte eingeengt und im Kühlschrank gelagert. Es fällt ein weißer Niederschlag aus, der abfiltriert und mit wenig Actetonitril gewaschen wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird für 2 Stunden bei 70 ⁰ C im Vakuumschrank getrocknet. Hierbei bläht sich das Produkt auf und es entsteht ein weißes körniges Produkt mit einer Ausbeute von 23,7 g.

Beispiel 2

Herstellung der Verbindung

1 g 4-(Brommethyl) benzophenon (0,00363 mol] und 0,92 g N ₁ N- Dimethyldodecylamin (0,00436 mol 1 ,2-facher überschuss) werden eingewogen

und in 50 ml Acetonitril für mindestens 24 Stunden unter Rückfluss (82 ⁰ C) gerührt. Es bildet sich hierbei eine klare Lösung. Die klare Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, so dass sich ein farbloses, klares öl bildet, aus dem weiße Kristalle kristallisieren. Die weißen Kristalle wurden abgetrennt und mit wenig Acetonitril gewaschen.

Aufbringen der Benzophenonverbindung auf ein Substrat:

Die oben genannten Benzophenonverbindungen aus Beispiel 1 oder 2 werden in Ethanol gelöst. Teilchenförmiges Polystyrol wird in einer Petrischale vorgelegt und die Lösung der Benzophenonlösung wird hinzugegeben und die Petrischale mit einem Quarzdeckel abgedeckt. In einer UV-Bandanlage wird für 30 Minuten mit UV-Licht belichtet. Nachfolgend wird das Polystyrol mit Ethanol gewaschen und anschließend bei Raumtemperatur getrocknet.

Untersuchung der antimikrobiellen Eigenschaften der an Substrat gekoppelten Wirkstoffe:

Die Untersuchung der antimikrobiellen Eigenschaften erfolgt mittels des Hemmhof-Testes. Die Wirkstoffe werden in ein zentral gestanztes Loch in Agarplatten eingewogen. Nach überschichtung der Wirkstoffe mit flüssigem Agar werden die Platten bei 25 ⁰ C bebrütet. Da der Agar inkorporierte Schimmelpilzsporen der Kultur Aspergillus niger enthält, entsteht je nach Fungizität und Diffusionsfähigkeit der Wirkstoffe ein Hemmhof um die eingewogene Substanz.

Als Substanzen werden die Verbindungen aus Beispiel 1 (Verbindung II) und 2 (Verbindung IM), das mit diesen Verbindungen beschichtete Polystyrol und als Blindprobe unbeschichtetes Polystyrol verwendet.

Es zeigt sich, dass sowohl die Verbindungen der Beispiele 1 und 2, als auch das hiermit beschichtete Polystyrol eine fungizide Wirkung auf Aspergillus niger aufweist, da sich ein sehr ausgeprägter Hof um die aufgebrachten Substanzen bildet.

Demgegenüber zeigt Polystyrol alleine keinen Hemmhof und besitzt somit keine fungiziden Eigenschaften.

Zusammenfassend lässt sich somit feststellen, dass sowohl die Benzophenon- Derivate der vorliegenden Erfindung als auch hiermit beschichtete Substrate deutlich verbesserte antimikrobielle und/oder biozide Eigenschaften aufweisen. Die beschichteten Substrate der vorliegenden Erfindung können für die unterschiedlichsten Anwendungen verwendet werden. Des Weiteren ist das Verfahren zur Herstellung dieser beschichteten Substrate sehr einfach durchführbar, so dass es sich hierbei um ein sehr effizientes wirtschaftliches Verfahren handelt.

Beispiel 3:

Die nachfolgenden Verbindungen mit der Formel IV, V und VI werden analog den vorgenannten Beispielen aus den entsprechenden Edukten hergestellt.

Die Untersuchung der antimikrobiellen Eigenschaften erfolgt mittels eines Hemmhoftests nach der Suspensionsmethode. Hierbei wird eine Vorzucht des Keimes Staphylococcus aureus K 3212 auf Nähragarplatten vorgezogen und eine übernachtkultur erstellt. In flüssigem Agar werden Keime hieraus inkorporiert (10 ³ KBE/ml). Dieser Agar wird in Petrischalen gegossen und man lässt den Agar erhärten. Nachfolgend wird mittig ein Loch in den Agar gestanzt und der Boden wird erneut mit kontaminiertem Agar benetzt. Hierauf wird die zu untersuchende Substanz aufgebracht und nachfolgend mit weiterem kontaminiertem Agar überschichtet, so dass die zu untersuchende Substanz von Agar eingeschlossen ist. Die Inkubation erfolgt aerob in einem Brutschrank

Die Substanzen III, IV, V und VI zeigen einen Hemmhof mit einem Durchmesser entsprechend Tabelle 1 :

Tabelle 1 :

Bei den vorgenannten Verbindungen in Tabelle 1 zeigt sich, dass kein Wachstum von Keimen über die Testsubstanz erkennbar ist.

Die aus Beispiel 2 hergestellte Verbindung Il wird wie weiter oben angegeben auf teilchenförmiges Polystyrol aufgebracht. Dieses modifizierte Substrat wird auch wie für die Verbindungen II, IV, V, VI beschrieben auf eine Agarplatte aufgebracht. Es bildet sich hierbei ein 2 mm großer Hemmhof aus und das modifizierte Polystyrol wurde nicht von Keimen überwachsen. Eine Blindprobe mit teilchenförmigem Polystyrol ergab, dass dieser keine antimikrobiellen Eigenschaften aufweist und das deshalb die antimikrobielle Aktivität auf die Modifizierung des Polystyrols mit der Verbindung Il zurückzuführen ist.

Beispiel 4:

Gemäß den Vorschriften zur Prüfung der Wirksamkeit von antimikrobiellen und/oder bioziden Substanzen werden Suspensionsversuche durchgeführt. Eine anzuwendende Methode wird zum Beispiel in J.Gebel et al., „Standardmethoden der DGHM zur Prüfung chemischer Desinfektionsverfahren", mhp Verlag GmbH, Stand 1.9.2001 , Kapitel 9 angegeben.

Die Verbindungen II, IM, IV, V, VI wurden mit einer Konzentration von 100 ppm und 2600 ppm zu einer Probe enthaltend Staphylococcus aureus gegeben. Es wird die überlebensrate nach 1 h und ggf. 24 h bestimmt.

Tabelle 2: Konzentration Verbindungen 100 ppm

Die auf Polystyrol aufgebrachte Verbindung Il (Herstellung siehe oben) wird auch dem o.a. Suspensionsversuch unterzogen. Bei einer Konzentration von 100 ppm tritt nach 1 h eine überlebensrate von 2.20E+2 und nach 24 h von 1.00E+01 auf. Bei einer Konzentration von 2600 ppm war die Keimzahl nach 1 h 1.00E+01 und nach 24 h 1.00E+01.