Es sind bereits Acylphenylharnstoffderivate als Insektizide im Stand der Technik beschrieben (EP 0 136 745, EP 0 167 197, DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 1999, 47,3116-3424).

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl-oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)- Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloal kyl-(C1-C4)-alkylen, (Co-C6)-Alkylen-COOH, (Co-C6)-AI kylen- COO (C1-C7)-alkyl, CONH2s CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl] 2,

CONH (C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (Co-C6)-Alkylen-NH (C2-C6)- alkyl, (Co-C6)-Alkylen-N [(C1-C6)-alkyl] 2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (d-Ce)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)- Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COOH, (C1-C6)-Alkylen-COO- (C1-C6)-alkyl ; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)- Alkyl, S-(C-C6)-Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON[(C1-C6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N [ (Cl-C6)-Alkyl] 2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (Cl-C6)-Alkyl, 0- (CI-C6)-Alkyl, CF3, 0CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; X O, S ; R7 (C1-C10)-Alkylen-COOH, (C6-C10)-Alkylen-COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C10)- Alkylen-CONH2, (C1-C10)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkylen- CON- [ (Cl-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-NH2, (C1-C10)-Alkylen-NH-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C10)-Alkylen-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C10)-Alkylen-B ; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis

zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl] 2, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)- Alkyl substituiert sein können ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen der Formel sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten A Phenyl ; X O ; R1 H ; R7 -(C1-C4)-Alkyl-B; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl ; ausgenommen sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der Fromel l, worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl-oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- (Cl-C6)- Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)- Alkenyl, S- (Cl-C6)-Alkinyl, SO- (CI-C6)-Alkyl, S02- (Cl-C6)-Alkyl, S02-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (Co-C6)-Alkylen-COOH, (Co-C6)-Alkylen- COO (C1-C6)-alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [ (Cl-C6)-Alkyl] 2,

CONH (C3-C7)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (Co-C6)-Alkylen-NH (C2-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl] 2, NH-CO- (CI-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (d-Ce)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-lkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)- Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COOH, (C1-C6)-Alkylen-COO- (C1-C6)-alkyl ; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)- ALkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C 1-C4)a-alkylen, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [ (Cl-c6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N [ (CI-Cr,)-Alkyl] 2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; X O, S ; R7 (C1-C10)-Alkylen-COOH, (C6-C10)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)- Alkylen-CONH2, (C1-C10)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkylen- CON- [ (Cl-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-NH2, (C1-C10)-Alkylen-NH(C1-C6)- alkyl, (C1-C10)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-B ; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils

bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl] 2, (C1-C6)-Alkyl, OH, O- (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen der Formel sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten A Phenyl ; X O ; R1 H ; R7- (Cl-C4)-Alkyl-B ; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl ; ausgenommen sind.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten A Phenyl, wobei der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, O-(C1-C6)-Alkyl ; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl ; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, Cl, F, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl,- COO-(C1-C6)-Alkyl;

x 0 ; R7 (C1-C10)-ALlkylen-COOH, (C6-C10)-Alkylen-COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C10)- Alkylen-CONH2 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen der Formel ausgenommen ist.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl-oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl,O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)- Alkenyl, S- (CI-C6)-Alkinyl, SO- (Cl-C6)-Alkyl, S02- (CI-C6)-Alkyl, S02-NH2, (Ci-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkenyl, (C-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO (C1-C6)-alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)-Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl] 2,

CONH(C3-C7)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C1-C6)- Alkyl, (CO-C6)-Alkylen-N [(C1-C6)-Alkyl] 2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (Ci-C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)- Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COOH, (C1-C6)-Alkylen-COO- (C1-C6)-alkyl ; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH (C1-C6)-Alkyl, CON [ (Cl-C6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N [(C1-C6)-Alkyl] 2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; X O, S ; R7 (C1-C10)-Alkylen-COOH, (C1-C10)-Alkyl-COO-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)- Alkylen-CONH2, (C1-C10)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkylen- CON-[(C1-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-NH2, (C1-C10)-Alkylen-NH(C1-C6)- alkyl, (C1-C10)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-B ; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu

zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH- (CI-C6)-Alkyl, CON- [ (Cl-C6)-Alkyl] 2 (C1-C6)-Alkyl, OH, 0- (CI-C6)- Alkyl substituiert sein können ; sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Blutzuckerspiegels und Behandlung von Typ II Diabetes.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A und B können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammonium- salze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm.

Bull. 1994,42,57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel I"auf Verbindung (en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag.

Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten.

Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können

Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,

Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im alige- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die

Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im aligemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß gemäß dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird :

Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel 11, R8-LG (II) in denen R8 (C1-C10)-Alkylen-COO-(PG1), (C6-C10)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl, (C1- C10)-Alkylen-CON-(PG-2) 2, (C1-C10)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)- Alkylen-CON-[(C1-C6)-alkyl] 2, (Cl-Clo)-Alkylen-N- (PG-2) 2, (C1-C10)-Alkylen- NH(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl] 2, (C1-C10)-Alkylen-B' darstellt, worin PG-1 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Ester, wie zum Beispiel (C1-C6)-Alkyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl, und PG-2 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Aminogruppen, wie zum Beispiel (C1- C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkyloxycarbonyl oder (C6-C12)-Aryl-(C1-C4)-

alkyloxycarbonyl, die entweder beide Wasserstoffe oder nur ein Wasserstoffatom der Aminogruppe ersetzt, und B' (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl und Furyl worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridyl und Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COO-(PG-1), COO(C1-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CONH-(C1-C6)- Alkyl, CON-[(C1-C6)-Alkyl] 2, (Cl-C6)-Alkyl, 0- (PG-3), 0- (Cl-C6)-Alkyl substituiert sein können worin PG-3 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Alkohole, wie zum Beispiel Benzyl, Allyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl, darstellt, und LG eine allgemein bekannte Austrittsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, darstellt,<BR> <BR> mit Anilinen der aligemeinen Formel III in denen X und PG-2 die oben beschriebene Bedeutung haben und R9, R10, R11, R12 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, O-(PG-3), CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S- (C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N-(PG-2)2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkylen, COO-(PG-1), COO (C1-C6)-Alkyl, CON-(PG-2) 2, CONH(C1-C6)-Alkyl, CON[(C1-C6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C7)- Cycloalkyl, N- (PG-2) 2, NH (C1-C6)-Alkyl, N [ (Cl-C6)-Alkyl] 2, NH-

CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, O-(PG-3), (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COO-(PG-1), COO (C1-C6)-Alkyl oder CON- (PG-2) 2 substituiert sein kann ; R13 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COO-(PG-1), (C1-C6)-Alkylen-COO-(C1- C6)-alkyl darstellt, wobei PG-1, PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Kalium-oder Cäsiumkarbonat, in einem organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Dimethylformamid, zu Verbindungen der aligemeinen Formel IV in denen X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und PG-2 die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert, die Reaktionszeiten betragen zwischen 2 und 24 Stunden und die Reaktionstemperatur liegt zwischen 10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, anschließend werden durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe PG-2 Verbindungen der allgemeinen Formel V

in denen X, R8, R9, R10, R11, R12, und R13 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, erhalten, Verbindungen der allgemeinen Formel V werden mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VI in denen A'Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl-oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, O- (PG-3), CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1- C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkenyl, O-(C1-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)- Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N- (PG-2) 2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COO-(PG-1), (C0-C6) Alkylen-COO (C1-C6)-alkyl, CON-(PG-2) 2, CON H (C1-C6)-Alkyl, CON [ (Cl- C6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C7)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-N- (PG-2) 2, (C0-C6)- Alkylen-NH(C1-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, 0- (PG-3), (CI-C6)-Alkyl, 0- (CI-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COO- (PG-1), COO (C1-C6)-Alkyl oder CON- (PG-2) 2 substituiert sein kann, wobei PG-1, PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben, darstellt in wasserfreien organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Acetonitril, unter Schutzgasatmosphäre bei Reaktionstemperaturen zwischen 10°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII

in denen X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und A'die oben beschrieben Bedeutung haben, umgesetzt, die Verbindungen der aligemeinen Formel Vll können, falls R1 in Verbindungen der allgemeinen Formel I kein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII R14-LG (VIII) in denen LG die oben beschriebene Bedeutung hat und R14 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-COO-(PG-1), (C1-C6)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl wobei PG-1 die oben beschriebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Acetonitril, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX in denen X, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und A'die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert werden,

und nach literaturbekannter Abspaltung aller eventuell vorhandenen Schutzgruppen in den Resten R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A'und B'erhält man Verbindungen der aligemeinen Formel I. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.

Eine weitere Möglichkeit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, herzustellen ist im folgenden Schema dargestellt : dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, und X, R8, R9, R19, R11 und R12 die oben beschriebene Bedeutung haben, in Isocyanate der allgemeinen Formel X

nach bekannten Methoden, wie zum Beispiel der Umsetzung mit Oxalylchlorid in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgewandelt, die Isocyanate der allgemeinen Formel X bringt man mit Amiden der allgemeinen Formel XI

in denen A'die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion und erhält Verbindungen der allgemeinen Formel Vil in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt,

und X, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben beschriebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel VII können, wenn R1 kein Wasserstoffatom darstellt, wie bereits oben beschrieben durch Alkylierung mit Verbindungen der

allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX, und, falls notwendig, durch anschließende Abspaltung der Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw. Zersetungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

Table 1: Beispiele Formel 1 Bsp. A R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Salz Fp. MS* foci 1 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-164 ok 2 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COONa 4-O 177-179 ok 3 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O Bis-2-hydroxyethylamin ok 4 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- 163-165 ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 5 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0 Lysin 170-172 ok 6 Phenyl-2-0 H H 2-H 3-CI 6-H 5-H CH2COOCH3 4-S 168-169 ok 7 Phenyl-2, 6-F2 H H H H H H CH2COOCH3 4-S 152 ok 8 Phenyl H H H H H H 4-0 Fumarsäure 182 ok (CH2) 2NL) 9 Phenyl CH3 H H H H H (CH2) 2NX 4-O HCI 82 ok (CH-N

10 Phenyl-2-CI H COCH3 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) s-COOH 4-O 137-139 ok 11 Phenyl H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O 189-191 ok 12 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI(CH2) 5-COOH 4-O-202-204 ok 13 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) s-COOC2H5 4 0 119-121 ok 14 Phenyl-4-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-188-190 ok 15 Phenyl-3-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-210-214 ok 16 Phenyl-2-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-147-151 ok 17 Phenyi-2-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-149-153 ok 18 Phenyl-2X3-cl2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) s-COOH 4-O 170-172 ok 19 Phenyl-2-F H H H H H H/4-S 139-143 20 Phenyl-2, 6-F2 H H H H H H/6) 4-S 162-163 21 Phenyl-2, 6-F2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-Cl 0 4-S-152 22 Phenyl-2-CI H H H H H H CH2-COOCH3 4-S-125-126 23 Phenyl-3-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-136 ok 24 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O-189 ok (CH-N 25 Phenyl-3-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O-204 ok (CH2) 2N) 26 Phenyl-2, 3-CI2 H H 2-H 3-Ci 6-H 5-CI 4-O-182 ok (CH-N 27 Phenyl-3-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O-176 ok CH2) 2 N 28 Phenyl-2-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O-144 ok (CHZ) 2 N 29 Phenyl H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O-204 ok (CH-N 30 Phenyl-4-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O TFA ok (CH-N 31 Phenyl-2-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI/ 4-O TFA ok (CH2) 2 N_) 32 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 3-COOH 4-O ok 33 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 4-COOH 4-O ok 34 Phenyl-2-0 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 6-COOH 4-O-ok 35 Phenyl-2-0 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 7-COOH 4-O-ok 36 Phenyl-2-CI CH3 H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-ok 37 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 3-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 38 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 4-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 39 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 6-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2-ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 40 Phenyl-2-0 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 7-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- pro lambin 41 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H S-CI (CH2) 3-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 42 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 4-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 43 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 6-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 44 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 7-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxymethyl- hydroxymethyl- pro lambin 45 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI/\ 4-O HCI ok (CH2) 3N) 46 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O HCI 182 ok (CH2) 3N) 47 Phenyl-2-CH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 48 Phenyl-4-CH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 49 Phenyl-3-CH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1- (2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 50 Phenyl-4-F H H 2H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 51 Phenyl-3-Cl H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 52 Phenyl-2-Cl H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)-COOK 4-O - ok 53 Phenyl-4-Br H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-hydroxy-1-(2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 54 Phenyl H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2- 172 ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 55 Phenyl-3-F H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2- 170 ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 56 Phenyl-2-OCH3 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (C2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-(2- 119 ok hydroxymethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 57 Phenyl-2,3-Cl2 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-hydroxy-1-(2- 160 ok hydroxymethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 58 Phenyl-4-Cl H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-Hydroxy-1-1(2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 59 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O 3-hydroxy-1-(2- ok hydroxyethyl)-1- hydroxymethyl- propylamin 60 Phenyl-2-CH3 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)3-COOH 4-O - 207 ok 61 Phenyl-2-CH3 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)4-COOH 4-O 167 ok 62 Phenyl-2-CH3 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)5-COOH 4-O - 185 ok 63 Phenyl-2-CH3 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)7-COOH 4-O - 153 ok 64 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-F 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok 65 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-F 6-H 5-H (CH2)4-COOH 4-O - ok 66 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-F 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 67 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-F 6-H 5-H (CH2)6-COOH 4-O - ok 68 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-F 6-H 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok 69 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)3-COOH 3-O - ok 70 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)4-COOH 3-O - ok 71 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)5-COOH 3-O - ok 72 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)5-COOH 3-O - ok 73 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)7-COOH 3-O - ok 74 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok 75 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-H (CH2)4-COOH 4-O - ok 76 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 77 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-H (CH2)6-COOH 4-O - ok 78 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok 79 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-CH3 6-H 5-CH3 (CH2)3-COOH 4-O - ok 80 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-CH3 6-H 5-CH3 (CH2)4-COOH 4-O - ok 81 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-CH3 6-H 5-CH3 (CH2(5-COOH 4-O - ok 82 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-CH3 6-H 5-CH3 (CH2)6-COOH 4-O - ok 83 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-CH3 6-H 5-CH3 (CH2)7-COOH 4-O - ok 84 Phenyl-2,4-Cl2 H H H H H H (CH2)3-COOH 3-O - ok 85 Phenyl-2,4-Cl2 H H H H H H (CH2)4-COOH 3-O - ok 86 Phenyi-2, 4-CI2 H H H H H H CHZ 5-COOH 3-O-ok 87 Phenyl-2, 4-CI2 H H H H H H (CH2) 7-COOH 3-O ok 88 Phenyl-2, 4-CI2 H H H H H H (CH2) 3-COOH 4-0 ok 89 Phenyl-2, 4-CIz H H H H H (CH2) 4-COOH 4-0 ok 90 Phenyl-2, 4-CI2 H H H H H H CHZ 5-COOH 4-O-ok 91 Phenyl-2s4-cl2 H H H H H H (CH2) 6-COOH 4-O ok 92 Phenyl-2, 4-CI2 H H H H H H (CH2) 7-COOH 4-0 ok 93 Phenyl-3, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok 94 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H. 3-CI 6-H 5-CI/\ 4-O HCI ok (CH2) 2 N_) 95 Phenyl-3-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI A 4-o HCI ok (CH2) Z N') U 96 Phenyl-2, 3-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI/\ 4-O HCI ok (CH2) 2 N_) 97 Phenyl-3-OCH3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI 4-O HCI ok (CH2) 2 N 98 Phenyl-2-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI/ 4-O HCI ok (CH-N 99 Phenyl H H 2-H 3-Ci 6-H 5-CI 4-O HCI ok (CH-N. > 100 Phenyl-3-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok SO2CH3 101 Phenyl-2-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok S02CH3 102 Phenyl-2-CI-4-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok SO2CH3 103 Phenyl-2, 4- H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok (CH3) 2 104 Phenyl-4-CI-2-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-ok 105 Phenyl-2-CI-4-F H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok 106 Phenyl-4-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok COOCH3 107 Phenyl-4-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O-ok S02CH3 108 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI/\ 4-O ok (CH-N 109 Phenyl-4-CI-2-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok CH3 110 Phenyl-3-F-4-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok NO2 111 Phenyl-2-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok COOCH3 112 Phenyl-3-H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-0-ok COOCH3-5- NO2. 113 Phenyl-3-CF3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok 114 Phen I-2, 4-CIZ H H H H H H (CH2) 6-COOH 3-O ok 115 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 3-CI 6-H 5-H (CH2) 4-COOH 4-O ok 116 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-F 3-H 6-H 5-H (CH2) 5-COOH 4-O ok 117 Phenyl-4-CF3 H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-COOH 4-O ok 118 Phenyl-2-CI H H 2-H 3-CI 6-H 5-CI (CH2) 5-CONH2 4-O ok 119 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-CH3 3-H 6-CH3 5-H (CH2) 4-COOH 4-O ok 120 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 4-CH3 6-H 5-H (CH2) 4-COOH 3-O ok 121 Phenyl-2, 4-CI2 H H 2-H 4-OCH3 6-H 5-H (CH2) 4-COOH 3-O ok 122 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3- 6-H 5-H (CH2)-COOH 4-O - ok COOCH3 123 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-Cl 3-H 6-H 5-H (CH2)4-COOH 4-O - ok 124 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-cHexyl 6-H 5-H (CH2)4-COOH 4-O - ok 125 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-CH3 6-H 5-H (CH2)4-COOH 4-O - ok 126 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-CH3 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 127 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-CH3 6-H 5-H (CH2)5-COOH 3-O - ok 128 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-OCH3 6-H 5-H (CH2)5-COOH 3-O - ok 129 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3- 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok COOCH3 130 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-Cl 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 131 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-cHexyl 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 132 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-CH3 (CH2)5-COOH 4-O - ok 133 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-CH3 6-H 5-H (CH2)5-COOH 4-O - ok 134 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3H 6-CH3 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok 135 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-CH3 6-H 5-H (CH2)7-COOH 3-O - ok 136 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-OCH3 6-H 5-H (CH2)7-COOH 3-O - ok 137 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3- 6-H 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok COOCH3 138 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-Cl 3-H 6-H 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok 139 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-CH3 (CH2)7-COOH 4-O - ok 140 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-CH3 6-H 5-H (CH2)7-COOH 4-O - ok 141 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-CH3 5-H (CH2)-3COOH 4-O - ok 142 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-CH3 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok 143 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-OCH3 6-H 5-H (CH2)3-COOH 3-O - ok 144 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3- 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok COOCH3 145 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-Cl 3-H 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok 146 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-cHexyl 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O - ok 147 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-H 6-H 5-CH3 (CH2)3-COOH 4O - ok 148 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-CH3 6-H 5-H (CH2)-COOH 4-O - ok 149 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)-COOH 4-O - ok 150 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 3-Cl 6-H 5-Cl (CH2)3-COOH 4-O - ok COOH 151 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 4-H 6-H 5-H (CH2)4-COOH 3-O Bis-2-hydroxyethylamin ok 152 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-Cl 3-H 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O Bis-2-hydroxyethylamin ok 153 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-CH3 3-CH3 6-H 5-H (CH2)3-COOH 4-O Bis-2-hydroxyethylamin ok 154 Phenyl-2,4-Cl2 H H 2-H 4-OCH3 6-H 5-H (CH2)2-N-(C2H6)2 3-O ok 155 Phenyl-2,4-Cl2 H H H H H H (CH2)2-N-(C2H5)2 4-O ok * Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, da# ein Massenspektrum gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+)<BR> nachgewiesen wurde.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ II Diabetes geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden.

Solche weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffe sind zum Beispiel Sulfonylharnstoffe (wie zum Beispiel Glimepirid, Glibenclamid), Glitazone (wie zum Beispiel Troglitazon, Rosiglitazon), alpha-Glucosidase-Hemmer (wie zum Beispiel Acarbose, Miglitol) oder Insuline.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Glykogenphophorylase a Aktivitätstest Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland) gemessen wurde.

Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der aligemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Ju1 ; 48 (7) : 746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen : Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ß-Glyzerophosphat, pH 7,0,1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCI, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI26H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 ug Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 uM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 ul dieser Lösung wurden 10 uni 37, 5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL

Glykogen, sowie 10 ul einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 ug Protein/ml) und 20 pi Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 ul Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (al (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ; 230 (1) : 173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen : 50 ul einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 pi der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.

Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 uM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.

Tabelle 2 : Biologische Aktivität Bsp. % Hemmung bei 10 JM 1 87 2 73 3 75 4 79 5 77 12 92 20 35 29 78 30 76 31 86 41 50 44 11 46 36 47 46 49 13 51 36 53 22 60 36 70 86 75 41 80 50 84 44 89 90 90 34 100 78 101 93 102 14 106 35 ill 88 112 100 116 100 117 99 118 70 119 97 120 40 122 12 128 95 147 88 149 76 Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten : Experimenteller Teil : Beispiel 1 : 6-{2, 6-Dichloro-4-[(2-chloro-benzoyl)-aminocarbamoyl]-phenoxy}-he xansäure a) 6- (4-Acetylamino-2, 6-dichloro-phenoxy)-hexansäureethylester Zu einer Lösung von 15,0 g (68,1 mmol) N- (3, 5-Dichloro-4-hydroxy-phenyl)-acetamid in 300 ml Aceton gibt man 13,3 ml (74,9 mmol) 6-Brom-hexansäureethylester und 52,1 g (160 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man 600 ml Wasser hinzu, extrahiert zwei mal mit je 400 ml Dichlormethan und mit 400 ml MTB-Ether. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Rohausbeute : 30 g b) 6- (4-Acetylamino-2, 6-dichloro-phenoxy)-hexansäure 30 g Rohmaterial aus Stufe a) werden mit 800 ml 1 m Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 600 ml Wasser zugegeben und mit ca 80 ml Eisessig auf pH 5,5 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und zwei mal mit je 40 ml Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt 14,6 g der gewünschten Verbindung. c) 6-(4-Amino-2, 6-dichloro-phenoxy)-hexansäure 7,5 g (22,4 mmol) 6-(4-Acetylamino-2, 6-dichloro-phenoxy)-hexansäure in 140 ml 1 m Kaliumhydroxid-Lösung in Methanol-Wasser (3 : 1) über Nacht unter Rückfluß gekocht.

Das Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wird mit ca 30 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wird 30 Minuten

im Eisbad gerührt und anschließend abgesaugt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch unter Verwendung von n-Heptan/Essigsäureethylester = 1/1 getrennt und ergibt 4,3 g (14,7 mmol, 66%) des gewünschten Produkts. d)6-{2, 6-Dichloro-4-[(2-chloro-benzoyl)-aminocarbamoyl]-phenoxy}-he xansäure Zu einer Suspension von 10,0 g (34,2 mmol) 6- (4-Amino-2, 6-dichloro-phenoxy)- hexansäure werden in 700 mi trockenem Acetonitril unter Schutzgasatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,5 g (41,1 mmol) 2-Chlorbenzoylisocyanat in 300 ml Acetonitril zugegeben. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandenen Niederschlag wird abgesaugt und mit 50 ml Acetonitril nachgewaschen. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol verrührt, abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und bei 40°C unter Vakuum über Nacht getrocknet. Man erhält 13,7 g (28,9 mmol, 85 %) des gewünschten Produktes.

Schmelzpunkt : 171-173°C