SHENG XIAOXIA (CN)
| CN103127109A | 2013-06-05 |
| 权利要求 1、 一种口服的药物组合物， 其包含： a) 含粘合剂及医药可接受的纤維素类或糖类或淀粉类或含该上述成分一种 或多种微晶纤維素类或糖类或淀粉类一种或多种的近似球形的丸芯； 以及 b) 含有粘合剂和活性物质的活性物质层， 所述活性物质为达比加群酯或一 种其药物上可接受的盐； 以及 c) 活性物质层表面的水溶性隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙 基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物； 以及 d) 含有粘合剂及医药可接受的有机酸或含该有机酸的酸层， 所述有机酸选 自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合 物或酸盐； 以及 e) 酸层表面的水溶性隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維 素、 淀粉类、 树脂类等水溶性聚合物或其组合物。 2、 根据权利要求 1的药物组合物， 其特征在于， 所述活性物质层进一步包含 粘合剂、 填充剂和活性物质。 3、 根据权利要求 2中所述的活性物质层， 其特征在于， 所述填充剂为药学上 可接受水溶性材料， 优选为糖类、 醇类、 可溶性淀粉类和盐类中的一种或多种； 更优选为乳糖、 甘露醇、 麦芽糖、 山梨醇； 优选地， 所述填充剂与活性物质的质量比为 1 :1~1 :10， 更优选为 1 :2~1 :5。 4、 根据权利要求 1~2中任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述丸芯成 分为纤維素类， 更优选为微晶纤維素； 优选地， 所述丸芯材料的含量为 10~60%； 优选地，所述有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸； 优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%； 优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 15〜60%； 优选地， 所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐； 优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物， 更优选为羟丙基纤維素； 优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.2 1.5 mm; 优选地， 所述活性物质层粘合剂的用量为 0.5~ 20%， 更优选为 2~10%， 所述 有机酸球层粘合剂的用量为 0.5~ 20%, 优选为 2~10%； 优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。 5、 根据权利要求 1~4中任一项所述的药物组合物， 其制备方法如下： ( 1 ) 将含有粘合剂的活性物质涂数于丸芯上， 并干燥； (2) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (3 ) 用层积法涂数含有粘合剂和医药可接受的有机酸层， 并干燥； (4) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (5) 将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。 6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 含有粘合剂的活性物质进 一步包含粘合剂、 填充剂和活性物质。 7、 一种口服的药用组合， 其包含： a) 含有崩解剂、 填充剂、 粘合剂及活性物质组成的近似球形的芯材料， 所 述活性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的盐； 以及 b) 含有粘合剂及医药可接受的有机酸或含该有机酸的外层， 所述有机酸选 自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合 物或酸盐； 以及 c) 外层与芯材料间的水溶性隔离层， 所述水溶性隔离层材料包括医药上可 接受羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些 有机材料的组合物。 8、 根据权利要求 4的药物组合物， 其特征在于， 所述有机酸为酒石酸、 富马 酸、 琥珀酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸； 优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 20〜60%； 优选地， 所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐； 优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%； 优选地， 所述崩解剂选自： 交联羧甲基纤維素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚維 酮、 低取代羟丙基纤維素等物质或其组合物； 优选地， 所述填充剂选自： 纤維素类、 糖类、 淀粉类等物质或其组合物； 优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物； 优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.4 ~ 1.5 mm； 优选地， 所述芯材料中粘合剂的用量为 0.5~ 10%， 所述有机酸球层中粘合剂 的用量为 0.5~ 10%， 优选为 2~10%； 优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。 9、 根据权利要求 4或 5中任一项所述的药物组合物， 其制备方法如下： ( 1 ) 通过挤出滚圓法或滚圓法将活性物质， 任选添加崩解剂、 填充剂和粘 合剂， 形成该芯材料； (2) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (3 ) 用层积法涂数含有粘合剂和医药可接受的有机酸层， 并干燥； (4) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (5) 将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊内。 10、 一种口服的药用组合， 其包含： a) 含粘合剂及医药上可接受的有机酸或含有该有机酸的近似球形的丸芯材 料， 所述有机酸选自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 谷氨酸或天冬 氨酸或一种上述有机酸水合物或酸盐； 以及 b) 含有填充剂、 崩解剂、 粘合剂及活性物质的微丸或颗粒或粉末， 所述活 性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的盐； 以及 c) 有机酸颗粒表面的隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維 素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合物； 以及 d) 含活性物质微丸或颗粒或粉末表面的隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤 維素、 羟丙基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组合 物。 11、 根据权利要求 7的药物组合物， 其特征在于， 所述有机酸为酒石酸、 富 马酸、 琥珀酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸； 优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 15〜60%； 优选地， 所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐； 优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%； 优选地， 所述崩解剂选自： 交联羧甲基纤維素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚維 酮、 低取代羟丙基纤維素等物质或其组合物； 优选地， 所述填充剂选自： 纤維素类、 糖类、 淀粉类等物质或其组合物； 优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物； 优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.4 ~ 1.5 mm； 优选地， 所述粘合剂在含活性物质微丸或颗粒或粉末中的用量均为 0.5~ 10% 更优选为 2~10%； 所述粘合剂在含酸丸芯材料中的用量均为 0.5~ 10%， 更优选为 2-10%; 优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。 12、 根据权利要求 7或 8中任一项所述的药物组合物， 其制备方法如下： ( 1 ) 通过挤出滚圓法法或滚圓法由一种或多种药物上可接受的有机酸， 任 选添加粘合剂， 形成该芯材料， 并干燥； (2) 在有机酸芯材料上涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (3 )将活性物质， 任选添加崩解剂、 填充剂和粘合剂， 形成颗粒， 并干燥； (4) 在活性物质颗粒表面上涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (5) 将 （2) 和 （4) 的两种颗粒按一定比例混合， 填充入硬质胶囊内。 |
本发明属于医药技术领域。 具体而言， 涉及 3-[(3-[(2-{[4- (己氧羰基氨基 -亚氨 基-甲基) -苯基氨基] -甲基 }-1-甲基 -1H-苯并咪唑 -5-羰基) -比啶 -2-基-氨基]丙酸乙 酯即达比加群酯及其药理上可接受盐的新颖口 服的投药制剂及其制备方法。具体 地， 本发明涉及三种达比加群酯及其盐的口服药物 组合物及其制备方法。 背景技术
达比加群酯是一种新型的直接凝血酶抑制剂， 是达比加群的前体药物， 属非 肽类凝血酶抑制剂。 由德国 Boehringerlngelheim (勃林格殷格翰)公司开发， 口服经 胃肠吸收后， 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群 。 达比加群结合于凝 血酶的纤維蛋白特异结合位点， 阻止纤維蛋白原裂解为纤維蛋白， 从而阻断了凝 血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群 可从纤維蛋白一凝血酶结合体上解 离， 发挥可逆的抗凝作用。 该药于 2008年 4月首先在德国和英国上市， 2010年 10 月又被 FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及 全身性栓塞风险。 目前上 市剂型为胶囊剂， 规格为 75 mg和 150 mg， 商品名为 Pradaxa。
达比加群酯的化学名称为： 3-[(3-[(2-{[4- (己氧羰基氨基-亚氨基-甲基) -苯基 氨基] -甲基 1-甲基 -1H-苯并咪唑 -5-羰基) -吡啶 -2-基-氨基]丙酸乙酯， 英文名为 Dabigatranetexilate, 分子式为〇 34 ¾^ 7 0 5 ， 分子量为 627.74， 化学结构式如下（I) 所示：
专利文献 WO 98/37075公开了达比加群化合物和用途。 专利文献
WO03/074056A1公开了一种达比加群的组合物及 药剂型， 其主要组成如下： 有 机酸组成的芯材料、 隔离层和最外的活性物质层。
本发明人研究发现根据 WO03/074056A1制备得到的组合物， 因其活性物质在 最外层， 易存在活性物质发生转晶和降解的现象。
鉴于现有技术尚存不足， 开发具有更多优势性能的达比加群酯及其盐的 新颖 口服的投药制剂具有十分重要的现实意义。 发明内容
本发明的目的是提供一种适于达比加群酯及其 盐口服使用的改良制剂。 根据本发明的目的， 本发明提供一种达比加群酯及其盐的口服药物 组合物 1 (以下称作 "组合物 1 ") 及其制备方法。
达比加群酯及其盐的口服药物组合物 1包含：
a) 含粘合剂及医药可接受的纤維素类或糖类或淀 粉类或含该上述成分一种 或多种微晶纤維素类或糖类或淀粉类一种或多 种的近似球形的丸芯； 以及
b) 含有粘合剂和活性物质组成的活性物质层， 所述活性物质为达比加群酯 或一种其药物上可接受的盐； 以及
c) 活性物质层表面的水溶性隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙 基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组 合物； 以及 d) 含有粘合剂及医药可接受的有机酸或含该有机 酸的酸层， 所述有机酸系 指在 20°C的水溶性大于 lg/250毫升， 选自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹 果酸、 谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或酸盐； 以及
e) 酸层表面的水溶性隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維 素、 淀粉类、 树脂类等水溶性聚合物或其组合物。
优选地， 所述活性物质层进一步包含粘合剂、 填充剂和活性物质。
优选地， 所述填充剂为药学上可接受水溶性材料， 优选为糖类、 醇类、 可溶 性淀粉类和盐类中的一种或多种； 更优选为乳糖、 甘露醇、 麦芽糖、 山梨醇。
优选地， 所述填充剂与活性物质的质量比为 1 :1~1 :10， 更优选为 1 :2~1 :5。 优选地， 所述丸芯成分为纤維素类， 更优选为微晶纤維素。
优选地， 所述丸芯材料的含量为 10~60%。
优选地，所述有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀 酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸。 优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%。
优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 15〜60%。
优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素 、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物， 更优选为羟丙基纤維素。
优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.2 1.5 mm。
优选地， 所述活性物质层粘合剂的用量为 0.5~ 20%， 更优选为 2~10%， 所述 有机酸球层粘合剂的用量为 0.5~ 20%, 优选为 2~10%。
优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。 该组合物一个优选实施方案为多粒状制剂， 其中该各个颗 粒是如图 1的结构。
在某些具体实施方式中， 为提高制剂的溶出速率， 所述活性物质层中加入了 填充剂， 如乳糖、 甘露醇、 麦芽糖、 山梨醇。
图 1表示通过适于制备组合物 1的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构 该颗粒的近似球状芯区包含微晶纤維素。接着 有一层含有粘合剂和活性物质或含 有粘合剂、 水溶性填充剂和活性物质组成的活性物质层， 再外面有一层称为水溶 性隔离层， 它隔离活性物质层与含有机酸的层。 接着， 该隔离层再被含有粘合剂 和有机酸的相同球形有机酸层包围， 最外面为含有机高分子材料的水溶性隔离层 该球层又被涂层包围， 该涂层可增加颗粒的抗磨性及贮存寿命。
组合物 1的制备方法如下：
( 1 ) 将含有粘合剂和活性物质或含有粘合剂、 填充剂和活性物质的活性物 质层涂数于丸芯上， 并干燥；
(2) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥；
(3 ) 用层积法涂数含有粘合剂和医药可接受的有机 酸层， 并干燥；
(4) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥；
(5) 将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊 内。
根据组合物 1制成的给药剂型的优点如下：
1 ) 活性物质层在中间， 能更好地保护活性物质， 使其不易转晶或降解；
2) 与市售参比制剂相比， 组合物 1具有更好的化学稳定性和物理稳定性；
3 ) 用纤維素类做丸芯， 成本低， 制备简单。
根据本发明的目的， 本发明提供另一种达比加群酯及其盐的口服药 物组合物 2 (以下称作 "组合物 2") 及其制备方法。
达比加群酯及其盐的口服药物组合物 2包含：
a) 含有崩解剂、 填充剂、 粘合剂及活性物质组成的近似球形的芯材料， 所 述活性物质为达比加群酯或一种其药物上可接 受的盐； 以及 b ) 含有粘合剂及医药可接受的有机酸或含该有机 酸的外层， 所述有机酸选 自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合 物或酸盐； 以及
c ) 外层与芯材料间的水溶性隔离层， 所述水溶性隔离层材料包括医药上可 接受羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些 有机材料的组合物。
优选地，所述有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀 酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸。 优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 20〜60%。
优选地， 所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐 。
优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%。
优选地， 所述崩解剂选自： 交联羧甲基纤維素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚維 酮、 低取代羟丙基纤維素等物质或其组合物。
优选地， 所述填充剂选自： 纤維素类、 糖类、 淀粉类等物质或其组合物； 优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素 、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物。
优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.4 1.5 mm。
优选地， 所述芯材料中粘合剂的用量为 0.5~ 10%， 所述有机酸球层中粘合剂 的用量为 0.5~ 10%， 优选为 2~10%。
优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。
该组合物一个优选实施方案为多粒状制剂， 其中该各个颗粒是如图 2的结构。 图 2表示通过适于制备组合物 2的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构 该颗粒的近似球状芯区包含崩解剂、 填充剂、 粘合剂和活性物质。 接着有一层称 为水溶性隔离层， 它隔离芯区与含有机酸的层。 接着， 该隔离层再被含有粘合剂 和有机酸的相同球形层包围， 该球层又被涂层包围， 该涂层可增加颗粒的抗磨性 及贮存寿命。
组合物 2的制备方法：
( 1 ) 通过挤出滚圓法或滚圓法将活性物质， 任选添加崩解剂、 填充剂和粘 合剂， 形成该芯材料；
(2) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥； (3 ) 用层积法涂数含有粘合剂和医药可接受的有机 酸层， 并干燥；
(4) 涂数含有高分子材料的隔离层， 并干燥；
(5) 将如此得到的含活性物质丸粒填充入硬质胶囊 内。
根据组合物 2制成的给药剂型的优点如下：
1 ) 能更好地保护活性物质， 使其不易转晶或降解；
2) 与市售参比制剂相比， 组合物 1具有更好的化学稳定性和物理稳定性；
3 ) 制备工艺简单。
根据本发明的目的， 本发明提供第三种达比加群酯及其盐的口服药 物组合物 3 (以下称作 "组合物 3 ") 及其制备方法。
达比加群酯及其盐的口服药物组合物 3包含：
a) 含粘合剂及医药上可接受的有机酸或含有该有 机酸的近似球形的丸芯材 料， 所述有机酸系选自酒石酸、 富马酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 谷氨酸或天 冬氨酸或一种上述有机酸水合物或酸盐； 以及
b) 含有填充剂、 崩解剂、 粘合剂及活性物质的微丸或颗粒或粉末， 所述活 性物质为达比加群酯或一种其药物上可接受的 盐； 以及
c) 有机酸颗粒表面的隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤維素、 羟丙基纤維 素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组 合物； 以及
d) 含活性物质微丸或颗粒或粉末表面的隔离层， 其材料选自： 羟丙甲基纤 維素、 羟丙基纤維素、 淀粉类、 树脂类等有机高分子材料或这些有机材料的组 合 物。
优选地，所述有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀 酸或柠檬酸， 更优选为酒石酸。 优选地， 所述达比加群酯或其盐的含量为 15〜60%。
优选地， 所述达比加群酯或其盐为达比加群酯甲磺酸盐 。
优选地， 所述有机酸的含量为 20~60%。
优选地， 所述崩解剂选自： 交联羧甲基纤維素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚維 酮、 低取代羟丙基纤維素等物质或其组合物。
优选地， 所述填充剂选自： 纤維素类、 糖类、 淀粉类等物质或其组合物。 优选地，所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤維素 、羟丙基纤維素、 甲基纤維素、 羟乙基纤維素、 羧甲基纤維素、 聚乙烯吡咯烷酮、 N-乙烯吡咯烷酮、 醋酸乙烯酯 的共聚物或这些共聚物的组合物。
优选地， 所述芯材料的平均颗粒大小为 0.4 1.5 mm。 优选地， 所述粘合剂在含活性物质微丸或颗粒或粉末中 的用量均为 0.5~ 10%, 更优选为 2~10%， 所述粘合剂在含酸丸芯材料中的用量均为 0.5~ 10%， 更优选为 2~10%。
优选地， 所述活性物质外层隔离层的用量为 2.0~ 10%， 所述有机酸外层隔离 层的用量为 2.0~ 10%。
该组合物一个优选实施方案为两种粒状的混合 制剂， 其中该各个颗粒是如图 3的结构。
图 3表示通过适于制备组合物 3的颗粒的断面所示的药物组合物的图示结构 其中一种颗粒的近似球状芯区为有机酸的丸芯 材料， 该丸芯材料被含有有机高分 子材料的隔离层包围； 另外一种微丸或颗粒或粉末的近似球状芯区为 包含崩解剂、 填充剂、 粘合剂和活性物质的颗粒， 该微丸或颗粒或粉末被含有有机高分子材料 的隔离层包围， 该隔离层可增加颗粒的抗磨性及贮存寿命。
组合物 3的制备方法：
( 1 ) 通过挤出滚圓法法或滚圓法由一种或多种药物 上可接受的有机酸， 任 选添加粘合剂， 形成该芯材料， 并干燥；
(2) 在有机酸芯材料上涂数含有高分子材料的隔离 层， 并干燥；
(3)将活性物质， 任选添加崩解剂、 填充剂和粘合剂， 形成颗粒， 并干燥；
(4) 在活性物质颗粒表面上涂数含有高分子材料的 隔离层， 并干燥；
(5) 将 （2) 和 （4) 的两种颗粒按一定比例混合， 填充入硬质胶囊内。
根据组合物 3制成的给药剂型的优点如下：
1 ) 根据两种颗粒的比例， 制备不同规格的混粉；
2) 有机酸颗粒迅速溶解， 能立刻达到目标 pH环境；
3) 隔离层能保护活性物质， 使其不易转晶或降解；
4) 与市售参比制剂相比， 组合物 1具有更好的化学稳定性和物理稳定性；
5) 制备工艺简单。 附图说明
图 1为药物组合物 1的图示结构。
图 2为药物组合物 2的图示结构。
图 3为药物组合物 3的图示结构。 图 4为参比制剂在高湿条件下 0天和 15天的 XRPD对比图。（图中自上而下 依次为： 0天和 15天)。
图 5为本发明的组合物 1在高湿条件下 0天和 15天的 XRPD对比图。（图中 自上而下依次为： 0天和 15天)。
图 6为本发明的组合物 2在高湿条件下 0天和 15天的 XRPD对比图。（图中 自上而下依次为： 0天和 15天)。
图 7为本发明的组合物 3在高湿条件下 0天和 15天的 XRPD对比图。（图中 自上而下依次为： 0天和 15天)。 具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明， 但是不用于限制本发明。 除非 另有说明， 所述的百分比通常为重量％。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射 （XPRD) ： 所使用的仪器为 Bmker D8 Advance
diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40kV和 40mA的操作条件 下、 Θ -2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用金刚砂校准。 采 集软件是 Diffrac Plus XRD Commander。 样品在室温条件下测试， 把需要检测的 样品放在无反射板上。 详细检测条件如下， 角度范围： 3-40°2 θ， 步长： 0.02°2 Θ， 速度： 0.2秒 /步。
高效液相分析 （HPLC) 数据采自于 Agilent 1260。 采用 C 18 色谱柱， 150mm X 4.6mm,柱温 30°C，波长 220nm， 流速 1.0mL/min，进样量 20 L，运行时间 70min。 溶剂为 5%的磷酸二氫钠緩冲液， 流动相 A为 30%的甲醇和 70%的上述緩冲液， 流 动相 B为 60%的乙腈和 40%的上述緩冲液， 梯度如下表：
除非特殊注明， 实施例均在室温下操作。
实施例中所用的各种试剂或原料如无特別说明 均为市售购买。微晶纤維素丸 芯可以自制或市售。
实施例 1
配方如下表的组合物 1 :
制备步骤如下:
( 1 ) 上药混悬液制备： 取 900.00g异丙醇溶液， 加入 8.33g羟丙基纤維素， 溶 解完全后， 再加入 250.00g达比加群酯甲磺酸盐， 至 IKA分散机下以 13000rpm分散 10~15分钟后， 加入 8.33g滑石粉， 继续以 IKA分散机分散 10~15min， 即得。 使用 过程中充氮保护， 并維持搅袢。
(2) 上药： 取粒径 200~355 μ πι微晶纤維素丸芯 41.62g至流化床内， 调节进 风温度为 60°C， 排风风量为 3m 3 /min， 待物料温度达 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上药， 上药速度约为 1.5~2.5g/min。 上药完成 后， 继续以 40~50°C烘干 3~5小时。
(3 ) 隔离层 I配制， 取异丙醇溶液 60.00g， 加入 5.00g羟丙基纤維素， 搅袢使 溶解完全， 至 IKA分散机下分散，逐步加入 3.26g 滑石粉后， 分散 10~15min即得。
(4) 上隔离层 I： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min， 喷浆 完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(5) 上酒石酸层， 将上述所得微丸至， 离心造粒机内， 设置参数： 主机转 速为 350rpm， 雾化压力为 1.5Mpa， 顶针压力为 1.5Mpa， 进风温度为 50°C， 进风速 度为 1.0 m 3 /min，排风速度为 1.5 m 3 /min，加浆速度为 3.0g/min，供粉速度为 2.0g/min 加酒石酸细粉 82.23g 后， 至 40~50°C下烘干 5~6小时即得。 (6) 隔离层 II配制： 取异丙醇溶液 60.00g， 加入 5.83g羟丙基纤維素， 搅袢使 溶解完全， 至 IKA分散机下分散， 逐步加入 2.50g滑石粉后， 分散 10~15min即得。
(7) 上隔离层 II： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷浆 完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(8) 去除 1200 μ πι以上微丸， 灌装胶囊即得。
实施例 2
配方如下表的组合物 1 :
制备步骤同实施例 1。
实施例 3
配方如下表的组合物 1 :
組成百分比 (％)
(按含达比加群酯 50mg计） 每胶囊 名称
活性物 (mg) 丸芯 隔离层 I 酒石酸层 隔离层 II 比例％
质层
微晶纤維素
15.0 - - - - 15.0 57.7 丸芯
达比力 π群酯
- 15.0 - - - 15.0 57.7 甲磺酸盐
酒石酸 - - - 60.0 - 60.0 230.7 羟丙基纤維
- 0.5 2.0 3.0 2.0 7.5 28.8 素
滑石粉 - 0.1 1.2 - 1.2 2.5 9.6 总 ~ί 100.0 384.4 制备步骤同实施例 1。
实施例 4
配方如下表的组合物 1:
制备步骤同实施例 1。
实施例 5
配方如下表的组合物 1:
制备步骤同实施例 1。
实施例 6
配方如下表的组合物 1: 組成百分比 (％)
(按含达比加群酯 75mg计） 每胶囊 名称
活性物 (mg) 丸芯 隔离层 I 酒石酸层 隔离层 II 比例％
质层
微晶纤維素
9.8 - - - - 9.8 35.5 丸芯
甘露醇 - 2.4 - - - 2.4 8.7 达比力 π群酯
- 24.0 - - - 24.0 86.8 甲磺酸盐
酒石酸 - - - 19.5 - 19.5 70.5 羟丙基纤維
- 9.5 6.3 19.5 6.2 41.5 150.1 素
滑石粉 - 0.5 1.2 - 1.1 2.8 10.1 总 ~ί 100 361.7
( 1 ) 上药混悬液制备： 取 900.00g异丙醇溶液， 加入 8.33g羟丙基纤維素， 溶 解完全后， 再加入 250.00g达比加群酯甲磺酸盐以及 25.00g甘露醇， 至 IKA分散机 下以 13000rpm分散 10~15分钟后， 加入 8.33g滑石粉， 继续以 IKA分散机分散
10~15min， 即得。 使用过程中充氮保护， 并維持搅袢。
(2) 上药： 取粒径 200~355 μ πι微晶纤維素丸芯 41.62g至流化床内， 调节进 风温度为 60°C， 排风风量为 3m 3 /min， 待物料温度达 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上药， 上药速度约为 1.5~2.5g/min。 上药完成 后， 继续以 40~50°C烘干 3~5小时。
(3 ) 隔离层 I配制， 取异丙醇溶液 60.00g， 加入 5.00g羟丙基纤維素， 搅袢使 溶解完全， 至 IKA分散机下分散，逐步加入 3.26g 滑石粉后， 分散 10~15min即得。
(4) 上隔离层 I： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min， 喷浆 完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(5) 上酒石酸层， 将上述所得微丸至， 离心造粒机内， 设置参数： 主机转 速为 350rpm， 雾化压力为 1.5Mpa， 顶针压力为 1.5Mpa， 进风温度为 50°C， 进风速 度为 1.0 m 3 /min，排风速度为 1.5 m 3 /min，加浆速度为 3.0g/min，供粉速度为 2.0g/min 加酒石酸细粉 82.23g 后， 至 40~50°C下烘干 5~6小时即得。
(6) 隔离层 II配制： 取异丙醇溶液 60.00g， 加入 5.83g羟丙基纤維素， 搅袢使 溶解完全， 至 IKA分散机下分散， 逐步加入 2.50g滑石粉后， 分散 10~15min即得。
(7) 上隔离层 II： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷浆 完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(8) 去除 1200 μ πι以上微丸， 灌装胶囊即得。
实施例 7
配方如下表的组合物 1 :
制备步骤同实施例 6。
实施例 8
配方如下表的组合物 1 :
組成百分比 (％)
(按含达比加群酯 75mg计） 每胶囊 名称
活性物 (mg) 丸芯 隔离层 I 酒石酸层 隔离层 II 比例％
质层
微晶纤維素
8.9 - - - - 8.9 35.4 丸芯
山梨醇 - 10.9 - - - 10.9 43.4 达比力 π群酯
- 21.8 - - - 21.8 86.8 甲磺酸盐
酒石酸 - - - 17.8 - 17.8 70.9 羟丙基纤維
- 8.0 5.0 19.5 5.5 38.0 151.3 素
滑石粉 - 0.4 1.1 - 1.1 2.6 10.4 总 ~ί 100 398.2 制备步骤同实施例 6。
实施例 9
配方如下表的组合物 1:
制备步骤同实施例 6。
实施例 10
配方^下表的组合物 2:
制备步骤如下：
(1)含药丸芯制备：取微晶纤維素 37.57g，一水乳糖 5.78g，交联聚維酮 16.36g 达比加群酯甲磺酸盐 250.00g， 混合均勾后， 至挤出滚圓机内， 设置主机转速 150rpm， 筛网目数为 600 μ πι， 开启设备， 加入 2%聚維酮溶液， 得挤出颗粒物 至离心造粒机内， 以 400rpm转速滚圓， 再至 40~50°C下烘干 5~8小时即得。
(2) 隔离层 I配制： 取异丙醇溶液 260.00g， 加入 22.50g羟丙基纤維素， 搅 袢使溶解完全， 至 IKA分散机下分散， 逐步加入 2.50g滑石粉后， 分散 10~15min 即得。
(3 ) 上隔离层 I： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷 浆完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(4) 上酒石酸层： 将上述所得微丸至， 离心造粒机内， 设置参数： 主机转 速为 350rpm， 雾化压力为 1.5Mpa， 顶针压力为 1.5Mpa， 进风温度为 50°C， 进风 速度为 1.0 m 3 /min, 排风速度为 1.5 m 3 /min, 加浆速度为 3.0g/ min， 供粉速度为 2.0g/min， 加酒石酸细粉 749.96g后， 至 40~50°C下烘干 5~6小时即得。
(5) 隔离层 II配制， 取异丙醇溶液 260.00g， 加入 22.50g羟丙基纤維素， 搅袢使溶解完全，至 IKA分散机下分散，逐步加入 2.50g滑石粉后，分散 10~15min 即得。
(6) 上隔离层 II： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷 浆完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7小时。
(7) 去除 1200 μ πι以上微丸， 灌装胶囊即得。
实施例 11
配方^下表的组合物 2 :
組成百分比 (％)
名称 (按含达比加群酯 200mg计） 每胶囊 (mg) 丸芯 隔离层 I 酒石酸层 隔离层 II 比例％ 微晶纤維素 8.0 - - - 8.0 30.7 一水乳糖 5.0 - - - 5.0 19.2 聚維酮 0.5 - - - 0.5 1.9 交联聚維酮 2.0 - - - 2.0 7.7 达比力 π群酯
60.0 - - - 60.0 230.7 甲磺酸盐
酒石酸 - - 20.0 - 20.0 76.8 羟丙基纤維
- 1.8 0.5 1.8 4.1 15.7 素
滑石粉 - 0.2 - 0.2 0.4 1.6 总 ~i 100.0 384.5 制备步骤同实施例 6。
实施例 12
配方^下表的组合物 2 :
制备步骤同实施例 6。
实施例 13
配方^下表的组合物 3 :
組成百分比 (％)
名称 (按含达比加群酯 75mg计） 每胶囊 (mg) 丸芯 隔离层 I 酒石酸丸芯 隔离层 II 比例％
微晶纤維素
4.0 - - - 4.0 17.3 丸芯
一水乳糖 8.0 - - - 8.0 34.6 聚維酮 0.5 - - 0.5 2.2 交联聚維酮 1.5 - - - 1.5 6.5 达比力 π群酯
20.0 - - - 20.0 86.5 甲磺酸盐
酒石酸 - - 60.0 - 60.0 259.5 羟丙基纤維
- 1.8 2.0 1.8 5.6 24.2 素
滑石粉 - 0.2 - 0.2 0.4 1.7 总 ~i 100.0 432.5 制备步骤如下:
( 1 ) 含药丸芯制备： 取微晶纤維素 50.00g， 一水乳糖 lOO.OOg ， 交联聚維 酮 6.24g， 达比加群酯甲磺酸盐 250.00g， 混合均匀后， 至挤出滚圓机内， 设置主 机转速 150rpm， 筛网目数为 600 μ πι， 开启设备， 加入 2% 聚維酮溶液， 得挤 出颗粒物至离心造粒机内， 以 400rpm 转速滚圓， 再至 40~50°C下烘干 5~8 小 时即得。
(2) 隔离层 I配制， 取异丙醇溶液 480.00g， 加入 22.50g 羟丙基纤維素， 搅袢使溶解完全， 至 IKA 分散机下分散， 逐步加入 2.50g 滑石粉后， 分散 10~15min 即得。
(3 ) 上隔离层 I： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷 浆完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7 小时。
(4) 酒石酸丸芯制备： 取酒石酸 749.96g， 加 10% 羟丙基纤維素适量， 制 软材后过过 40 目筛网，所得颗粒至离心造粒机内，设置参数 ：主机转速为 350rpm 雾化压力为 1.5Mpa， 顶针压力为 1.5Mpa， 进风温度为 25°C， 进风速度为 0.5 m 3 /min, 排风速度为 1.0 m 3 /min， 加浆速度为 1.5g/min， 待得起母滚圓后， 选择 粒径约为 600 μ πι 酒石酸丸芯， 再至 40~50°C下烘干 5~6 小时即得。
(5) 隔离层 II配制， 取异丙醇溶液 480.00g， 加入 22.50g 羟丙基纤維素， 搅袢使溶解完全， 至 IKA 分散机下分散， 逐步加入 2.50g 滑石粉后， 分散 10~15min 即得。
(6) 上隔离层 II： 流化床内， 待物料温度达到 30~40°C时， 调节雾化压力 为 1.5Mpa， 流化压力为 1.5Mpa， 开始上隔离层， 加浆速度约为 1.0~2.0g/min，， 喷浆完成后， 继续以 40~50°C烘干 3~7 小时。
(7 ) 按处方量， 分別取含药丸芯以及酒石酸丸芯适量， 混合均匀后， 灌装胶囊 即得。
实施例 14
配方^下表的组合物 3 : 組成百分比 (％)
名称 (按含达比加群酯 200mg计） 每胶囊 (mg)
丸芯 隔离层 I 酒石酸丸芯 隔离层 II 比例％ 微晶纤維素丸
3.5 - - - 3.5 13.3
心
一水乳糖 8.0 - - - 8.0 30.7 聚維酮 2.0 - - - 2.0 7.7 交联聚維酮 2.0 - - - 2.0 7.7 达比加群酯甲
60.0 - - - 60.0 230.7 磺酸盐
酒石酸 - - 20.0 - 20.0 76.8 羟丙基纤維素 - 1.8 0.5 1.8 4.1 15.7
滑石粉 - 0.2 - 0.2 0.4 1.6 总 ~ί 100.0 384.5 制备步骤同实施例 9。
实施例 15
配方^下表的组合物 3 :
制备步骤同实施例 9。
对比例 1
将本发明制备的组合物 1、 本发明制备的组合物 2、 本发明制备的组合物 3 与市售参比制剂进行 15天高湿试验对比研究， 结果见表 1。
实验方法如下： 取本发明制备的组合物 1、 本发明制备的组合物 2、 本发明 制备的组合物 3与市售参比制剂的胶囊内容物各 5g，平铺在平 内，在 RH92.5% 条件下放置， 于 15天后， 取样用 XPRD检测其晶型变化情况， 另各取含 lOOmg 活性物质的胶囊内容物， 稀释 250倍后， 用高效液相色谱分析， 结果见表 1。
高湿试验 15天结果对比
表 1结果表明， 本发明制备的 3种药物组合物在高湿条件下 15天后， 晶型 没有发生变化， 有关物质及含量变化较小， 而市售的参比制剂在 15 天后发生了 晶型转变 （2Θ 角在 3.8左右出现未知衍射峰）， 且有关物质和含量变化较大， 说 明本发明制备的 3种药物组合的物均比市售参比制剂的化学稳 性和物理稳定性 更好。 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本 发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的 技术范围内， 可不经过创造性劳动 想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Next Patent: MULTIFUNCTIONAL LAMP CABINET STRUCTURE