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Title:
AFATINIB ACID ADDITION SALTS AND CRYSTAL FORMS THEREOF, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/007206
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to novel afatinib acid addition salts and crystal forms thereof. Compared with the prior art, the afatinib acid addition salts and crystal forms thereof of the present invention have one or more improved properties. The present invention also relates to a preparation method of the novel afatinib acid addition salts and crystal forms thereof, a pharmaceutical composition thereof, and the use thereof in preparing drugs for treating and/or preventing advanced non-small cell lung cancer and HER2-positive advanced breast cancer.

Inventors:
SHEN TAO (CN)
SHENG XIAOXIA (CN)
SHENG XIAOHONG (CN)
Application Number:
CN2014/082252
Publication Date:
January 22, 2015
Filing Date:
July 15, 2014
Export Citation:
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Assignee:
HANGZHOU PUSHAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD (CN)
International Classes:
C07D405/12; A61K31/517; A61P35/00; C07C51/41; C07C55/08; C07C57/145; C07C59/06; C07C59/105; C07C303/32; C07C303/34; C07C307/02; C07C309/05; C07C309/35; C07C309/46
Domestic Patent References:
WO2012121764A12012-09-13
Foreign References:
CN101678022A2010-03-24
CN1867564A2006-11-22
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Claims:
权 利 要 求

1、 阿法替

2、 权利要求 1 所述的阿法替尼乙二磺酸盐的制备方法, 包含如下步骤: 分别形成阿 法替尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶 阿法替尼和乙二磺酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混 合两个体系形成浆液, 进而除去可溶溶剂; 优选所述可溶溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 垸烃类、 醚类或其混合物, 更优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚垸 或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去可溶溶剂。

3、 根据权利要求 1 所述的阿法替尼乙二磺酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼乙二碩 酸盐为 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 6.3±0.2。、 7.0±0.2。、 17.6±0.2。、 17.8±0.2。、 21.7±0.2。、 22.8±0.2。和 24.6±0.2。处具有特征

4、 根据权利要求 3所述的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 其特征在于: 其 X射线粉末 衍射图在衍射角 2Θ 为 6.3±0.2。、 7.0±0.2。、 12.6±0.2。、 14.5±0.2。、 17.6±0.2。、 17.8±0.2。、 18.3±0.2、 19.0±0.2。、 21.7±0.2。、 22.8±0.2。、 24.6。±0.2、 26.3±0.2。和 28.6±0.2°处具有特征

5、 根据权利要求 4所述的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 其特征在于, 其 X射线粉末 衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.3±0.2° 26.9

7.0±0.2° 47.3

12.6±0.2C 16.8

14.1±0.2C 10.2

14.5±0.2C 15.2

16.4±0.2C 10.8

17.6±0.2C 62.8

17.8±0.2C 100.0

18.3±0.2C 21.8

19.0±0.2C 23.9

21.3±0.2C 12.7

21.7±0.2C 49.9

22.5±0.2C 17.8

22.8±0.2C 65.3

23.0±0.2C 40.5

24.1±0.2C 18.0

24.6±0.2C 91.5

25.4±0.2C 13.6

26.3±0.2C 16.9

27.6±0.2C 15.8

28.6±0.2C 39.8

29.0±0.2C 17.5

29.4±0.2° 10.9

36.7±0.2° 13.0

6、 权利要求 3-5中任一项所述的 El晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备方法, 包含如下 步骤: 分别形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和乙二磺酸的摩 尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶 剂, 其中所述可溶溶剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、 C4-C6 醚或其混合物; 优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基 醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

7、 权利要求 3-5中任一项所述的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备方法, 包括以下 步骤: 将按照权利要求 2所述制备方法得到的阿法替尼乙二磺酸盐在有机溶剂中形成浆液 并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温 度为室温。

8、 阿法替尼

9、 权利要求 8所述的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备方法, 其特征在于, 包含以下步 骤: 分别形成阿法替尼和 1,5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 1,5-萘二磺 酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液, 进而除去可溶溶剂; 优选所述可溶溶剂为 腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去可溶溶剂。

10、 根据权利要求 8所述的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其特征在于: 所述阿法替尼 1,5- 萘二碩酸盐为 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在 衍射角 2Θ为 6.6±0.2°、 13.4±0.2。、 16.6±0.2。、 17.5±0.2。、 20.8±0.2°和 24.2±0.2°处具有特征峰。

11、 根据权利要求 10所述的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其特征在于: 其 X 射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 6.6。±0.2、 8.1±0.2。、 13.4±0.2。、 14.8±0.2。、 16.3±0.2。、 16.6±0.2。、 17.5±0.2。、 18.3±0.2。、 20.8±0.2。、 22.0±0.2。、 22.7±0.2。和 24.2±0.2。处具有特征

12、 根据权利要求 11所述的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其特征在于, 其 X 射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.6±0.2° 100.0

8.1±0.2° 16.1

11.2±0.2° 12.2

13.4±0.2° 75.6

14.8±0.2° 21.2

16.3±0.2° 13.4

16.6±0.2° 53.5

17.5±0.2° 27.1

17.9±0.2° 13.0

18.3±0.2° 23.1

19.2±0.2° 20.7

19.5±0.2° 22.5

20.5±0.2° 29.9

20.8±0.2° 38.0

21.8±0.2° 24.5

22.0±0.2° 24.8

22.4±0.2° 26.4

22.7±0.2° 28.9

23.2±0.2° 14.3

23.5±0.2° 15.4

24.2±0.2° 62.3

24.7±0.2° 15.6

26.5±0.2° 15.3

30.2±0.2° 19.5

13、 权利要求 10-12中任一项所述的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备方法, 包含以下步骤: 分别形成阿法替尼和 1,5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 1,5-萘二磺酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48 小时,进而除去溶剂,其中所述可溶溶剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9 烷烃、 C4-C6醚或其混合物; 优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

14、 权利要求 10-12中任一项所述的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 将按照权利要求 9所述制备方法得到的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐在有机溶 剂中形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机 溶剂选自甲醇、 乙醇、 乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选 所述制备方法的操作温度为室温。

15、 根据权利要求 8所述的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐为 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线 粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.7±0.2。、 8.1±0.2。、 9.3±0.2。、 14.9±0.2。、 20.9±0.2。和 23.0±0.2。 处具有特征峰。

16、 根据权利要求 15所述的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物,其特征在于, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.7±0.2°、 8.1±0.2。、 9.3±0.2。、 13.9±0.2。、 14.9±0.2。、 15.8±0.2。、 16.7±0.2。、 17.5±0.2。、 20.5±0.2。、 20.9±0.2。、 21.7±0.2。、 23.0±0.2。、 24.1±0.2。 和 24.3±0.2°处具有特征峰。

17、 根据权利要求 16所述的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物,其特征在于, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.9±0.2° 12.1

6.7±0.2° 25.2

8.1±0.2° 36.7

9.3±0.2° 27.4

12.0±0.2° 13.9

13.5±0.2° 12.6

13.9±0.2° 26.8

14.9±0.2° 93.0

15.8±0.2° 39.0

16.3±0.2° 14.7

16.7±0.2° 28.6

17.5±0.2° 26.8

18.1±0.2° 19.8

19.4±0.2° 12.1

20.0±0.2° 30.1

20.5±0.2° 47.9

20.9±0.2° 53.1

21.7±0.2° 45.9

22.2±0.2° 15.3

23.0±0.2° 100.0

24.1±0.2° 43.3

24.3±0.2。 47.5

24.8±0.2° 18.9

25.7±0.2° 15.9

26.1±0.2° 28.0

27.6±0.2° 26.6

18、 权利要求 15-17中任一项所述的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的制 备方法, 包括以下步骤:将权利要求 10-12中任一项所述的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸 盐放置在 75%-100%相对湿度的室温环境中, 放置时间 1〜7 天; 优选放置在 75%-85%相 对湿度的室温环境中, 放置时间 1〜3天。

19、 阿法

20、 权利要求 19所述的阿法替尼一丙二酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成 阿法替尼和丙二酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 : 1-1 : 1.5, 混合两 个体系形成浆液, 然后除去溶剂; 优选所述可溶溶剂为醚类溶剂, 更优选所述可溶溶剂为 C4-C5醚; 优选采用旋干法除去溶剂。

21、 根据权利要求 19所述的阿法替尼一丙二酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼一 丙二酸盐为 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在衍射 角 2Θ为 6.6±0.2。、 7.2±0.2。、 13.2±0.2。、 13.4±0.2。、 17.3±0.2。、 20.8±0.2。和 25.1±0.2。处具 有特征峰。

22、 根据权利要求 21所述的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 其特征在于: 其 X射 线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.6±0.2。、 7.2±0.2。、 8.7±0.2。、 13.2±0.2。、 13.4±0.2。、 14.3±0.2。、 17.3±0.2。、 18.0±0.2。、 19.7±0.2。、 20.8±0.2。、 21.4±0.2。、 25.1±0.2。和 26.1±0.2。处具有特征

23、 根据权利要求 22所述的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 其特征在于, 其 X射 线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.6±0.2° 92.8

7.2±0.2° 31.1

8.7±0.2° 12.4

13.2±0.2° 29.7

13.4±0.2° 32.2

14.3±0.2。 15.0

17.3±0.2° 30.8

18.0±0.2° 25.5

19.3±0.2° 15.7

19.7±0.2° 22.2

20.8±0.2° 42.1

21.4±0.2° 18.7

22.3±0.2。 10.7

22.7±0.2° 16.6

23.6±0.2° 18.5

25.1±0.2° 100.0

26.0±0.2° 32.2

24、 权利要求 21-23中任一项所述的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备方法, 包 括以下步骤: 分别形成阿法替尼和丙二酸在 C4-C5醚中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的 摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去 溶剂; 优选所述 C4-C5醚为甲基叔丁基醚; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

25、 权利要求 21-23中任一项所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备方法, 包括 以下步骤: 将按照权利要求 20 所述的制备方法得到的阿法替尼一丙二酸盐在有机溶剂中 形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂 选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯、 正庚烷或其混合物; 优选所述制备方 法的操作温度为室温。

26、 阿法

27、 权利要求 26所述的阿法替尼二丙二酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形 成阿法替尼和丙二酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 :2-1 :4, 混合 两个体系形成浆液, 然后除去溶剂; 优选所述可溶溶剂为酯类溶剂, 更优选为 C4-C5酯; 优选采用旋干法除去溶剂。

28、 根据权利要求 26所述的阿法替尼二丙二酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼二丙 二酸盐为 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.5±0.2。、 8.1±0.2。、 13.1±0.2。、 16.1±0.2。、 20.8±0.2°和 25.8±0.2°处具有特征峰。

29、 根据权利要求 28所述的 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 其特征在于, 其 X射 线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.5±0.2。、 8.1±0.2。、 9.7±0.2。、 10.9±0.2。、 13.1±0.2。、 14.0±0.2。、 16.1±0.2。、 18.3±0.2。、 19.0±0.2。、 20.8±0.2。、 25.8±0.2°和 27.0±0.2°处具有特征峰。

30、 根据权利要求 29所述的 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 其特征在于, 其 X射 线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.8±0.2° 12.3

6.5±0.2° 58.7

8.1±0.2° 24.1

9.7±0.2° 14.2

10.9±0.2° 14.9

13.1±0.2° 42.9

13.6±0.2° 16.0

14.0±0.2° 31.9

15.1±0.2° 14.7

16.1±0.2° 35.0

16.4±0.2° 18.8

18.3±0.2° 15.9

19.0±0.2° 19.9

19.8±0.2° 18.0

20.4±0.2° 14.7

20.8±0.2° 41.7

21.5±0.2° 10.5

22.2±0.2° 19.9

23.6±0.2° 11.3

25.8±0.2° 100.0

26.5±0.2° 13.3

27.0±0.2° 39.3

27.7±0.2° 11.8

29.3±0.2° 12.0

31、 权利要求 28-30中任一项所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备方法, 包括 以下步骤: 分别形成阿法替尼和丙二酸在 C4-C5酯中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩 尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶 剂, 得到 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐; 或者, 分别形成阿法替尼一丙二酸盐在 C4-C5酯 中的混悬液体系和丙二酸在 C4-C5酯中的溶液体系, 阿法替尼一丙二酸盐和丙二酸的摩尔 比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌,在 -10-50°C下保持 1-48小时,进而除去溶剂, 得到 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐; 优选所述 C4-C5酯为乙酸乙酯; 优选所述制备方法的 操作温度为室温。

32、 权利要求 28-30中任一项所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备方法, 包括 以下步骤: 将按照权利要求 27 所述制备方法得到的阿法替尼二丙二酸盐在有机溶剂中形 成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选 自甲醇、 丙酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯、 正庚烷或其混合物; 优选所述制备方法 的操作温度为室温。

33、 阿法

34、 权利要求 33所述的阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别 形成阿法替尼和 2-萘磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 2-萘磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 进而除去溶剂; 优选所述可溶溶剂为醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选所述可溶溶剂为甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基 叔丁基醚; 优选采用旋干法除去溶剂。

35、 根据权利要求 33所述的阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 其特征在于, 所述的阿法替 尼二 2-萘磺酸盐为 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍 射图在衍射角 2Θ为 5.6±0.2°、 24.0±0.2°和 26.8±0.2°处有特征峰。

36、 根据权利要求 35所述的 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 其特征在于, 其 X 射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.6±0.2° 26.0

24.0±0.2° 100.0

26.8±0.2° 54.3

37、 权利要求 35-36中任一项所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘碩酸盐的制备方法, 包括 以下步骤: 分别形成阿法替尼和 2-萘磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 2-萘磺酸的 摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50 °C下保持 1-48小时, 进而除去溶 剂, 其中所述可溶溶剂选自 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、 C4-C6醚或其混合物; 优选所述可溶溶剂为甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物, 更优选为 乙酸乙酯; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

38、 权利要求 35-36中任一项所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备方法,包 括以下步骤: 将按照权利要求 34所述制备方法得到的阿法替尼二 2-萘磺酸盐在有机溶剂 中形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶 剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备 方法的操作温度为室温。

39、 阿

40、 权利要求 39所述的阿法替尼二氨基磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别 形成阿法替尼可溶溶剂中的溶液体系和氨基磺酸在有机溶剂中的混悬液体系, 阿法替尼和 氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 然后除去溶剂; 优选所述可溶溶剂 或有机溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去溶剂。

41、 根据权利要求 39所述的阿法替尼二氨基磺酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼 二氨基磺酸盐为 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图 在衍射角 2Θ为 5.3±0.2。、 10.7±0.2。、 13.2±0.2。、 21.5±0.2。、 22.3±0.2。、 25.5±0.2。和 26.1±0.2。 处具有特征峰。

42、 根据权利要求 41所述的 S 1 晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其特征在于: 其 X 射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 5.3±0.2。、 10.7±0.2。、 1 1.0±0.2。、 12.3±0.2。、 13.2±0.2。、 13.6±0.2。、 17.1±0.2。、 20.2±0.2。、 21.5±0.2。、 22.3±0.2。、 25.5±0.2。和 26.1±0.2。处具有特征

43、 根据权利要求 42所述的 S1晶型阿法替尼阿法替尼二氨基磺酸盐,其特征在于 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.3±0.2° 65.4

10.7±0.2° 42.4

1 1.0±0.2° 15.7

12.3±0.2。 13.5

12.9±0.2° 10.1

13.2±0.2° 26.1

13.6±0.2° 12.0

17.1±0.2° 17.0

19.0±0.2° 10.1

20.2±0.2° 19.3

21.5±0.2° 22.4

22.3±0.2。 22.2

23.0±0.2° 11.2

25.5±0.2° 100.0

26.1±0.2° 53.2

44、 权利要求 41-43 中任一项所述的 SI晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液体系和氨基磺酸在有机溶剂中的混 悬液体系, 阿法替尼和氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 得到 S1型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其中所述 可溶溶剂或有机溶剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、 C4-C6醚或 其混合物; 优选所述可溶溶剂或有机溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基 叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

45、 权利要求 41-43中任一项所述的 S1晶型阿法替尼二氨基碩酸盐的制备方法, 包括 以下步骤:将按照权利要求 40所述制备方法得到的阿法替尼二氨基碩酸盐在有机溶剂中形成浆 液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度 为室温。

46、 阿法

47、 权利要求 46所述阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 形成 阿法替尼在可溶溶剂中的溶液, 阿法替尼和 D-葡萄糖酸的摩尔比为 1 :2-1 :4,将阿法替尼在 可溶溶剂中的溶液和 D-葡萄糖酸水溶液混合形成浆液, 进而除去溶剂; 优选所述可溶溶剂 为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲 醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去溶剂; 优选 D-葡萄糖 酸水溶液的浓度为 50%。

48、 根据权利要求 46所述的阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其特征在于, 所述阿法替 尼二 D-葡萄糖酸盐为 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉 末衍射图在衍射角 2Θ为 4.9±0.2°、 5.5±0.2°、 10.0±0.2°、 13.0±0.2°、 25.3±0.2°和 25.9±0.2° 处具有特征峰。

49、 根据权利要求 48所述的 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其特征在于, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.9±0.2°、5.5±0.2°、6.1±0.2°、9.6±0.2°、10.0±0.2°、13.0±0.2°、 17.1±0.2。、 19.6±0.2。、 20.0±0.2。、 20.3±0.2。、 25.3±0.2。和 25.9±0.2。处具有特征峰。

50、 根据权利要求 49所述的 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其特征在于, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

4.9±0.2° 60.6

5.5±0.2° 23.8

6.1±0.2° 17.4

8.5±0.2° 14.1

9.6±0.2° 18.5 10 0±0.2。 44.4

12 1±0.2° 14.7

13 0±0.2。 26.8

15 2±0.2。 10.3

17 1±0.2° 29.4

18 8±0.2。 15.6

19 6±0.2。 21.8

20 0±0.2。 33.5

20 3±0.2。 33.8

22 3±0.2。 11.2

25 3±0.2。 100.0

25 9±0.2。 53.2

26 6±0.2。 11.8

27 3±0.2。 13.8

27 7±0.2。 11.8

51、 权利要求 48-50中任一项所述 Gl晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液, 阿法替尼和 D-葡萄糖酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 将阿法替尼在可溶溶剂中的溶液和 D-葡萄糖酸水溶液混合形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时,进而除去溶剂,其中所述可溶溶剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5 酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、 硝基取代的 C C3烷烃、 C4-C6醚或其混合物; 优选所述可溶溶 剂为乙酸乙酯、 乙腈、 硝基甲烷、 甲醇、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选 D-葡萄糖酸水溶液的浓度为 50%; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

52、 权利要求 48-50中任一项所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 将按照权利要求 47所述制备方法得到的阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐在有机 溶剂中形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有 机溶剂选自甲醇、 乙腈、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

53、 阿法替尼

54、 权利要求 53所述的阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备方法,包括以下步骤: 分别形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液体系和环己烷氨基磺酸在有机溶剂中的悬浮液体 系, 阿法替尼和环己烷氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 进而除去溶 剂; 优选所述可溶溶剂或有机溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去溶 剂。

55、 根据权利要求 53所述的阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其特征在于, 所述阿 法替尼二环己烷氨基磺酸盐为 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.0±0.2°、 6.0±0.2。、 16.5±0.2。、 17.9±0.2。、 18.6±0.2° 和 20.2±0.2。处具有特征峰。

56、 根据权利要求 55所述 C1 晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其特征在于, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.0±0.2°、 6.0±0.2。、 12.5±0.2。、 14.9±0.2。、 16.5±0.2。、

17.9±0.2。、 18.4±0.2。、 18.6±0.2。、 20.2±0.2。、 21.3±0.2。、 21.6±0.2。和 24.2±0.2。处具有特征

57、 根据权利要求 56所述的 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其特征在于 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.0±0.2° 100.0

6.0±0.2° 27.1

12.5±0.2。 9.6

14.9±0.2° 9.9

16.5±0.2° 13.6

17.9±0.2° 15.3

18.4±0.2° 17.6

18.6±0.2° 31.3

19.5±0.2° 9.6

20.2±0.2° 27.9

21.3±0.2° 12.2

21.6±0.2° 13.1

24.2±0.2° 12.9

27.8±0.2° 10.2

58、 权利要求 55-57中任一项所述的 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备 方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液体系和环己烷氨基磺酸在有 机溶剂中的悬浮液体系, 阿法替尼和环己烷氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形 成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 其中所述可溶溶剂或有机溶 剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、 C4-C6醚或其混合物; 优选所 述可溶溶剂或有机溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合 物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

59、 权利要求 55-57 中任一项所述的 C1 晶型阿法替尼二环己烷氨基碩酸盐的制备方 法, 包括以下步骤: 将按照权利要求 54所述制备方法得到的阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐在 有机溶剂中形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有 机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备 方法的操作温度为室温。

60、 阿法替 4-氨基苯磺酸盐, 其结构式如下:

61、 权利要求 60所述阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分 别形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液体系和 4-氨基苯磺酸在有机溶剂中的悬浮液体系, 阿 法替尼和 4-氨基苯磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 进而除去溶剂; 优选 所述可溶溶剂或有机溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 烷烃类、 醚类或其混合物, 更优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优选采用旋干法除去溶剂。

62、 根据权利要求 60所述的阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 其特征在于, 所述阿法 替尼二 4-氨基苯磺酸盐为 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射 线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 12.9±0.2。、 17.1±0.2。、 18.2±0.2。、 23.8±0.2。、 24.5±0.2。和

25.7±0.2°处具有特征峰。

63、 根据权利要求 62所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 其特征在于, 其 X 射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.6±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、 24.5±0.2。、 25.7±0.2。、 27.6±0.2。和 34.3±0.2。处具有特征峰。

64、 根据权利要求 63所述的 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 其特征在于, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.6±0.2° 10.5

12.9±0.2° 23.9

17.1±0.2° 1 1.9

18.2±0.2° 100.0

21.3±0.2° 12.9

23.8±0.2° 19.1

24.5±0.2° 29.6

25.7±0.2° 23.1

27.6±0.2° 18.3

34.3±0.2。 16.1

65、 权利要求 62-64中任一项所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤:分别形成阿法替尼在可溶溶剂中的溶液体系和 4-氨基苯磺酸在有机溶剂中的 悬浮液体系, 阿法替尼和 4-氨基苯磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 其中所述可溶溶剂或有机溶剂选自 C2-C4腈、 d-C4醇、 C3-C5酮、 C6-C9烷烃、 C4-C6醚或其混合物;优选所述可溶溶剂或有机溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备方法的操作温度为室温。

66、 权利要求 62-64中任一项所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 将按照权利要求 61所述制备方法得到的阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐在有机 溶剂中形成浆液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机 溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制备 方法的操作温度为室温。

67、 阿法

HOCH COOH

68、 权利要求 67所述阿法替尼甘醇酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿 法替尼和甘醇酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和甘醇酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两 个体系形成浆液, 然后除去溶剂; 优选所述可溶溶剂为醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类 或其混合物, 更优选所述可溶溶剂为甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚; 优 选采用旋干法除去溶剂。

69、 根据权利要求 67所述的阿法替尼甘醇酸盐, 其特征在于, 所述阿法替尼甘醇酸 盐为 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.1±0.2。、 6.4±0.2。、 13.0±0.2。、 13.3±0.2。、 20.8±0.2。和 25.0±0.2。处具有特征峰。

70、 根据权利要求 69所述的 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐, 其特征在于, 其 X射线 粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.1±0.2°、 6.4±0.2。、 7.0±0.2。、 13.0±0.2。、 13.3±0.2。、 17.2±0.2。、

17.9±0.2。、 19.7±0.2。、 20.8±0.2。、 22.4±0.2。、 25.0±0.2°和 25.9±0.2°处具有特征峰。

71、 根据权利要求 70所述的 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐, 其特征在于, 其 X射线 粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.1±0.2° 28.9

6.4±0.2° 100.0

7.0±0.2° 11.5

13.0±0.2° 21.7

13.3±0.2° 19.0

17.2±0.2° 14.7

17.9±0.2° 13.9

19.0±0.2° 11.2

19.7±0.2° 11.5

20.8±0.2° 24.7

21.2±0.2° 12.0

22.4±0.2° 14.8

23.5±0.2° 12.6

25.0±0.2° 67.5

25.9±0.2° 20.1

72、 权利要求 69-71中任一项所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备方法, 包括以 下步骤: 分别形成阿法替尼和甘醇酸在可溶中的溶液体系, 阿法替尼和甘醇酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 其中 所述可溶溶剂选自 d-C4醇、 C3-C5酮、 C4-C5酯、 C6-C9烷烃、硝基取代的 d-C3烷烃、 C4-C6 醚或其混合物;优选所述可溶溶剂为乙酸乙酯或硝基甲烷; 优选所述制备方法的操作温度为 室温。

73、 权利要求 69-71中任一项所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备方法,包括以 下步骤: 将按照权利要求 68 所述制备方法得到的阿法替尼甘醇酸盐在有机溶剂中形成浆 液并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲 醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 优选所述制 备方法的操作温度为室温。

74、 一种阿法替尼二马来酸盐的晶型 N, 其特征在于, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射 线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 4.8±0.2°、 9.7±0.2。、 14.5±0.2。、 17.0±0.2。、 19.5±0.2。、 20.1±0.2、 25.6±0.2°处具有特征峰。

75、 根据权利要求 74所述阿法替尼二马来酸盐的晶型 N, 其特征在于, 其 X射线 粉末衍射图的衍射角 2Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

4.8±0.2° 100.0

9.7±0.2°

14.5±0.2° 3.6

17.0±0.2° 2.2

19.5±0.2°

20.1±0.2° 2.3

25.5±0.2° 5.0 。

76、 权利要求 74〜75中任一项所述阿法替尼- -马来酸盐晶型 N的制备方法, 包括 以下步骤: 分别形成阿法替尼和马来酸在硝基甲烷中的溶液体系, 阿法替尼和马来酸的摩 尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶 剂。

77、 一种药物組合物, 包含治疗和 /或预防有效量的一种或者多种的选自根据权利 要求 1、 3、 4、 5、 8、 10、 11、 12、 15、 16、 17、 19、 21、 22、 23、 26、 28、 29、 30、 33、 35、 36、 39、 41、 42、 43、 46、 48、 49、 50、 53、 55、 56、 57、 60、 62、 63、 64、 67、 69、 70、 71、 74或 75所述的阿法替尼酸加成盐或其晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

78、 根据权利要求 77所述的药物組合物, 其特征在于, 所述药物組合物可为固态 或液态, 包括选自片剂、 颗粒剂、 散剂、 丸剂、 粉末或胶囊剂的固体口服剂型, 或者选自 溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂、 分散剂或乳剂的液体口服剂型, 或者选自溶液剂、 分散剂或冻 干剂的可注射制剂, 或者选自适于活性成分的快速释放剂、 延迟释放剂或调节释放剂, 或 者选自常规的、 可分散的、 可咀嚼的、 口腔溶解的或快速熔化的剂型, 或者其给药途径选 自口服、 静脉皮下注射、 注射入組织给药、 透皮给药、 直肠给药或滴鼻给药。

79、 权利要求 1、 3、 4、 5、 8、 10、 11、 12、 15、 16、 17、 19、 21、 22、 23、 26、 28、 29、 30、 33、 35、 36、 39、 41、 42、 43、 46、 48、 49、 50、 53、 55、 56、 57、 60、 62、 63、 64、 67、 69、 70、 71、 74或 75中任一项所述的阿法替尼酸加成盐或其晶型在制备用 于治疗晚期非小细胞肺癌及 HER2阳性的晚期乳腺癌疾病的药物中的用途。

80、 一种治疗和 /或预防晚期非小细胞肺癌及 HER2 阳性的晚期乳腺癌的方法, 所 述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的权利要求 1、 3、 4、 5、 8、 10、 11、 12、 15、 16、 17、 19、 21、 22、 23、 26、 28、 29、 30、 33、 35、 36、 39、 41、 42、 43、 46、 48、 49、 50、 53、 55、 56、 57、 60、 62、 63、 64、 67、 69、 70、 71、 74或 75所述的阿法替尼 酸加成盐或其晶型或者权利要求 77、 78所述的药物組合物。

Description:
阿法替尼酸加成盐及其晶型、 其制备方法及药物組合物 技术领域

本发明属于药物化学结晶技术领域,具体而言 ,涉及新型的阿法替尼酸加成盐及其晶型、 其制备方法, 以及其药物組合物和用途。

背景技术

阿法替尼的化学名称为 N-[4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基] -7-[[(3S)-四氫 -3-呋喃基]氧基] -6-喹唑 啉基]—4- (二甲基氨基; )-2-丁烯酰胺, 英文名称为 AFATINIB , 又称为 BIBW 2992, 分子式 C 24 H 25 C1FN 5 03, 其结构式如

阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发, 适用于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 及 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者, 口服片剂, 标准剂量为每日一次 40mg。 现勃林格殷格翰公司正向 欧洲药品管理局提交上市许可申请,有望以 Tovok上市。阿法替尼为表皮生长因子受体(EGFR 亦称 ErbBl) 和人表皮生长因子受体 -2 (HER2/neu 亦称 ErbB2) 酪氨酸激酶的强效且选择 性双重抑制剂。 不同于第一代酪氨酸激酶抑制剂的是, 阿法替尼设计为与 EGFR及 HER2共 价结合, 从而使其结合的受体分子不可逆失活。

专利文献 WO2002/50043A1 公开了 阿法替尼化合物, WO2007/054550A1 及 WO2007/054551A1公开了阿法替尼的适应症。

专利文献 WO2005/037824A2 (同族专利文献 CN1867564B) 公开了晶态的阿法替尼二马 来酸盐的制备方法。

WO2012121764 A1公开了阿法替尼二马来酸盐晶型 B, DSC图显示其在 125.9°C即有放热 峰, 说明该晶型对热不稳定, 会发生转晶甚至分解。

WO2013052157A1 公开了阿法替尼二马来酸盐晶型 C、 D、 E, 该文献称晶型 C、 D可能是 无水物, 但无直接证据; 晶型 C的 DSC图显示在 40°C-95°C有吸热峰, 很可能为溶剂化物; 晶 型 E为水合物, 含水 5.9%-8.1%, 较高的水含量对湿度敏感。

经本发明人研究显示, 上述阿法替尼二马来酸盐晶型8、 C、 D、 E均有较为严重的吸湿性, 不适于储存和制剂应用。

专利文献 WO2009/147238 A1公开了 WO2005/037824 A2中所述的阿法替尼二马来酸盐 是细针状形态, 这样会使其流动性较差, 不同批次间的差异较大, 可加工性也较差, 且容易 粘冲, 不可直压。 故专利文献 WO2009/147238 A1采用辊压法来改善由于原料的针状形貌而 带来的难以加工的问题, 但采用辊压法会增加辊压粉碎的单元操作, 从而增加生产成本。 为 了方便, 在本申请中将 WO2005/037824 A2中所述的阿法替尼二马来酸盐称为 "阿法替尼二 马来酸盐现有技术晶型"。

专利文献 WO 2012121764A1公开了固态形式的阿法替尼酸加成盐 的制备方法, 包括阿 法替尼的二马来酸盐、 二苯磺酸盐、 富马酸盐、 二硫酸盐、 二盐酸盐、 二草酸盐、 甲磺酸盐、 二磷酸盐、 二 L-苹果酸盐、 柠檬酸盐、 二丁二酸盐、 L-天冬氨酸盐和二反丁烯二酸盐。 该文 献只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成盐具有适 合片剂应用的一些有益性质, 但没有提供具体 数据。

专利文献 CN1867564B公开了阿法替尼二马来酸盐现有技术 型有一定的吸湿性, 但没有 具体数据, 经本发明人的研究显示, 阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型晶型在 10%-80%相对湿 度范围内重量变化为 2.6%。 较佳地, 医药活性物质应该仅具有有限的吸湿性, 较高的吸湿性往 往带来不利的影响。 例如, 在制造期间, 水分的吸收降低了药物活性物质的含量, 影响制剂工 艺, 影响制剂的均一性; 在储藏时必须采取防潮措施, 例如加入干燥剂或者储存在防潮环境中, 增加了成本, 还有长期储存稳定性变差的风险。

因此, 需开发具有更多优越性能的, 尤其是可采用粉末直压法和不易吸湿的阿法替 尼酸 加成盐及其晶型。

发明内容

针对现有技术的不足, 本发明提供了新型的可药用的阿法替尼酸加成 盐及其晶型, 包括 其乙二磺酸盐、 1,5-萘二磺酸盐、 丙二酸盐、 二丙二酸盐、 二 2-萘磺酸盐、 二氨基磺酸盐、 二 D-葡萄糖酸盐、 甘醇酸盐、 二环己烷氨基磺酸盐、 二 4-氨基苯磺酸盐、 以及上述新型的盐 的晶型, 还包括了阿法替尼二马来酸盐的一种新晶型。 与现有技术的阿法替尼酸加成盐或其 晶型相比, 本发明的阿法替尼酸加成盐及其晶型具有一种 或多种的改进性能。 本发明进一步 提供了本发明的阿法替尼酸加成盐及其晶型的 制备方法、 其药物組合物和用途。

本发明的内容之一是提供阿法替尼乙二磺酸盐 及其晶型、 以及它们的制备方法。

经 HPLC检测, 所述阿法替尼乙二磺酸盐中阿法替尼游离碱的 实际含量为 71.4% (不计 溶剂的量), 阿法替尼和乙二磺酸以 1 : 1摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 71.9%, 因此本发明所述阿法替尼乙二磺酸盐中阿法替 尼和乙二磺酸以 1 : 1摩尔比成盐, 其结构式如 下:

所述阿法替尼乙二磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和乙二磺酸在 可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和乙二磺酸的摩尔比 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液, 然 后除去可溶溶剂。 优选所述可溶溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 所述可溶溶剂进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采 用旋干法除去可溶溶剂。

优选地, 所述阿法替尼乙二磺酸盐为 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.3±0.2。、 7.0±0.2。、 17.6±0.2。、 17.8±0.2。、 21.7±0.2。、 22.8±0.2°和 24.6±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.3±0.2。、7.0±0.2。、 12.6±0.2。、 14.5±0.2。、 17.6±0.2。、 17.8±0.2。、 18.3±0.2。、 19.0±0.2。、 21.7±0.2。、 22.8±0.2。、 24.6±0.2。、 26.3±0.2。和 28.6±0.2。处具有特征峰。

更进一步地, 所述 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特 征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.3±0.2° 26.9

7.0±0.2° 47.3

12.6±0.2° 16.8

14.1±0.2° 10.2

14.5±0.2° 15.2

16.4±0.2° 10.8

17.6±0.2° 62.8

17.8±0.2° 100.0

18.3±0.2° 21.8

19.0±0.2° 23.9

21.3±0.2° 12.7

21.7±0.2° 49.9

22.5±0.2° 17.8 22.8±0.2° 65.3

23.0±0.2° 40.5

24.1±0.2° 18.0

24.6±0.2° 91.5

25.4±0.2° 13.6

26.3±0.2° 16.9

27.6±0.2° 15.8

28.6±0.2° 39.8

29.0±0.2° 17.5

29.4±0.2° 10.9

36.7±0.2° 13.0

非限制性地, 所述 El晶型阿法替尼乙二磺酸盐的一个典型实例具 如图 6所示的 X射 线粉末衍射图谱。

所述 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐,其傅里叶红外光 在波数为 1501、 1454、 1227、 1206、 1168、 1023和 767cm" 1 处具有特征峰。

所述 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐,其拉曼光谱在波 为 1661、 1610、 1551、 1406、 1379、 1297和 1207 cm" 1 处具有特征峰。

所述 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和 乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和乙二磺酸的摩尔比 1 :1-1 :2, 混合两个体系形 成浆液并搅拌,在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶剂, 其中所述可溶溶剂选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于 乙腈,所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇,所 述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯, 所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、 正庚烷和甲基环己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 甲基叔 丁基醚和异丙醚; 优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基 醚或其混合物,更优选为乙腈。优选阿法替尼 在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下 阿法替尼的饱和溶液。 优选阿法替尼和乙二磺酸的摩尔为 1 :1-1:2。 优选所述制备方法的操作 温度为室温。

所述 E1 晶型阿法替尼乙二磺酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤: 将前述方法制备得到 的阿法替尼乙二磺酸盐在有机溶剂中形成浆液 并搅拌, 浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而 除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混 合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶 型比较, 阿法替尼乙二磺 酸盐或 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐具有一种或多种改 的特性, 例如: 更高的结晶度、 较好 的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好 的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐具有以下有益性质

1 ) 室温下水中溶解度为 55.7mg/ml,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术 晶型在相同 条件下的溶解度 7.5 mg/ml, 具有更高的溶解性;

2) 室温下 10%-80%相对湿度范围内吸湿 1.4%,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术 晶型在相同条件下吸湿 2.6%, 具有更小的吸湿性;

3 ) 分解温度为 261.8°C, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分 解温度 164.1 °C, 具有更高的热稳定性;

4) 为颗粒状晶体, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型为针 状晶体, 具有更好 的流动性、 可压性和可加工性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼 乙二磺酸盐或 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐具有多种优势性能 应用效果可更好, 适合作为药 物制剂的活性成分。活性成分更高的溶解性有 利于提高药物的生物利用度,进而对药效产生 积 极影响; 活性成分的结晶形貌佳, 具有更好的流动性、 可压性和可加工性, 对制剂工艺的适 宜性好; 活性成分具有更低的吸湿性和更高的热稳定性 , 能够更好地对抗药物制造和 /或存储 等过程中由环境温度、 湿度等因素引起的活性成分含量不均 、 纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效下降风险和安全风险,并 有利于药物制造中的准确定量、提高制剂均一 性 以及后期的储存和运输。

本发明的内容之二是提供阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。 经 HPLC检测,所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐中阿法替尼游离碱的实际含量 63.3% (不 计溶剂的量), 阿法替尼和 1,5-萘二磺酸以 1 : 1摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 62.8%, 因此本发明所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐中阿法替尼和 1,5-萘二磺酸以 1 : 1摩尔比成 盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤:分别形成阿法替尼和 1,5-萘二磺 酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 1,5-萘二磺酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成 浆液, 然后除去可溶溶剂。 优选所述可溶溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其 混合物; 所述可溶溶剂进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去可溶溶剂。

优选地,所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐为 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐,使用 Cu-Ka 辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.6±0.2°、 13.4±0.2。、 16.6±0.2。、 17.5±0.2。、 20.8±0.2。和 24.2±0.2。处具有特征峰。

进一步地, 所述 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ 为 6.6±0.2。、8.1±0.2。、 13.4±0.2。、 14.8±0.2。、 16.3±0.2。、 16.6±0.2。、 17.5±0.2。、 18.3±0.2。、20.8±0.2。、 22.0±0.2。、 22.7±0.2。和 24.2±0.2。处具有特征峰。

更进一步地, 所述 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.6±0.2° 100.0

8.1±0.2° 16.1

1 1. .2±0. .2° 12.2

13. .4±0. .2° 75.6

14. .8±0. .2° 21.2

16. .3±0. .2° 13.4

16. .6±0. .2° 53.5

17. .5±0. .2° 27.1

17. .9±0. .2° 13.0

18. .3±0. .2° 23.1

19. .2±0. .2° 20.7

19. .5±0. .2° 22.5

20. .5±0. .2° 29.9

20. .8±0. .2° 38.0

21. .8±0. .2° 24.5

22. .0±0. .2° 24.8

22. .4±0. .2° 26.4 22.7±0.2° 28.9

23.2±0.2° 14.3

23.5±0.2° 15.4

24.2±0.2° 62.3

24.7±0.2° 15.6

26.5±0.2° 15.3

30.2±0.2° 19.5

非限制性地, 所述 Nl晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的一个典型实例具有如图 13所示的 X射线粉末衍射图谱。

所述 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其傅里叶红外光谱在波数为 1639、 1577、 1524、 1500、 1452、 1216、 1155、 1028和 765cm _1 处具有特征峰。

所述 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 其拉曼光谱在波数为 1704、 1661、 1613、 1543、 1403、 1365、 1205、 1068、 999和 780 cm 处具有特征峰。

所述 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替 尼和 1,5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 1,5-萘二磺酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混 合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶剂, 其中所述可溶溶剂 选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于乙腈, 所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲 丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异 丙酯, 所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、 正庚烷和甲基环己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限 于乙醚、 甲基叔丁基醚和异丙醚; 优选所述可溶溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 更优选分别形成阿法替尼的乙腈溶液和 1,5-萘二磺酸的乙 醇溶液。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优选阿法替尼和 1,5-萘二磺酸的摩尔比为 1 : 1-1 : 1.5。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 N1 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤: 将按照前述 制备方法制得的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐在有机溶剂中形成浆液并搅拌 该浆液在 -10-50°C 下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 乙腈、 丙酮、 乙酸 乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

优选地, 所述阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐为 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物。 使用 Cu-Κα辐射, 所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 X射线粉末衍射图谱 在衍射角 2 Θ为 6.7±0.2。、 8.1±0.2。、 9.3±0.2。、 14.9±0.2。、 20.9±0.2°和 23.0±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 其 X射线粉末衍射图谱在衍 射角 2 Θ为 6.7±0.2。、 8.1±0.2。、 9.3±0.2。、 13.9±0.2。、 14.9±0.2°、 15.8±0.2。、 16.7±0.2。、 17.5±0.2。、 20.5±0.2。、 20.9±0.2。、 21.7±0.2。、 23.0±0.2。、 24.1±0.2°和 24.3±0.2°处具有特征峰。

更进一步地, 所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 其 X射线粉末衍射图的衍 射角 2 Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.9±0.2° 12.1

6.7±0.2° 25.2

8.1±0.2° 36.7

9.3±0.2° 27.4

12.0±0.2° 13.9

13.5±0.2。 12.6

13.9±0.2° 26.8

14.9±0.2° 93.0

15.8±0.2° 39.0

16.3±0.2° 14.7

16.7±0.2° 28.6 17 5±0 2° 26.8

18 1±0 2° 19.8

19 4±0 2° 12.1

20 0±0 2° 30.1

20 5±0 2° 47.9

20 9±0 2° 53.1

21 7±0 2° 45.9

22 2±0 2° 15.3

23 0±0 2° 100.0

24 1±0 2° 43.3

24 3±0 2° 47.5

24 8±0 2° 18.9

25 7±0 2° 15.9

26 1±0 2° 28.0

27 6±0 2° 26.6

非限制性地, 所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的一个典型实例具有如 20 所示的 X射线粉末衍射图谱。

所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 其热重分析(TGA) 图谱显示 100°C之前 有 5.97%的失重, 约合为三水合物。

所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 其傅里叶红外光谱在波数为 1641、 1578、 1500、 1451、 1219、 1155、 1028和 764cm 处具有特征峰。

所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 其拉曼光谱在波数为 1654、 1610、 1549、 1400、 1371、 1297、 1216、 997和 781cm -1 处具有特征峰。

所述 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的制备方法, 包括以下步骤:将 N1型阿法 替尼 1,5-萘二磺酸盐放置在 75%-100%相对湿度的室温环境中, 放置时间 1〜7天。 优选放置 在 75%-85%相对湿度的室温环境中, 放置时间 1〜3天。

与现有技术比较,尤其是与现有技术的阿法替 尼二马来酸盐或其晶型比较,阿法替尼 1,5- 萘二磺酸盐或 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐或 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物具 有一种或多种改进的特性, 例如: 更高的结晶度、 较好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形 态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特 性。

特别是 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐具有以下有益性质:

1 ) 分解温度为 276.3°C, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分 解温度 164.1 °C, 具有更高的热稳定性;

2) 为较为规则的颗粒状晶体, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针 状晶 体, 具有更好的流动性、 可压性和可加工性;

特别是 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物具有以下有益性质:

1 ) 室温下在 30-80%相对湿度下吸湿 1.80%, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术 晶型在相同条件下吸湿 2.2%, 具有更低的吸湿性;

2) 分解温度为 275.4°C, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分 解温度 164.1 °C, 具有更高的热稳定性;

3 ) 为较为规则的颗粒状晶体, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针 状晶 体, 具有更好的流动性、 可压性和可加工性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐或 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐或 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物 具有多种优势性能,应用效果可更好,适合作 为药物制剂的活性成分。活性成分的结晶形貌 佳, 具有更好的流动性、 可压性和可加工性, 对制剂工艺的适宜性好; 活性成分具有更低的吸湿性 和更高的热稳定性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境温度、 湿度等因素引 起的活性成分含量不均 、纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效下降风险和安全 风险, 并有利于药物制造中的准确定量、 提高制剂均一性以及后期的储存和运输。

本发明的内容之三是提供阿法替尼一丙二酸盐 及其晶型、 以及它们的制备方法。

经 HPLC检测, 所述阿法替尼一丙二酸盐中阿法替尼游离碱的 实际含量为 83.0% (不计 溶剂的量), 阿法替尼和丙二酸以 1 : 1摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 82.4%, 因此本发明所述阿法替尼一丙二酸盐中阿法替 尼和丙二酸是以 1 : 1摩尔比成盐, 其结构式如 下:

HOOCCH COOH

所述阿法替尼一丙二酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和丙二酸在可 溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 : 1-1 : 1.5, 混合两个体系形成浆液, 然后 除去溶剂。 优选所述可溶溶剂为醚类溶剂; 更优选为 C 4 -C 5 醚, 所述 C 4 -C 5 醚包括但不限于 乙醚、 甲基叔丁基醚和异丙醚; 最优选为甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼一丙二酸盐为 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.6±0.2°、 7.2±0.2。、 13.2±0.2。、 13.4±0.2。、 17.3±0.2。、 20.8±0.2°和 25.1±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.6±0.2。、 7.2±0.2。、 8.7±0.2。、 13.2±0.2。、 13.4±0.2。、 14.3±0.2。、 17.3±0.2。、 18.0±0.2。、 19.7±0.2。、 20.8±0.2。、 21.4±0.2。、 25.1±0.2°和 26.1±0.2°处具有特征峰。

更进一步地, 所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特 征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

6.6±0.2° 92.8

7.2±0.2° 31.1

8.7±0.2° 12.4

13. .2±0. .2° 29.7

13. .4±0. .2° 32.2

14. .3±0. .2° 15.0

17. .3±0. .2° 30.8

18. .0±0. .2° 25.5

19. .3±0. .2° 15.7

19. .7±0. .2° 22.2

20. .8±0. .2° 42.1

21. .4±0. .2° 18.7

22. .3±0. .2° 10.7

22. .7±0. .2° 16.6

23. .6±0. .2° 18.5

25. .1±0. .2° 100.0

26. .0±0. .2° 32.2

非限制性地, 所述 Ml 晶型阿法替尼一丙二酸盐的一个典型实例具有 如图 25所示的 X 射线粉末衍射图谱。

所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐,其傅里叶红外光 在波数为 1693、 1628、 1499、 1454、 1363、 1213、 1155、 1063和 749cm _1 处具有特征峰。 所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐,其拉曼光谱在波 为 1657、 1609、 1544、 1397、 1369、 1343、 1301、 1204和 780 cm 处具有特征峰。

所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼 和丙二酸在 C 4 -C 5 醚中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 : 1-1 : 1.5, 混合两个体系形 成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶剂。 所述 C 4 -C 5 醚包括但不限于乙 醚、 甲基叔丁基醚和异丙醚, 优选为甲基叔丁基醚。 优选阿法替尼在 C 4 -C 5 醚中的浓度为 10 毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优选所述制备方法的操作温度为室温,

所述 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的另一种制备方法 包括以下步骤: 将前述方法制成 的阿法替尼一丙二酸盐在有机溶剂中形成浆液 并搅拌,该浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去该溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯、 正 庚烷或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与已知的阿法替尼二马来酸盐或其晶型 比较, 阿法替尼一丙二酸 盐或 Ml 晶型阿法替尼一丙二酸盐具有一种或多种改进 的特性, 例如: 更高的结晶度、 较好的 溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好的 可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐具有以下有益性质

1 ) 室温下水中的溶解度为 40.8mg/ml, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相 同条件下的溶解度 7.5mg/ml, 具有更高的溶解性;

2) 为较为规则的颗粒状, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的针 状晶体, 具 有更好的流动性、 可压性和可加工性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼 一丙二酸盐或 Ml 晶型阿法替尼一丙二酸盐具有多种优势性能, 应用效果可更好, 适合作为药 物制剂的活性成分。 活性成分更高的溶解性有利于提高药物的生物 利用度, 进而对药效产生积 极影响; 活性成分的结晶形貌佳, 具有更好的流动性、 可压性和可加工性, 对制剂工艺的适宜 性好。

本发明的内容之四是提供阿法替尼二丙二酸盐 及其晶型、 以及它们的制备方法。

经 HPLC检测, 所述阿法替尼二丙二酸盐中阿法替尼游离碱的 实际含量为 70.2% (不计 溶剂的量), 阿法替尼和丙二酸以 1 :2摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 70.0%, 因此本发明所述阿法 成盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼二丙二酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和丙二酸在可 溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 然后除 去溶剂。 优选所述可溶溶剂为酯类溶剂; 进一步优选所述可溶溶剂为 C 4 -C 5 酯, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯、 乙酸异丙酯; 更优选为乙酸乙酯。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼二丙二酸盐为 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.5±0.2。、 8.1±0.2。、 13.1±0.2。、 16.1±0.2。、 20.8±0.2。 和 25.8±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 6.5±0.2。、 8.1±0.2。、 9.7±0.2。、 10.9±0.2。、 13.1±0.2。、 14.0±0.2。、 16.1±0.2。、 18.3±0.2。、 19.0±0.2。、 20.8±0.2。、 25.8±0.2。和 27.0±0.2。处具有特征峰。 更进一步地, 所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特 征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.8±0.2° 12.3

6.5±0.2° 58.7

8.1±0.2° 24.1

9.7±0.2° 14.2

10. .9±0. .2° 14.9

13. .1±0. .2° 42.9

13. .6±0. .2° 16.0

14. .0±0. .2° 31.9

15. .1±0. .2° 14.7

16. .1±0. .2° 35.0

16. .4±0. .2° 18.8

18. .3±0. .2° 15.9

19. .0±0. .2° 19.9

19. .8±0. .2° 18.0

20. .4±0. .2° 14.7

20. .8±0. .2° 41.7

21. .5±0. .2° 10.5

22. .2±0. .2° 19.9

23. .6±0. .2° 1 1.3

25. .8±0. .2° 100.0

26. .5±0. .2° 13.3

27. .0±0. .2° 39.3

27. .7±0. .2° 1 1.8

29. .3±0. .2° 12.0

非限制性地, 所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的一个典型实例具 如图 31所示的 X 射线粉末衍射图谱。

所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐,其傅里叶红外光 在波数为 1694、 1630、 1501、 1455、 1364、 1262、 1214、 1064、 892和 749cm -1 处具有特征峰。

所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐,其拉曼光谱在波 为 1658、 1621、 1607、 1545、 1491、 1397、 1301、 1205和 781 cm 处具有特征峰。

所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼 和丙二酸在 C 4 -C 5 酯中的溶液体系, 阿法替尼和丙二酸的摩尔比 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成 浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48 小时, 然后除去溶剂; 或者, 分别形成阿法替尼一丙二 酸盐在 C 4 -C 5 酯中的混悬液体系和丙二酸在 C 4 -C 5 酯中的溶液体系, 阿法替尼一丙二酸盐和丙 二酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除 去溶剂。 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯、 乙酸异丙酯, 优选所述 C 4 -C 5 酯为乙酸乙酯。 优选阿法替尼在 C 4 -C 5 酯中的浓度 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优选阿法 替尼和丙二酸的摩尔比为 1 :2-1 :3。优选阿法替尼一丙二酸盐和丙二酸的摩尔 为 1 : 1-1 : 1.5。优 选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的另一种制备方法 包括以下步骤: 将前述制备方法 得到的阿法替尼二丙二酸酸盐在有机溶剂形成 浆液并搅拌, 该浆液在 - 10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯、 正 庚烷或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其 晶型比较, 阿法替尼二丙 二酸盐或 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐具有一种或多种改 的特性, 例如: 更高的结晶度、较 好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较 好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐具有以下有益性质

1 ) 室温下水中的溶解度为 26.2mg/ml, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在 相同条件下的溶解度 7.5 mg/ml, 具有更高的溶解性。

2) 室温、 10-80%相对湿度下的吸湿为 1.1%, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术 晶型在相同条件下吸湿 2.6%, 具有更低的吸湿性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼 二丙二酸盐或 M2 晶型阿法替尼二丙二酸盐具有多种优势性能, 应用效果可更好, 适合作为 药物制剂的活性成分。活性成分更高的溶解性 有利于提高药物的生物利用度,进而对药效产 生 积极影响; 活性成分具有更低的吸湿性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境 湿度引起的活性成分含量不均 、纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效下降风险 和安全风险, 并有利于药物制造中的准确定量、 提高制剂均一性以及后期的储存和运输。

本发明的内容之五是提供阿法替尼二 2-萘磺酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。 经 HPLC检测, 所述阿法替尼二 2-萘磺酸盐中阿法替尼游离碱的实际含量为 55.0% (不 计溶剂的量), 阿法替尼和 2-萘磺酸以 1 :2 摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量为 53.9%, 因此本发明所述阿法替尼二 2-萘磺酸盐中阿法替尼和 2-萘磺酸以 1 :2摩尔比成盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和 2-萘磺酸 在可溶溶剂中的溶液体系,阿法替尼和 2-萘磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4,混合两个体系形成浆液, 然后除去溶剂。 优选所述可溶溶剂为醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步 优选为甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼二 2-萘磺酸盐为 Nsl 晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 使用 Cu-Ka 辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.6±0.2°、 24.0±0.2°和 26.8±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特 征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.6±0.2° 26.0

24.0±0.2° 100.0

26.8±0.2° 54.3

非限制性地, 所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的一个典型实例具有如图 37所示的 X射线粉末衍射图谱。

所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 其傅里叶红外光谱在波数为 1627、 1536、 1498、 1427、 1211、 1090、 1030和 675cm -1 处具有特征峰。

所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐, 其拉曼光谱在波数为 1650、 1628、 1610、 1581、 1501、 1386、 1355、 1211、 1021和 771 cm _1 处具有特征峰。

所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替 尼和 2-萘磺酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和 2-萘磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个 体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶剂, 其中所述可溶溶剂选自 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 d-C 4 醇包括但不限于 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯, 所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、正 庚烷和甲基环己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚; 优选所述可 溶溶剂为甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 更优选为乙酸乙酯。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优选阿 法替尼和 2-萘磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :3。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤: 将前述制备方 法得到的阿法替尼二 2-萘磺酸盐在有机溶剂中形成浆液并搅拌,该 液在 -10-50°C下保持 1〜 72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲 基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其 晶型比较, 阿法替尼二 2- 萘碩酸盐或 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘碩酸盐具有一种或多种改进的特性,例如 更高的结晶度、 较好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸具有以下有益性质: 其分解温度为 249.1 °C, 相对于 阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分解温度 164.1°C, 具有更高的热稳定性。 上述有益性质 表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼二 2-萘磺酸或 Nsl 晶型阿法替尼二 2-萘磺酸具有多种优势性能,应用效果可更好 适合作为药物制剂的活性成分。 活性成分具有更高的热稳定性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境温度等因 素引起的活性成分含量不均 、纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效下降风险和 安全风险, 并有利于药物制造中的准确定量、 提高制剂均一性以及后期的储存和运输。

本发明的内容之六是提供阿法替尼二氨基磺酸 盐及其晶型、 以及它们的制备方法。

经 HPLC检测, 所述阿法替尼二氨基磺酸盐中阿法替尼游离碱 的实际含量为 70.9% (不 计溶剂的量), 阿法替尼和氨基磺酸以 1 :2 摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量为 71.5%, 因此本发明所述阿法替尼二氨基磺酸盐中阿法 替尼和氨基磺酸以 1 :2摩尔比成盐, 其 结构式如下:

所述阿法替尼二氨基磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼可溶溶剂中的 溶液体系和氨基磺酸在有机溶剂中的混悬液体 系, 阿法替尼和氨基碩酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混 合两个体系形成浆液, 然后除去溶剂。 优选所述可溶溶剂或有机溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯 类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔 丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼二氨基磺酸盐为 S1 晶型的阿法替尼二氨基磺酸盐, 使用 Cu-Ka 辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.3±0.2。、 10.7±0.2。、 13.2±0.2。、 21.5±0.2°、 22.3±0.2。、 25.5±0.2。和 26.1±0.2。处具有特征峰。

进一步地, 所述 S1 晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ 为 5.3±0.2。、 10.7±0.2。、 11.0±0.2。、 12.3±0.2。、 13.2±0.2。、 13.6±0.2。、 17.1±0.2。、 20.2±0.2。、 21.5±0.2。、 22.3±0.2。、 25.5±0.2°和 26.1±0.2°处具有特征峰。

更进一步地, 所述 S1 晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.3±0.2° 65.4

10.7±0.2° 42.4

1 1.0±0.2° 15.7

12.3±0.2° 13.5

12.9±0.2° 10.1 13.2±0.2° 26. 1

13.6±0.2° 12.0

17. 1±0.2° 17.0

19.0±0.2° 10. 1

20.2±0.2° 19.3

21.5±0.2° 22.4

22.3±0.2° 22.2

23.0±0.2° 1 1.2

25.5±0.2° 100.0

26. 1±0.2° 53.2

非限制性地, 所述 S I晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的一个典型实例 有如图 42所示的 X 射线粉末衍射图谱。

所述 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其傅里叶红外光谱在波数为 1640、 1575、 1528、 1497、 1450、 1233、 1159、 1042和 776cm _1 处具有特征峰。

所述 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐, 其拉曼光谱在波数为 1656、 1606、 1548、 1490、 1401、 1374、 1297、 1215和 782cm -1 处具有特征峰。

所述 S 1 晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替 尼在可溶溶剂中的溶液体系和氨基磺酸在有机 溶剂中的混悬液体系, 阿法替尼和氨基磺酸的 摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶 剂, 其中所述可溶溶剂或有机溶剂选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于乙腈, 所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、 乙 醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯, 所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、 正庚烷和甲 基环己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚; 优选所述可溶溶剂或 有机溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 更优选为乙 腈或乙酸乙酯。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱 和溶液。优选阿法替尼和氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :3。优选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 S 1 晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的另一种制备方法 , 包括以下步骤: 将前述方法制 成的阿法替尼二氨基磺酸盐在有机溶剂中形成 浆液并搅拌, 该浆液在 -10-50°C下保持 1〜72 小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基 叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与已知的阿法替尼二马来酸盐或其晶型 比较, 阿法替尼二氨基 磺酸盐或 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐具有一种或多种 进的特性, 例如: 更高的结晶度、 较好的溶解度、 溶解速度、较佳的结晶形态、较好的热稳定性 和贮存稳定性、较低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐具有以下有益性 :

1 ) 室温下水中的溶解度为 138.3mg/ml,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技 晶型在 相同条件下的溶解度 7.5mg/ml, 具有更高的溶解性;

2) 分解温度为 246.3 °C,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型 的分解温度 164.1 °C, 具有更好的热稳定性。

上述有益性质表明, 与现有技术阿法替尼二马来酸盐或其晶型相比 , 本发明的阿法替尼二 氨基磺酸盐或 S 1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐具有多种优势性 , 应用效果可更好, 适合作为 药物制剂的活性成分。活性成分更高的溶解性 有利于提高药物的生物利用度,进而对药效产 生 积极影响; 活性成分具有更高的热稳定性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环 境温度等因素引起的活性成分含量不均 、纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效 下降风险和安全风险,并有利于药物制造中的 准确定量、提高制剂均一性以及后期的储存和 运 输。 本发明的内容之七是提供阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。 经 HPLC检测,所述阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐中阿法替尼游离碱的实际含量为 54.4% (不 计溶剂的量), 阿法替尼和 D-葡萄糖酸以 1 :2摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 55.3%, 因此本发明所述阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐中阿法替尼和 D-葡萄糖酸以 1 :2摩尔比成 盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 形成阿法替尼在可溶溶剂中 的溶液, 阿法替尼和 D-葡萄糖酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 将阿法替尼在可溶溶剂中的溶液和 D- 葡萄糖酸水溶液混合形成浆液, 然后除去溶剂。 优选所述可溶溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯 类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基 叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。 优选 D-葡萄糖酸水溶液的浓度为 50%。

优选地, 所述阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐为 G1 晶型的阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 使用 Cu-Κα辐射,其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 4.9±0.2。、 5.5±0.2。、 10.0±0.2。、 13.0±0.2。、 25.3±0.2。和 25.9±0.2。处具有特征峰。

进一步地, 所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 4.9±0.2。、 5.5±0.2。、 6.1±0.2。、 9.6±0.2。、 10.0±0.2。、 13.0±0.2。、 17.1±0.2。、 19.6±0.2。、 20.0±0.2。、 20.3±0.2。、 25.3±0.2。和 25.9±0.2。处具有特征峰。

更进一步地, 所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ 特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

4.9±0.2° 60.6

5.5±0.2° 23.8

6. 1±0.2° 17.4

8.5±0.2° 14. 1

9.6±0.2° 18.5

10. .0±0. .2° 44.4

12. . 1±0. .2° 14.7

13. .0±0. .2° 26.8

15. .2±0. .2° 10.3

17. . 1±0. .2° 29.4

18. .8±0. .2° 15.6

19. .6±0. .2° 21.8

20. .0±0. .2° 33.5

20. .3±0. .2° 33.8

22. .3±0. .2° 1 1.2

25. .3±0. .2° 100.0

25. .9±0. .2° 53.2

26. .6±0. .2° 1 1.8

27. .3±0. .2° 13.8

27. .7±0. .2° 1 1.8

非限制性地, 所述 G1 晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的一个典型实例具有如图 47所示 的 X射线粉末衍射图谱。 所述 Gl晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐,其傅里叶红外光谱在波数为 1626、 1578、 1538、 1497、 1453、 1237、 1209、 1050和 777cm -1 处具有特征峰。

所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐, 其拉曼光谱在波数为 1656、 1608、 1546、 1400、 1370、 1300、 1215和 δΐ η· 1 处具有特征峰。

所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 形成阿法替尼在 可溶溶剂中的溶液, 阿法替尼和 D-葡萄糖酸的摩尔比为 1:2-1:4, 将阿法替尼在可溶溶剂中的 溶液和 D-葡萄糖酸水溶液混合形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 其中所述可溶溶剂选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 硝基取代的 d-C 3 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于乙腈, 所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯,所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、正庚烷和甲基 环 己烷, 所述硝基取代的 d-C 3 烷烃包括但不限于硝基甲烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异 丙醚和甲基叔丁基醚; 优选所述可溶溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 硝基甲烷、 甲醇、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 更优选为乙酸乙酯。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10 毫克 / 毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优选阿法替尼和 D-葡萄糖酸的摩尔比为 1:2-1:3。 优选所 述制备方法的操作温度为室温。 优选 D-葡萄糖酸水溶液的浓度为 50%。

所述 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤: 将前述制备 方法得到的阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐在有机溶剂中形成浆液并搅拌, 该浆液在 -10-50°C下保 持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 乙腈、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其 晶型比较, 阿法替尼二 D- 葡萄糖酸盐或 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐具有一种或多种改进的特性, 例如: 更高的结 晶度、 较好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸 湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐具有以下有益性质:

1 ) 其熔点为 101.3°C, 低于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的熔点 166.2°C, 可在很 低的温度下制备无定形物, 而无定形物有着较好的溶解性;

2) 根据文献《Handbook of Pharmaceutical Salts properties, Selection,and use》介绍, D- 葡萄糖酸与马来酸相比有着更低的毒性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替尼 二 D-葡萄糖酸盐或 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐具有多种优势性能, 应用效果可更好, 适合作为药物制剂的活性成分。活性成分更高 的溶解性有利于提高药物的生物利用度,进而 对 药效产生积极影响; 活性成分具有更低的毒性, 使得制剂的制造过程和药物的临床应用更安 全。

本发明的内容之八是提供阿法替尼二环己烷氨 基碩酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。 经 HPLC检测,所述阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐 阿法替尼游离碱的实际含量为 58.3% (不计溶剂的量), 阿法替尼和环己烷氨基磺酸以 1 :2摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论 含量为 57.6%, 因此本发明所述阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐 中阿法替尼和环己烷氨基磺酸 以 1 :2摩尔比成盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备方法 , 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼在可 溶溶剂中的溶液体系和环己烷氨基磺酸在有机 溶剂中的悬浮液体系, 阿法替尼和环己烷氨基 磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 然后除去溶剂。 优选所述可溶溶剂或有机 溶剂为腈类、 醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙 酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地,所述阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐为 C1晶型的阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.0±0.2。、 6.0±0.2。、 16.5±0.2。、 17.9±0.2。、 18.6±0.2。和 20.2±0.2。处具有特征峰。

进一步地, 所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射 角 2 Θ为 5.0±0.2。、 6.0±0.2。、 12.5±0.2。、 14.9±0.2。、 16.5±0.2。、 17.9±0.2。、 18.4±0.2。、 18.6±0.2。、 20.2±0.2。、 21.3±0.2。、 21.6±0.2。和 24.2±0.2。处具有特征峰。

更进一步地, 所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射 角 2 Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.0±0.2° 100.0

6.0±0.2° 27.1

12.5±0.2° 9.6

14.9±0.2° 9.9

16.5±0.2° 13.6

17.9±0.2° 15.3

18.4±0.2° 17.6

18.6±0.2° 31.3

19.5±0.2° 9.6

20.2±0.2° 27.9

21.3±0.2° 12.2

21.6±0.2° 13.1

24.2±0.2° 12.9

27.8±0.2° 10.2

非限制性地,所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的一个典 实例具有如图 53所 示的 X射线粉末衍射图谱。

所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐,其傅里 红外光谱在波数为 1637、 1577、 1540、 1498、 1453、 1204、 1157、 1029、 866和 775cm _1 处具有特征峰。

所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐, 其拉曼光谱在波数为 1662、 1609、 1543、 1401、 1372、 1291、 1209和 778cm 处具有特征峰。

所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的一种制 方法, 包括以下步骤:分别形成阿法 替尼在可溶溶剂中的溶液体系和环己烷氨基磺 酸在有机溶剂的悬浮液体系, 阿法替尼和环己烷 氨基磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然 后除去溶剂, 其中所述可溶溶剂或有机溶剂选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于乙腈, 所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯,所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限于正己烷、正庚烷和甲基 环 己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚; 优选所述可溶溶剂或有机溶 剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物; 更优选为乙腈。 优选 阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。优选 法替尼和 环己烷氨基碩酸的摩尔比为 1 :2-1 :3。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的另一种 备方法, 包括以下步骤:将前述制备 方法得到的阿法替尼二环己烷氨基碩酸盐在有 机溶剂中形成浆液并搅拌,该浆液在 -10-50°C下保 持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其 晶型比较, 阿法替尼二环 己烷氨基磺酸盐或 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基碩酸盐具有一种 多种改进的特性,例如:更 高的结晶度、 较好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较 低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐具有以下 益性质:

1 ) 在室温下水中的溶解度为 63.1mg/ml, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相 同条件下的溶解度 7.5 mg/ml, 具有更高的溶解性;

2) 分解温度为 246.1 °C, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分 解温度 164.1 °C, 具有更高的热稳定性。

上述有益性质表明, 与现有技术阿法替尼二马来酸盐或其晶型相比 , 本发明的阿法替尼二 环己烷氨基磺酸盐或 C1 晶型阿法替尼二环己烷氨基碩酸盐具有多种优 势性能, 应用效果可更 好, 适合作为药物制剂的活性成分。 活性成分更高的溶解性有利于提高药物的生物 利用度, 进 而对药效产生积极影响; 活性成分具有更高的热稳定性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等 过程中由环境温度等因素引起的活性成分含量 不均 、 纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此 带来的疗效下降风险和安全风险, 并有利于药物制造中的准确定量、 提高制剂均一性以及后期 的储存和运输。

本发明的内容之九是提供阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。 经 HPLC检测, 所述阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐中阿法替尼游离碱的实际含量 59.1% (不计溶剂的量), 阿法替尼和 4-氨基苯磺酸以 1 :2摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含 量为 58.4%, 因此本发明所述阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐中阿法替尼和 4-氨基苯磺酸以 1 :2 摩尔比成盐, 其结构式

所述阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼在可溶 溶剂中的溶液体系和 4-氨基苯磺酸在有机溶剂中的悬浮液体系, 阿法替尼和 4-氨基苯磺酸的 摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液, 然后除去溶剂。 优选所述可溶溶剂或有机溶剂为 腈类、 醇类、 酮类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步优选为乙腈、 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐为 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 使用 Cu-Κα辐射,其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 12.9±0.2。、17.1±0.2。、18.2±0.2。、23.8±0.2。、 24.5±0.2。和 25.7±0.2。处具有特征峰。

进一步地, 所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.6±0.2。、 12.9±0.2。、 17.1±0.2。、 18.2±0.2。、 21.3±0.2°、 23.8±0.2。、 24.5±0.2。、 25.7±0.2。、 27.6±0.2°和 34.3±0.2°处具有特征峰。

更进一步地, 所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特征峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.6±0.2° 10.5

12.9±0.2° 23.9

17.1±0.2° 1 1.9

18.2±0.2° 100.0 21.3±0.2° 12.9

23.8±0.2° 19.1

24.5±0.2° 29.6

25.7±0.2° 23.1

27.6±0.2° 18.3

34.3±0.2° 16.1

非限制性地,所述 Al晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的一个典型实例具有如图 58所示 的 X射线粉末衍射图谱。

所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐,其傅里叶红外光谱在波数为 1637、 1599、 1525、 1498、 1451、 1206、 1158、 1118、 1027和 694cm 处具有特征峰。

所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐,其拉曼光谱在波数为 1657、 1644、 1546、 1499、 1400、 1371、 1297、 1208、 1122和 781cm 处具有特征峰。

所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法 替尼在可溶溶剂中的溶液体系和 4-氨基苯磺酸在有机溶剂中的悬浮液体系, 阿法替尼和 4-氨 基苯磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48 小时, 然后除去溶剂, 其中所述可溶溶剂或有机溶剂选自 C 2 -C 4 腈、 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 6 -C 9 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。所述 C 2 -C 4 腈包括但不限于乙腈,所述 d-C 4 醇包括但不限于甲醇、乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于丙酮和丁酮, 所述 C 6 -C 9 烷烃 包括但不限于正己烷、 正庚烷和甲基环己烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异丙醚和甲基 叔丁基醚; 优选所述可溶溶剂或有机溶剂为乙腈、 甲醇、 丙酮、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混 合物; 更优选为乙腈。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼 的饱和溶液。 优选阿法替尼和 4-氨基苯磺酸的摩尔比为 1 :2-1 :3。 优选所述制备方法的操作温 度为室温。

所述 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤: 将前述制 备方法得到的阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐在有机溶剂中形成浆液并搅拌 该浆液在 -10-50°C 下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术阿法替尼二马来酸盐或其晶 型比较, 阿法替尼二 4-氨基 苯碩酸盐或 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯碩酸盐具有一种或多种改进的特性, 例如: 更高的结晶 度、较好的溶解度、 溶解速度、较佳的结晶形态、较好的热稳定性 和贮存稳定性、较低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐具有以下有益性质:

1 ) 在室温下水中的溶解度为 123.8mg/ml,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技 晶型 在相同条件下的溶解度 7.5 mg/ml, 具有更高的溶解性。

2) 分解温度为 261.7°C,相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术 型的分解温度 164.1 °C, 具有更高的热稳定性。

上述有益性质表明, 与现有技术阿法替尼二马来酸盐或其晶型相比 , 本发明的阿法替尼二环 己烷氨基碩酸盐或 C1 晶型阿法替尼二环己烷氨基碩酸盐具有多种优 势性能, 应用效果可更好, 适合作为药物制剂的活性成分。 活性成分更高的溶解性有利于提高药物的生物 利用度, 进而对药 效产生积极影响; 活性成分具有更高的热稳定性, 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由 环境温度等因素引起的活性成分含量不均匀、 纯度降低和杂质增加等问题, 降低由此带来的疗效 下降风险和安全风险,并有利于药物制造中的 准确定量、提高制剂均一性以及后期的储存和 运输。

本发明的内容之十是提供阿法替尼甘醇酸盐及 其晶型、 以及它们的制备方法。

经 HPLC检测, 所述阿法替尼甘醇酸盐中阿法替尼游离碱的实 际含量为 85.4% (不计溶 剂的量), 阿法替尼和甘醇酸以 1: 1摩尔比形成的化合物中阿法替尼的理论含量 86.5%, 因 此所述阿法替尼甘醇酸盐中阿法替尼和甘醇酸 以 1 :1摩尔比成盐, 其结构式如下:

所述阿法替尼甘醇酸盐的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和甘醇酸在可溶 溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和甘醇酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成浆液, 然后除 去溶剂。 优选所述可溶溶剂为醇类、 酮类、 酯类、 烷烃类、 醚类或其混合物; 进一步优选为 甲醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 正庚烷或甲基叔丁基醚。 优选采用旋干法除去溶剂。

优选地, 所述阿法替尼甘醇酸盐为 G1-1 晶型的阿法替尼甘醇酸盐, 使用 Cu-Κα辐射, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.1±0.2°、 6.4±0.2。、 13.0±0.2。、 13.3±0.2。、 20.8±0.2° 和 25.0±0.2°处具有特征峰。

进一步地, 所述 G1-1 晶型阿法替尼甘醇酸盐, 其 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 5.1±0.2。、 6.4±0.2。、 7.0±0.2。、 13.0±0.2。、 13.3±0.2。、 17.2±0.2。、 17.9±0.2。、 19.7±0.2。、 20.8±0.2。、 22.4±0.2°、 25.0±0.2°和 25.9±0.2°处具有特征峰。

更进一步地, 所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特征 峰及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

5.1±0.2° 28.9

6.4±0.2° 100.0

7.0±0.2° 1 1.5

13.0±0.2° 21.7

13.3±0.2° 19.0

17.2±0.2° 14.7

17.9±0.2° 13.9

19.0±0.2° 1 1.2

19.7±0.2° 1 1.5

20.8±0.2° 24.7

21.2±0.2° 12.0

22.4±0.2° 14.8

23.5±0.2° 12.6

25.0±0.2° 67.5

25.9±0.2° 20.1

非限制性地, 所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的一个典型实例具 如图 63所示的 X射 线粉末衍射图谱。

所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐,其傅里叶红外光 在波数为 1625、 1577、 1536、 1497、 1452、 1427、 1234、 1212、 1081和 777cm -1 处具有特征峰。

所述 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐,其拉曼光谱在波 为 1650、 1629、 1610、 1536、 1398、 1344、 1304、 1215和 δΐ η· 1 处具有特征峰。

所述 G1-1 晶型阿法替尼甘醇酸盐的一种制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和 甘醇酸在可溶溶剂中的溶液体系, 阿法替尼和甘醇酸的摩尔比为 1 : 1-1 :2, 混合两个体系形成 浆液并搅拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 进而除去溶剂, 其中所述可溶溶剂选自 d-C 4 醇、 C 3 -C 5 酮、 C 4 -C 5 酯、 C 6 -C 9 烷烃、 硝基取代的 d-C 3 烷烃、 C 4 -C 6 醚或其混合物。 所述 d-C 4 醇 包括但不限于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇, 所述 C 3 -C 5 酮包括但不限于 丙酮和丁酮,所述 C 4 -C 5 酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯, 所述 C 6 -C 9 烷烃包括但不限 于正己烷、 正庚烷和甲基环己烷, 所述硝基取代的 d-C 3 烷烃包括但不限于硝基甲烷, 所述 C 4 -C 6 醚包括但不限于乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚; 优选所述可溶溶剂为乙酸乙酯或硝基甲 烷。 优选阿法替尼在可溶溶剂中的浓度为 10毫克 /毫升至该溶剂下阿法替尼的饱和溶液。 优 选阿法替尼和甘醇酸的摩尔比为 1 : 1-1 : 1.5。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

所述 G1- 1晶型阿法替尼甘醇酸盐的另一种制备方法, 包括以下步骤:将前述制备方法得 到的阿法替尼甘醇酸盐在有机溶剂中形成浆液 并搅拌,该浆液在 -10-50°C下保持 1〜72小时, 进而除去溶剂, 其中所述有机溶剂选自甲醇、 丙酮、 乙腈、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 正庚烷、 甲基叔丁基醚或其混合物。 优选所述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其 晶型比较, 阿法替尼甘 醇酸盐或 G1- 1晶型阿法替尼甘醇酸盐具有一种或多种改进 特性, 例如: 更高的结晶度、较 好的溶解度、 溶解速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好的可流动性和有利的加工与处理特性。

特别是 G1- 1晶型阿法替尼甘醇酸盐具有以下有益性质:

1 ) 熔点为 83.5°C, 低于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的熔点 166.2°C, 可在很低的 温度下制备无定形物, 而无定形物有着较好的溶解性。

2) 根据文献《Handbook of Pharmaceutical Salts properties,selection,and use》介绍, 甘醇 酸与马来酸相比有着更低的毒性。

上述有益性质表明, 与现有技术的阿法替尼二马来酸盐或其晶型相 比, 本发明的阿法替 尼甘醇酸盐或 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐具有多种优势性能 应用效果可更好, 适合作为药 物制剂的活性成分。活性成分更高的溶解性有 利于提高药物的生物利用度,进而对药效产生 积 极影响; 活性成分具有更低的毒性, 使得制剂的制造过程和药物的临床应用更安全 。

本发明的内容之十一是提供一种新型的阿法替 尼二马来酸盐晶型 N及其制备方法。 使用 Cu-Κα辐射, 所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N的 X射线粉末衍射图谱在衍射角 2 Θ为 4.8±0.2。、 9.7±0.2。、 14.5±0.2。、 17.0±0.2。、 19.5±0.2。、 20.1±0.2、 25.6±0.2。处具有特征 峰。

进一步地, 所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N, 其 X射线粉末衍射图的衍射角 2 Θ特征峰 及其相对强度如下:

衍射角 2Θ 相对强度%

4.8±0.2° 100.0

9.7±0.2° 7.5

14.5±0.2° 3.6

17.0±0.2° 2.2

19.5±0.2° 5.7

20. 1±0.2° 2.3

25.5±0.2° 5.0 。

非限制性地, 所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N的一个典型实例具有如图 69所示的 X射 线粉末衍射图谱。

所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N, 其傅里叶红外光谱在波数为 1684、 1576、 1542、 1496、 1449、 1351、 1088、 891和 859cm 处具有特征峰。

所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N, 其拉曼光谱在波数为 1657、 1607、 1546、 1494、 1404、 1374、 1302、 1217和 783cm 处具有特征峰。

所述阿法替尼二马来酸盐晶型 N的制备方法, 包括以下步骤: 分别形成阿法替尼和马来酸 在硝基甲烷中的溶液体系, 阿法替尼和马来酸的摩尔比为 1 :2-1 :4, 混合两个体系形成浆液并搅 拌, 在 -10-50°C下保持 1-48小时, 然后除去溶剂。优选阿法替尼在硝基甲烷中的 浓度为 10 毫克 /毫升至阿法替尼在硝基甲烷中的饱和溶液; 优选阿法替尼和马来酸的摩尔比为 1 :2-1 :3 ; 优选所 述制备方法的操作温度为室温。

与现有技术比较, 尤其是与阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型比 较, 本发明的阿法替尼 二马来酸盐晶型 N具有一种或多种改进的特性, 例如: 更高的结晶度、 较好的溶解度、 溶解 速度、 较佳的结晶形态、 较好的热稳定性和贮存稳定性、 较低的吸湿性、 较好的可流动性和 有利的加工与处理特性。

特别是阿法替尼二马来酸盐晶型 N 具有以下有益性质: 其在室温下水中的溶解度为 12.7mg/ml, 相对于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相 同条件下的溶解度 7.5 mg/ml, 具 有更高的溶解性。 上述有益性质表明, 与阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型相比, 本发明的 阿法替尼二马来酸盐晶型 N具有优势性能, 应用效果可更好, 适合作为药物制剂的活性成分。 活性成分更高的溶解性有利于提高药物的生物 利用度, 进而对药效产生积极影响。

本发明上述任何制备方法中, 可选地, 所述阿法替尼的溶液体系与酸的溶液体系或悬 浮液 体系的混合方式为: i)将阿法替尼的溶液体系向酸的溶液体系或悬 液体系中添加;或 ii) 向阿 法替尼的溶液体系中添加酸的溶液体系或悬浮 液体系; 或 iii)将阿法替尼的溶液体系与酸的溶液 体系或悬浮液体系同时向反应容器中添加。

本发明上述任何制备方法中描述的 "搅拌" 可用常规技术完成, 例如磁力搅拌和机械 搅拌。 搅拌速度为 50 1800转 /分, 优选 300 900转 /分。

本发明上述任何制备方法中描述的 "去除溶剂" 步骤可以用常规技术完成, 例如过 滤、 离心、 干燥或蒸发。 旋蒸的具体操作为: 将装有溶液的容器置于旋蒸仪中, 在室温 至溶剂沸点的水浴温度下 (优选 30~50 °C ) , 小于大气压的压力下 (优选压力小于 0.08MPa) , 以 10 180转 /分的旋转速度 (优选 50~100转 /分) , 将溶剂除尽。

本发明上述任何制备方法得到的阿法替尼酸加 成盐及其晶型, 可以采用常规技术进一步 干燥。 干燥在减压或不减压下进行, 优选压力小于 0.09MPa, 干燥温度约 30-50°C, 干燥时 间 10-72小时, 优选 10-48小时, 更优选 10-24小时。 干燥可以在通风橱、 鼓风烘箱或真空 烘箱里进行。

本发明中,起始原料阿法替尼可按照文献 CN1867564B中实施例 1公开的方法制备得到, 该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中 。

本发明中, "室温"指 10-25°Cc

根据本发明的目的, 本发明提供一种药物組合物, 所述药物組合物包含治疗和 /或预防有 效量的一种或多种本发明所述的阿法替尼酸加 成盐或其晶型或者由本发明方法制备得到的阿 法替尼酸加成盐或其晶型, 以及至少一种药学上可接受的赋形剂。 其中, 本发明所述的阿法替 尼酸加成盐或其晶型选自阿法替尼的乙二磺酸 盐、 E1 晶型乙二磺酸盐、 1,5-萘二磺酸盐、 N1 晶型 1,5-萘二磺酸盐、 N2晶型 1,5-萘二磺酸盐水合物、 丙二酸盐、 Ml晶型丙二酸盐、 二丙二 酸盐、 M2晶型二丙二酸盐、 二 2-萘磺酸盐、 Nsl晶型二 2-萘磺酸盐、 二氨基磺酸盐、 S1晶型 二氨基磺酸盐、 二 D-葡萄糖酸盐、 G1晶型二 D-葡萄糖酸盐、 二环己烷氨基磺酸盐、 C1晶型 二环己烷氨基磺酸盐、 二 4-氨基苯磺酸盐、 A1晶型二 4-氨基苯磺酸盐、 甘醇酸盐、 G1-1晶型 甘醇酸盐或二马来酸盐晶型 N, 此外, 所述药物組合物还可以包含阿法替尼或其可药 用的其它 盐、 以及它们的晶型或无定形物。

所述药物組合物中的赋形剂包括糖类, 纤維素及其衍生物, 淀粉或改性淀粉, 固体无机物 如磷酸钙、 磷酸氫二钙、 羟基磷灰石、 硫酸钙、 碳酸钙, 半固体如脂质或石蜡, 粘合剂如微晶 纤維素、 乙基纤維素、 羟甲基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 羟乙基纤維素, 助流剂如胶态二氧 化硅、 轻质无水硅酸、 结晶纤維素、 滑石粉或硬脂酸镇, 崩解剂如乙醇酸淀粉钠、 交聚維酮、 交联羧甲基纤維素、 羧甲基纤維素钠、 干玉米淀粉, 润滑剂如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酰富马 酸钠、 聚乙二醇。

所述药物組合物可为固态或液态, 给药途径包括口服、 静脉注射、 皮下注射、 組织内给 药、 透皮给药、 直肠给药、 鼻内给药等。 例如, 固体口服剂型, 包括片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 散剂、 丸剂和锭剂, 可以是常规的、 可分散的、 可咀嚼的、 口腔溶解的或快速熔化的制剂; 液体口服剂型, 包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬剂、 分散剂和乳剂; 可注射制剂, 包括溶液剂、 分散剂和冻干剂; 适于吸入用的气溶胶制剂; 适于直肠给药的栓剂。 配方可适于活性成分的 速释、 緩释或调节释放。 所述药物組合物可以使用本领域技术人员公知 的方法来制备。 制备药物組合物时, 本发明 的阿法替尼酸加成盐或其晶型与一种或多种药 学上可接受的赋形剂相混合, 任选地与可药用的 阿法替尼其它盐的晶型、 或无定形物相混合, 任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混 合。 固体制剂可通过直接混合、 制粒等工艺来制备。

本发明的阿法替尼酸加成盐或其晶型适用于治 疗良性或恶性肿瘤, 用于预防和治疗呼吸 道和肺部疾病, 以及用于治疗胃肠道、 胆管以及胆囊疾病。

进一步地,本发明提供了本发明前述的阿法替 尼酸加成盐或其晶型用于制备治疗和 /或预 防晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 及 HER2阳性的晚期乳腺癌疾病的药物中的用途。

进一步地, 本发明提供一种治疗和 /或预防晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 及 HER2阳性的 晚期乳腺癌的方法, 所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的本发明前述的阿法 替尼酸加成盐或其晶型或包含本发明前述的阿 法替尼酸加成盐或其晶型的药物組合物。 所述 患者一般是温血脊推动物, 特别是人。 作为医药使用的剂量为 0.01 100毫克 /公斤体重, 优选 为 0.1 15毫克 /公斤体重。

附图说明

图 1 是 CN1867564B公开的阿法替尼二马来酸盐现有技术 型的 XRPD图

图 2是制备例 1制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 XRPD图

图 3是制备例 1制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 TGA图

图 4是制备例 1制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 DSC图

图 5是制备例 1制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 DVS图

图 6是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 XRPD图

图 7是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 PLM图

图 8是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 TGA图

图 9是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 DVS图

图 10是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 IR图

图 11是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 Raman图

图 12是实施例 3制备的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的 NMR图

图 13是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 XRPD图

图 14是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 PLM图

图 15是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 TGA图

图 16是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 DVS图

图 17是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 IR图

图 18是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 Raman图

图 19是实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的 NMR图

图 20是实施例 20制备的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 XRPD图

图 21是实施例 20制备的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 PLM图

图 22是实施例 20制备的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 TGA图

图 23是实施例 20制备的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 IR图

图 24是实施例 20制备的 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的 Raman图

图 25是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 XRPD图

图 26是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 PLM图

图 27是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 TGA图

图 28是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 IR图

图 29是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 Raman图

图 30是实施例 24制备的 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的 NMR图

图 31是实施例 31制备的 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的 XRPD图

图 32是实施例 31制备的 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的 TGA图 图 33是实施例 31

图 34是实施例 31

图 35是实施例 31

图 36是实施例 31

图 37是实施例 38

图 38是实施例 38

图 39是实施例 38

图 40是实施例 38

图 41是实施例 38

图 42是实施例 46

图 43是实施例 46

图 44是实施例 46

图 45是实施例 46

图 46是实施例 46

图 47是实施例 54

图 48是实施例 54

图 49是实施例 54

图 50是实施例 54

图 51是实施例 54

图 52是实施例 54

图 53是实施例 63

图 54是实施例 63

图 55是实施例 63

图 56是实施例 63

图 57是实施例 63

图 58是实施例 72

图 59是实施例 72

图 60是实施例 72

图 61是实施例 72

图 62是实施例 72

图 63是实施例 81

图 64是实施例 81

图 65是实施例 81

图 66是实施例 81

图 67是实施例 81

图 68是实施例 81

图 69是实施例 88

图 70是实施例 88

图 71是实施例 88

图 72是实施例 88

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例, 所述实施例详细描述本发明的盐及晶型的制备 和应用。 对本领域技术人员显而易见的是, 对于材料和方法两者其中的许多改变可在不脱 离本发明范 围的情况下实施。

检测仪器及方法:

X射线粉末衍射 (XPRD) 所用的仪器为 Bruker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波 长为 1.54nm的 Κα X-射线,在 40kV和 40mA的操作条件下、 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye 探测器。 仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位 。 采集软件是 Diffrac Plus XRD Commander 样品在室温下测试, 把样品放在有机玻片上。 检测条件: 角度范围: 3~4。2Θ ; 步长: 0.02°2Θ ; 速度: 0.2s/步。

偏正光显微镜(PLM)图谱采自于 XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限 司)。 取少量粉末样品置于载玻片上, 滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品, 盖上盖玻片, 然后 将样品放置在 XP-500E偏振光显微镜的载物台上,选择合适的 大倍数观测样品的形貌并拍 昭、

热重分析(TGA)数据采自于 TA Instruments Q500 TGA,仪器控制软件 Thermal Advantage, 分析软件 Universal Analysis 通常取 5~15mg样品置于白金坩埚内,采用分段高分辨检 测方式, 以 10°C/min升温速度在 50mL/min干燥 N 2 的保护下将样品从室温升至 300°C, 同时 TA软件 记录样品升温过程中的重量变化。

动态水份吸附分析 (DVS) 数据采自于 TA Instruments Q5000 TGA, 仪器控制软件是 Thermal Advantage,分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10 mg样品放置于白金坩埚内, TA软件记录样品在相对湿度从 0%到 80%到 0%变化过程中的重量变化。 根据样品的具体情 况, 也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。

红外光谱分析 (IR) 数据采自于 Bruker Tensor 27, 仪器控制软件和数据分析软件都是 OPUS。 通常采用 ATR设备, 在 όΟΟ^ΟΟΟ η- 1 范围内, 采集红外吸收光谱, 样品和空白背景 的扫描时间均为 16秒, 仪器分辨率 4cm— 1

拉曼光谱分析 (Raman) 数据采自于尼高力 DXR 780, 仪器控制软件和数据分析软件都 是 onmic 8.2。通常在 10倍镜下,在波数 SO ^Ocm 范围内, 曝光次数 8次, 曝光时间 1秒, 对样品进行拉曼光谱采集。

核磁分析(NMR)数据采自于 Bruker Ascend Tm 500。通常使用全频激发, 谱宽 30PPM, 单脉冲, 30° 角激发, 扫描 16次, 数字化正交检测, 控温 298K。

高效液相分析 (HPLC) 数据采自于 Agilent 1260, 仪器控制软件是 Agilent化学工作站 B.04 版 online , 分析软件是 Agilent 化学工作站 B.04 版 offline。 采用 C18 色谱柱, 150mmx4.6mm, 柱温 40°C, 波长 254nm, 流速 0.3ml/min, 进样量 50 μ 1, 运行时间 30min。 流动相 A为含 0.01%三氟乙酸的水, 流动相 B为含 0.01%三氟乙酸的乙腈, 梯度见表 1:

HPLC中流动相梯度表

片剂硬度检测数据采自于天津市新天光分析仪 器技术有限公司的 YD-1 片剂硬度测试 仪。 将片剂放入测试台中, 顺时针旋转转动圆盘, 至药片被挤压破碎时的数值即为其硬度。

制备例 1 阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的制备

取 lOOmg阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙醇搅拌溶解, 加热至 70°C, 取 50mg马来酸加入 0.4mL 乙醇搅拌溶解, 将马来酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游离 碱的乙醇溶液中, 搅拌, 析出固体后将反应液降温至室温, 室温搅拌 2-3h, 过滤, 40°C真空干燥过夜得阿法替尼二马来 酸盐。

XRPD分析如图 2所示, 显示与 CN1867564B公开的阿法替尼二马来酸盐现有技术 型 一致。

TGA图谱如图 3所示, 显示该盐的分解温度为 164.1°C。

DSC图谱如图 4所示, 显示该盐的熔点为 166.2°C。

DVS等温吸附曲线如图 5所示,显示该盐在 10%-80%相对湿度范围内重量变化为 2.6%。 实施例 1 阿法替尼乙二磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙酸乙酯搅拌溶解,取 19.6mg乙二磺酸加入 2mL乙酸乙 酯搅拌溶解,将乙二磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢 滴加至阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液中形成 浆液, 搅拌, 室温反应过夜后有固体析出, 40°C真空旋干, 得 68mg阿法替尼乙二磺酸盐, 产率 97.7%。

实施例 2 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙腈搅拌溶解,取 19.6mg乙二磺酸加入 2mL乙腈搅拌溶 解, 将乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游 离碱的乙腈溶液中形成浆液, 搅拌, 室温下反 应过夜有固体析出, 过滤, 40°C真空干燥过夜得 62mg El晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 产率 89%。

实施例 3 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 2 中的 "将乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼 离碱的乙腈溶液中"替换 为 "将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至乙 磺酸的乙腈溶液中" , 其他操作与实施例 2 相同, 得 63.6mg El晶型阿法替尼乙二磺酸盐, 产率 91.5%。

XRPD分析如图 6所示,

PLM图谱如图 7所示。 显示: 该盐为颗粒状晶体, 和阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型 的针状晶体相比有着更好的流动性和可加工性 。

TGA图谱如图 8所示。 显示: 该盐在 150°C前有 3.4%的失重, 为水合物, 含 1.5摩尔水, 分解温度为 261.1 °C, 高于阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的分解 温度 164.1°C,显示出更好 的热稳定性。

DVS等温吸附曲线如图 9所示。显示:该盐在 10%-80%相对湿度范围内重量变化为 1.4%, 和阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相同条 件下 2.6%的重量变化相比, 有更低的吸湿性。

红外光谱分析如图 10所示。

拉曼光谱分析如图 11所示。

MR图谱如图 12所示。 显示: 阿法替尼和乙二磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼的含量为 71.4%,与阿法替尼和乙二磺酸 1 : 1摩尔比成盐 的理论含量 71.9%接近, 说明阿法替尼和乙二磺酸以 1 : 1摩尔比成盐。

实施例 4 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

取 30mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙腈搅拌溶解, 取 19.6mg乙二碩酸加入 0.5mL乙 腈搅拌溶解, 将乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游 离碱的乙腈溶液中形成浆液, 搅 拌, 室温下反应过夜有固体析出, 过滤, 40°C真空干燥过夜得白色固体阿法替尼乙二磺 盐。

实施例 5 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

取实施例 1制备的阿法替尼乙二磺酸盐 30 mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2 ml甲醇形成 浆液, 室温搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥过夜, 得 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐。

实施例 6 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 5 中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 5, 得到晶 E1 型阿法替尼乙二磺酸盐。

实施例 7 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 5中的 "甲醇"替换为 "丙酮", 其他操作同实施例 5, 得到 E1晶型阿法替尼 乙二磺酸盐。

实施例 8 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 5中的 "甲醇"替换为 "正庚烷", 其他操作同实施例 5, 得到 E1晶型阿法替 尼乙二磺酸盐。

实施例 9 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 5中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯", 其他操作同实施例 5, 得到 E1晶型阿法 替尼乙二磺酸盐。

实施例 10 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐的制备

将实施例 2中的 " 19.6mg乙二磺酸"替换为 "39.1mg乙二磺酸", 其他操作同实施例 2, 得到 El晶型阿法替尼乙二磺酸盐。

实施例 11 阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL丙酮搅拌溶解, 取 37.1mg 1,5-萘二磺酸四水合物加入 2mL丙酮搅拌溶解, 将 1,5-萘二磺酸的丙酮溶液緩慢滴加至阿法替尼 离碱的丙酮溶液中形成 浆液, 搅拌, 室温下固体析出后搅拌过夜, 40°C真空旋干, 得 78mg阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐, 产率 98%。

实施例 12 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙腈搅拌溶解, 取 37.1mg 1,5-萘二碩酸四水合物加入 2mL 乙醇搅拌溶解, 将 1,5-萘二磺酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼 离碱的乙腈溶液中形成 浆液, 搅拌, 室温下固体析出后搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜, 得 71mg Nl晶型阿法替 尼 1,5-萘二磺酸盐, 产率 89.2%。

XRPD分析如图 13所示。

PLM图谱如图 14所示。 显示: 该盐为颗粒状晶体, 较为规则, 和阿法替尼二马来酸盐 现有技术晶型的针状晶体相比, 有着更好的流动性和可加工性。

TGA图谱如图 15所示。 显示: 样品为无水物, 分解温度为 276.3°C, 和阿法替尼二马来 酸盐现有技术晶型的 164.1°C分解温度相比有着更好的热稳定性。

DVS等温吸附曲线如图 16所示。显示: N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐在 50%相对湿 度以下稳定, 在 50%相对湿度以上开始形成 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 形成 N2 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物后至 80%相对湿度, 吸水的重量变化为 1.8% ; N2 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物在 30%相对湿度以上稳定,在 30%相对湿度以下开始脱 去结晶水。 和阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型在相同条 件下 (30%-80%相对湿度下) 吸水 重量变化为 2.2%相比, N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物有更低的吸湿性。

红外光谱分析如图 17所示。

拉曼光谱分析如图 18所示。

MR图谱如图 19所示。 显示: 阿法替尼和 1,5-萘二磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 63.3%,与阿法替尼和 1,5-萘二磺酸以 1 : 1摩尔比 成盐的理论含量 62.8%接近, 说明阿法替尼和 1,5-萘二磺酸以 1 : 1摩尔比成盐。

实施例 13 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

取 15mg阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙腈搅拌溶解,取 14.8mg 1,5-萘二碩酸四水合物加入 0.5mL乙醇搅拌溶解, 将 1,5萘二磺酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游 离碱的乙腈溶液中, 搅拌, 固体析出后搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜得白色固体阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐。

实施例 14 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

取实施例 11制备的阿法替尼 1,5萘二磺酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中,加入 2ml甲醇形 成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 N1晶型阿法替尼 1,5萘二磺酸盐。

实施例 15 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

将实施例 14 中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 14, 得到 N1 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐。

实施例 16 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

将实施例 14中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 14, 得到 N1 晶型阿法 替尼 1,5-萘二磺酸盐。

实施例 17 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

将实施例 14中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 14, 得到 N1 晶型阿 法替尼 1,5-萘二磺酸盐。

实施例 18 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

将实施例 14中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯" , 其他操作同实施例 14, 得到 N1 晶型 阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐。 实施例 19 Nl晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐的制备

将实施例 12中的 "37.1mg 1,5-萘二磺酸四水合物"替换为 "74.2mgl,5-萘二磺酸四水合 物" , 其它操作同实施例 12, 得到 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐。

实施例 20 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的制备

取 50mg 实施例 12制备的 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐,室温下放置于相对湿度 75% 的湿度器中 24小时, 得 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物。

XRPD分析如图 20所示。

PLM图谱如图 21所示。 显示: 该盐为颗粒状晶体, 较为规则, 和阿法替尼二马来酸盐 现有技术晶型的针状晶体相比有着更好的流动 性和可加工性。

TGA图谱如图 22所示。 显示: 该样品 100°〇之前有5.97%的失重, 为三水合物, 分解温 度为 275.4°C, 和阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 164.1 °C分解温度相比有着更好的热稳 定性。

DVS等温吸附曲线如图 16所示。显示: N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐在 50%相对湿 度以上开始形成 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物, 形成 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二 磺酸盐水合物后至 80%相对湿度, 吸水的重量变化为 1.8%, N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸 盐水合物在 30%相对湿度以上稳定, 在 30%相对湿度以下开始脱去结晶水。 和阿法替尼二马 来酸盐现有技术晶型在相同条件下 (30%-80%相对湿度下) 吸水重量变化为 2.2%相比, N2 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物有着更低的吸湿性。

红外光谱分析如图 23所示。

拉曼光谱分析如图 24所示。

实施例 21 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的制备

将实施例 20中的 "相对湿度 75%的湿度器"替换为 "相对湿度 85%的湿度器" , 其它 操作同实施例 20, 得到 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物。

实施例 22 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物的制备

将实施例 20中的 "24小时"替换为 "3天" , 其它操作同实施例 20, 得到 N2晶型阿 法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物。

实施例 23 阿法替尼一丙二酸盐的制备

取 50mg阿法替尼游离碱加入 4mL乙醇搅拌溶解, 取 15.9mg丙二酸加入 4mL乙醇搅拌 溶解, 将丙二酸的乙醇液緩慢滴加至阿法替尼游离碱 的乙醇溶液中形成浆液并搅拌, 室温下 搅拌过夜有固体析出, 40°C真空旋干, 得阿法替尼一丙二酸盐 59.1 mg, 产率 97.3%。

实施例 24 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备

取 50mg阿法替尼游离碱加入 4mL甲基叔丁基醚搅拌溶解, 取 15.9mg丙二酸加入 4mL甲 基叔丁基醚搅拌溶解, 将丙二酸的甲基叔丁基醚溶液緩慢滴加至阿法 替尼游离碱的甲基叔丁基 醚溶液中形成浆液并搅拌, 室温下搅拌过夜有固体析出, 过滤, 40°C真空干燥过夜, 得 Ml 晶 型阿法替尼一丙二酸盐 55mg, 产率 90.6%。

XRPD分析如图 25所示。

PLM图谱如图 26所示。 显示: 该盐为颗粒状晶体, 较为规则, 和阿法替尼二马来酸盐 现有技术晶型的针状晶体相比有着更好的流动 性和可加工性。

TGA图谱如图 27所示。 显示: 该盐的分解温度为 108.3°C。

红外光谱分析如图 28所示。

拉曼光谱分析如图 29所示。

MR图谱如图 30所示。 显示: 阿法替尼和丙二酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 83.0%,与阿法替尼和丙二酸以 1 : 1摩尔比成盐的 理论含量 82.4%接近, 说明阿法替尼和丙二酸以 1 : 1摩尔比成盐。

实施例 25 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备

取实施例 19制备的阿法替尼一丙二酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2 ml甲醇形成 浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐。

实施例 26 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备

将实施例 25中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯" , 其他操作同实施例 25, 得到 Ml晶型 阿法替尼一丙二酸盐。

实施例 27 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备

将实施例 25中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 25, 得到 Ml晶型阿法 替尼一丙二酸盐。

实施例 28 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的制备

将实施例 25中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 25, 得到 Ml晶型阿 法替尼一丙二酸盐。

实施例 29 阿法替尼二丙二酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙腈中搅拌溶解, 取 21.4mg丙二酸加入 4mL乙腈 搅拌溶解, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至丙二 酸的乙腈溶液中形成浆液, 搅拌, 室温下固体析出后搅拌过夜, 40°C真空旋干, 得阿法替尼二丙二酸盐 69mg, 产率 96.6%。

实施例 30 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

取实施例 23制备的 50mg 阿法替尼一丙二酸盐加入 lmL乙酸乙酯中配成混悬液并搅拌, 取 8.81mg丙二酸加入 2mL乙酸乙酯搅拌溶解, 将丙二酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼 一丙二酸盐的乙酸乙酯混悬液中形成浆液, 室温下搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜得 M2 晶型阿法替尼二丙二酸盐 52.5mg, 产率 89.3%。

实施例 31 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

取 50mg阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙酸乙酯中搅拌溶解, 取 21.4mg丙二酸加入 4mL乙 酸乙酯搅拌溶解, 将阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至 丙二酸的乙酸乙酯溶液中形成 浆液并搅拌, 室温下固体析出后搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜, 得 M2晶型阿法替尼二 丙二酸盐 66mg, 产率 92.4%。

XRPD分析如图 31所示。

TGA图谱如图 32所示。 显示: 该盐的分解温度为 105.7°C。

DVS 等温吸附曲线如图 33 所示。 显示: 该盐在 10%-80%相对湿度范围内重量变化为 1.1%, 和阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型 2.6%的重量变化相比有着更低的吸湿性。

红外光谱分析如图 34所示。

拉曼光谱分析如图 35所示。

MR图谱如图 36所示。 显示: 阿法替尼和丙二酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 70.2%,与阿法替尼和丙二酸以 1 :2摩尔比成盐的 理论含量 70.0%接近, 说明阿法替尼和丙二酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 32 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

取实施例 29制备的阿法替尼二丙二酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2 ml甲醇形成浆 液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐。

实施例 33 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

将实施例 32中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯" , 其他操作同实施例 32, 得到 M2晶型 阿法替尼二丙二酸盐。

实施例 34 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

将实施例 32中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 32, 得到 M2晶型阿法 替尼二丙二酸盐。

实施例 35 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备

将实施例 32中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 32, 得到 M2晶型阿 法替尼二丙二酸盐。

实施例 36 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐的制备 将实施例 31中的 "21.4mg丙二酸"替换为 "42.8mg丙二酸", 其他操作同实施例 31, 得到 M2晶型阿法替尼二丙二酸盐。

实施例 37 阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL丙酮搅拌溶解, 取 42.8mg 2-萘碩酸加入 3mL丙酮 搅拌溶解,将 2-萘磺酸的丙酮溶液緩慢滴加至阿法替尼游离 的丙酮溶液中形成浆液,搅拌, 室温下有固体析出后搅拌过夜, 40°C真空旋干,得阿法替尼二 2-萘磺酸盐 90mg,产率 97.0%。

实施例 38 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙酸乙酯, 取 42.8mg 2-萘碩酸加入 3mL乙酸乙酯 搅拌溶解, 将 2-萘磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼 离碱的乙酸乙酯溶液中形成浆 液, 搅拌, 室温下有固体析出后搅拌过夜, 过滤 40°C真空干燥过夜, 得 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘碩酸盐 85mg, 产率 91.7%。

XRPD分析如图 37所示。

TGA图谱如图 38所示。 显示: 该盐的分解温度为 249.1°C, 和阿法替尼二马来酸盐现有 技术晶型的 164.1 °C分解温度相比有着更好的热稳定性。

红外光谱分析如图 39所示。

拉曼光谱分析如图 40所示。

MR图谱如图 41所示。 显示: 阿法替尼和 2-萘磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 55.0%, 与阿法替尼和 2-萘磺酸以 1 :2摩尔比成 盐的理论含量 53.9%接近, 说明阿法替尼和 2-萘磺酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 39 阿法替尼一 2-萘磺酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙酸乙酯搅拌溶解, 取 4.3mg 2-萘磺酸加入 0.5mL乙 酸乙酯搅拌溶解, 将 2-萘磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼 离碱的乙酸乙酯溶液中, 搅拌, 室温下有固体析出后搅拌过夜, 过滤 40°C真空干燥过夜, 得白色固体阿法替尼一 2-萘碩 酸盐。

实施例 40 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

取实施例 37制备的阿法替尼二 2-萘磺酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 0.2ml甲醇 形成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐。

实施例 41 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

将实施例 40中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 40, 得到 Nsl 晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐。

实施例 42 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

将实施例 40中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 40, 得到 Nsl晶型阿法 替尼二 2-萘磺酸盐。

实施例 43 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

将实施例 40中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 40, 得到 Nsl晶型阿 法替尼二 2-萘磺酸盐。

实施例 44 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐的制备

将实施例 38中的 "42.8mg 2-萘磺酸"替换为 "64.2mg 2-萘磺酸" , 其他操作同实施例 38, 得到 Nsl晶型阿法替尼二 2-萘磺酸盐。

实施例 45 阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙酸乙酯溶解,取 20mg氨基磺酸加入 2mL乙酸乙 酯配成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至 氨基磺酸的乙酸乙酯混 悬液中形成浆液, 室温下搅拌 4小时, 40°C真空旋干, 得阿法替尼二氨基磺酸盐 67.5mg, 产 率 96.4%。

实施例 46 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙腈溶解, 取 20mg氨基碩酸加入 2mL乙腈配成混 悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至氨基 磺酸的乙腈的混悬液中形成浆 液, 室温下搅拌 4小时, 过滤, 40°C真空干燥过夜得 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐 62mg, 产率 88.6%。

XRPD分析如图 42所示。

TGA图谱如图 43所示。 显示: 该盐的分解温度为 246.3°C, 和阿法替尼二马来酸盐现有 技术晶型的 164.1 °C分解温度相比有着更好的热稳定性。

红外光谱分析如图 44所示。

拉曼光谱分析如图 45所示。

MR图谱如图 46所示。 显示: 阿法替尼和氨基磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 70.9%,与阿法替尼和氨基磺酸以 1 :2摩尔比成盐 的理论含量 71.5%接近, 说明阿法替尼和氨基磺酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 47 阿法替尼一氨基磺酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙酸乙酯溶解, 取 2mg氨基碩酸加入 0.5mL乙酸 乙酯配成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至 氨基磺酸的乙酸乙酯 混悬液中, 室温下搅拌 4小时, 过滤 40°C真空干燥过夜得白色固体阿法替尼一氨基 酸盐。

实施例 48 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

取实施例 45制备的阿法替尼二氨基磺酸盐 30 mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2ml甲醇形 成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐。

实施例 49 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

将实施例 48中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚", 其他操作同实施例 48, 得到 S1晶 型阿法替尼二氨基磺酸盐。

实施例 50 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

将实施例 48中的 "甲醇"替换为 "丙酮", 其他操作同实施例 48, 得到 S1晶型阿法替 尼二氨基磺酸盐。

实施例 51 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

将实施例 48中的 "甲醇"替换为 "正庚烷", 其他操作同实施例 48, 得到 S1晶型阿法 替尼二氨基磺酸盐。

实施例 52 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐的制备

将实施例 46中的 "20mg氨基碩酸"替换为 "40mg氨基碩酸", 其他操作同实施例 46, 得到 S1晶型阿法替尼二氨基磺酸盐。

实施例 53 阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL硝基甲烷溶解, 取 50%的 D-葡萄糖酸水溶液 88mg 直接滴加至阿法替尼游离碱的硝基甲烷溶液中 并搅拌, 有油状物析出后将上层清液取出, 向 油状物加入 lmL乙腈, 室温下搅拌过夜, 得到阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐固体, 40°C真空旋 干, 得 88 mg, 产率 97.4%。

实施例 54 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙酸乙酯溶解, 取 50%的 D-葡萄糖酸水溶液 88mg 直接滴加至阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液中 并搅拌, 有油状物析出后将上层清液取出, 向 油状物加入 lmL乙腈, 室温下搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜, 得 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐 59mg, 产率 65.3%。

XRPD分析如图 47所示。

TGA图谱如图 48所示。 显示: 该盐的分解温度为 129.4°C。

DSC图谱如图 49所示。 显示: 该盐的熔点为 101.3°C。

红外光谱分析如图 50所示。

拉曼光谱分析如图 51所示。

MR图谱如图 52所示。 显示: 阿法替尼和 D-葡萄糖酸已经成盐。 HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 54.4%, 与阿法替尼和 D-葡萄糖酸以 1 :2摩尔比 成盐的理论含量 55.3%接近, 说明阿法替尼和 D-葡萄糖酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 55 阿法替尼一 D-葡萄糖酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL硝基甲烷溶解,取 50%的 D-葡萄糖酸水溶液 8.1mg 直接滴加至阿法替尼游离碱的硝基甲烷溶液中 并搅拌, 有油状物析出后将上层清液取出, 向 油状物加入 lmL乙腈, 搅拌过夜, 得到白色固体阿法替尼一 D-葡萄糖酸盐。

实施例 56 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

取实施例 53制备的阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2ml甲醇 形成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 57 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

将实施例 56 中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 56, 得到 G1 晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 58 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

将实施例 56中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯" , 其他操作同实施例 56, 得到 G1 晶型 阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 59 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

将实施例 56中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 56, 得到 G1 晶型阿法 替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 60 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

将实施例 56中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 56, 得到 G1 晶型阿 法替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 61 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐的制备

将实施例 54中的 "D-葡萄糖酸水溶液 88mg"替换为 "D-葡萄糖酸水溶液 160mg", 其 他操作同实施例 54, 得到 G1晶型阿法替尼二 D-葡萄糖酸盐。

实施例 62 阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙酸乙酯溶解, 取 40.6mg环己烷氨基磺酸加入 3mL 乙酸乙酯配成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至 环己烷氨基磺酸 的乙酸乙酯的混悬液中, 室温下搅拌过夜, 40°C真空旋干, 得阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐 80mg, 产率 92.2%。

实施例 63 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙腈溶解,取 40.6mg环己烷氨基磺酸加入 3mL乙腈 配成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至环己 烷氨基磺酸的乙腈的混悬 液中, 室温下搅拌过夜, 过滤 40°C真空干燥过夜, 得 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐 74.6mg, 产率 85.9%。

XRPD分析如图 53所示。

TGA图谱如图 54所示。 显示: 该盐的分解温度为 246.1 °C, 和阿法替尼二马来酸盐现有 技术晶型的 164.1 °C分解温度相比有着更好的热稳定性。

红外光谱分析如图 55所示。

拉曼光谱分析如图 56所示。

MR图谱如图 57所示。 显示: 阿法替尼和环己烷氨基磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 58.3%,与阿法替尼和环己烷氨基磺酸以 1 :2摩尔 比成盐的理论含量 57.6%接近, 说明阿法替尼和环己烷氨基磺酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 64 阿法替尼一环己烷氨基磺酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙腈溶解, 取 4.1mg环己烷氨基碩酸加入 lmL乙 腈配成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至环己 烷氨基磺酸的乙腈的混 悬液中, 室温下搅拌过夜, 过滤, 40°C真空干燥过夜得白色固体阿法替尼一环己 氨基磺酸 盐。

实施例 65 CI晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

取实施例 62制备的阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐 30 mg, 置于 50 ml烧瓶中, 加入 2 ml 甲醇形成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基 磺酸盐。

实施例 66 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

将实施例 65中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯", 其他操作同实施例 65, 得到 C1晶型阿 法替尼二环己烷氨基磺酸盐。

实施例 67 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

将实施例 65 中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 65, 得到 C1 晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐。

实施例 68 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

将实施例 65中的 "甲醇"替换为 "丙酮", 其他操作同实施例 65, 得到 C1晶型阿法替 尼二环己烷氨基磺酸盐。

实施例 69 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

将实施例 65中的 "甲醇"替换为 "正庚烷", 其他操作同实施例 65, 得到 C1晶型阿法 替尼二环己烷氨基磺酸盐。

实施例 70 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐的制备

将实施例 63中的 "40.6mg环己烷氨基磺酸"替换为 "73mg环己烷氨基磺酸", 其他操 作同实施例 63, 得到 C1晶型阿法替尼二环己烷氨基磺酸盐。

实施例 71 阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL丙酮溶解, 取 39.2mg4-氨基苯磺酸加入 3mL丙酮配 成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的丙酮溶液緩慢滴加至 4-氨基苯磺酸的丙酮混悬液中, 室温下搅拌过夜, 40°C真空旋干, 得阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐 78mg, 产率 91.1%。

实施例 72 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 lmL乙腈溶解, 取 39.2mg4-氨基苯磺酸加入 3mL乙腈配 成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至 4-氨基苯磺酸的乙腈混悬液中, 室温下搅拌过夜, 过滤并 40°C干燥过夜, 得 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐 65mg, 产 率 75.9%。

XRPD分析如图 58所示。

TGA图谱如图 59所示。 显示: 该盐的分解温度为 261.7°C, 和阿法替尼二马来酸盐现有 技术晶型的 164.1 °C分解温度相比有着更好的热稳定性。

红外光谱分析如图 60所示。

拉曼光谱分析如图 61所示。

MR图谱如图 62所示。 显示: 阿法替尼和 4-氨基苯磺酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 59.1%, 与阿法替尼和 4-氨基苯磺酸以 1 :2摩尔 比成盐的理论含量 58.4%接近, 说明阿法替尼和 4-氨基苯磺酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 73 阿法替尼一 4-氨基苯磺酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙腈溶解,取 3.9mg 4-氨基苯碩酸加入 lmL乙腈配 成混悬液并搅拌, 将阿法替尼游离碱的乙腈溶液緩慢滴加至 4-氨基苯磺酸的乙腈混悬液中, 室温下搅拌过夜, 过滤并 40°C干燥过夜得白色固体阿法替尼一 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 74 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

取实施例 71制备的阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐 30 mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2ml 甲醇形成浆液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 A1晶型阿法替尼 二 4-氨基苯 磺酸盐。

实施例 75 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备 将实施例 74中的 "甲醇"替换为 "乙酸乙酯" , 其他操作同实施例 74, 得到 A1 晶型 阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 76 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

将实施例 74 中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 74, 得到 A1 晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 77 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

将实施例 74中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 74, 得到 A1 晶型阿法 替尼二 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 78 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

将实施例 74中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 74, 得到 A1 晶型阿 法替尼二 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 79 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐的制备

将实施例 72中的 " 39.2mg 4-氨基苯磺酸"替换为 " 70mg 4-氨基苯磺酸" , 其他操作同 实施例 72, 得到 A1晶型阿法替尼二 4-氨基苯磺酸盐。

实施例 80 阿法替尼甘醇酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL乙酸乙酯搅拌溶解,取 8.6mg甘醇酸加入 1.5mL乙 酸乙酯搅拌溶解, 将甘醇酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼 游离碱的乙酸乙酯溶液中形 成浆液并搅拌, 滴加过程中有固体析出, 室温下搅拌过夜, 40°C真空旋干, 得阿法替尼甘醇 酸盐 54.4mg, 产率 94.1%。

实施例 81 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 1.5mL硝基甲烷搅拌溶解, 取 8.6mg甘醇酸加入 3mL硝 基甲烷搅拌溶解, 将甘醇酸的硝基甲烷溶液緩慢滴加至阿法替尼 游离碱的硝基甲烷溶液中形 成浆液并搅拌, 室温下搅拌过夜后有固体析出, 过滤并 40°C真空干燥过夜得 G1-1 晶型阿法 替尼甘醇酸盐 50mg, 产率 86.5%。

XRPD分析如图 63所示。

TGA图谱如图 64所示。 显示: 该盐的分解温度为 1 12.4°C。

DSC图谱如图 65所示。 显示: 该盐的熔点为 83.5°C。

红外光谱分析如图 66所示。

拉曼光谱分析如图 67所示。

MR图谱如图 68所示。 显示: 阿法替尼和甘醇酸已经成盐。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 85.4%,与阿法替尼和甘醇酸以 1 : 1摩尔比成盐理 论含量 86.5%接近, 说明阿法替尼和甘醇酸以 1 : 1摩尔比成盐。

实施例 82 阿法替尼二甘醇酸盐的制备

取 10mg 阿法替尼游离碱加入 0.5mL乙酸乙酯溶解, 取 3.4mg甘醇酸加入 lmL乙酸乙 酯搅拌溶解, 将甘醇酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼 游离碱的乙酸乙酯溶液中并搅 拌, 滴加过程中有固体析出, 室温下搅拌过夜后过滤, 40°C真空干燥过夜得白色固体阿法替 尼二甘醇酸盐。

实施例 83 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

取实施例 80制备的阿法替尼甘醇酸盐 30mg, 置于 50ml烧瓶中, 加入 2ml甲醇形成浆 液, 室温下搅拌 72小时, 过滤, 40°C真空干燥得 G1- 1晶型阿法替尼甘醇酸盐。

实施例 84 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

将实施例 83中的 "甲醇"替换为 "甲基叔丁基醚" , 其他操作同实施例 83, 得到 G1-1 晶型阿法替尼甘醇酸盐。

实施例 85 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

将实施例 83中的 "甲醇"替换为 "丙酮" , 其他操作同实施例 83, 得到 G1-1晶型阿法 替尼甘醇酸盐。 实施例 86 Gl-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

将实施例 83中的 "甲醇"替换为 "正庚烷" , 其他操作同实施例 83, 得到 G1-1晶型阿 法替尼甘醇酸盐。

实施例 87 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐的制备

将实施例 81中的 " 8.6mg甘醇酸"替换为 " 15.5mg甘醇酸" , 其他操作同实施例 81, 得到 G1-1晶型阿法替尼甘醇酸盐。

实施例 88 阿法替尼二马来酸盐晶型 N的制备

取 50mg 阿法替尼游离碱加入 2mL硝基甲烷搅拌溶解,取 26.5mg马来酸加入 lmL硝基 甲烷搅拌溶解, 将马来酸的硝基甲烷溶液緩慢滴加至阿法替尼 游离碱的硝基甲烷溶液中形成 浆液并搅拌, 滴加过程中有固体析出, 室温下搅拌过夜后过滤, 40°C真空干燥过夜得 63mg 阿法替尼二马来酸盐晶型 N, 产率 85.3%。

XRPD分析如图 69所示。

TGA图谱如图 70所示。 显示: 该盐的分解温度为 133.7°C。

红外光谱分析如图 71所示。

拉曼光谱分析如图 72所示。

HPLC检测显示该盐中阿法替尼含量为 68.1%,与阿法替尼和马来酸以 1 :2摩尔比成盐的 理论含量 67.7%接近, 说明阿法替尼和马来酸以 1 :2摩尔比成盐。

实施例 89 阿法替尼二马来酸盐晶型 N的制备

将实施例 88中的 "26.5mg马来酸"替换为 "39.8mg马来酸" , 其它操作同实施例 88, 得到阿法替尼二马来酸盐晶型 N。

实施例 90

按照表 2处方制备包含不同剂量的本发明阿法替尼二 来酸盐晶型 N C实施例 88)的 A、 B、 C、 D和 E五种片剂。

表 2 A、 B、 C、 D、 E五种片剂处方

片剂的制备方法是: 使微晶纤維素、 交聚維酮、 未研磨的实施例 88 制得的阿法替尼二 马来酸盐晶型 N通过 #30 目筛 (约 430μ到约 655μ) 。 将过筛后的交聚維酮装入 3立方英尺 双壳翻滚搅拌机中, 加入过筛后的微晶纤維素和乳糖一水合物, 混合约 5分钟; 加入过筛后 的阿法替尼二马来酸盐晶型 Ν, 再混合 25分钟。 该预混物通过排放处附有锤式粉碎机的滚 筒压实机, 并移回翻滚搅拌机中。 硬脂酸镁和无水胶体二氧化硅加入到翻滚搅拌 机中, 混合 约 3分钟。 最终混合物在旋转式压片机上压制, 生产批量 200,000片。

实施例 91-101

按照表 2处方及实施例 90的制备方法,将实施例 90中的阿法替尼二马来酸盐晶型 Ν (实 施例 88) 分别替换为阿法替尼的 E1晶型乙二磺酸盐 (实施例 3 ) 、 N1晶型 1,5-萘二磺酸盐 (实施例 12) 、 N2晶型 1,5-萘二磺酸盐水合物 (实施例 20) 、 Ml晶型一丙二酸盐 (实施例 24) 、 M2晶型二丙二酸盐 (实施例 31 ) 、 Nsl晶型二 2-萘磺酸盐 (实施例 38) 、 S1晶型二 氨基磺酸盐 (实施例 46) 、 G1晶型二 D-葡萄糖酸盐 (实施例 54) 、 C1晶型二环己烷氨基 磺酸盐 (实施例 63 ) 、 A1晶型二 4-氨基苯磺酸盐 (实施例 72) 和 G1-1晶型甘醇酸盐 (实施 例 81 ) , 分别得到实施例 91-101的片剂。

实施例 102

制备包含本发明阿法替尼二马来酸盐晶型 N (实施例 88) 的胶囊, 表 3列出了其单一剂 量配方和批量配方。

表 3 包含阿法替尼二马来酸盐晶型 N的胶囊配方

胶囊的制备方法是: 使乳糖一水合物、 微晶纤維素和实施例 88 制得的阿法替尼二马来 酸盐晶型 N通过 710 μ ιη筛, 然后装入带挡板插入的扩散混合器中, 混合 15分钟。 使硬脂 酸镁通过 210 μ ιη筛, 添加到扩散混合器中。 然后使用 Dosator型胶囊充填机将混合物装入 0#号胶囊中, 500 mg/胶囊, 生产批量 84000粒胶囊。

实施例 103-113

按照表 3配方及实施例 102的制备方法, 将实施例 102中的阿法替尼二马来酸盐晶型 N (实施例 88)分别替换为阿法替尼的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐 (实施例 3 ) 、 N1晶型 1,5- 萘二磺酸盐 (实施例 12) 、 N2晶型 1,5萘二磺酸盐水合物 (实施例 20) 、 Ml晶型一丙二酸 盐 (实施例 24) 、 M2晶型二丙二酸盐 (实施例 31 ) 、 Nsl晶型二 2-萘磺酸盐 (实施例 38) 、 S1晶型二氨基磺酸盐 (实施例 46) 、 G1晶型二 D-葡萄糖酸盐 (实施例 54) 、 C1晶型二环 己烷氨基磺酸盐 (实施例 63 ) 、 A1晶型二 4-氨基苯磺酸盐 (实施例 72) 和 G1-1晶型甘醇酸 盐 (实施例 81 ) , 分别得到实施例 103-113的胶囊。

ϋ于比例 1

将制备例 1、 实施例 3、 12、 20、 24、 31、 38、 46、 54、 63、 72、 81和 88的阿法替尼的 酸加成盐各取 5mg, 25°C下逐步向每份样品中添加纯水直至样品全 溶清, 根据样品的实际 重量和水的量计算得样品的溶解度。 结果见表 4, 平行试验表明样品在该检测过程中未发生 转晶。

表 4 阿法替尼酸加成盐的溶解度测试结果

阿法替尼的盐 溶解度 (mg/ml) 二马来酸盐晶型 (现有技术) (制备例 1 ) 7.5

E1晶型乙二磺酸盐 (实施例 3 ) 55.7

N1晶型 1,5-萘二磺酸盐 (实施例 12) 1.4

N2晶型 1,5-萘二磺酸盐水合物 (实施例 20) 1.4

Ml晶型一丙二酸盐 (实施例 24) 40.8

M2晶型二丙二酸盐 (实施例 31 ) 26.2

Nsl晶型二 2-萘磺酸盐 (实施例 38) 2.0

S1晶型二氨基磺酸盐 (实施例 46) 138.3

G1晶型二 D-葡萄糖酸盐 (实施例 54) 5.4

C1晶型二环己烷氨基磺酸盐 (实施例 63 ) 63.1

A1晶型二 4-氨基苯磺酸盐 (实施例 72) 123.8 Gl-1晶型甘醇酸盐 (实施例 81 ) 小于 0.1 二马来酸晶型 N (实施例 88) 12.7 对比例 2

按照实施例 90、 实施例 91-101 中的片剂配方和制备方法, 制备阿法替尼二马来酸盐现 有技术晶型的片剂以及本发明的 E1晶型阿法替尼乙二磺酸盐、 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺 酸盐、 N2晶型 1,5-萘二磺酸盐水合物、 Ml晶型阿法替尼一丙二酸盐的片剂各 100片, 观察 压片过程及片型。 结果显示: 现有技术阿法替尼二马来酸盐晶型的片剂 23%有粘冲现象, 而 其余片剂则没有。 说明: 在片剂的可加工性方面, 上述本发明阿法替尼酸加成盐晶型的颗粒 状晶体均优于现有技术阿法替尼二马来酸盐晶 型的针状晶体。

对比例 3

取对比例 2制备的阿法替尼二马来酸盐现有技术晶型的 好片剂以及 E1晶型阿法替尼 乙二磺酸盐、 N1晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐、 N2晶型 1,5-萘二磺酸盐水合物、 Ml晶型阿 法替尼一丙二酸盐的完好片剂各 20片, 进行硬度测试。 结果显示: E1晶型阿法替尼乙二磺 酸盐片剂的硬度平均值 (9.54Kg) 、 N1 晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐片剂的硬度平均值 (9.01Kg) 、 N2晶型阿法替尼 1,5-萘二磺酸盐水合物片剂的硬度平均值 (8.55Kg) 、 Ml晶 型阿法替尼一丙二酸盐片剂的硬度平均值 (8.71Kg) 均高于现有技术阿法替尼二马来酸盐晶 型片剂的硬度平均值 (7.10Kg) 。 说明: 在片剂的可压性方面, 上述本发明阿法替尼酸加成 盐晶型的颗粒状晶体均优于现有技术阿法替尼 二马来酸盐晶型的针状晶体。

以上所述, 仅为本发明的具体实施方式, 但本发明的保护范围并不局限于此, 任何熟悉 本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围 内, 可不经过创造性劳动想到的变化或替换, 都应涵盖在本发明的保护范围之内。