Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor- 17α-pregn-4-en-20-yn-3-on mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) enthält.

Diese Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-e n-20- yn-3-on sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin R einen Acylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung solche Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-e n- 20-yn-3-ons mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen im Acylrest und insbesondere solche Mittel die Alkanoylester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest enthalten. Als geeignete bislang unbekannte Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons seien dessen Acetat, dessen Butyrat und insbesondere dessen Hexanoat besonders hervorgehoben, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und deren Hersteilung an späterer Stelle beschrieben wird.

13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn- 4-en-20-yn-3-on selbst ist bekanntlich eine Substanz mit außergewöhnlich hoher gestagener Wirksamkeit, welche in Form ihres Prodrugs 13-Ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-17ß-ol (J. of Steroid Biochem., U, 1981, 175ff und Europ. J.of Clin. Pharmakol., J5, 1979, 349ff), in Kombination mit estrogen wirksamen Verbindungen

zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln mit konzeptionsverhindemder Wirkung (Marvelon®) verwendet wird.

Es wurde nun gefunden, daß die Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons überraschenderweie gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogenen oft besser zur Herstellung eines Mittels zur transdermalen Applikation der Wirkstoffe verwendet werden kann, als Kombinationspräparate, die das 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on selbst enthalten.

Durch die Veresterung der 17ß-ständigen Hydroxylgruppe des 13-Ethyl-17ß-hydroxy- ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons werden die phvsikochemischen Eigenschaften dieser Substanz gezielt und bioreversibel im Sinne einer Pro-drug- Bildun ^J ss verändert.

Vergleicht man die Hautpenetration des Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons mit der seiner Ester, so zeichnen sich letztere im allgemeinen durch deutlich höhere transdermale Flüsse aus. Dies gilt vor allem bei der Verarbeitung der Ester in Matrix-Transdermalsystemen, wie beispielsweise solche vom Acrylat-Typ (wie sie an späterer Stelle in Beispiel 2 beschrieben sind).

Die außergewöhnlich hohen transdermalen Flüsse erklären sich insbesondere aus den überraschend günstigen Löslichkeiten, die für die genannten Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons in den üblichen Hauthaftklebern und deren Mischungen mit Cosolventien respektive Penetrationsverstärkern gefunden wurden. Aufgrund dieser Eigenschaft können nun erstmals hochbeladene und stabile Matrixtransdermalsysteme mit molekulardispers verteilten Pro-drugs hergestellt werden. Selbst Wirkstoffbeladungen, die auf molekularer Basis um den Faktor 15 höher sind als die vergleichbaren für 13-Ethyl-17 ß-hydroxy-1 l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on selbst realisierbaren, führen zu stabilen Systemen. Dies ist ein entscheidender Vorteil gegenüber 13-Ethyl- 17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3 -on-haltigen Systemen, die aus der WO 94/04157 vorbekannt sind,da das Konzentrationsgefäile zwischen Transdermalsystemen und Haut maßgeblich für die Höhe der erreichbaren transdermalen Flüsse verantwortlich ist.

So ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels möglich, mit vergleichsweise kleinen Transdermalsystemen hohe gleichmäßige Flüsse von Estern des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons zu erzielen.

Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mittel neben dem Gestagen noch ein oder mehrere Estrogene enthalten kann. Geeignete Estrogene sind beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol, das Mestranol, das 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (WO 88/01275), das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) und deren Ester (EP-A 163596), wie das Estradioldipropionat, das Estradioldihexanoat und das Estradioldidecanoat. Diese erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben 1 oder 2 Gestodenestern vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 Estrogen(e).

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoff¬ gemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.

Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsaureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Trichlortrifiuorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.

Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.

Fettsäureester, die sich pentrationverstärkende Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester, deren Isopropylester oder deren Monoglycerinester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat.

Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Diethylenglycolmonoethylether oder Dimethylisosorbid. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkehden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemaßen Mittels geeignet sind.

Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für die Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-e n-20-yn-3- ons üblicherweise 0,01 bis 40 Gewichtsprozent. Bei den Estrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange¬ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Wirkstoffzentrationen im Plasma, nach dermaler Applikation ausgewählter erfindungsgemäßer Systeme ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent Estrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von dem Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons zu dem oder den Estrogen(εn) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5: 1 bis 1:10.

Die therapeutisch erforderliche transdermale Tagesdosis ist indikationsabhängig und liegt im Bereich von ca. 30-120μg 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17 α-pregn-4-en-20-yn-3-on pro Tag. Die Ester des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll- methylen-18,19-dinor-17α-prεgn-4-en-20-yn-3-ons werden equimolar dosiert, um die Molekulargewichtserhöhung durch die Prodrug-Bildung zu berücksichtigen. Beispielsweise beträgt die Tagesdosis für das 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on ca. 40-150μg. Bezogen auf ein

Transdermalsystem mit 20cm2 Fläche bedeutet dies, daß transdermale Flüsse von bis zu 0,3μg des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-preg n-4-en- 20-yn-3-on/cm ² /h erforderlich sind. In in vitro-Studien mit geeigneten Formulierungen konnte gezeigt werden, daß diese deutlich übertroffen werden.

Eine sehr gleichmäßige Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medi- cations", Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328- 2228).

So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwen¬ den, welches aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, in bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy- 11-methylen- 18 , 19-dinor- 17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons

gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder

b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-1 l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder

c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, den oder die Ester des 13-Ethyl-

17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-y n-3-ons, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations verstärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende

Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung oder Suspension von bis zu 40 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30- 70 Gewichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.

Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eigenen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol- Butadien-Kopolymere sowie natürliche oder synthestische Kautschuke, wie zum Beispiel Polyisobutylene. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zugesetzt werden. Darüber hinaus können Kristallisationsinhibitoren wie zum Beispiel Kollidon VA 64 zur Erhöhung dεr

physikalischen Stabilität des Systems eingesetzt werden wie beispielsweise in der WO 93/08797 beschrieben.

Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.

Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielswiese 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert ver¬ wenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm ² .

Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das den oder die Ester des 13- Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylεn-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons und gegebenenfalls die Penetrationsvεrstärkεr eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenεnfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Anderersεits ist es aber auch möglich in einem solchen transdermalen System mehrεrε wirkstoffhaltige Matrizes nebeneinander anzuordnen.

Ein transdermales therapεutischεs Matrixsystem gεmäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.

Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgεstanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehεnεn, dεn odεr diε Estεr dεs 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-mεthylεn- 18,19-dinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on, gεgebεnenfalls das odεr diε Estrogen(e) und pεnetrationsverstärkendε Mittel enthaltεndε Matrixschichten so auf, daß die Ab¬ deckung einen ausrεichendεn Rand zur Befestigung auf dεr Haut und bεi mehreren Arealεn auch ausrεichεndε Zwischεnräumε besitzt und vεrsieht siε mit einer abzieh- barεn Schutzschicht. Diε in diεsεn Matrixsystem verwendεtεn Materialiεn könnεn diε gleichen sein, wie in denjenigen der Variantε a.

Ein transdεrmalεs thεrapεutischεs Resεrvoirsystεm gemäß Variantε c kann beispiels¬ weise ebenfalls rund, oval oder rechtεckig sein und wie folgt dargestellt werdεn;

Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine bis drei 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese wird mit einer wirkstoff¬ haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1 - 50 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch mit einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoff¬ haltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gewichtsprozent Matrix¬ bildner verdickt sein.

Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.

Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweisε εine 20 bis 200 μm dicke Folie aus Celluloseestern, Ceiluloseethem, Siliconen odεr Polyolefinverbindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb wεiter Grenzen variieren.

Als Kleber und Schutzschicht eigenen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalεn therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.

Bei der Herstεilung von transdεrmalεn therapeutischen Systemεn mit zwεi odεr drεi nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittel¬ reservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons und in dεm anderen das oder die Estrogene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirk¬ stoffhaltigen Matrixsystεme oder Arznεimittεlrεsεrvoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkεnde Mittel enthaltεn.

Im Falle der Marixsystemε gemäß Variante a odεr b muß man für εinεn ausreichenden Abstand der Arealε Sorge tragen um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden. Im Falle der Reservoirsysteme gemäß Variante c ist es möglich, die einzεlnεn Rεservoirε mit untεrschiedlich durchlässigen Polymerschichten zu versehen um so den Diffusionsfluß der einzεlnεn Wirkstoffe den jeweiligen Bedürfnissen anzupassen.

Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht. Fig. 3 zeigt die Aufsicht auf dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftklebεrschicht 4 versehεn ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittelhaltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes einkammerigεs Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurch¬ lässigen Deckschicht 9, dem Arzneimittεlrεsεrvoir 10, dεr durchlässigen Polymεrschicht 11 und der Hauthaftklebεrschicht 12.

Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch- ein rundes zweikammεriges Rεservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es bestεht aus dεr undurchlässigen Deckschicht 13, den beidεn halbkreisförmigen Arznεimittεl- rεsεrvoirεn 14 und 15, dεr durchlässigεn Polymεrschicht 16 und dεr Hauthaftkleberschicht 17.

Neben transdermalen therapeutischen Systemen eignen sich auch weitere galenische Zubereitungen zur transdermalεn Applikation dεr Estεr des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll- mεthylεn- 18 , 19-dinor- 17α-prεgn-4-en-20-yn-3-ons.

Ein Emulsionsgel zur transdermalεn Applikation besteht beispielswεisε aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsvεrstärkεndεn Mittεln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der pεnetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren diεnεn könnεn) und gegebεnenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur bestεht aus 0,1 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0 - 10 Gewichtsprozent Emulgator, 0 - 5 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 50 Gewichtsprozεnt penetrationsverstärkεnden Mittεln und Wassεr zu 100 Gεwichtsprozεnt. Das Mittεl wird in übiichεr Weise emulgiεrt, und εrforderlichεnfalls mit dεn üblichen Antioxidantien, Konservierungstoffen etc. versεtzt.

Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirk¬ stoffs oder das Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und verdicken mit Matrixbildnem.

Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1 - 20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 40 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gewichtsprozent.

Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.

Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweisε folgεndε:

1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0-60 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100 % . Verwendet man Druckgas¬ packungen, so kann das Treibmittel entfallen.

Die erfindungsgemäßen Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17 α-prεgn-4-en-20-yn-3-on-enthaltendεn Mittεl zur transdεrmalεn Applikation könnεn zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittεl die hochwirksame Gestagεne enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemaßen gegebenenfalls estrogenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsvεrhütung Anwendung finden. Besonderε Vorteile haben die erfindungsgemaßen Mittel bεi dεr Bεhandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wεsentlich vεrringεrt werden und ein wesentlich gleichmäßigerer Blutplasmaspielgel erziεlt wεrden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nεbεnwirkungεn nicht zu εrwartεn sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten diε erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Estrogen vermindεrt wεrdεn kann.

Diese Vorteile lassen die estrogenfreie Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenab- hängige Tumore, benigne Brusterkrankungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.

Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-ons bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfin¬ dung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:

Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak * 1009 des Herstεllεrs 3M; Polypropylεnfolie (Cεlgard 2500) des Hεrstεllεrs Celanese, Linerfoliε Skotchpak 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferklεbεr 9871 vom Hεrsteüer 3M, Polyacrylεster-Kleber vom Typ Sichello J 6610-21 des Herstellεrs Henkel KG, Polyisobutylen-Klebεr vom Typ Oppanol ® B 15SF des Herseilers BASF, Polyacrylatester-Kleber vom Typ Gεlva ® Monsanto, Silikonklebstoff vom Typ X-7- 4502 des Herstellers Dow Coming und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel HXF des Herstellers Hercules und als Kristallisationinhibitoren Kollidon 12 PF sowie Kollidon ^® VA64 des Herstellers BASF.

A: Mittel zur traπsdermalen Applikation

Beispiel 1

In 62,4 g einer 50 Sδigen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander 0,8 g 13-Ethyl-17ß-hexamoyloxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn - 4-en-20-yn-3-on und 8,0 g Dimethylisosorbid eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m ² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster von 10 cm ² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einεn Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester-Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm ² im Mittel.

Beispiεl 2

In 80 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylsäureester in Ethylacetat (g:g) werden unter Rühren 10 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylεn-18, 19-dinor-17α-prεgn-4- en-20-yn-3-on eingetragen und aufbereitet, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 8 mg/cm ² im Mittel.

Beispiel 3

In 170 g einer 50 %igen Lösung von Poiyisobutylen-Klebstoff in Acεton/Bεnzin werden nacheinander 5,0 g 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll-mεthylεn-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on und 10,0 g Isopropylmyristat unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Wεisε aufgetragεn, daß nach Entfernung der flüchtigen

Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m ² Feststoffauftrag entsteht. An¬ schließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm ² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.

Der Gehalt an 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-e n-20-yn- 3-on beträgt im Mittel 0,5 mg/cm ² .

Beispiel 4

Zu 112 g einer 50 %igen Lösung von Poiyacrylester-Klebstoff in Aceton/Bεnzin werden nacheinander 3,5 g Estradiol 3,5 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on 7,0 g Isopropylmyristat unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Poly estεrfolie in der Wεise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittεl εin gleichmäßigεr Film von 70 g/m ² Fεst- stoffauftrag εntstεht. Anschließεnd wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltεnε Laminat wird mittεls einer Stanzvorrichtung in Einzelpflastεr von 5 cm ² Flächε gεtεilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehεn dεr Liner-Folie auf der Haut.

Dεr Gehalt an Estradiol und Ester des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylεn-18,19- dinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm ² .

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiεdlichε segmεntartigε Matrixsysteme herge¬ stellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestεlltε Formgεbung habεn. Das Matrixsystem I be¬ stεht aus dεr mit εiner Polyεstεrfoliε 7 versehenεn Matrixschicht 8 folgεndεr Zu- sammεnsεtzung 1,0 mg 17ß-Acεtoxy-13-εthyl-ll-methyien-18, 19-dinor-17α-prεgn- 4-εn-20-yn-3-on, 5,0 mg Isopropylmyristat, 34 mg Acrylatkleberfeststoff und 10 mg Kollidon ^® VA64 und hat εine Fläche von 5 cm ² .

Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrix¬ schicht 6 folgender Zusammensetzung 2,0 mg Estradiol, 10,0 mg Isopropylmyristat, 68 mg Acrylatkleberfeststoffe und 20 mg Kollidon ^® VA64 und hat eine Fläche von 10 cm ² .

Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Abdeckfolie aufgeklebt, wie Fig. 3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.

Beispiel 6

Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmessεr wird mittεls Zug und Wärmε so vεrformt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm ² Fläche entsteht. Diesε wird mit 1 ml einer Lösung von 2,5 mg Ethinyl-estradiol und 2,5 mg 17ß-Butyryloxy-13-ethyl- ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn-3-on in Dimεthylisosorbid gefüllt. Eine Polypropylen- oder Cεllulosεacεtatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinhεit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70 °C und 100 °C. Auf die durchlässige Polymerschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Pflaster diesεr Art ohne Liner.

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 wird eine Polyesterfolie so verformt, daß zwei halbkreisförmige, durch einen Steg voneinander getrennte Ausbuchtungen von je 7,5 cm ² Fläche entstehen.

Resεrvoir I wird mit 0,75 ml εinεr Suspension von 1,5 mg 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll- methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on in 1,2-Propandiol und Rεservoir ll mit 0,75 ml einer solchen von 3,0 mg Estradiol in 1,2-Propandiol gefüllt. Die weitere Fertigstellung des Pflasters erfolgt wie in Beispiεl 5 bεschrieben.

Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein derartiges Pflaster ohne Liner.

Beispiel 8

In 76,78 g Ethanol (96 Voi %ig) oder Isopropanol werden nacheinander 0,2 g Estradiol, 0,02 g 17ß-Butyryloxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on 10,0 g 1,2-Propandiol und 10,0 g Isopropylmyristat gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.

Die Gehaltsbstimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95 % bei 105 % des Sollwertes.

Beispiel 9

20,00 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-mεthylεn-18, 19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn- 3-on wεrdεn in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneifiaschen ä 5 ml abgefüllt.

B.Synthesen:

Beispiel 1

5 g 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-e n-20-yn-3-on werden in 34,5 ml (150 mmol) Hexansäureanhydrid suspendiert, mit 1,04 g N,N- Dimeώylaminopyridin versetzt und eine Stunde lang bei 0°C und weitere 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Dann kühlt man die Mischung erneut auf 0°C, versetzt sie mit 2,0 g Kaliumcarbonat und 12,5 ml Methanol, rührt 3 Stunden lang und versetzt mit mit 10 ml Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Essigsaureethylester, wäscht den Essigester-Extrakt, trocknet ihn über Natriumsulfat und engt ihn im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester 100:0 bis 80:20 chromatographiert und man erhälöt 5,85 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll- methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 123-124 °C.

Beispiel 2

Unter den Bedingungen des Beispiels 1, aber unter Verwendung von Acetanhydrid wird das 17ß-Acetyl-13-ethyl-l l-methylen-18, 19rdinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 170-171 °C hergestellt.

Beispiel 3

Unter den Bedingungen des Beispiεls 1, aber unter Verwendung von Buttersäureanhydrid wird das 17ß-Butyryloxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 118-119 °C hergestellt.