Eine große Anzahl von Hauterkrankungen, insbesondere die des atopischen Formenkreises, sind ursächlich nicht erklärt. Gemeinsam sind diesen Erkrankungen Entzündungsreaktionen der Lederhaut (Dermis) und der dermo-epithelialen Übergangszone. Es ist bekannt, dass bei diesen Erkrankungen erhebliche Verschiebungen des normalen Hyaluronsäuregehaltes in Dermis und Epidermis auftreten. Die Behandlung solcher Erkrankungen besteht derzeit in verschiedenen Maßnahmen, z. B.

Verabreichung von fetthaltigen Salben, Cremes oder Lotionen mit unterschiedlichem Wirkstoffzusatz. Am effektivsten werden solche entzündlichen Erkrankungen jedoch mit corticoidhaltigen Zubereitungen zur äußerlichen (topischen) Anwendung behandelt. Dabei werden die hinreichend bekannten lokalen und systemischen Nebenwirkungen der Corticoide (Abkömmlinge des körpereigenen Steroidhormons Cortisol) in Kauf genommen. Bei chronischer Anwendung der topischen Corticoidzubereitungen kommt es in der Regel zu Spätfolgen, wie z. B.

Hautatrophie.

Ein anderer Behandlungsweg besteht in der Anwendung von Mitteln, die an Zellen des Immunsystems angreifen und die Biosynthese von Immunmodulatoren hemmen, wie z. B. Cyclosporin, Tacrolismus und Pimecrolismus. Substanzen mit derartigen Wirkungen werden auch als Immunsuppressiva bezeichnet, weil sie die Immunantwort eines Bioorganismus unterdrücken. Damit ist ihre Anwendung erheblich eingeschränkt, da ein intaktes Immunsystem wesentlich für einen dauerhaft zufriedenstellenden Gesundheitszustand ist. Die Anwendung kommt somit

nur bei schweren Krankheitserscheinungen und bei körperlich ausgereiften Individuen infrage. Völlig ungeklärt sind Langzeitrisiken und die Risiken einer Langzeitanwendung, wie z. B. Cancerogenität.

Es besteht daher ein Bedürfnis, neue Mittel zur Behandlung von entzündlichen Haut-oder Schleimhauterkrankungen zu entwickeln, bei denen die Nachteile des Standes der Technik mindestens teilweise vermieden werden können.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Hyaluronsäure, ein Glykosaminoglykan, sich für die Behandlung entzündlicher Haut-oder Schleimhauterkrankungen, insbesondere von entzündlichen Hauterkrankungen des atopischen Formenkreises, hervorragend eignet.

Ein Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung eines Mittels für die Vorbeugung oder Behandlung entzündlicher Haut-oder Schleimhauterkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer entzündlichen Haut-oder Schleimhauterkrankung, wobei man einem zu behandelnden Subjekt, beispielsweise einem menschlichen Patienten oder auch einem Tier, ein Präparat verabreicht, das Hyaluronsäure in einer zur Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge enthält.

Die Verabreichung von Hyaluronsäure kann grundsätzlich auf beliebige Art und Weise erfolgen, sofern diese zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung geeignet ist. In vielen Fällen erfolgt eine lokale Verabreichung im Bereich der erkrankten Hautstelle, z. B. einer Läsion. Bevorzugt erfolgt die Verabreichung intradermal, z. B. durch Injektion, oder durch topische Anwendung auf die erkrankte Hautstelle.

Zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen ist Hyaluronsäure sowohl

in unvernetzter als auch in vernetzter Form oder Mischungen davon geeignet. Unvernetzte Hyaluronsäure wird vorzugsweise ausgewählt aus (i) langkettiger Hyaluronsäure mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von mindestens 200 kD und (ii) kurzkettiger Hyaluronsäure mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) bis zu 50 kD oder Mischungen davon.

Vernetzte Hyaluronsäure kann z. B. kovalent oder nicht-kovalent vernetzt sein. Die Herstellung der vernetzten Hyaluronsäure kann an sich auf bekannte Weise erfolgen. Die kovalente Vernetzung erfolgt dabei im Allgemeinen durch Vernetzung mit bifunktionellen reaktiven Agentien, wie z. B. Glutaraldehyd oder Carbodiimid, über bifunktionelle Aminosäuren, z. B.

Lysin, Protamine oder Albumine. Es können z. B. aber auch Vernetzungen über eine Amid-, Ester-oder Etherbindung hergestellt werden. Weitere geeignete Reagenzien zur kovalenten Vernetzung von Hyaluronsäure sind Ethylenglykol-oder 1, 4-Butandiol-diglycidether, Divinylsulfon, Photoquervernetzungsreagenzien, wie Ethyleosin, Hydrazide, wie Bishydrazid-, Trishydrazid-und polyvalente Hydrazidverbindungen.

Weiterhin können auch intra-oder/und intermolekular veresterte Hyaluronsäurederivate eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist eine nicht-kovalente Quervernetzung unter Verwendung mehrwertiger Metallionen, wie etwa Eisen, Kupfer, Zink, Calcium, Magnesium, Barium und anderen chelatierenden Metallionen.

Hyaluronsäure ist im vernetzten Zustand handelsüblich erhältlich (z. B.

Hylaform@, eine vernetzte Hyaluronsäure der Fa. Biomatrix, NJ, USA ; zur Herstellung vgl. auch US-A-4 713 448, US-A-4 605 691, APC@ der Fa. Fidia, Incert@ der Fa. Anika Therapeutics, interge) der Fa. LifeCore oder Restylane@ der Fa. Q-Med).

Bei der Anwendung ist von Bedeutung das Molekulargewicht sowie bei vernetzten Hyaluronsäureprodukten der Vernetzungsgrad, der beispielsweise im Bereich von 0,1 % bis 10 % liegt, ohne darauf begrenzt zu

sein. Generell ist festzustellen, dass bei langkettiger Hyaluronsäure ein geringerer Vernetzungsgrad ausreicht, um eine gelartige Matrix zu erhalten, während bei kurzkettiger Hyaluronsäure ein höherer Vernetzungsgrad erforderlich ist, um vergleichbare Eigenschaften zu erhalten.

Das erfindungsgemäße Hyaluronsäurepräparat kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin, beispielsweise zur Behandlung von Haustieren oder Nutztieren eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die Hyaluronsäure vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew. -% und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 1 Gew.-%.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen z. B. Mittel zur pH-Wert-Einstellung, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsvermittler, penetrationsfördernde Mittel, Konservierungsmittel oder/und Gelbildner enthalten, wie sie in derartigen Zusammensetzungen üblicherweise verwendet werden. Sie werden in den in derartigen Zubereitungen üblichen Mengen verwendet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls neben dem Wirkstoff Hyaluronsäure auch noch weitere pharmazeutische Wirkstoffe, die mit der Hyaluronsäure im Rahmen der Applikation verträglich sind, enthalten, z. B. Wirkstoffe zur Therapie von Hauterkrankungen (Dermatosen), Antimykotika, Antibiotika (z. B.

Gentamycin, Vancomycin, Penicilline oder Cephalosporine), Sulfonamide, Desinfektionsmittel, Hormone (z. B. Corticoide) und Hormonabkömmlinge (z. B. Cortisol), lokale Anästhetika (z. B. vom Typ des Lidocains oder Novocains), vasoaktive Substanzen zur Gefäßkonstriktion (Vermeidung von Blutungen), Adrenalin, Enzyme (wie z. B. Hyaluronidase), Interleukine,

Wachstumsfaktoren (z. B. EGF, PDGF oder/und IGF), Vitamine (z. B. Vitamin D), Hautpflegemittel und/oder durchblutungsfördernde (hyperämisierende) Mittel. Die weiteren Wirkstoffe können gegebenenfalls mit der Hyaluronsäure assoziiert sein, z. B. durch kovalente oder nicht-kovalente Wechselwirkungen.

Von Bedeutung sind auch Zusatzstoffe, wie z. B. zwei-oder dreiwertige Metallionen, die durch Chelatbildung quervernetzend und stabilisierend wirken können, die andererseits auch den Abbau der wirksamen Hyaluronsäure beschleunigen können.

Im Gewebe erfolgt der Abbau von Hyaluronsäure natürlicherweise durch eine Vielzahl unterschiedlicher Hyaluronidasen oder durch Sauerstoffradikale. Daher sind weiterhin von Bedeutung Zusatzstoffe, die hemmend auf Hyaluronidasen einwirken (Heparin, Indomethazin oder/und Salizylate) und solche, die den oxidativen Abbau der Hyaluronsäure im Gewebe als so genannte Radikalfänger verhindern (Vitamine A, E oder/und C).

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung sind Mischungen aus langkettiger Hyaluronsäure (2 200 kD) mit kurzkettiger Hyaluronsäure (z. B. Hexamere der repetitiven Disaccharideinheiten oder größere Einheiten bis 50 kD) oder auch Mischungen der vorgenannten mit quervernetzter Hyaluronsäure. Dabei entstehen visköse injizierbare Zubereitungen, die bevorzugt mit Injektionskanülen (z. B. 30 gauge) intradermal oder an die Grenze des dermo-epidermalen Übergangs durch Injektion flächenhaft eingebracht werden. Auch das Setzen einzelner Quaddeln ist erfindungsgemäß geeignet. Den injizierbaren Hyaluronsäure-Zubereitungen können zur Minimierung der Schmerzhaftigkeit des Einstichs die bekannten Lokalanästhetika zugesetzt werden.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform sind Mischungen aus

quervernetzter Hyaluronsäure und nicht quervernetzter Hyaluronsäure.

Anstelle der Injektionstechnik mit Kanülen lassen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen äußerst wirksam auch durch Druckinjektion anwenden. Dieses Verfahren zeichnet sich durch weitgehende Schmerzfreiheit aus.

Weitere erfindungsgemäße Zubereitungen des Wirkstoffs sind wässrige Lösungen oder Emulsionen zur intravenösen Applikation oder zur Instillation in Körperhöhlen oder Hohlorgane.

Da durch den Entzündungsprozess der gesamten Haut im Falle einer der vorgenannten Erkrankungen die Barrierefunktion des dermo-epithelialen Übergangs und der tieferen Epidermisschichten gestört ist, können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch topisch, d. h. oberflächlich auf die Haut in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays, Tinkturen, Shampoos, Okklusivfolien aufgebracht werden. Eine besondere Zubereitungsform im Sinne der Erfindung ist eine trockene Hyaluronsäure- Zubereitung in Form eines Puders, welches insbesondere zur Behandlung nässender Ekzeme Verwendung findet. Auch das Einbringen der Wirkstoffe in mikroverkapselter Form bzw. in Form von Liposomen ist Gegenstand der Erfindung. Eine Vielzahl solcher topischer Zubereitungen sind bekannt aus dem Bereich der Kosmetik, wobei diese Substanzen ausschließlich auf gesunde und intakte Haut aufgebracht werden.

Überraschend hat sich herausgestellt, dass bei erfindungsgemäßer Anwendung solcher topischer Zubereitungen auf entzündliche Haut nicht etwa eine Exazerbation sondern eine Rückbildung der entzündlichen Erscheinungen eintritt. Soweit Schleimhäute der Atemwege behandelt werden müssen, können auch Aerosole als Inhalaltionslösungen erfindungsgemäß eingesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auf eine

für die Herstellung derartiger Zusammensetzungen an sich übliche, allgemein bekannte Weise erfolgen. Dabei ist die Reihenfolge der Vermischung der einzelnen Bestandteile in der Regel nicht kritisch.

Die Art, Dosis und Häufigkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie die Beschaffenheit (z. B. Viskosität, Vernetzungsgrad, Wirkstoffgehalt etc. ) richten sich insbesondere nach der Art und Schwere der Erkrankung sowie nach dem Alter des Patienten und dem Ort und der Art der Applikation, z. B. dem Zustand und der Empfindlichkeit der entzündeten Stelle. Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form topisch applizierbarer Zubereitungen verabreicht, so entspricht die Verabreichung in der Regel den für derartige Zusammensetzungen üblichen Bedingungen.

Die Art der Behandlung und die Häufigkeit der Applikation richtet sich insbesondere auch nach dem individuellen Ansprechen der zu behandelnden Personen. Vorzugsweise erfolgt eine Applikation von Gelen oder Lösungen in Abständen von mehreren Tagen bis zu ein oder zwei Monaten, insbesondere ca. ein bis zwei Wochen.

Die Erfindung beinhaltet auch Mischungen der Hyaluronsäure mit anderen Glykosaminoglykanen in vernetzter oder/und nicht vernetzter Form. Zu möglichen Kombinationen und Quervernetzungsmöglichkeiten wird Bezug genommen auf EP-B-0 619 737, DE-A-102 99 66 und WO 03/041723.

Mischungen aus Hyaluronsäure und Heparin sind bevorzugt. Weiterhin bevorzugt sind Mischungen aus Hyaluronsäure und positiv geladenen Glykosaminoglykanen, wie Chitosamin.

Besonders erfolgreich können mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen folgende Hauterkrankungen behandelt werden : atopische Dermatitis bzw. ekzematöse Hauterkrankungen, wie seborrhoisches Ekzem und mikrobielles Ekzem, Pruritus, Prurigo, Urtikaria, Lichen ruber, Psoriasis, wie Psoriasis vulgaris, Vitiligo, Rosacea, perorale Dermatitis, Akne vulgaris oder Akne

conglobata sowie chronische und akute Ulcerationen der Haut. Des Weiteren ist die Zusammensetzung zur unterstützenden Behandlung bei Mykosen, insbesondere in Kombination mit einem Antimykotikum geeignet.

Überraschenderweise lassen sich mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen auch virale Hauterkrankungen, die zu Warzenbildung führen, günstig beeinflussen, wie z. B. Verruca vulgaris, Condylome, wie z. B.

Condylomata accuminata, oder andere durch Viren der Papillomgruppe ausgelösten krankhaften Hauterscheinungen. Hyaluronsäure wird dabei bevorzugt an die Basis solcher Läsionen am dermo-epidermalen Übergang injiziert. Bekannt war die Wirkung von Hyaluronsäure auf Herpesviren (siehe Patentanmeldung WO 03/041723).

Eine weitere Erkrankungsgruppe der Schleimhäute sind so genannte Aphten. Dabei bilden sich schmerzhafte Bläschen auf den Schleimhäuten.

Die Ursache für Aphtenbildung ist bisher nicht bekannt. Die erfindungsgemäße Anwendung von Hyaluronsäure bei Aphten führt zu sofortiger Rückbildung der Schmerzhaftigkeit und zu einer nachfolgenden Abheilung der Aphten.

Auch die Anwendungen der Hyaluronsäure zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen von Schleimhäuten oder von Körperöffnungen, die mit solchen ausgekleidet sind, wird ausdrücklich als Gegenstand der Erfindung angesehen. Hierbei können geeignete gelartige Zubereitungen in entsprechende Hohlräume instilliert werden oder die Schleimhautläsionen können durch geeignete Techniken submucös unterlegt werden. Behandlungserfolge sind z. B. zu erreichen bei polypösen Schleimhauterkrankungen, wie Nasenpolyposis, oder bei entzündlichen Darmerkrankungen. Die submucöse Verabreichung des Wirkstoffs kann in diesem Fall auch endoskopisch erfolgen.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung erstreckt sich nicht nur auf das Einbringen in Dermis und Epidermis. In besonderen Fällen kann

auch die Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitung unter die Dermis erforderlich sein und ist somit eine Anwendung im Sinne der Erfindung.

Auch das Einbringen des Wirkstoffs in abgeschlossene Körperhöhlen, wie z. B. Brust-und Bauchhöhle, ist erfindungsgemäß.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Zubereitung, die eine Mischung aus vernetzter und nicht vernetzter Hyaluronsäure enthält, für kosmetische oder pharmazeutische Anwendungen, insbesondere zur Behandlung von Haut-oder Weichteildefekten, sowie Falten der Haut.

Von der Anwendung vernetzter Hyaluronsäure zur Unterlegung von Hautfalten und ähnlichen Defekten sind als Nebenwirkungen entzündliche Reaktionen bekannt, die sich in Form von Rötungen, Schwellungen, Brennen, Jucken und mit Ausbildung kleiner intradermaler Knötchen darstellen. Diese Nebenwirkungen lassen sich erfindungsgemäß unterbinden, indem den Zubereitungen aus ausschließlich vernetzter Hyaluronsäure nicht vernetzte Hyaluronsäure beigemischt wird. Als günstig haben sich dabei Beimischungen aus niedermolekularen Fraktionen bis ca.

500 kD erwiesen. Der protektive Effekt kann aber auch mit nicht vernetzter Hyaluronsäure oberhalb der genannten Molekülgröße erzielt werden, wobei auch Fraktionen bis 5 Mio D eingesetzt werden können. Daher sind Mischungen aus vernetzter und nicht vernetzter Hyaluronsäure zum Einsatz in der kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Falten, Weichteildefekten und zur augmentativen Behandlung von Weichteilen (z. B.

Lippen) ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bezüglich weiterer bevorzugter Ausgestaltungen für diesen Gegenstand wird auf die Ausführungen oben verwiesen.

Zur erfindungsgemäßen Anwendung zählt auch der Einsatz der Hyaluronsäure an der Bindehaut des Auges und an der Hornhaut, wobei bisher lediglich die Anwendung nicht vernetzter Hyaluronsäure nach Laser- Ablation der Hornhaut bekannt ist. Es hat sich gezeigt, dass auch die

vernetzte Hyaluronsäure und Mischungen aus vernetzter und nicht vernetzter Hyaluronsäure bei Manipulationen, Verletzungen und Entzündungen der Hornhaut eingesetzt werden können. Auch bei formenden Behandlungen an der Hornhaut des Auges wird der Einsatz der Hyaluronsäure zwischen Hornhaut und formender Schale im Sinne einer Verbesserung der Sehkraft als erfindungsgemäß beschrieben. Bei der Einpflanzung von Kunststofflinsen in das Auge zur Beseitigung des grauen Stars (Katarakt) wird zur Zeit nicht vernetzte Hyaluronsäure zur Lubrikation auf die Oberfläche der Kunststofflinse aufgebracht. Das Aufbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung, insbesondere einer Mischung aus nicht vernetzter und vernetzter Hyaluronsäure, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Glykosaminoglykan, wie Heparin, ist dadurch vorteilhafter, indem die postoperative Entzündungsreaktion langfristig unterdrückt wird und damit dem Auftreten des so genannten Nachstars vorgebeugt wird. An der Bindehaut des Auges werden erfindungsgemäß alle entzündlichen Veränderungen, also Bindehautentzündung bzw. Conjunctivitis, günstig beeinflusst. Bezüglich weiterer bevorzugter Ausgestaltungen für diesen Gegenstand wird auf die Ausführungen oben verwiesen.

Anwendungsbeispiele Beispiel 1 Eine 30jährige Patientin mit atopischer Dermatitis wurde erfindungsgemäß behandelt, indem 0,1 ml einer langkettigen Hyaluronsäure (Hyal System, Fa.

Merz, Frankfurt/M) intradermal unter atopische Läsionen im Bereich der Ellenbeuge flächenhaft durch Injektion eingebracht wurde. Bereits 3 Tage nach der Behandlung war der zuvor quälende Juckreiz abgeklungen. Die ursprünglichen entzündlichen Erscheinungen waren deutlich rückläufig.

Beispiel 2 Bei einem 14jährigen wurde eine Viruswarze am Zeigefinger rechts mit 0,1

ml quervernetzter Hyaluronsäure (Juvederm 18, Fa. LEA Derm, Hallbergmoos) intraläsional infiltriert. Nach 4 Wochen bestand in der behandelten Region intakte Haut ohne Warzenbefall.

Beispiel 3 Einem 20jährigen Mann mit Akne vulgaris im Gesicht wurden die befallenen Hautareale mit Hylaform 0,75 ml tief intradermal injiziert. Nach 4 Wochen waren die akuten entzündlichen Veränderungen der Haut abgeklungen. Ein erneutes Auftreten der Erkrankung konnte für 6 Monate unterdrückt werden.